CN102548975A - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式i的化合物及其制备方法。该化合物作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。

Description

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

技术领域

本文披露内容涉及具有通式(I)的异羟肟酸酯(hydroxamate)化合物，其为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。更具体地，本文披露内容涉及包含三唑的化合物和用于制备它们的方法。这些化合物可用作用于治疗增生性疾患以及包括、涉及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的调节异常或与组蛋白去乙酰化酶的调节异常相关的其他疾病的药物。

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

X不存在或选自包含环烷基、-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-和-(CH₂)_n-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-的组；

n为选自0至6的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基(cycloalkylkoxy)、杂环烷氧基(heterocycloalkyloxy)、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组；

Y不存在或选自包含-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、C₃-C₆环烷基，其中每一个可选地被选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组的取代基取代；以及

A选自包含碳和氮的组。

本发明还提供了用于制备上文所述通式(I)化合物的方法。

背景技术

本发明涉及尤其可用作抗癌药的潜在的式(I)化合物、药物组合物。根据本发明通式(I)化合物或其药用盐具有抑制组蛋白去乙酰化酶以及诱导分化的能力，且可用作用于涉及细胞生长的疾病(如恶性肿瘤、自身免疫疾病、皮肤病、感染)的治疗药或改善药。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的领域正步入发展的新阶段。过去十年已得到证实的围绕组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的研究活动水平的指数增长现在已开始在临床上，尤其是在肿瘤学领域取得成功。

HDAC抑制剂通过它们调节转录活性的能力而被推动。结果，这种治疗类型能够阻断血管发生和细胞周期，并促进凋亡和分化。通过靶向肿瘤增生的这些关键组分，HDAC抑制剂具有在快速发展的抗癌剂市场上占有不可动摇的位置的可能性。

虽然HDAC抑制剂本身表现出靶向的抗癌活性，但该种类型的抗癌剂能够在肿瘤学中起到如此关键作用的原因在于，HDAC抑制能够提高现有药物以及其他新的靶向治疗的有效性。在过去几年中，已有一些HDAC抑制剂进入临床引用，并且所有人的观点都认为这些候选物是相对安全的。

癌症是全球引起死亡的第二主要疾病。据美国癌症协会估计，在2007年有59万人死于癌症。主要类型为肺癌占30％、乳腺癌占15％、结肠癌和直肠癌占10％、前列腺癌占9％以及胰腺癌、卵巢癌和白血病各占6％。据估计，到2020年，每年将有1600万个新病例。癌症每年导致700万人或全球12.5％的死亡。

组蛋白乙酰胺化作用/脱乙酰基作用对于染色体重建、基因转录和基因表达的调控是很重要的。HDAC(EC号3.5.1)是一类从ε-N-乙酰基赖氨酸除去乙酰基的酶。

基于它们与它们的酵母直系同源物Rpd3、HdaI和Sir2的序列同一性，HDAC被分为第I类、第II类、第III类、和第IV类[A.J.de Ruijter，Biochem.J.370，737-749(2003)]。

HDAC的基础生物化学功能是脱去组蛋白和众多非组蛋白底物蛋白的赖氨酸残基的乙酰基，这在基因调节、细胞周期、血管发生、分化和凋亡中起到关键作用[Adam G.Inche Drug Discov Today.11，97-109(2006)]。

通常，组蛋白乙酰化的水平增加与转录活性的增加相关，而乙酰化的水平减少与基因表达的阻遏相关[Wade P.A.Hum.Mol.Genet.10，693-698(2001)]。

报道了在几种癌细胞系中HDAC的异常活性和过表达[J H Choi J HJpn J Cancer Res 92，1300-4(2001)和Samir K.Patra Biochem Biophys ResCommun.287，705-13(2001)]。

HDAC抑制剂起到基于靶向的非细胞毒素剂的作用，能够为患者带来优于其他抗癌药的安全性和有效性[M A Glozak，Oncogene 26，5420-5432(2007)]。

HDAC抑制剂作为有效的凋亡诱导剂对于癌症的治疗是有希望的药物。已鉴定出HDAC抑制剂(HDACI)的几种结构种类，并在Marks，P.A.et al.，J.Natl.Cancer Inst.，92，(2000)，1210-1215中综述。更具体地是专利WO 98/55449和US 5,369,108报道了具有HDAC抑制活性的异羟肟酸链烷醇酯类(alkanoyl hydroxamate)。HDACI目前在临床的发展涵盖全-HDACI(pan-HDACI)(伏瑞斯特(Vorinostat)、Belinostat、和LBH589)和一些同种型选择剂(罗米地辛(Romidepsin)、MS-275和MGCDO 103)。随着FDA在2006年10月批准Zolinza(伏瑞斯特(Vorinostat)，SAHA)用于治疗CTCL和其他等待批准的用于各种癌症的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这将有望促使组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进入更宽范围的疾病状态，其中改变了的染色质功能可在它们的病理生理学中起作用。

专家认为，在接下来的几年中，第一代HDAC抑制剂将产生临床利益，而第二代抑制剂能够提高特异性。该类型将作为癌症治疗的新型抑制剂出现。我们设计了作为潜在的HDAC抑制剂并抑制癌细胞增殖的新的基于三唑的异羟肟酸(hydroxymic acid)衍生物。这些发现证明肿瘤细胞HDAC的抑制代表用于癌症的选择性的和新的非-细胞毒治疗。

1)WO 02/22577公开了下面的具有以下通式的作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的不饱和异羟肟酸酯或其药用盐：

R₁是H、卤素或直链的C₁-C₆烷基；R₂选自H、C₁-C₁₀、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、C₄-C₉杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基等；R₃和R₄相同或不同，并且独立地是H、C₁-C₆烷基、酰基或酰氨基，或R₃和R₄与它们所连接的碳一起代表C＝O、C＝S等，或R₂与其所连接的氮以及R₃与其所连接的碳一起以形成C₄-C₉杂环芳基、杂芳基、多杂芳基(聚杂芳基，polyheteroaryl)、非芳香族多杂环(non-aromatic polyheterocycle)、或混合的芳基和非芳基多杂环；R₅选自H、C₁-C₆烷基等；n、n₁、n₂和n₃相同或不同，并且独立地选自0-6，每个碳可以可选地且独立地用R₃和/或R₄取代；X和Y相同或不同，并且独立地选自H、卤素、C₁-C₄烷基等。

2)WO2008076954公开了下式的组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物：

其中，虚线表示单键或双键，n和m每一个独立地是1、2、或3，而n和m的总和是2、3、或4；其中X是(CH₂)_j，其中每一个CH₂可独立地用C(O)、S(O)₂、S(O)、O、或NR₂替换一次或多次，其中R₂选自由H、烷基、芳基、杂环、C_j-4-烷基、和C_3-6-环烷基组成的组；j是0至6的整数。

R选自由C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基和芳基组成的组，其中环烷基和芳基可进一步独立地用芳基、杂环、C_1-4-烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、吡咯烷基或CF₃替换一次或多次(包括它们的药用盐)。

发明内容

因此，本发明披露内容提供了式(I)的化合物，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基和杂芳基羰基，X为不存在或选自包含环烷基、-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-和-(CH₂)_n-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-的组，n为选自0至6的整数，R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组，R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组，Y不存在或选自包含-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、C₃-C₆环烷基，其中每一个可选地被选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组的取代基取代，以及A选自包含碳和氮的组；一种用于制备式II化合物的方法，

其中，R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一种可以可选地用一种或多种由R²表示的取代基取代，其中R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；为n等于1的整数，且R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；所述方法包括：将1-溴-2-氟-4-甲基-苯转化为胺、将该胺与4-叠氮甲基-苯甲酸甲酯在碘化亚铜存在的条件下偶联以获得三唑化合物、以及使该三唑化合物与碱反应以获得式II的化合物；一种药物组合物，包含式(I)化合物连同一种或多种药用赋形剂，该赋形剂选自包含粘结剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、增塑剂、渗透促进剂和增溶剂的组；一种抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的方法，所述方法包括使HDAC与式(I)化合物或式(I)化合物的前药或包含式(I)化合物并可选地连同药用赋形剂的药物组合物相接触；以及一种通过HDAC抑制治疗疾病的方法，所述方法包括将生物学适当量的式(I)化合物、式(I)化合物的前药、包含式(I)化合物且可选地连同(多种)药用赋形剂的药物组合物给予对其有需要的对象。

附图说明

为了使本发明披露内容可以容易理解并产生实际效果，现在将结合附图来说明的示例性实施方式作为参考。附图与下文的详细描述一起并入并形成说明书的部分，并用来进一步说明实施方式和解释各种原则和优点，根据本发明披露内容，其中：

图1：实施例13和SAHA在雄性Balb/c小鼠中的口服药代动力学。

图2：化合物在裸鼠中在A549异种移植物中抑制肿瘤增长的效果。

具体实施方式

本发明披露内容涉及式(I)化合物

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

X不存在或选自选自包含环烷基、-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-和-(CH₂)_n-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-的组；

n为选自0至6的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷基烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组；

