CN102516152B - 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102516152B CN102516152B CN201110412498.9A CN201110412498A CN102516152B CN 102516152 B CN102516152 B CN 102516152B CN 201110412498 A CN201110412498 A CN 201110412498A CN 102516152 B CN102516152 B CN 102516152B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- catalyst
- difluoro
- chiral
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 85
- -1 tertiary alcohol compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 31
- 150000007527 lewis bases Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 21
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N carbonyl fluoride Chemical group FC(F)=O IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 27
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 27
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 18
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 16
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 13
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 12
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 0 CC(C1)C1*(*)OC(*)=C(F)F Chemical compound CC(C1)C1*(*)OC(*)=C(F)F 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidin-1-ium-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)[N+]1=O XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCHRRICRQNJJKN-UHFFFAOYSA-N P.[O] Chemical group P.[O] SCHRRICRQNJJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- 229930195240 Convolutamydine Natural products 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002256 Diospyros oleifera Nutrition 0.000 description 3
- 244000153389 Diospyros oleifera Species 0.000 description 3
- 238000003799 Mukaiyama Aldol addition reaction Methods 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- XPVQXXLKOCZMGG-BHDDXSALSA-N (2r)-2-[[(3as,8br)-8b-hydroxy-2,3a-dihydro-1h-furo[2,3-b]indol-4-yl]methyl]-4-butyl-2,5-dimethylcyclopent-4-ene-1,3-dione Chemical compound O=C1C(CCCC)=C(C)C(=O)[C@@]1(C)CN1C2=CC=CC=C2[C@]2(O)CCO[C@@H]21 XPVQXXLKOCZMGG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 2
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 150000001887 cortisones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOYHFNCTWXETP-UHFFFAOYSA-N (carbamothioylamino)thiourea Chemical compound NC(=S)NNC(N)=S KCOYHFNCTWXETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000179 1,2-aminoalcohols Chemical class 0.000 description 1
