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CN102516263B - 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用 Download PDF

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CN102516263B CN201110328838.XA CN201110328838A CN102516263B CN 102516263 B CN102516263 B CN 102516263B CN 201110328838 A CN201110328838 A CN 201110328838A CN 102516263 B CN102516263 B CN 102516263B
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Abstract

本发明提供了一类如式(I)所示的螺三环类化合物，同时还公开了该化合物的制备方法及应用和含所述螺三环类化合物的药物组合物。这类化合物是蛋白激酶的抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤等。

Description

一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用。
背景技术
癌症连同心血管疾病是严重威胁人类健康及生命的两大类疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，已超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。
肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号转导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号转导途径中，一类重要的分子就是蛋白质激酶。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶联受体之后的另一大类重要药物靶标。
肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor or HGFR)或称c-Met，属酪氨酸受体激酶。其配体是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor or HGF)。在正常生理情况下，c-Met受体和HGF的结合和表达对哺乳动物的发育及组织内环境的稳定至关重要，但失控的c-Met受体和HGF与肿瘤的转移进程极其相关。c-Met受体和HGF在许多肿瘤组织中异常高表达，其表达程度与病人的恶性预后紧密相关。活化c-Met激酶的点突变已在下列肿瘤中检测到：遗传性乳头状肾细胞瘤(hereditary papillary renal carcinoma)、偶发性乳头状肾细胞瘤(sporadic papillary renal carcinoma)、肺癌、头颈癌、儿童肝细胞癌、胃癌等。另外c-Met受体基因扩增也在下列肿瘤中检测到：胃癌、转移的结肠癌、食道腺癌。
正是由于c-Met在肿瘤发生、发展及转移中的重要性，许多公司及研究机构都致力于研发c-Met的抑制剂。Janssen公司报导JNJ-33377605作为小分子化合物c-Met抑制剂：H.M.Chen，J.R.Cui，J.E.Hoffman，M.C.Johnson，R.S.Kania，T.Q.Le，M.D.Nambu，M.A.Pairish，H.Shen，M.B.Tran-dube，World Pat.07132308，2007，p.1-110。Pfizer公司报导了PF-04217903作为小分子化合物c-Met抑制剂：T.B.Lu，R.Alexander，R.W.Connors，M.D.Cummings，R.A.Galemmo，H.R.Hufnagel，D.L.Johnson，E.Khalil，K.A.Leonard，T.P.Markotan，A.C.Maroney，J.L.Sechler，World Pat.07075567，2007，p.1-220。此外，US2006/0293358A1，WO2005/068473A1，WO2006/086484A1，WO2007/035428A1，WO2007/036630A1，WO2007/041379A1，WO2007/064797A1，WO2007/075567A1，WO2007/111904A2，WO2006/021886A1，WO2004/076412A2，WO2006/021881A2，US2006/0046991A1，US2005/0009840A1等专利文件公开了一系列杂环化合物作为c-Met激酶抑制剂，并且对癌症等疾病具有治疗作用。
如上所述，c-Met酪氨酸激酶抑制剂已有多篇文献报道，也有一些针对c-Met或HGF的单克隆抗体及合成小分子化合物正在1-3期临床试验，但是，由于众所周知的临床试验的不确定性，目前还没有一个c-Met或HGF抑制剂被批准成药。因此，研发新的c-Met抑制剂仍非常必要。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有蛋白激酶抑制活性的螺三环类化合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述螺三环类化合物用于制备治疗因蛋白激酶异常活性引起疾病的药物组合物的应用。
本发明还有一个目的是提供一种含上述螺三环类化合物的能够治疗因蛋白激酶异常活性引起疾病的药物组合物。
本发明的技术方案
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(I)所示：
式中：
R表示氢、-OH、-NH2、-CN、-CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基、R1O-、R1R2N-、R1S(＝O)n-、R1R2NS(＝O)n-、R3C(＝O)-、R1R2NC(＝O)-、R1OC(＝O)-、R1OC(＝O)NR4-、R1S(＝O)nNR4-、R1R2NC(＝NR5)-、R1R2NC(＝CHNO2)-、R1S(＝O)(＝NR5)-，且R中的氢可被一个或多个相同或不同的G1取代；
其中，R1、R2、R3、R4及R5分别独立地表示：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基；当R1和R2连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-6杂脂环，所述C3-6杂脂环包含一个或多个O、N、S(＝O)n杂原子；且R1、R2、R3、R4及R5中的氢可被一个或多个相同或不同的G2取代；n＝0-2；