Y不存在或选自包含-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、C₃-C₆环烷基，其中每一个可选地被选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组中的取代基取代；以及

A选自包含碳和氮的组。

在本发明的另外的实施方式中，通式(II)的化合物，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一种可以可选地用一种或多种表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；以及

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组。

还在本发明另外的实施方式中，通式(III)化合物，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；以及

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组。

在本发明还有的另外的实施方式中，通式(IV)化合物，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳氨基羰基和杂芳基羰基的组；以及

A选自包含碳和氮的组。

本发明还有的另外的实施方式中，通式(V)的化合物，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；以及

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组。

本发明再另外的实施方式中，通式(VI)的化合物，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组；以及

A选自包含碳和氮的组。

本发明还涉及用于制备式II化合物的方法，

其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个选自R²的取代基取代；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷及氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；以及

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

所述方法包括以下步骤；

a)使1-溴-2-氟-4-甲基-苯转化为胺；

b)在碘化亚铜存在的条件下，使所述胺与4-叠氮甲基-苯甲酸甲酯偶联以获得三唑化合物；以及

c)在适合的碱存在的条件下，使所述三唑化合物与羟胺反应以获得式II的化合物。

在本发明披露内容的另外的实施方式中，碱选自包含甲醇钠、乙醇钠和正丁基锂的组中，优选甲醇钠。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)化合物连同选自包含粘结剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、增塑剂、渗透促进剂和增溶剂的组中的(多种)药用赋形剂。

还在本发明还有的另外实施方式中，式(I)化合物选自包含式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、以及式(VI)化合物的组。

在本发明披露内容的另一种实施方式中，所述组合物是选自包含片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液、气雾剂和混悬剂的组中的形式。

本发明披露内容还涉及一种抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的方法，所述方法包括使HDAC与式(I)化合物、或式(I)化合物的前药或包含式(I)化合物且可选地连同药用赋形剂的药物组合物相接触。

本发明还涉及一种通过HDAC抑制来治疗疾病的方法，所述方法包括将生物学适当量的式(I)化合物、式(I)化合物的前药、包含式(I)化合物且可选地连同一种或多种药用赋形剂的药物组合物给予对其有需要的对象。

在本发明还有的另一种实施方式中，式(I)化合物选自包含式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、以及式(VI)化合物的组。

在本发明的还有的另一种实施方式中，所述对象是动物，包括人类。

现在将详细参考本发明的实施方式，其一个或多个实施例在下面列出。每个实施例是以解释本发明披露内容的方式提供，而不是限制本发明。实际上，对于本领域技术人员而言，在不背离本发明的范围和精神的条件下，可以在本发明中进行各种改变和变更是显而易见的。例如，作为一个实施方式的部分所说明或描述的特征可以在另一个实施方式中使用而产生另外的实施方式。因此，本发明披露内容意在涵盖在所附权利要求和其等价物的范围之内的这样的改变和变更。本发明的其他目的、特征和方面在下面的的详细描述中所披露或由于下面的详细描述而变得显而易见。本领域普通技术人员能够理解，现在的讨论仅是示例性实施方式的描述，并不意在限制本发明披露内容的较宽方面。

缩写和定义

术语“烷基”，意在包括具有特定数量的碳原子的支链饱和脂肪族烃基和直链饱和脂肪族烃基。本发明披露内容的示例性烷基具有1至10个碳原子。支链的意为较低级的烷基如甲基、乙基、或丙基连接到线性烷基链上。适合烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、和叔丁基。

术语“环烷基”是指环状烷基，其可以是单环、双环或多环。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另外说明，环烷基典型地具有3至约10个碳原子。典型的桥接(bridged)环烷基包括，但不限于，金刚烷基、正金刚烷基、双环[1.1.0]丁烷基、正丁烷基(双环[2.2.1]庚烷基)、正冰片烯基(双环[2.2.1]庚烷基)、正冰片二烯基(双环[2.2.1]庚二烯基)、三环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.2.1]辛二烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[2.2.2]辛二烯基、双环[5.2.0]壬烷基、双环[4.3.2]十一烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基等。

术语“环烷基烷基”是(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₁₀)烷基基团，其可以是单环或多环。示例性环烷基烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基、环辛基乙基、环辛基丙基、双环[3.2.1]辛烷基甲基、双环[3.2.1]辛烷基甲基、双环[3.2.1]辛二烯基甲基、双环[2.2.2]辛烷基甲基等。

术语“杂环基”是约5至约10个碳原子的非芳族饱和单环或多环系统，具有至少一个选自O、S或N的杂原子。示例性杂环基包括氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷基(1，3-dioxolanyl)、1，4-二噁烷基(1，4-二氧杂环己烷基，1，4-dioxanyl)等。

术语“烷基氨基烷基”定义为以下代表性实例等

术语“烷氧基”意指碳原子的链且定义为‘烷基-O-’，其中烷基如以上所定义的。本文中所描述和所要求的烷氧基的碳原子的链是饱和的，可以是直链或支链。在非限制性实例中，“C₁-C₄烷氧基”表示具有含有1至4个碳原子的碳链的烷氧基，包括直链或支链的。示例性C₁-C₄烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。

作为本文中使用的，术语“芳基”意指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族的或部分芳族的单环或多环系统。适合芳基的非限制性示例性实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基、和茚满基(Indanyl)。

术语“芳基烷基”是芳基-(C₁-C₁₀)烷基，其中芳基和(C₁-C₁₀)烷基是如以上所定义的。示例性芳基烷基包括苄基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、丙基-2-苯乙基等。

术语“杂芳基”意指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子芳族的单环或多环系统，其中环原子中的一个或多个是除了碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。杂芳基根名(root name)前的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)分别意指至少一个氮原子、氧原子、或硫原子作为环原子出现。杂芳基的氮原子可以可选地被氧化为相应的N-氧化物。适合杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等。

如在本文中使用的，术语“杂芳基烷基”是杂芳基-(C₁-C₁₀)烷基，其中杂芳基和(C₁-C₁₀)烷基如以上所定义的。示例性杂芳基烷基包括甲基吡啶等。

术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团。

术语“可选取代的”意指取代是可选的并因此对于指定的未被取代的原子或分子是可能的。在需要取代时，则这样的取代意指用选自指定组的(基团)替换在指定原子上的任何数量的氢，假定未超过指定原子的标准化合价，且这样的取代产生稳定的化合物。

药用盐包括碱加成盐如碱金属盐如Li、Na、和K盐，碱土金属盐如Ca和Mg盐，有机碱的盐如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、苄胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、胆碱等的盐，铵或取代的铵盐、铝盐。盐类还包括氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等的盐。适当时盐类可包括酸加成盐，其为硫酸盐类、硝酸盐类、磷酸盐类、高氯酸盐类、硼酸盐类、氢卤化物、乙酸盐类、酒石酸盐类、马来酸盐类、柠檬酸盐类、琥珀酸盐类、棕榈酸盐类(palmoates)、甲烷磺酸盐类、甲苯磺酸盐类、苯甲酸盐类、水杨酸盐类、羟基萘甲酸盐类、苯磺酸盐类、抗坏血酸盐类、甘油磷酸酯类、酮戊二酸类等。药用溶剂化物可以是水合物或由结晶化的其他溶剂(如醇类)组成。

术语“类似物”包括一个或多个C、N、O或S原子而不同于母核结构的化合物。因此，在该母核结构中的一个N原子被S原子替换的化合物是类似物的前一个化合物的类似物。

术语“立体异构体”包括原子的空间的排布方式彼此不同，但化学式和结构相同的异构体。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。

术语“互变异构体”包括化合物在平衡状态的可互变的异构形式。烯醇-酮基互变异构是一个实例。

术语“多晶型物”包括具有相同化学结构的化合物的结晶学不同的形式。

术语“药用溶剂化物”包括溶剂分子与溶质化合物的分子或离子的结合。术语“衍生物”是指由根据式(I)化合物、其类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、水合物、药用盐或药用溶剂化物通过简单的化学过程转化一种或多种官能团，例如通过氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等而获得的化合物。以上描述的术语在本专利全文中使用其相同的含义。

缩写列表

mg         -毫克

μg        -微克

ng         -纳克

mL         -毫升

μL        -微升

mM         -毫摩尔

μM        -微摩尔

nM         -纳摩尔

m/z        -质量/电荷比

amu        -原子质量单位

msec       -毫秒

h          -小时

b.w.       -体重

v/v        -体积比

CC         -校正曲线

LLOQ       -定量下限

ULLOQ      -定量上限

Na₂EDTA    -乙二胺四乙酸二钠盐

LC-MS/MS   -液相色谱-串联质谱检测

MRM        -多重反应监测

IS         -内标物

r          -相关系数

QC         -质量控制样品

％CV       -变动系数百分比

STDV       -标准差

PK         -药物代谢动力学

C_max       -最大浓度

T_max       -最大时间

AUC_0tot    -0至时间t的曲线下面积

AUC_0toinf  -0至无穷的曲线下面积

AUC_last    -0至最后的曲线下面积

AUC_extrap  -外推的曲线下面积

T_1/2       -半衰期

CL         -清除率

Vd         -分配容积

MRT        -平均保留时间

AURC last  -0至最后的回收浓度下面积(Area under recoveredconcentration 0 to last)