- UGFPBMXSBFXNBX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 UGFPBMXSBFXNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXYYWOWNFEMNH-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C2=C1NC(=O)C2=O NUXYYWOWNFEMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 108700037122 EWS-FLI fusion Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PWLRNVPCCSMFCK-SNVBAGLBSA-N OCC([C@@](c(c(N1)cc(Br)c2)c2Br)(C1=O)O)(F)F Chemical compound OCC([C@@](c(c(N1)cc(Br)c2)c2Br)(C1=O)O)(F)F PWLRNVPCCSMFCK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229940122060 Ornithine decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical class [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SZCHXNLVRKQEGO-XKDXWZMYSA-N alkaloid b Chemical compound C([C@@]12C=C([C@H]([C@H]2C2=C3)O)OC)CCN1C[C@H](O)C2=CC1=C3OCO1 SZCHXNLVRKQEGO-XKDXWZMYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYZVJBEERUMBM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxo-2-phenylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 LLYZVJBEERUMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 108010038875 rhodopeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有强烈生物活性的α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法，将二氟羰基引入到叔醇类化合物中，使其在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内的吸收速度，使生理作用发生变化，从而有利于筛选出具有特殊生理活性的药物分子。本发明运用高原子经济性反应，通过简单方便的操作流程，高收率、高对映选择性的合成手性α-二氟羰基取代叔醇类化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种具有强烈生物活性的α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其不对称催化的合成方法和应用。
背景技术
叔醇类化合物广泛存在于大自然中，它们不仅是一些天然产物的重要官能团，如生物碱、抗生素等，还是具有生理活性的物质和代谢中间体。因此，叔醇类化合物的合成一直是人们非常关心的研究领域，不仅用来合成天然产物，也用来合成一些精细化工产品和医药中间体。1957年，Spero等在研究可的松的一系列含氟衍生物时发现，和无氟化合物相比，含氟可的松衍生物作为糖皮质激素有更好的活性和更高的抗肿瘤活性，从而揭开了人们系统研究具有生理活性含氟有机化合物的序幕。人们注意到在有机分子中选择性地引入氟原子可使其生理活性发生意想不到的变化，从而导致了许多具有应用价值的含氟药物的发现，如比卡鲁胺(Bicalufamide)、依法韦伦(Efavirenz)、吉西他滨(Gemcitabine)和塞来昔布(Celecoxib)等。
在有机化合物中引入二氟烷基，通常会显著改变母体化合物的物理、化学以及生物活性，已经成为药学研究中一种重要手段。许多研究已经表明在具有生物活性的分子中引入二氟羰基往往可以增强其代谢稳定性，生物可利用率(生理有效性)，亲脂性、膜通透性和结合亲和力。比如，二氟甲基是一个比OH和NH基团更具亲脂性的基团，在一些原有的具有生物活性的分子中引入二氟甲基，在药物设计和开发中具有重要的研究价值。Eflornithine(DFMO)就是一种通过向分子中引入二氟甲基的合理设计从而开发出来的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，可以用于治疗失眠症。二氟亚甲基可以显著增强其相邻基团的酸性和亲脂性，在药物设计开发中也有重要用途，比如二氟亚甲基取代的Gemcitabin就是美国Eli Lilly公司合成出的类似于嘧啶的一类新型二氟核苷类抗代谢的抗肿瘤药物，可用于顺铂联合使用治疗非小细胞性肺癌，也可以治疗晚期或转移性胰腺癌。在维生素D3中引入二氟亚甲基后也可以显著改善其生物活性。此外，二氟亚甲基通常可以增加相邻羰基的亲电性，从而使得α，α-二氟取代的羰基容易形成水合物和半缩醛，可以模拟酶催化的肽键断裂的四面体中间体，从而抑制一系列水解酶的活性。比如Rhodopeptin和Docetaxel等的二氟代类似物显示出比母体分子更强的药理生物活性。一些代表性的含二氟亚甲基结构单元的药物分子或其氟代类似物如下所示：
因此，在分子中引入二氟羰基已经成为新药合成和筛选技术中的一种改善化合物物理、化学以及药学性质的重要手段之一。此外，除了药学用途外，含有二氟羰基的手性单元在材料以及催化方面还具有非常广阔的用途。在手性催化剂中引入二氟羰基，可以使催化剂的性质发生一些非常重要的改变，比如催化效率提高和手性诱导能力增强等。综上所述，高选择性合成具有二氟羰基的手性砌块，具有重要的应用价值。
鉴于二氟羰基的引入会对母体分子的生物活性产生重大的影响，因此在一些具有重要价值的手性砌块中引入二氟羰基基就成了改善其物理和化学性质，以及生物活性的重要手段。