其中，G1、G2独立地选自氢、-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、5-6元杂环芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、5-7元杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、5-7元杂环芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、5-7元杂环芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、5-7元杂环芳氨基-CO-、C3-6杂脂环氨基-CO-；
表示双键或单键；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立的表示CH、CH2、NH、N、O、S中任意一个基团。
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ia)所示：
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ib)所示：
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ic)所示：
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Id)所示：
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ie)所示：
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(If)所示：
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ig)所示：
一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ih)所示：
一种螺三环类化合物为下列任意一种化合物：
5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[3-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[3，4-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-异丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-羟基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮；
一种螺三环类化合物还包括上述任意一种螺三环类化合物的消旋体或对应异构体。
本发明的另一个技术方案为一种螺三环类化合物的制备方法：将式(II)所示的化合物与式(III)或式(IV)所示的化合物进行Suzuki偶联反应制成所述的式(I)所示的化合物，
本发明还有一个技术方案为由一种螺三环类化合物组成的药物组合物的应用，其特征在于用于治疗因蛋白激酶异常活性引起的疾病。
一种螺三环类化合物组成的药物组合物的应用中治疗的疾病为癌症。
一种螺三环类化合物组成的药物组合物的应用中治疗的疾病为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、中枢神经中枢系统赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一种或任意几种的组合。
一种螺三环类化合物组成的药物组合物的应用中治疗的疾病为银屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、风湿性关节炎、免疫系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病。
本发明还有一个技术方案为一种治疗因激酶异常活性引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含上述任意一种或任意几种化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，或上述任意一种或几种化合物的消旋体、对映异构体或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明药物组合物还包含一种或几种药学上可接受的载体。
本发明药物组合物还含有抗细菌剂、抗真菌剂、维生素和抗肿瘤药物中的一种或几种。
本发明药物组合物的制剂形式如下：(1)口服剂；(2)注射剂；(3)肛塞剂；(4)鼻孔吸入剂；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。
经过一系列的试验证明，本发明一种螺三环类化合物具有如下有益效果：(1)通过抑制酪氨酸激酶c-Met活性试验，可以明显看出，本发明化合物无论是在生化条件还是在MKN45胃癌细胞中均能非常有效的抑制c-Met激酶的活性。由此可推断，本发明化合物对于由于蛋白激酶异常活性引起的疾病是具有抑制作用的。(2)通过肿瘤细胞生长的效果试验，可以明显看出本发明化合物能有效抑制癌细胞的增值。由此推断，含有本发明化合物的药物可以应用于癌症的治疗。(3)本发明所述的化合物可与其他抗肿瘤药物共同使用从而起到协同(synergistic)或加合(additive)效应。(4)本发明化合物也可以与其它的肿瘤疗法，例如放射线疗法、介入疗法等一同使用。由此可见，本发明一种螺三环类化合物是一种能够有效抑制蛋白激酶活性的物质；因此由本发明所述化合物组成的药物组合物也可以作为一种有效抑制蛋白激酶异常活性所引起疾病的药物；同时所述由本发明螺三环类化合物组成的药物可以用于治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病。
本发明一种螺三环类化合物的分子结构式(I)中，X1、X2、X3、X4、X5、X6及X7分别独立地表示：CH、CH2、NH、N、O、S几种基团中的任意一种，具体分子结构式如表1：
表1
其中的优选方案为表2：
表2
本发明所述一种螺三环类化合物的制备方法中，合成本发明化合物式(I)所用化合物式(II)与式(III)或(IV)中的基团R、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7与式(I)中上述基团表示含义相同。其中化合物(II)可以通过与文献(WO2007/075567A1 & US2008/0030457A1，WO2007/132308等专利文献)类似的方法制备。化合物(III)或(IV)由如下方法合成：
本发明化合物用于治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病的应用中，所述的蛋白激酶为c-Met是指肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor orHGFR)，属酪氨酸受体激酶，其配体是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factoror HGF)。