SAHA       -辛二酰苯胺异羟肟酸

HDAC       -组蛋白去乙酰化酶。

本发明提供式(I)化合物

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

X或者没有或者选自包含环烷基、-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-和-(CH₂)_n-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-的组；

n为选自0至6的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a，-C(＝O)OR^a，-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组；

Y不存在或选自包含-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、C₃-C₆环烷基，其中每一个可选地被选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组中的取代基取代；以及

A选自包含碳和氮的组。

本发明提供了通式(I)的三唑衍生物，具有通式(II)，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；以及

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组。

本发明提供了通式(I)的化合物，具有通式(III)

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；而

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组。

本发明提供了通式(I)的三唑衍生物，具有通式(IV)

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；以及

A选自包含碳和氮的组。

本发明提供了通式(I)的三唑衍生物，具有通式(V)

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；以及

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组。

本发明提供了通式(I)的三唑衍生物，具有通式(VI)

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可以可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组；以及

A选自包含碳和氮的组。

代表性化合物包括并且不限于：

1.N-羟基-4-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲酰胺

2.4-[4-(4-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺

3.4-[4-(2-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺

4.N-羟基-4-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲酰胺

5.4-(4-联苯基-4-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-N-羟基-苯甲酰胺

6.N-羟基-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯甲酰胺

7.N-羟基-4-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯甲酰胺

8.N-羟基-4-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯甲酰胺

9.4-[4-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺

10.(E)-3-{3-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺

11.4-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-[1，2，3]三唑-1-基甲基}-N-羟基-苯甲酰胺

12.N-羟基-4-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-[1，2，3]三唑-1-基甲基}-苯甲酰胺

13.4-[4-(4-二乙基氨基甲基-2-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺

14.4-[4-(2-氟-4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺

15.4-[4-(2-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺

16.(E)-N-羟基-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺

17.N-羟基-3-[3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺

18.N-羟基-3-{4-[4-(4-羟基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺

19.N-羟基-3-{3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐

20.N-羟基-3-{3-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐

21.3-{3-[4-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐

22.(E)-3-{3-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺

23.(E)-N-羟基-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺

24.N-羟基-3-[3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺

25.N-羟基-3-{3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐

26.N-羟基-3-{3-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺盐酸盐

27.3-{3-[4-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐

28.4-{[4-(4-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺

29.4-{[4-(2-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺

30.N-羟基-4-[(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺

31.4-{[4-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺

32.N-羟基-4-{[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基]-甲基}-苯甲酰胺

33.N-羟基-4-[(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺

34.N-羟基-3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酰胺

35.3-(3-{[4-(2-氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基]-甲基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺

本发明由下文给出的实施例提供，这些实施例仅以说明的方式提供，而不应被认为是对本发明范围的限制。对于本领域普通技术人员来说，改变和变化意在包含于由所附权利要求限定的本发明的范围和性质内是显而易见的。

实施例

中间体的制备：

实施例(a)：1-乙炔基-4-甲氧基-苯的制备

步骤1

在0℃向4-甲氧基-苯甲醛(4.0g，29.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液分批加入四溴化碳(19.4g，58.8mmol)和三苯基膦(15.75g，58.8mmol)。反应混合物在25℃搅拌2h。得到的混合物用正己烷(200mL)稀释以获得作为沉淀物的三苯基氧化磷。过滤沉淀物并在减压下蒸发溶剂以获得粗产物。进一步通过柱色谱法纯化该粗产物以获得作为灰白色固体的1-(2，2-二溴-乙烯基)-4-甲氧基-苯(7.0g，82.0％)。

步骤2

在-78℃在5分钟的时间向1-(2，2-二溴-乙烯基)-4-甲氧基-苯(4.0g，31.7mmol)在无水THF(dry THF)中的溶液加入正丁基锂(1.05g，16.5mmol)。反应混合物在相同温度下搅拌60分钟。然后，在-78℃用饱和氯化铵淬灭获得的混合物，在减压下蒸发THF并用乙酸乙酯(100mL)稀释粗制混合物。用水洗涤乙酸乙酯层并用硫酸钠干燥。该溶剂在减压下蒸发以获得作为浅黄色油状物的粗制1-乙炔基-4-甲氧基-苯(1.2g，66％)。

以下化合物由前面所公开的或类似于上文公开的步骤合成

实施例(h)：4-(4-乙炔基-苄基)-吗啉的制备

步骤1：向4-溴苯甲醛(10.0g，54.04mmol)在二异丙胺(600mL)中的溶液加入双三苯基磷二氯化钯(II)(380mg，0.54mmol)和CuI(205mg，1.08mmol)。该反应混合物脱气20分钟。然后将反应混合物冷却至冰温，然后在同一温度下逐滴加入三甲基甲硅烷基乙炔(trimethyl silylacetalide)(11.2mL，81.06mmol)30分钟并回流3h。将二异丙胺在减压下蒸发并用乙酸乙酯(1000mL)稀释残余物。用1N盐酸(2×100mL)、饱和碳酸氢钠(1×100mL)和水(2×100mL)洗涤乙酸乙酯层。用硫酸钠干燥有机层并在减压下蒸发以获得粗产物。进一步由柱色谱法纯化该粗产物以获得作为无色固体的4-三甲基硅基乙炔基-苯甲醛(4-Trimethylsilanylethynyl-benzaldehyde)(8.5g，80％)。

步骤2：在25℃向4-三甲基硅基乙炔基-苯甲醛(4.0g，19.7mmol)在甲醇(50mL)的溶液中加入K₂CO₃(275mg，1.97mmol)。在同一温度下搅拌该反应混合物60分钟。甲醇在35℃蒸发至一半体积并用乙酸乙酯(500mL)稀释。用水(2×100mL)洗涤有机层并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发以获得粗产物。进一步由柱色谱法纯化粗产物以获得作为浅黄色固体的4-乙炔基-苯甲醛(1.8g，72％)。

步骤3：在0℃在5分钟的时间内向4-乙炔基-苯甲醛(1.8g，13.8mmol)在甲醇(40mL)的溶液中加入NaBH₄(1.04g，27.1mmol)。在25℃搅拌该反应混合物60分钟。用饱和氯化铵淬灭反应混合物并在减压下蒸发溶剂。粗产物用乙酸乙酯(200mL)稀释、用水洗涤(2×50mL)、用硫酸钠干燥、并在减压下蒸发以获得作为浅黄色油状物的(4-乙炔基-苯基)-甲醇(1.1g，61％)。

步骤4：在0℃向(4-乙炔基-苯基)-甲醇(1.6g，12.1mmol)在二氯甲烷(40mL)的溶液中加入三乙胺(5.05mL，36.3mmol)，接着加入甲磺酰氯。反应混合物在25℃搅拌12h。获得的反应混合物用二氯甲烷(60mL)稀释、用水(2×50mL)、饱和盐水(1×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为浅红色粘稠油状物甲磺酸4-乙炔基-苄酯(2.3g，90.5％)。

步骤5：在冰温向甲磺酸4-乙炔基-苄酯(2.3g，10.9mmol)在二氯甲烷中(40mL)的溶液加入三乙胺(3.03mL，21.2mmol)，接着加入吗啉(2.36mL，27.3mmol)。该反应混合物在25℃搅拌12h。获得的反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用水(3×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。进一步通过柱色谱法纯化该粗产物以获得作为浅黄色固体的4-(4-乙炔基-苄基)-吗啉(2.0g，91％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.31-2.34(m，4H)、3.46(s，1H)、3.54-3.57(m，4H)、4.14(s，1H)、7.31(d，J＝7.8Hz，2H)、7.43(d，J＝8.1Hz，2H)

以下化合物通过利用上文所公开的步骤或类似于上文的步骤合成

实施例(k)：二乙基-(4-乙炔基-2-氟-苄基)-胺的制备

步骤1：在90℃向1-溴-2-氟-4-甲基-苯(20.0g，0.10mol)在以吡啶∶水1∶1的比率的溶液分份加入高锰酸钾(66.0g，0.42mmol)，并将该反应混合物在90℃搅拌3h。使获得的反应混合物达到室温并通过硅藻土垫过滤。用3N氢氧化钠(500mL)和水(400mL)洗涤该硅藻土垫。然后在减压下去除乙醇，而残余物用6N盐酸酸化(pH＝2)以获得白色沉淀物。过滤所获得的沉淀物并干燥以获得作为白色固体的4-溴-3-氟-苯甲酸(17.0g，73％)。

步骤2：在冰温向硼氢化钠(10.4g，0.27mol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液加入三氟化硼乙醚配合物(boron trifluoride etherate)(44.3mL，0.36mol)，接着加入在THF(200mL)中的4-溴-3-氟-苯甲酸(10.0g，0.04mol)。在室温下搅拌该混合物2h。用甲醇淬灭获得的反应混合物并在减压下去除甲醇。在蒸发甲醇后获得的残余物用乙酸乙酯(1.0L)稀释、用水(700mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩以获得作为灰白色固体的(4-溴-3-氟-苯基)-甲醇(7.9g，84％)。