高对映选择性合成α-二氟羰基取代的手性叔醇(化学式1)的不对称催化方法目前尚未有报道。目前文献中已有通过对α-二氟甲基取代的酮类化合物的亲核加成反应来制备α-二氟甲基取代的手性叔醇化合物(M.Bandini，R.Sinisi，A.Umani-Ronchi，Chem.Commun.，2008，4360；J.Nie，G.-W.Zhang，L.Wang，A.Fu，Y.Zheng，J.-A.Ma，Chem.Commun.，2009，2356)。此外，利用含有二氟烷基的亲核试剂TMSCF2SO2Ph or TMSCF2SePh对醛的不对称催化的加成反应已经有报道(C.Ni，F.Wang，J.Hu，Beilstein J.Org.Chem.，2008，4，DOI：10.3762/bjoc.4.21；N.Shibata，S.Mizuta and H.Kawai，Tetrahedron：Asymmetry，2008，19，2633)，但是这些方法均不能合成α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物。α-二氟羰基取代的手性叔醇(化学式1)不仅具有二氟亚甲基，而且还在醇的β-位具有一羰基，可以方便地进行各种转化，合成不同的具有二氟亚甲基的手性化合物。
Mukaiyama-aldol反应是合成β-羟基羰基化合物的最为有效和方便的方法之一。自1973年Mukaiyama-aldol反应发现以来，一直受到有机化学家的广泛关注。近年来，催化不对称的Mukaiyama-aldol反应取得突破性的进展，但是利用催化不对称的二氟烯醇硅醚和酮类化合物的Mukaiyama-aldol反应来构建α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物目前还没未实现。
本发明为α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物提供了一种催化的不对称合成方法，通过利用催化量的手性催化剂制备高对性选择性的产品，本发明方法具有产物的适用范围广，反应条件温和，操作简便，手性催化剂的价格低廉并且容易合成等显著优点。同时，利用本发明为相关的天然产物和药物分子的二氟代类似物的合成提供了一种新的方法，有助于新药开发。生物活性测试表明本发明所涉及的部分二氟代手性叔醇化合物具有抗肿瘤等生物活性。
发明内容
本发明公开了一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物，如下化学式(1)表示：
式(1)
其中，
R是脂肪族、芳香族取代基、ORx、SRY、NRZRU，其中，Rx、RY、RZ、RU是脂肪族或芳香族取代基；
R1和R2不相同；R1、R2成环或不成环；
R1是除氢原子外的脂肪族、芳香族取代基；
R2是除氢原子外的脂肪族、芳香族取代基、或以下基团之任何一种：
R3、R4、R5是脂肪族、芳香族取代基、或烷氧基；R3、R4成环或不成环；
R6、R7、R8、R9是脂肪族、芳香族取代基；R7、R8成环或不成环。
其中，所述α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物包括如下化学式i、iv表示的化合物：
其中，
R是羟基，芳基、烷基、ORx、SRy、NRzRu，其中，Rx、Ry、Rz、Ru为脂肪族或芳香族取代基；
R1，R2，R3，R4是烷基，芳基，烷氧基，胺基，卤素原子，硫原子；
X是CH2、O、NR5；其中，R5是芳基、酰基、磺酰基、磷酰基；
R6不为氢，R6是芳基、烷基、酯基、羰基、酰胺基。
本发明中，将具有强烈生物活性的α-(1，1-二氟-2-羰基烷基)取代的手性叔醇类化合物简称为α-二氟羰基取代的手性叔醇。
本发明的目的之一在于提供一种从酮和二氟烯醇硅醚出发制备具有高生物活性的手性α-二氟羰基取代的叔醇的不对称催化合成方法。本发明方法所使用底物的普适性好，反应条件温和，并且本发明方法使用了廉价的手性催化剂和二氟烯醇硅醚。
本发明公开了一种制备α-二氟羰基取代的手性叔醇的不对称催化合成方法，在反应瓶中依次加入手性催化剂IA或催化剂IB、化合物酮，再加入溶剂，搅拌待化合物酮和催化剂溶解后，冷却至-78℃～100℃，加入二氟烯醇硅醚，然后，在-78℃～100℃下搅拌至TLC显示反应完成；然后，通过柱层析分离得到目标产物。
所述方法由如下反应式(I)表示：
其中，
R是脂肪族、芳香族取代基、ORx、SRY、NRZRU；其中，Rx、RY、RZ、RU是脂肪族或芳香族取代基；
Ra、Rb、Rc是卤素原子、烷氧基、脂肪族、芳香族取代基；Ra、Rb、Rc成环或不成环；
R1和R2不相同；R1、R2成环或不成环；
R1是除氢原子外的脂肪族、芳香族取代基；
R2是除氢原子外的脂肪族、芳香族取代基、或以下基团之任何一种：
R3、R4、R5是脂肪族、芳香族取代基、烷氧基；R3、R4成环或不成环；
R6、R7、R8、R9是脂肪族、芳香族取代基；R7、R8成环或不成环。
其中，所述化合物酮与二氟烯醇硅醚的使用量摩尔比为1∶1-100。
本发明方法中，对制备得到的产物手性α-二氟羰基取代的手性叔醇利用手性HPLC测定其对映体过量值。
本发明方法中，所述催化剂IA是同时包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的化合物，其用量范围是0.1-50.0mol％；所述催化剂IB是由分别包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的两类化合物构成的催化体系，所述催化剂IB的用量是在0.1-50.0mol％的范围内分别等量称取所述两类化合物。
本发明方法中，所述催化剂IA或催化剂IB中包含布朗斯特酸官能团的化合物是指具有至少两个氢键给体的化合物，如下化学式(b)表示：
其中，X和X’是O或N。
本发明方法中，所述催化剂IA或催化剂IB中包含路易斯碱官能团的化合物是指能够提供至少一对孤电子对的化合物，所述包含路易斯碱官能团的化合物可以是有机胺类化合物，有机膦类化合物，氮氧类化合物，膦氧类化合物，含氧酸根类化合物，或卡宾类化合物，如下化学式(c)表示：
其中，
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，Ra，Rb，Rc是氢或烷基；
Rd，Re是芳基、烷基或者烷氧基；
中心原子Y是含氧酸根的中心原子如C、N、Si、P、S、或Cl。