本发明所述的化合物在体外人造环境下(例如生化条件或细胞中)与酪氨酸激酶c-Met接触，抑制其激酶催化活性，对酪氨酸激酶c-Met的活性有抑制作用，可用于制备酪氨酸激酶c-Met的抑制剂。所述的c-Met抑制剂以上述式(I)化合物为活性成分，可以制成各种医学上常用的具体剂型，其中式(I)化合物的有效含量可根据需要实验确定。使用有效剂量的本发明所述的化合物可治疗哺乳动物，例如人类，因蛋白激酶异常活性引起的疾病，例如癌症。
本发明所述化合物在治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病中，所述的肾癌为肾上腺癌、肾细胞癌、肾盂癌；胶质瘤为脑干神经胶质瘤、神经内分泌胶质肿瘤、神经胶质瘤。
本发明所述化合物在治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病中，除肿瘤外还可以为银屑病(或称牛皮癣)、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狭窄的疾病、眼睛疾病(例如AMD)、风湿性关节炎及别的炎症、免疫系统疾病(例如爱滋病等)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)、肾脏疾病等。
本发明中的药物组合物的给药途径包括但不限于：口服(例如片剂或胶囊、糖浆、凝胶、丸剂、悬浮液等)、注射(例如，静脉注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等)、肛塞(栓剂、凝胶剂等)、眼滴、鼻孔吸入或喷雾等。也可使用药物释放系统，例如，脂质体(liposome)、缓释技术等，其中优先选用的方法为口服及注射，更优先选用的方法为口服。
其中口服给药的制剂使用的载体、辅剂及赋形剂为但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、聚维酮(PVP)、凝胶(gelatin)、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、氢化蓖麻油、多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
上述药物组合物制剂过程采用医药工业常用的方法，例如，混合、溶解、制粒、研磨、乳化、胶囊、糖衣、冷冻干燥、冷冻喷雾等。
本发明中的化合物在前述药物组合物中的含量范围为0.001～100％。该药物组合物施用于包括人在内的哺乳动物的有效剂量为每日每千克体重0.1～500毫克，优化的剂量为每日每千克体重使用1～100毫克。在这个有效剂量范围内，本发明中的化合物发挥其抑制蛋白激酶活性及治疗因异常蛋白激酶活性引起的疾病(例如癌症)的药理作用。药物的使用频率依所使用的化合物或其药物组合物及应用的疾病而有所变化，本发明中的药物组合物通常是每日给药1-6次，优化的给药频率为每日给药1-3次。
术语解释
除非特别说明，在本申请的权力要求及其它部分使用的术语的意思以下面定义的为准。在本节中使用的可变基团，例如Ra、Rb、m等只适用于本节。另外，本节中定义的许多基团都可以另外被取代。在本节中所列的典型的取代基只是起示例的作用，并非用来限制本申请的权力要求及其它部分的内容。
“药学上可接受的盐”指本发明中的化合物与无机或有机酸、或者无机或有机碱通过化学反应形成的盐，这种盐保留本发明中的化合物的生物活性及有效性。所述的无机或有机酸的例子为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，对甲基苯磺酸)、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸等。所述的无机或有机碱的例子为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机季铵盐等。
“溶剂合物”指本发明中的化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华(Van der Waals)力、络合、包合(inclusion)等形成的稳定物质，其中的溶剂例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮等。
“水合物”指溶剂合物，其中的溶剂为水。
“前药(prodrug)”指通过化学合成或物理的方法将本发明中的化合物转化为另一种化合物，当这种化合物被给予哺乳动物后，在其体内被转化成本发明中由式I代表的化合物。利用“前药”方法通常是为了克服药物化合物本身不良或欠佳的物理化学性质或成药性(drug-likeness)。
“消旋体、对映异构体及别的立体异构体”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由于原子之间的不同键合方式及空间安排顺序而形成不同的化合物，这样的化合物叫异构体或称立体异构体。当这些立体异构体互为镜像关系，即看起来很像，却不能完全重合，就如左手与右手，这些化合物叫对映异构体。对映异构体的绝对构型通常用(R)-及(S)-或R-及S-来标示。具体确定对映异构体的绝对构型的规则见Chapter 4 of“Advanced Organic Chemistry，”4th edition(by J.March，John Wiley and Sons，New York，1992)。(R)-及(S)-对映异构体对偏振光具有相反的旋转作用，即左旋和右旋。当(R)-及(S)-对映异构体按1∶1的比例混合或存在时，该混合物对偏振光没有旋转作用，这时该混合物称为消旋体。
本发明中的化合物还可能存在互变异构体(tautomers)、旋转异构体(rotamers)、顺反异构体等，这些概念都可在J.March的“Advanced OrganicChemistry，”4th edition中找到并得到理解。只要这些异构体具有与本发明中的化合物相同的抑制蛋白激酶活性的作用，这些异构体也涵盖于本发明中。
本发明中的化合物被给予例如人的哺乳动物后，根据本领域的常识，很有可能在动物体内被不同的酶代谢成各种代谢产物，只要这些代谢产物具有与本发明中的化合物相同的抑制蛋白激酶活性的作用，这些代谢产物也涵盖于本发明中。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”指药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶(gelatin)、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
“C1-6烷基”为C1-6的饱和或不饱和的烷基，例如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁烯基等。