步骤3：在室温向(4-溴-3-氟-苯基)-甲醇(7.9g，38.5mmol)在二氯甲烷(160.0mL)的溶液中加入乙酸钠(940mg，11.5mmol)，接着加入氯铬酸吡啶(10.8g，50.0mmol)。该反应混合物在室温在光保护下搅拌2h。用乙酸乙酯(1.0L)稀释所得的反应混合物并通过硅藻土垫过滤。所获得的滤液用碳酸氢钠水溶液(600mL)、水(600mL)洗涤并用硫酸钠干燥。在将溶剂蒸发后所获得的粗产物进一步通过柱色谱法纯化以获得作为白色固体的4-溴-2-氟-苯甲醛(5.0g，63％)。

步骤4：向4-溴-2-氟-苯甲醛(18.0g，89.5mmol)在二异丙胺(360mL)的溶液中加入二氯化双三苯基膦合钯(II)(3.1g，4.4mmol)和CuI(1.79g，8.9mmol)。该反应混合物脱气20分钟。然后将反应混合物冷却至冰温并在相同的温度下逐滴加入三甲基甲硅烷基乙炔(13.1g，134.4mmol)60分钟并回流3h。用乙酸乙酯(400mL)稀释该反应混合物并通过硅藻土垫过滤。将挥发物蒸发后所获得的粗产物再次用乙酸乙酯(1.5L)稀释。用水(3×800mL)洗涤乙酸乙酯层、用硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。进一步通过柱色谱法纯化该粗产物以获得作为浅黄色固体的2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲醛(13.0g，68％)。

步骤5：在25℃向2-氟-4-三甲基硅基乙炔基-苯甲醛(13.0g，59.3mmol)在甲醇(100mL)的溶液中加入K₂CO₃(492mg，3.5mmol)。该反应混合物在相同的温度下搅拌60分钟。在35℃将甲醇蒸发至一半的体积并用乙酸乙酯(500mL)稀释。用水(2×100mL)洗涤有机层并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发以获得粗产物。进一步通过柱色谱法纯化该粗产物以获得作为浅黄色固体的4-乙炔基-2-氟-苯甲醛(6.5g，81％)。

步骤6：在冰温在10分钟的时间内向4-乙炔基-2-氟-苯甲醛(6.5g，47.7mmol)在异丙醇(60mL)的溶液中加入NaBH₄(1.62g，43.0mmol)。该反应混合物在25℃搅拌60分钟。用饱和氯化铵淬灭反应混合物并将溶剂在减压下蒸发。粗产物用乙酸乙酯(200mL)稀释、用水洗涤(2×50mL)、用硫酸钠干燥、并在减压下蒸发以获得作为浅黄色固体的(4-乙炔基-2-氟-苯基)-甲醇(4.0g，56％)。

步骤7：在冰温向(4-乙炔基-2-氟-苯基)-甲醇(4.0g，26.8mmol)在二氯甲烷(40mL)的溶液中加入吡啶(5.4mL，67.1mmol)，接着加入甲磺酸酐(methane sulfonic anhydride)。该反应混合物在25℃搅拌2h。获得的反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释、用水(2×50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发以获得作为浅红色粘稠油状物的甲磺酸4-乙炔基-2-氟-苄酯(4.0g，90.5％)。

步骤8：在室温向甲磺酸4-乙炔基-2-氟-苄酯(1.2g，5.0mmol)在乙腈(12mL)的溶液中加入三乙胺(1.4mL，12.0mmol)，接着加入二乙基胺(1.3mL，13.0mmol)。该反应混合物在80℃搅拌1h。获得的反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释、用水(3×100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。进一步通过柱色谱法纯化所获得的粗产物以获得作为黄色油状物的二乙基-(4-乙炔基-2-氟-苄基)-胺(830mg，83％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：0.96(t，J＝7.2Hz，6H)、2.41-2.50(m，4H)、3.54(s，2H)、4.43(s，1H)、7.16-7.23(m，2H)、7.48(t，J＝7.5Hz，1H)。

以下化合物通过利用上文所公开的步骤或类似于上文的步骤合成

方案I-式(II)化合物的制备

实施例1：4-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺的合成

步骤1：4-溴甲基-苯甲酸甲酯的制备

在25℃向4-溴甲基-苯甲酸(10g，46mmol)在甲醇(80mL)的溶液中加入亚硫酰氯(13.7mL，186mmol)，并在相同的温度下搅拌该反应混合物12h。然后在减压下蒸发溶剂以获得作为黄色油状物的4-溴甲基-苯甲酸甲酯(9.6g，93.2％)。

步骤2：4-叠氮甲基-苯甲酸甲酯的制备

在25℃向4-溴甲基-苯甲酸甲酯(6.0g，28.0mmol)在DMF(60mL)的溶液中加入叠氮化钠(3.6g，56.7mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌3h。获得的混合物用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为无色固体的4-叠氮甲基-苯甲酸甲酯(3.5g，64％)。

步骤3：4-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯甲酸甲酯的制备。

在25℃向4-叠氮甲基-苯甲酸甲酯(300mg，14.3mmol)在DMF(6.0mL)的溶液中加入碘化亚铜(138mg，7.1mmol)、催化剂(cat.)抗坏血酸钠、N-乙基二异丙胺(0.48mL，29.0mmol)和(4-乙炔基-苯基)-二甲基-胺(227mg，15.7mmol)。将该反应混合物在相同的温度下搅拌12h。然后用氨水淬灭获得的混合物并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在将挥发物蒸发后所获得的残余物通过柱色谱法纯化以获得作为无色固体的4-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(200mg，41.92％)。

步骤4：4-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺的制备。

在冰温下向盐酸羟胺(3.1g，450mmol)在甲醇(30mL)的混悬液中加入甲醇钠(3.6g，670mmol)并将该混悬液在冰温下搅拌30分钟。在-20℃向上述混悬液中逐滴加入在甲醇∶二氯甲烷(4∶1，10mL)中的4-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(1.5g，4.5mmol)。使反应温度达到25℃并在同一温度下搅拌3h。用乙酸酸化获得的反应混合物并在减压下去除溶剂以获得粗制无色固体。进一步通过柱色谱法纯化该粗制固体以获得作为灰白色固体的4-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，3-二氢-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-N-羟基-苯甲酰胺(380mg，25％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.92(s，6H)、5.65(s，2H)、6.76(d，J＝8.7Hz，2H)、7.38(d，J＝7.8Hz，2H)、7.64(d，J＝8.7Hz，2H)、7.75(d，J＝7.8Hz，2H)、8.43(s，1H)。

LCMS(ESI)m/z：338([M+H]⁺)。

以下化合物通过利用上文所公开的步骤或类似于上文的步骤合成

方案II-式III化合物的制备

实施例16：N-羟基-3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺的合成

步骤1：4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸的制备

在冰温下向4-氨基甲基-苯甲酸(5.0g，33.1mmol)在1，4-二噁烷(60.0mL)的溶液中在60分钟内逐滴加入1M氢氧化钠(30mL)、BOC-酸酐(6.8mL，29.8mmol)并在该温度下搅拌60分钟。获得的反应混合物用1.5N盐酸酸化(PH＝5.0)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取、用硫酸钠干燥。在减压下蒸发挥发物以获得作为无色固体的4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(5.0g，60％)。

步骤2：(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备

在冰温下向4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(5.0g，19.7mmol)在无水THF(50mL)的溶液中加入BMS(6.4mL，78.9mmol)并在25℃搅拌12h。用水淬灭获得的反应混合物并在减压下蒸发溶剂以获得粗制品。用乙酸乙酯(500mL)稀释该粗制品、用水(2×150mL)洗涤并用硫酸钠干燥。通过柱色谱法纯化在减压蒸发挥发物后获得的残余物以获得作为灰白色固体的(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，53％)。

步骤3：(4-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备

向(4-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(4.5g，18.2mmol)在二氯甲烷(45mL)的溶液中加入PCC(4.07g，18.2mmol)、乙酸钠(0.26g，3.2mmol)，并在25℃搅拌该混合物60分钟。获得的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并搅拌30分钟。然后，经布氏漏斗过滤该反应混合物，用水(2×50mL)洗涤滤液并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为浅黄色固体的(4-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，70％)。

步骤4：3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯的制备

在0℃向三甲基膦(酰)基乙酸酯(trimethyl phosphino acetate)(4.64mL，23.5mmol)在无水DMF(20mL)的溶液中加入叔丁醇钾(2.14g，19.13mmol)并将该混合物在该温度下搅拌15分钟。在冰温向上述混合物中逐滴加入(4-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，12.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液。反应混合物在冰温下搅拌45分钟。获得的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压蒸发挥发物后获得的残余物通过柱色谱法纯化以获得作为无色固体的3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.5g，40％)。