“C3-6环烷基”为C3-6的饱和或不饱和的环烷基，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环己基、环己烯基、环基二烯基等。
“5-7元杂芳环基”为由碳原子和含一个或多个O、N、S(＝O)n杂原子构成的含5-7个原子构成的环状杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、恶唑基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基等。
“烷氧基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基等。
“环烷氧基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连。例如环丙烷氧基、环丁烷氧基等。
“杂脂环或杂脂环基”可以为四氢呋喃基、四氢吡啶、哌啶基、吗啉基等。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便公众进一步理解本发明的有益效果，但对本发明的具体实施方式不具有限制作用。
下面是将在实施例中出现的英文缩写及相应的中文含义。如果实施例中出现没有列于此的缩写，则代表普遍接受的含义。
DMSO：二甲基亚砜；       TMS：四甲基硅烷；    DCM：二氯甲烷；
CDCl3：氘代氯仿；        CD3OD：氘代甲醇；    DME：1，2-二甲氧基乙烷；
THF：四氢呋喃；          aq.：水溶液；        TLC：薄层色谱；
LC-MS：液相色谱-质谱联用；g：克；            mg：毫克；
mmol：毫摩尔；           μM：微摩尔；        μL：微升；
nM：纳摩尔；             M：摩尔浓度；        N：当量浓度；
m/z：质荷比；            δ：化学位移
EDC.HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
一般实验条件：
核磁共振氢谱及碳谱于Varian INOVA 500NB仪器上获得(氘代DMSO、氘代氯仿、氘代甲醇等为溶剂，TMS为内标)。质谱由液相色谱-质谱联用仪获得(采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司)。紫外光谱由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度计测得。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪(KBr压片)。高效液相色谱使用Waters 2695 ZORBAX高效液相色谱仪(Bx-C8 5μ150×4.6mm色谱柱)。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。
起始原料、试剂及溶剂一般从下列供应商购买：Beta-Pharma，Shanghai；Shanghai PI Chemicals；AndaChem，Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI，USA；Acros，Morris Plains，NJ，USA；FrontierScientific，Logan，Utah，USA；Alfa Aesar，Ward Hill，MA，USA等或利用文献报道的方法合成。除非特别指出，溶剂一般不经干燥，而直接使用供应商的产品或经过分子筛干燥。无水溶剂直接使用供应商(例如Sigma-Aldrich)的产品或经CaH或金属钠蒸出。
实施例1
5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
步骤1：{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯的合成
在氮气下，往5-溴螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮(140.6mg或0.5mmol)、联片呐醇硼酸酯(140mg或0.55mmol)及醋酸钾(147mg或1.5mmol)的DMSO溶液(0.2ml)中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(20.4mg或0.025mmol)，往所得溶液中鼓入氮气2分钟，然后于80℃下搅拌16小时。LC-MS显示反应结束，冷至室温后，加入2mL水，用DCM提取(提取3次每次使用5mL)。有机相合并、用Na2SO4干燥、浓缩得到的目标产物162mg，(产率：98.7％)。质谱m/z：328.07[M+H+]，329.08[M+H+，100％]，330.11[M+H+]。
步骤2：5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
在氮气下，往6-[(6-溴三唑[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基]喹啉(按WO2007/132308所示方法制备，68.2mg或0.2mmol)、{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯(78.8mg或0.24mmol)及碳酸钾(82.9mg或0.6mmol)的DME/水混合溶液(4/1，2.0ml)中加入Pd(PPh3)4(11.6mg或0.01mmol)，往所得混合物中鼓入氮气2分钟，然后于80℃下搅拌18小时。LC-MS显示反应结束，冷至室温后，加入5mL水，用DCM提取(提取3次每次使用10mL)。有机相合并、用Na2SO4干燥、浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱(7MNH3的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物61.9mg，(产率：67％)。质谱m/z：463.21[M+H+]。
实施例2
6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
步骤1：{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯的合成
参照实例1方法，从6-溴螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮制备，得率：96.9％。质谱m/z：328.07[M+H+]，329.08[M+H+，100％]，330.11[M+H+]。
步骤2：6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法制备。产率：73％。质谱m/z：463.23[M+H+]。
实施例3
1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
步骤1：5-溴-1’-甲基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
5-溴螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮(1.686g或6mmol)悬浮于15mL THF中，并冷至-78℃，搅拌下滴加1MNaN(SiMe3)2的THF溶液(30mL或30mmol)。加完后于-78℃搅拌30分钟，然后加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐固体(1155g或6mmol)。加完后继续搅拌30分钟，然后升至室温搅拌两天。TLC显示反应结束，往该粉红色悬浮液中小心加入4M盐酸水溶液10mL，然后用浓氨水调节至pH≈9，并用DCM提取(提取3次每次使用80mL)。有机相合并、用Na2SO4干燥、浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱(7M NH3的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物1.38g，(产率：78％)。质谱m/z：294.99[M+H+，79Br]，296.82[M+H+，81Br]。
步骤2：{1’-甲基-2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯的合成
参照实例1方法，从5-溴-1’-甲基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮制备，得率：95.1％。质谱m/z：342.07[M+H+]，343.08[M+H+，100％]，344.11[M+H+]。
步骤3：1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法制备，产率：63％。质谱m/z：477.20[M+H+]。
实施例4
1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
步骤1：6-溴-1’-甲基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例3方法，从6-溴螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮制备，产率：82.1％。
质谱m/z：295.00[M+H+，79Br]，296.83[M+H+，81Br]。
步骤2：{1’-甲基-2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯的合成
参照实施例1方法，从6-溴-1’-甲基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮制备，产率：95.9％。质谱m/z：342.05[M+H+]，343.09[M+H+，100％]，344.10[M+H+]。
步骤3.1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法制备，产率：69％。质谱m/z：477.13[M+H+]。
实施例5
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛的合成
将甲酸(6.9mg或0.15mmol)及EDC.HCl(28.8mg或0.15mmol)悬浮于20mL DCM中，在搅拌下，滴加二异丙基乙基胺(12.9mg或0.1mmol)。加完后于室温搅拌半小时，加入实施例1获得的5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮(46.2mg或0.1mmol)，继续搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂，浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱(7M NH3的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物38.8mg，(产率：79％)。质谱m/z：49119[M+H+]。
实施例6
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛的合成
参照实施例5的方法，从实施例2获得的6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮制备，产率：75％。质谱m/z：491.23[M+H+]。
实施例7
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺的合成
将实施例1获得的5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮(46.3mg或0.1mmol)溶解于2mL DCM中，然后加入Me3Si-NCO(28.8mg或0.25mmol)及二异丙基乙基胺(32.1mg或0.25mmol)，所得混合物室温搅拌16小时，减压抽干溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(7M NH3的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物36.9mg，(产率：73％)。质谱m/z：506.19[M+H+]。
实施例8
1’-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
将实施例1获得的5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮(46.3mg或0.1mmol)溶解于2mL DCM，加入甲基磺酰氯(12.5mg或0.11mmol)及二异丙基乙基胺(12.8mg或0.1mmol)，所得混合物于室温搅拌6小时，减压抽干溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(7M NH3的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物35.6mg，(产率：66％)。质谱m/z：541.20[M+H+]。
实施例9
5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