步骤5：3-(4-氨基甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的三氟乙酸盐的制备

在冰温向3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.5g，5.14mmol)在二氯甲烷(5.2mL)的溶液中逐滴加入三氟乙酸(5.2mL)。用醚洗涤将挥发物蒸发后获得的残余物以获得作为无色固体的3-(4-氨基甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的三氟乙酸盐(0.6g，61％)。

步骤6：3-(4-叠氮甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的制备

向3-(4-氨基甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的三氟乙酸酯(1.5g，5.2mmol)在甲醇(50mL)的溶液中加入K₂CO₃(2.3g，11.5mmol)、咪唑磺酰叠氮化物盐酸盐(imadazole sulfonyl azide hydrochloride)(1.97g，9.4mmol)、CuSO₄·5H₂O(90mg)并将该混合物在25℃搅拌2h。将甲醇蒸发后获得的残留余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1.5N HCl(2×50mL)、水(2×50mL)洗涤并用硫酸钠干燥。进一步通过柱色谱法纯化粗产物以获得作为黄色固体的3-(4-叠氮甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(0.9g，56％)。

步骤7：3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯的制备

向1-(4-乙炔基-苄基)-吡咯烷(0.6g，3.2mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(Hunig’s碱)(1.6mL，9.7mmol)、3-(4-叠氮甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(0.7g，3.2mmol)、抗坏血酸钠(0.3g，1.6mmol)和CuI(0.3g，1.6mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌4h。用氨水(2mL)淬灭获得的混合物、用氯仿(200mL)稀释、用水(3×50mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩。用醚洗涤将挥发物蒸发后所获得的残余物以获得作为灰白色固体的3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(0.6g，46％)。

步骤8：3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸的制备

在25℃向3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯在甲醇∶水(20∶3mL)的混悬液中加入NaOH(0.7g，17.9mmol)并将该混合物在该温度下搅拌12h。将甲醇在减压下蒸发，将反应物质中和，并在减压下再次蒸发挥发物以获得粗制品。用在氯仿中的20％甲醇稀释粗制品并过滤以除去氯化钠。用醚洗涤将挥发物蒸发后所获得的残余物以获得作为无色固体的3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸(0.58g，100％)。

步骤9：3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的制备

在25℃向3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸(0.5g，1.2mmol)在DMF(3mL)的混悬液中加入二异丙基乙胺(1.1mL，6.4mmol)、EDC.HCl(0.7g，3.8mmol)、HOBt(0.1g，0.64mmol)、O-(四氢吡喃-2-基)-盐酸羟胺(0.16g，1.4mmol)并将该反应混合物在该温度下搅拌2h。获得的混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释、用水(3×100mL)洗涤、并用硫酸钠干燥。进一步通过柱色谱法纯化该反应混合物以获得作为灰白色固体的3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(0.2g，33％)。

步骤10：N-羟基-3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺的制备

在25℃向3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(100mg，0.19mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入在二噁烷中的4N HCl(0.02mL，0.09mmol)并将该反应混合物在该温度下搅拌60分钟。通过过滤分离所形成的沉淀物并在减压下干燥以获得作为灰白色固体的N-羟基-3-{4-[4-(4-吡咯烷基-1-基甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(40mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.88-2.00(m，4H)、3.05-3.16(m，2H)、3.32-3.39(m，2H)、4.34(d，J＝5.4Hz，2H)、5.68(s，2H)、6.48(d，J＝15.9Hz，1H)、7.33-7.59(m，5H)、7.67(d，J＝8.1Hz，2H)、7.91(d，J＝7.8Hz，2H)、8.71(s，1H)、10.91(bs，2H)。

LCMS(ESI)m/z：404.1([M+H]⁺)。

以下化合物通过利用上文所公开的步骤或类似于上文的步骤合成

方案III-式IV化合物的制备

实施例22：(E)-N-羟基-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺的合成

步骤1：3-溴甲基-苯甲酸的制备

在25℃向3-甲基-苯甲酸(40.0g，293mmol)在四氯化碳(400mL)的混悬液中加入AIBN(1g，0.58mmol)和N-溴代琥珀酸酰胺(52.0g，8.07mmol)。将该反应混合物回流3h。当其还是热的时候过滤获得的反应混合物并用乙酸乙酯稀释滤液，用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为无色固体的3-溴甲基-苯甲酸(54g，85％)。

步骤2：3-溴甲基-苯甲酸甲酯的制备

在25℃向3-溴甲基-苯甲酸(1g，4.6mmol)在甲醇(20mL)的溶液中滴加亚硫酰氯(1.1g，9.3mmol)。将该反应混合物回流1h并在减压下去除甲醇以获得粗制粘性物质。用乙酸乙酯稀释该粘性物质，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发乙酸乙酯以获得作为浅黄色油状物的3-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，94.0％)。

步骤3：3-叠氮甲基-苯甲酸甲酯的制备

在室温(rt)向3-溴甲基-苯甲酸甲酯(5.0g，21.83mmol)在DMF(20mL)的溶液中加入叠氮化钠(43.66mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌3h。获得的混合物用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为浅黄色油状物的3-叠氮甲基-苯甲酸甲酯(3.5g，83％)。

步骤4：3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯的制备

在25℃向3-叠氮甲基-苯甲酸甲酯(200mg，1.02mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入碘化亚铜(130mg，0.68mmol)、抗坏血酸钠(70mg，0.34mg)、N-乙基二异丙胺(180mg，1.37mmol)和乙炔苯(71mg，0.68mmol)。将该反应混合物在该温度下搅拌12h。然后，用氨水淬灭获得的混合物并用乙酸乙酯稀释。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。进一步通过柱色谱法纯化该粗产物以获得作为灰白色固体的3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(140mg，70％)。

步骤5：[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇的制备

在冰温向LAH(54mg，1.43mmol)在无水THF(3mL)的混悬液中加入3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(140mg，0.47mmol)在无水THF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在相同的温度下搅拌60分钟。用饱和氯化铵淬灭获得的反应混合物并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤乙酸乙酯层并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并进一步通过柱色谱法纯化粗产物以获得作为粘性物质的[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(120mg，95％)。

步骤6：3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲醛的制备

在25℃向[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(120mg，0.45mmol)在DCM(10mL)的溶液中加入乙酸钠(7.4mg，0.09mmol)，接着加入氯铬酸吡啶盐(pyridinium chloro chromate)(98mg，0.45mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2h。获得的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷稀释滤液、用水洗涤并用硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发溶剂并进一步通过柱色谱法纯化粗产物以获得作为粘性物质的3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲醛(80mg，66％)。

步骤7：(E)-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯

在0℃向三甲基膦(酰)基乙酸酯(40mg，0.60mmol)在无水DCM(3mL)的溶液中加入叔丁醇钾(51mg，0.45mmol)并将该反应混合物在相同的温度下搅拌15分钟。在冰温向上述混合物滴加3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯甲醛(80mg，0.30mmol)在DMF(1mL)中的溶液。反应混合物在冰温下搅拌45分钟。用乙酸乙酯稀释获得的反应混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。进一步通过柱色谱法纯化该粗产物以获得作为灰白色固体的(E)-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(80mg，82％)。

步骤8：(E)-N-羟基-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺的制备

在冰温下向盐酸羟胺(152mg，2.19mmol)在甲醇(5.0mL)的混悬液中加入甲醇钠(153mg，2.85mmol)并将该混悬液在冰温下搅拌30分钟。在-20℃向上述混悬液滴加在甲醇∶DMF(4∶1)中的(E)-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯。使反应温度达到25℃并在该温度下搅拌3h。用盐酸酸化获得的反应混合物并在减压下去除溶剂以获得粗制固体。该粗制固体进一步通过柱色谱法纯化以获得作为粉红色固体的(E)-N-羟基-3-[3-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺(25mg，35.0％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：5.67(s，2H)、6.47(d，J＝15.9Hz，1H)、7.58-7.30(m，8H)、7.84(d，J＝7.5Hz，2H)、8.66(s，1H)、10.81(bs，1H)。

LCMS(ESI)m/z：321.3([M+H]⁺).