在氮气下，往6-[(6-溴[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉(按照WO2007/075567所示方法制备，68.0mg或0.2mmol)、{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯(78.8mg或0.24mmol)及碳酸钾(82.9mg或0.6mmol)的DME/水混合溶液(4/1，2.0ml)中加入Pd(PPh3)4(11.6mg或0.01mmol)，往所得混合物中鼓入氮气2分钟，然后于80℃下搅拌18小时。LC-MS显示反应结束，冷至室温后，加入5mL水，用DCM提取(提取3次每次使用10mL)。有机相合并、用Na2SO4干燥、浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱(7M NH3的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物32.3mg，(产率：70％)。质谱m/z：462.22[M+H+]。
实施例10
6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例9，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯、6-[(6-溴[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基]喹啉制备，产率63％。质谱m/z：462.19[M+H+]。
实施例11
1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例3的方法制备获得{1’-甲基-2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯，然后参照实施例9制备，产率66％。质谱m/z：476.23[M+H+]。
实施例12
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛的合成
参照实施例5的方法，从实施例9获得的化合物5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲酰化制备，产率：80％。质谱m/z：490.16[M+H+]。
实施例13
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-1H-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例8的方法，从实施例9获得的化合物5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲磺酰化制备，产率：61％。质谱m/z：540.19[M+H+]。
实施例14
5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(6-溴-1H-吲唑-1-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率60％。质谱m/z：460.29[M+H+]。
实施例15
6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯、6-[(6-溴-1H-吲唑-1-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率64％。质谱m/z：460.26[M+H+]。
实施例16
5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率60％。质谱m/z：463.20[M+H+]。
实施例17
6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率62％。质谱m/z：463.23[M+H+]。
实施例18
1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{1’-甲基-2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率59％。质谱m/z：477.13[M+H+]。
实施例19
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛的合成
参照实施例5的方法，从实施例16获得的化合物5-[3-(6-喹啉基甲
基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲酰化制备，产率：76％。质谱m/z：491.19[M+H+]。
实施例20
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例8的方法，从实施例16获得的化合物5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲磺酰化制备，产率：63％。质谱m/z：541.19[M+H+]。
实施例21
5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(2-溴-9H-嘌呤-9-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率66％。质谱m/z：462.19[M+H+]。
实施例22
6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯、6-[(2-溴-9H-嘌呤-9-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率64％。质谱m/z：462.22[M+H+]。
实施例23
1’-甲基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{1’-甲基-2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(2-溴-9H-嘌呤-9-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率60％。质谱m/z：474.15[M+H+]。
实施例24
2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛的合成
参照实施例5的方法，从实施例21获得的化合物5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲酰化制备，产率：79％。质谱m/z：490.14[M+H+]。
实施例25
N，N-二甲基-2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺的合成
将实施例21获得的化合物5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮(46.2mg或0.1mmol)溶解于2mL DCM中，然后加入Me2NCOCl(12.9mg或0.12mmol)及二异丙基乙基胺(32.1mg或0.25mmol)，所得混合物室温搅拌8小时，减压抽干溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(7M NH3的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物46.4mg，(产率：87％)。质谱m/z：533.29[M+H+]。
实施例26
1’-甲基磺酰基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例8的方法，从实施例21获得的化合物5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲磺酰化制备，产率：58％。质谱m/z：540.09[M+H+]。
实施例27
5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率66％。质谱m/z：462.12[M+H+]。
实施例28
6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率63％。质谱m/z：462.15[M+H+]。
实施例29
1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例3的方法，由{1’-甲基-2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率60％。质谱m/z：476.18[M+H+]。
实施例30
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛的合成
参照实施例5的方法，从实施例27获得的化合物5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲酰化制备，产率：75％。质谱m/z：490.14[M+H+]。
实施例31
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1，5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例8的方法，从实施例27获得的化合物5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮进行甲磺酰化制备，产率：62％。质谱m/z：540.17[M+H+]。
实施例32
5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率66％。质谱m/z：462.11[M+H+]。
实施例33
6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯、6-[(5-溴-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-3-基)甲基]喹啉通过Suzuki偶联反应制备，产率66％。质谱m/z：462.14[M+H+]。
实施例34
5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-5-基}硼酸片呐醇酯、5-溴-3-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶通过Suzuki偶联反应制备，产率63％。质谱m/z：461.23[M+H+]。
实施例35
6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮的合成
参照实施例1的方法，由{2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-6-基}硼酸片呐醇酯、5-溴-3-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶通过Suzuki偶联反应制备，产率60％。质谱m/z：461.28[M+H+]。
实施例36
本例为上述实施例1～35所制得的化合物抑制酪氨酸激酶c-Met活性和肿瘤细胞生长的效果实验，具体实验方法及实验结果如下。
1、c-Met生化半抑制浓度(IC50)实验
c-Met生化半抑制浓度(IC50)的检测：384-孔板：每孔加入10μL的含200ng/μL生物素化聚酪氨酸和谷氨酸(Glu∶Tyr，4∶1)、0.334mM钒酸盐、2μM的三磷酸腺苷(ATP)。缓冲液：50mM HEPES(pH＝7.4)、5mM MgCl2、5mM MnCl2及1％甘油。本发明实施例1～35制备出的化合物溶解于1％浓度的DMSO溶液中。c-Met酶用下面的缓冲液稀释成最佳浓度：50mM Tris(pH＝7.4)、1％甘油，0.03％Brij35、0.24mM EGTA、1mM DTT及0.003％BSA。加入酶引发反应，并让反应于室温进行1小时。加入15μL缓冲液，5μL的能与生物素结合的供体磁珠，5μL的能与磷酸化酪氨酸结合的受体磁珠，孵育1小时后，，用AlphaQuest读板。半抑制浓度为至少两次测试的平均值。
2、MKN45细胞中c-Met半抑制浓度(IC50)实验
将MKN45胃癌细胞(购自日本Riken Cell Bank)接种到含10％FCS的RPMI164096孔细胞培养板内，培养48小时后，化合物的DMSO溶液加入到细胞液内，化合物的最终浓度范围为0.0001-10μM。孵育4小时后，用PBS(4℃)在冰上洗涤细胞两次之后，每孔加入110μL细胞裂解液，置冰上裂解20分钟后，将100μL细胞裂解物转移到预先结合有c-Met抗体的96孔实验板中，置于4℃过夜。第二天将96孔实验板内的细胞裂解物弃去，在室温下用PBST洗涤4次，加入兔抗c-Met酪氨酸磷酸化(pYpYpY1230/1234/1235，既抗c-Met1230/1234/1235位磷酸化酪氨酸的抗体)抗体，于室温孵育2小时后，弃去抗体并洗涤两次，之后加入抗兔IgG辣根过氧化氢酸酶，置室温30分钟后洗涤3次。随后每孔加100μL底物TMB(四甲基联苯胺)，反应30分钟后，加入反应终止液。测试波长450纳米的吸收值，将数据通过Excel Fit软件分析处理得到IC50曲线和数值。半抑制浓度为至少两次测试的平均值。
3、化合物对c-Met高表达的MKN45胃癌细胞株增殖的影响
收集对数生长期的MKN45胃癌细胞，调整细胞悬液浓度，分于96孔板，10000个/孔。置37℃、5％CO2温箱培养24小时。加入不同浓度的实施例1～35中合成的化合物20μl，继续培养72小时。加入80μl新鲜RPMI 1640培养液，再加入20ul MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。离心，然后小心吸掉上清，每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)，每组设定3复孔。计算抑制率＝[(对照-空白)-(给药-空白)]/(对照-空白)×100％。将数据通过Excel Fit软件分析处理得到IC50曲线和数值。
4、实验结果见下表(表3)：
表3