以下化合物通过利用上文所公开的步骤或类似于上文的步骤合成

方案IV：式V化合物的制备

实施例28：N-羟基-4-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(1)的制备

步骤1：4-(溴代甲磺酰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯的制备

在冰温向4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(15.0g，0.10mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液加入三乙胺(45.2mL，0.29mol)和溴-甲基磺酰基溴(35.9g，0.14mol)。将该反应混合物在25℃搅拌3h。将获得的反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发而所获得的残余物进一步通过柱色谱法纯化以获得作为浅黄色固体的4-(溴代甲磺酰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(13g，39％)。

步骤2：4-(叠氮甲磺酰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯的制备

在25℃向4-(溴甲磺酰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(10g，31.0mmol)在DMF(100mL)的溶液中加入叠氮钠(4.0g，62.0mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌2h。将获得的反应混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为浅黄色固体的4-(叠氮甲磺酰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯(7.0g，79.0％)。

步骤3：4-[(叠氮甲磺酰基-叔丁氧基羰基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯的制备

在0℃向4-(叠氮甲磺酰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯(0.2g，0.6mmol)在DCM(10mL)的溶液中加入碳酸二叔丁酯(0.3mL，1mmol)，接着加入催化量的DMAP。将该反应混合物在25℃搅拌12h。获得的混合物用DCM(30mL)稀释、用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为油状物的4-[(叠氮甲磺酰基-叔丁氧基羰基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(0.23g，85.0％)。

步骤4：4-{[叔丁氧基羰基-(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制备

在25℃向4-[(叠氮甲磺酰基-叔丁氧基羰基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(2.0g，5.1mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入1-乙炔基-4-甲基-苯(600mg，5.1mmol)、碘化亚铜(490mg，2.5mmol)、抗坏血酸钠(510mg，2.5mmol)和N-乙基二异丙胺(2.6mL，15.5mmol)。将该反应混合物在该温度下搅拌12h。然后，用氨水淬灭获得的混合物并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。进一步通过柱色谱法纯化将挥发物蒸发后所获得的残余物以获得作为黄色固体的4-{[叔丁氧基羰基-(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(600mg，23％)。

步骤5：4-[(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酸的制备

在25℃向4-{[叔丁氧基羰基-(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(600mg，1.1mmol)在甲醇(15.0mL)的溶液中加入NaOH水溶液(4.0mL)。将反应混合物在该温度下搅拌12h。在减压下蒸发溶剂并用1.5N HCl酸化粗产物以获得在水溶液中的沉淀物。将该沉淀物过滤并干燥以获得作为灰白色固体的4-[(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酸(400mg，86.0％)。

步骤6：N-羟基-4-[(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备

在冰温在氮气氛下向4-[(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酸(400mg，1.03mmol)在DMF(3.0mL)的溶液中加入DMF中的N-乙基二异丙胺(0.88mL，5.1mmol)、EDC·HCl(590mg，3.1mmol)、HOBt(70mg，0.51mmol)、和O-(四氢吡喃-2-基)-盐酸羟胺(130mg，1.13mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌4h。然后将得到的反应混合物研磨入二乙醚中并用水洗涤沉淀的粘性物质以获得作为无色固体的4-[(4-对-甲苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲酰胺(360mg，72％)。

将100mg的上述固体悬浮于甲醇(5.0mL)中并加入催化量的在二噁烷中的无水HCl，搅拌30分钟。然后在减压下蒸发溶剂以获得作为无色固体的N-羟基-4-[(4-对-甲苯基-1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(40mg，50％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.34(s，3H)、4.24(d，J＝6.0Hz，2H)、6.00(s，2H)、7.27(d，J＝7.8Hz，2H)、7.39(d，J＝8.4Hz，2H)、7.72(d，J＝8.1Hz，2H)、7.79(d，J＝8.1Hz，2H)、8.30(bs，1H)、8.55(s，1H)、9.03(s，1H)、11.21(s，1H)。

LCMS(ESI)m/z：402.1([M+H]⁺)。

以下化合物由前面所公开的或类似于上文公开的步骤合成

方案V：式VI化合物的制备

实施例35：N-羟基-3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酰胺的合成

步骤1：3-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲酸甲酯的制备

在室温向3-溴甲基-苯甲酸甲酯(25.6g，111.7mmol)在DMF的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)并将该反应混合物在85℃搅拌12h。将获得的混合物用乙酸乙酯(1.5Lit)稀释，用水(5×300mL)、盐水(300mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。将乙酸乙酯在减压下蒸发以获得作为无色固体的3-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(30.0g，95.5％)。

步骤2：3-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐的制备

在25℃向3-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(0.5g，1.70mmol)在甲醇(15mL)的混悬液中加入肼单水合物(0.08mL)，然后将该反应混合物回流4h并使其达到25℃。过滤所形成的白色混悬液并将滤液浓缩。用水(20mL)稀释所获得的滤液并用1.5N HCl酸化，将水在减压下蒸发以获得作为粗制固体的(0.5g)3-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐。将所获得的粗产物不用进一步纯化，用于接下来的步骤。

步骤3：3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯的制备

将在前一步骤中所获得的粗产物用水稀释，用碳酸氢钠水溶液碱化(PH＝8.0)。在10分钟的时间内向该混合物中滴加入二碳酸二叔丁酯(0.79mL，3.40mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液并搅拌60分钟。该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂以获得作为无色固体的3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯(0.6g，92％)。

步骤4：3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸的制备

在25℃向3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸甲酯(0.6g，2.20mmol)在THF(4mL)的溶液中加入水(2mL)中的氢氧化锂(0.3g，9.0mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4h。在减压下除去THF、用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取产物、用硫酸钠干燥。通过柱色谱法纯化粗产物以获得作为无色固体的3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(250mg，44％)。

步骤5：(3-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备

在冰温向3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸(250mg，0.99mmol)在无水THF(4.0mL)的溶液中滴加入硼烷二甲硫醚(borane dimethylsulfide)(0.37mL，3.9mmol)并在25℃搅拌2h。用饱和NH₄Cl淬灭获得的反应混合物并在减压下蒸发溶剂。所获得的残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为黄色油状物的(3-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，86％)。

步骤6：(3-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备

向PCC(360mg，1.6mmol)和乙酸钠(26mg，0.32mmol)在二氯甲烷(5.0mL)的混悬液中加入在二氯甲烷(5.0mL)中的(3-羟甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.84mmol)并将该反应混合物25℃搅拌6h。将获得的反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，经硅藻土垫过滤，用水、盐水洗涤滤液并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以获得作为褐色油状物的(3-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg，94％)。

步骤7：3-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯的制备

在冰温向叔丁醇钾(120mg，1.14mmol)在无水THF(5.0mL)的混悬液中加入三甲基膦(酰)基乙酸酯(24mL，1.50mmol)并在该温度下搅拌20分钟。在冰温向上述混悬液中滴加(3-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.76mmol)在THF(5.0mL)中的溶液，并在该温度下搅拌60分钟。将反应混合物用冰预冷的水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释。用水洗涤乙酸乙酯层，干燥并浓缩以获得作为黄色油状物的3-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(180mg，81％)。

步骤8：3-(3-氨基甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的制备

在冰温向3-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(90mg，0.3mmol)在甲醇(2.0mL)的溶液中加入在二噁烷(0.60mL，3.0mmol)中的4M盐酸。将该混合物在25℃搅拌6h。在减压下蒸发溶剂并用醚洗涤获得的残余物以获得作为黄色固体的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐(50mg，84％)。

步骤9：3-[3-(溴代甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯的制备

在冰温向3-(3-氨基甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐(0.7g，3.6mmol)在二氯甲烷(20.0mL)的混悬液中加入三乙胺(1.4mL，10.9mmol)、溴代-甲磺酰基溴(4.3g，18.3mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(150mL)稀释、用水(3×50mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩。进一步通过柱色谱法纯化粗产物以提供作为黄色固体的3-[3-(溴代甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(0.5g，39％)。

步骤10：3-[3-(叠氮甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯的制备

在冰温向3-[3-(溴代甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(0.5g，1.4mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入NaN3(0.18g，2.8mmol)并将该反应混合物在80℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以提供作为橙色油状物的3-[3-(叠氮甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(0.4g，90％)。

步骤11：3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯

向3-[3-(叠氮甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(200mg，0.64mmol)在DMF(3mL)的溶液中顺序加入二异丙基乙胺(0.33mL，1.9mmol)、乙炔苯(0.08mL，0.77mmol)、CuI(0.32mmol)、抗坏血酸钠(0.32mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌5h。用氢氧化铵(1mL)淬灭反应混合物、用乙酸乙酯(100mL)稀释、用水(2×50mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩。进一步通过柱色谱法纯化粗产物以提供作为灰白色固体的3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(120mg，46％)。

步骤12：3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酸的制备

向3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(120mg，0.29mmol)在甲醇(5mL)的混悬液中加入在水(2mL)中的NaOH(130mg，3.4mmol)并将该反应混合物在25℃搅拌12h。将获得的混合物酸化(PH＝2.0)并通过过滤分离所获得的固体以提供作为灰白色固体的3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酸(100mg，86％)。

步骤13：3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的制备

在冰温向3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酸(100mg，0.25mmol)在DMF(2mL)的溶液中顺序加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)、EDC·HCl(140mg，0.75mmol)、HOBt(19mg，0.12mmol)和O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺盐酸盐(30mg，0.27mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌2h。将获得的混合物研磨加入到乙醚(50mL)中以获得粘性产物。用水洗涤该粘性物质以获得沉淀物并通过过滤将其分离以提供作为灰白色固体的3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(100mg，83％)。

步骤14：N-羟基-3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酰胺的制备

在25℃向3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(100mg，0.19mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入在二噁烷中4M的盐酸(0.02mL，0.09mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌30分钟。将溶剂在减压下蒸发以获得作为灰白色固体的N-羟基-3-{3-[(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲磺酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙烯酰胺(80mg，96％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：4.23(d，J＝6.0Hz，2H)、6.01(s，2H)、6.48(d，J＝15.6Hz，2H)、7.35-7.63(m，8H)、7.91(d，J＝7.2Hz，2H)、8.29(t，J＝6.0Hz，1H)、8.61(bs，1H)、10.90(bs，1H)。