由上述实验数据可见：1、c-Met生化半抑制浓度(IC50)，本发明实施例1～35中的化合物对c-Met蛋白激酶的抑制作用非常明显，仅有实施例34、35中所制备的化合物的c-Met生化半抑制浓度(IC50)值大于1μM，其它的均在1μM以下，效果最好的实施例4中化合物达到了0.0147μM；2、MKN45细胞中c-Met半抑制浓度IC50，本发明实施例1～35中的化合物对c-Met蛋白激酶也有很好的抑制作用，仅有实施例14、15、21、23、34、35中所制备的化合物的MKN45细胞中c-Met半抑制浓度IC50值大于1μM，其它的均在1μM以下，效果最好的实施例8中化合物达到了0.0507μM；3、MKN45细胞增殖IC50值，本发明实施例1～35中的化合物对c-Met高表达的MKN45胃癌细胞株增殖的影响也比较明显，仅在实施例34、35中化合物的IC50值均大于100μM，其它IC50值均小于100μM，实施例4中化合物的效果最好IC50值仅为0.630μM。
由此可见，本发明化合物可用于治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病，例如：癌症、银屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、风湿性关节炎、免疫系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病等。

Claims (17)

1.一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ⅰ)所示：
式中：
R表示氢、C1-6烷基、R1S(＝O)n-、R3C(＝O)-、R1R2NC(＝O)-；
其中，R1、R2、R3分别独立地表示：H、C1-6烷基；n＝2；
表示双键或单键；
核心基团分别独立的表示 中任意一个基团。
2.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ia)所示：
3.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ib)所示：
4.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ic)所示：
5.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Id)所示：
6.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ie)所示：
7.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(If)所示：
8.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ig)所示：
9.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ih)所示：
10.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，其特征在于所述化合物为下列任意一种化合物：
5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲醛；
2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
6-[3-(6-喹啉基甲基)-1H-[1,2,4]三唑[3,4-b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
5-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
6-[1-(6-喹啉基甲基)-1H-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲醛；
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲醛；
N,N-二甲基-2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲酰胺；
1’-甲基磺酰基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1,2,3]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1,2,3]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1,2,3]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-1’-甲醛；
1’-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1,2,3]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮；
1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3,4’-哌啶]-2-酮。
11.权利要求1～10任意一项权利要求所述的任意一种螺三环类化合物的制备方法，其特征在于：将式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)或式(IV)所示的化合物进行Suzuki偶联反应制成所述的式(I)所示的化合物，
12.由权利要求1～10中任意一种螺三环类化合物在制备因蛋白激酶异常活性引起的疾病的药物的应用，其特征在于所述的疾病为癌症。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于所述的疾病为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、中枢神经中枢系统赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一种或任意几种的组合。
14.一种治疗因激酶异常活性引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1～10中所述任意一种或任意几种化合物或其在药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包含一种或几种药学上可接受的载体。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有抗细菌剂、抗真菌剂、维生素和抗肿瘤药物中的一种或几种。
17.根据权利要求14或15所述的任意一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制剂形式如下：
(1)口服剂；(2)注射剂；(3)肛塞剂；(4)鼻孔吸入剂；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。
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