LCMS(ESI)m/z：414.7([M+H]⁺)。

以下化合物由前面所公开的或类似于上文公开的步骤合成

实施例37：细胞增殖测试

化合物的抗癌活性通过利用MTT测试在NCI-H460(ATCC NO#HTB-177大细胞肺癌)、HT-29(ATCC NO#HTB-38结肠腺癌)、和A549(ATCC NO#CCL-185肺癌)、PC-3(ATCC NO#CRL-1435前列腺癌)和PA-1(ATCC NO#CRL-1572卵巢畸胎癌)细胞系中进行测试。将细胞保持在含有10％FBS(胎牛血清)、盘尼西林(50μg/mL)、和链霉素(100μg/mL)的RPMI 1640中。将细胞以每孔10,000个细胞的浓度接种在96孔细胞培养板中并在CO₂培养箱中在37℃孵育。另外还孵育这些细胞系的单个板以在加入化合物之前测定细胞活力(T₀)。

加入化合物

24小时后，用溶解于DMSO中的不同浓度(100、10、1、0.1、和0.01μM)的化合物处理细胞并孵育48小时。为了进行测量，接种细胞24小时后，向T₀板每孔中加入20μL的3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑(MTT)溶液并在CO₂培养箱中在37℃孵育3小时。

细胞增殖测定

将包含细胞和测试化合物的板在孵育48小时后进行类似的处理。加入MTT 3小时后，小心地抽出孔内含物，接着向每孔中加入100μL DMSO。摇动板以保证甲晶体在DMSO中的溶解(dissolution)，并在570nm(A570)处读取吸光度。利用以下公式由光密度计算生长百分比：如果T大于或等于T0，生长百分比＝100×[(T-T0)/(C-T0)]，而如果T小于T0，生长百分比＝100×[(T-T0)/T0)]，其中T为测试的光密度，C为对照的光密度，而T0是在零时刻的光密度。由生长百分比产生剂量应答曲线并由该生长曲线内推(interpolate)得到GI50值。

HDAC活性筛选

为了研究人HDAC抑制，利用荧光底物(Boc-Lys(Ac)-AMC底物)建立了内部96孔板测试。使用海拉癌瘤细胞株(HeLa)细胞核提取物作为酶源。

测试在96孔黑色微量培养板中进行且测试的总体积为100μL。将HeLa细胞核提取物用HDAC测试缓冲液稀释(终浓度为3.0μg/mL)。酶混合物由10μL的稀释酶和30μL的HDAC缓冲液制成。向每孔加入40μl的酶混合物，接着加入10μL的测试化合物(终浓度为0.01至10μM)或载体(对照)。培养板在37℃预孵育10分钟。通过加入50μl的HDAC底物Boc-Lys(Ac)-AMC(Anaspec，Inc Fremont，CA，USA)开始HDAC反应。培养板在37℃孵育45分钟。通过加入50μL的胰蛋白酶(Trypsin)终止液终止反应，并将培养板在37℃再孵育15分钟。在360nm的激发波长和460nm的发射波长下测定荧光来监测AMC的释放。只有缓冲液和只有底物用作空白对照。对于所选化合物，通过在0.001、0.01、0.1、1和10μM的宽浓度范围中的测试来确定IC₅₀(50％的HDAC抑制浓度)(Dennis Wegener et al，Anal.Biochem，321，2003，202-208)。

在1μM和10μM的HDAC抑制的结果和IC₅₀值在下表中示出：

表1：

对于所选的化合物，下表2中给出了IC₅₀(50％HDAC抑制浓度)值：

表2

实施例编号	IC50(nM)
		对照化合物(SAHA)	78
8	3
		9	57
10	25
		11	18.6
12	12.8
		13	19.1
14	13.4
		15	7.33
16	4
		20	19
21	8
		25	1
26	1
		27	1

实施例38：绝对水溶解度

该研究的目的在于粉末形式d测试化合物在水中的绝对溶解度。简要过程：粉末形式的测试化合物能够在水性介质中饱和并且可平衡约6小时，直至化合物沉淀。沉淀的溶液在25摄氏度以15,000rpm离心10分钟，上清液通过紫外光谱法进行分析。如果需要，进一步稀释上清液直至由紫外光谱法所测得的吸光度处于由测试化合物所获得的标准曲线的检测限内。从对该化合物具有最大吸光度的紫外光谱选择λmax。

表3：HDAC抑制剂的绝对水溶解度

结果表明，这些化合物的可溶性比对照化合物SAHA高11至50倍。实施例39：代谢稳定性

该研究的目的在于测定化合物在小鼠肝微粒体中的代谢稳定性。简要过程：利用小鼠肝微粒体测定测试化合物的代谢稳定性。测试的最终组合物包括测试化合物100μM(溶于DMSO中)、小鼠微粒体蛋白0.5mg/mL以及辅因子(G-6-P 5.0mM、G-6-PDH 0.06U、MgCl2 2.0mM、NADP+1.0mM、UDPGA0.5mM、PAPS 0.6mM和GSH 1mM)。测试化合物与小鼠肝微粒体与辅因子一起孵育。在37℃孵育1h后，通过加入终止液(冰预冷的乙腈)终止反应。样品离心并利用LC/MS/MS分析上清液。孵育1h后，相对于在0时刻的峰面积计算母核测试化合物的百分比。

结果表明，测试化合物与对照化合物SAHA相比代谢更加稳定。

表4：HDAC抑制剂在小鼠肝微粒体中的代谢稳定性

实施例40：hERG结合测定

进行该研究在于发现测试化合物的心脏安全性。简要过程：hERG竞争性结合试验以1nM的配体浓度进行。将测试化合物溶于要求体积的100％DMSO中(储液浓度50mM)。在测试缓冲液中配制测试化合物的10X储液(10X stocks)并将5μL的储液加入到含有在35μL的测试缓冲液中的10μg hERG-CHO膜的孔中。测试化合物和膜在30℃预孵育10分钟。然后加入10μL的³H-阿司咪唑(³H-Astemizole)(终浓度为1nM)，混合孔，并在30℃伴随轻轻摇动再孵育90分钟。反应结束时，通过在预浸在0.3％聚乙烯亚胺的GF/C玻璃纤维滤器上快速过滤，接着用冰预冷的洗涤缓冲液快速洗涤10次而终止结合。利用液体闪烁计数器检测所捕获的放射性标记。计算这些化合物的抑制百分比并与载体对照相比较。

对于测试化合物的IC₅₀研究，在测试中使用化合物的对数浓度(0.1-300μM)，阿司咪唑在(0.001-100μM)测试。

结果显示，测试化合物具有对hERG的倾向性(易感性，liability)。

表5：HDAC抑制剂的hERG结合

实施例41：细胞色素-P450亚型(isoform)倾向性测定

为了测定测试化合物对人细胞色素450(hCYP450)亚型的倾向性，使用基于荧光的筛选试剂盒。

简要过程：通过用去离子水稀释来制备2X测试化合物。进行测试化合物的连续稀释。使用已知抑制剂的2X溶液作为阳性对照。将40μL所制备的2X溶液加入到要求的孔中。对于每一种化合物包括两次重复实验。将50μL的混匀预混物(Master premix)(CYP450 Baclosomes、试剂和再生体系的预混物)分配到每个孔中。平板在室温孵育20分钟以使得化合物与CYP450酶相互作用。通过加入10μL的底物和NADP⁺混合物起始反应。将平板孵育要求的时间量，然后将10μL的终止试剂加入到每个孔中以淬灭反应。在荧光平板读数器上在推荐的激发波长和发射波长(取决于所使用的底物)下测定荧光。

结果表明，测试化合物对主要的CYP-450亚型不具有倾向性。发现测试化合物比SAHA更好。

表6：HDAC抑制剂的CYP倾向性

实施例42：口服生物利用度和药代动力学研究

进行该研究以测定测试化合物在雄性Balb/c小鼠中的口服生物利用度和药代动力学。该研究在获得国际动物伦理委员会(Institutional AnimalEthics Committee，IACE)许可后执行。使用5至6周龄的体重约为25至30g的小鼠用于该研究。将动物禁食过夜但可自由饮水。经口服途径以50mg/kg体重向动物给予测试化合物(配方：0.5％的甲基纤维素水溶液和0.1％的吐温80。剂量体积10ml/kg b.w.)或经静脉途径以10mg/kg b.w.50mg/kg体重的剂量(配方：0.9％的盐水。剂量体积10ml/kg b.w.)给予。在给药后的24小时期间内在多个时间点采集血样。将血样在4℃以3000g离心5分钟并将相应的血浆样品收集于干净的预先做标记的管中。然后，每个样品经适当的提取方法并由LC-MS/MS(API 3200LC-MS/MS系统)进行分析。利用WinNonlin版本5.2(Pharsight)分析数据。

结果表明，测试化合物11为5倍高的Cmax、2倍长的终末半衰期和9倍高的AUC。图1例证说明相同。

表7：SAHA和实施例13在雄性Balb/c小鼠中的口服药代动力学参数

实施例43：亚型选择性测试：

在利用Hela核提取物的HDAC抑制测试之后，利用重组HDAC亚型(Biomol，USA)测试亚型选择性。测试实施例8对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC6、和HDAC8亚型的抑制。结果表明，该化合物是类似于对照化合物SAHA的全-HDAC(pan-HDAC)抑制剂。

表8：

表9：所选化合物的抗增殖活性(GI50)

实施例44：所选化合物对组蛋白过度乙酰化(hyperacetylation)、P21诱导、血管发生、PARP切割、细胞分化和细胞凋亡蛋白酶(caspase-3)激活的影响：

组蛋白在Hela细胞中的过度乙酰化

将Hela细胞以0.4×10⁶细胞/孔接种于6孔平板中并孵育24h。化合物以5种不同浓度(0.03μM、0.1μM、0.3μM、1.0μM、3.0μM)与相应的对照一起进行测试。24小时后，裂解细胞并根据既定实验方案提取组蛋白，提取物通过蛋白质印迹分析(Western Blot)利用抗-乙酰组蛋白H3和抗-乙酰组蛋白H4(Millipore，USA)抗体用于测定H3和H4过度乙酰化。

p21诱导

将Hela细胞以0.5×10⁶细胞/孔接种于6孔平板中并孵育24h。化合物以5种不同浓度(0.03μM、0.1μM、0.3μM、1.0μM、3.0μM)与相应对照一起进行测试。24小时后裂解细胞，细胞提取物通过蛋白质印迹分析利用单克隆抗-p21克隆CP74抗体(Sigma)用于测定P21诱导。

PARP切割

将Hela细胞接种(0.3×10⁶细胞/孔)于6孔平板中并孵育24h后以5种不同浓度(0.03μM、0.1μM、0.3μM、1.0μM、3.0μM)加入化合物。24小时后裂解细胞，细胞提取物通过蛋白质印迹分析利用单克隆抗-聚(ADP-核糖)聚合酶抗体(Sigma)，克隆C-2-10(Sigma)检测裂解的PARP来用于评估凋亡活性。

分化实验

将HL-60(AML)细胞接种(5×10⁴细胞/孔)于96孔平板中并孵育24小时后用化合物(包括对照)以8种不同浓度(3000nM、1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM)处理3天，并将60μM的H2DCF-DA探针加至细胞。孵育2小时后，测定H2DCF-DA的氧化。

血管发生测试

在基质胶中培养的HUVEC细胞(7×10⁴细胞/孔)转入24孔培养板中并用不同浓度(12.5μM、6.25μM和3.125μM)的化合物(包括阳性对照(曲尼司特，Tranilast)和阴性对照)处理。在5％CO₂湿润培养箱中在37℃孵育过夜并在第二天在显微镜下检测血管形成的抑制。

细胞凋亡蛋白酶(caspase-3)活性

在HT-29细胞中利用细胞凋亡蛋白酶测试试剂盒(Sigma)测定细胞凋亡蛋白酶活性。将HT-29细胞接种(10,000细胞/孔)于96孔板中并孵育过夜。用几种浓度(30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM)的化合物处理细胞并孵育48小时，然后裂解细胞。根据制造商的方案进行测试。向细胞裂解物中加入荧光底物并在)λ_exi360和)λ_emi460测定荧光。

结果：

化合物对包括组蛋白过度乙酰化、P21诱导、血管发生、PARP切割、细胞分化和细胞凋亡蛋白酶的二级测试的作用列表如下。对组蛋白乙酰化、P21诱导和PARP切割的影响由符号“+”表示，其指征调节的相对程度。血管发生由对勾符号表示，指征在HUVEC血管发生测试中血管形成的抑制。

表10：

ND：未测出

实施例47：利用人类肿瘤异种移植物的体内抗癌活性：

该研究在6-8周龄的BALB-c背景的无胸腺裸鼠(nu/nu)中进行。这些动物在受保护和受控的环境中在单独通气的笼子中饲养。所有动物处理和操作在层流式通风厨中进行，必要时进行麻醉。该研究遵循由生命科学国际动物伦理委员会(Anthem Biosciences Institutional Animal EthicsCommittee，IACE)批准的方案实施。

选择源于肺肿瘤的人类细胞系用于评估。肿瘤细胞细胞系在RPMI1640(补充有1.5mM L-谷氨酰胺和10％FBS)中生长和增值。在血球计数器上计数之前在RPMI 1640介质中收获、沉淀(pellet)并再悬浮亚汇合的单层细胞(Subconfluent monolayers)。利用锥虫蓝(Trypan Blue)排除法进行活细胞计数并在冷的培养基中制作浓度为5×10⁶/ml的细胞悬液。

0.3ml包含10⁶个细胞、活力大于90％的细胞悬液与等体积的在PBS中(pH7.4)的基质胶(10mg/ml)混合，并在4℃保持。将裸鼠麻醉并利用25号针头在侧腹区(flank region)皮下注射0.1ml。在接种和可触及的肿瘤生长之间的时间内每天监控动物。利用数字游标卡尺测量肿瘤大小并在达到足够的肿瘤体积(大约100mm³)时将荷瘤小鼠随机分为对照组和治疗组(n＝10)。以下公式用于计算肿瘤体积：

肿瘤体积＝(长×宽²)/2

以12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg的剂量经口服途径向荷瘤小鼠给予测试化合物。肿瘤体积和体重每周测量三次。

表11

组	第21天的TGI％
		载体对照
SAHA，150mg/kg，p.o	53.6
		实施例8，12.5mg/kg，p.o	27.3
实施例8，25mg/kg，p.o	36.9
		实施例8，50mg/kg，p.o	52.1

TGI：相对于载体治疗组的肿瘤生长抑制

在A549人肺异种移植物中研究了体内抗肿瘤有效性。每天一次口服给予21天后，实施例8以12.5mg/Kg、25mg/Kg和50mg/Kg给予分别显示出27％、32％和57％的肿瘤生长抑制(TGI)。实施例8在50mg/Kg剂量的TGI类似于以150mg/Kg给予SAHA时所观察到的。

结果表明，实施例8治疗在皮下A549肺肿瘤异种移植物模型中21天后产生显著的肿瘤生长抑制。以对照化合物SAHA剂量的1/3就能达到有效性。而且，与载体对照组相比，在化合物治疗组中没有显著的体重减轻。

Claims (15)

1.式(I)的化合物，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

X不存在或选自包含环烷基、-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH)_nR^c-、-(CH₂)_n-NR^b-CO-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH)_nR^a-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-和-(CH₂)_n-NR^b-SO₂-(CH)_nR^c-的组；

n为选自0至6的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组；

Y不存在或选自包含-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、C₃-C₆环烷基，其中每一个可选地被包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组中的取代基取代；以及

A选自包含碳和氮的组。

2.根据权利要求1所述的化合物，具有通式(II)，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；以及

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组。

3.根据权利要求1所述的化合物，具有通式(III)

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；以及

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组。

4.根据权利要求1所述的化合物，具有通式(IV)

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；以及

A选自包含碳和氮的组。

5.根据权利要求1所述的化合物，具有通式(V)，

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；以及

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组。

6.根据权利要求1所述的化合物，具有通式(VI)

其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、盐类、代谢产物和前药，其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组中，其中的每一个可选地用一个或多个表示为R²的取代基取代，其中；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；

R^a和R^c独立地选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

R^b选自包含氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R^a、-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^c和-SO₂R^a的组；以及

A选自包含碳和氮的组。

7.一种用于制备式II化合物的方法，

其中，

R¹选自包含氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基羰基、芳基、和杂芳基的组，其中的每一个可以可选地用一个或多个选自R²的取代基取代；

R²选自包含氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、酰氨基、芳氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基；

n为等于1的整数；以及

R^a选自包含烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基和杂芳基羰基的组；

所述方法包括以下步骤；

a)将1-溴-2-氟-4-甲基-苯转化为胺；

b)将所述胺与4-叠氮甲基-苯甲酸甲酯在碘化亚铜存在的条件下偶联以获得三唑化合物；以及

c)使所述三唑化合物在碱存在的条件下与羟胺反应以获得式II化合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱选自包含甲醇钠、乙醇钠和正丁基锂的组，优选甲醇钠。

9.一种药物组合物，包含式(I)化合物连同一种或多种药用赋形剂，所述药用赋形剂选自包含粘结剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、增塑剂、渗透促进剂和增溶剂的组。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物选自包含式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、以及式(VI)化合物的组。

11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述组合物是选自包含片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液、气雾剂和混悬剂的组中的形式。

12.一种抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的方法，所述方法包括使HDAC与式(I)化合物、或式(I)化合物的前药或包含式(I)化合物且可选地连同药用赋形剂的药物组合物相接触。

13.一种通过HDAC抑制治疗疾病的方法，所述方法包括将生物学适当量的式(I)化合物、式(I)化合物的前药、包含式(I)化合物且可选地连同一种或多种药用赋形剂的药物组合物给予对其有需要的对象。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述式(I)化合物选自包含式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、以及式(VI)化合物的组。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述对象是动物，包括人类。

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