本发明方法中，所述催化剂IA是IA1，IA2，IA3，IA4，IA5，IA5，IA7，IA8，如下化学式(IA1)-(IA8)表示：
其中，
Y是O，S或NR8，其中R8是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R2是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基，
R3是烷基或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
R1、R2、R3、R4、R5是芳基或烷基，
M是C，O，N，S，或P原子，
M与C1、C2可以直接相连或分别通过1-3个碳原子相连，
Y可以是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7是芳基或烷基，
R4、R5、R6、R7可以成环或不成环，可以成脂肪环以及含杂原子的脂肪环，也可以是芳香环；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
R1、R2、R3是芳基或烷基，
构成平面手性的两个平面之间，可以是通过1-15个C原子或通过含杂原子的多个C原子组成的链连接；
其中，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
M是一切可以形成茂金属化合物的金属原子；
R1、R2、R3是芳基或烷基；
其中，
n1＝1，2，3......10，
n2＝1，2，3......10，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是O，S或NRI，其中RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，R1、R2、R3是芳基或烷基；
其中，
n＝0，1，2，3......99，
X是O，S或NRI，其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是C，O，N，P或S原子，
R1、R2、R3、R4是芳基或烷基；
其中，
n1＝1，2，3......10，
n2＝1，2，3......10，
X是C，O，N，P或S原子，
Y是N，P，氮氧化合物N+O-，或膦氧基团PO，
Z是O，S或NRI，其中，RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
M是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，
R1、R2、R3、R4是芳基或烷基。
本发明方法中，所述催化剂IA1是脲或硫脲催化剂IA1-a，亚膦酰胺催化剂或次膦酰胺催化剂IA1-b，磺酰胺催化剂或亚磺酰胺催化剂IA1-c，酰胺催化剂IA1-d，或二酚催化剂IA1-e，如下化学式(IA1-a)-(IA1-e)表示：
其中，
X是C，O，N，P或S原子；
Y是O，S或NR8；R8是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺；
Z是O，S，NRI，PRI，其中RI为H、烷基或芳基；
R1是芳基或烷基；
R2是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基；
R3是烷基或者与聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；
R4、R5、R6和R7是芳基或烷基。
本发明方法中，所述催化体系IB中包含布朗斯特酸官能团的化合物和包含路易斯碱官能团的化合物中，必须至少一类化合物是手性的；
其中，所述包含布朗斯特酸官能团的化合物如下化学式(A1)-(A7)表示：
其中，
n1＝0，1，2......15，n2＝0，1，2......15，
X是O，S或NRI；其中RI是增强N-H键酸性的基团，包括碳酰胺、磷酰胺、或磺酰胺，M是C，S，O，N，或P原子，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10是芳基或烷基；
其中，所述包含路易斯碱官能团的化合物，如下化学式(B1)-(B13)表示：
其中，
X是O，N，或S原子，
R，R1、R2、R3、R4、R5’和R5、R6’和R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14为芳基或烷基或含杂原子的烷基，
R13为烷基、芳基、聚合物或可以与负载催化剂的材料相连的烷基，
R15是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII，其中R，RI，RII为H、烷基或芳基。
本发明中，手性布朗斯特酸-路易斯碱(acid-Lewis base)双功能催化体系，该催化体系既包括由单分子的布朗斯特酸-路易斯碱双功能催化剂IA，还包括由单独含有布朗斯特酸的化合物和单独含有路易斯碱的化合物所组成的复合催化剂IB，可以实现从酮和二氟烯醇硅醚出发制备具有高生物活性的手性α-二氟羰基取代的叔醇化合物的方法。
本发明方法包括：1)在合适的反应瓶中依次加入布朗斯特酸和路易斯碱双功能手性催化剂IA(x mol％)或者复合催化剂IB(对于其中的布朗斯特酸和路易斯碱则分别称取x mol％)，具有酮羰基的化合物2(1.0eq)，然后加入溶剂，搅拌待所述酮2和催化剂溶解后，再冷却到指定温度，加入二氟烯醇硅醚3(z eq)，然后在该温度下搅拌至TLC显示反应完成。2)通过柱层析分离得到目标产物，并通过手性HPLC测定产物的对映体过量值。
本发明方法使用到的双功能手性催化剂IA或者复合催化剂IB将在下面详细介绍，催化剂的用量为x mol％，x为0.1-50.0之间的数值。
本发明方法使用的溶剂可以是常见的有机溶剂，如甲苯，苯，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃、丙酮，甲醇等等，其用量是为每毫摩尔亚胺对应使用范围为0.1mL至50mL；
本发明方法所涉及到的反应可以在-78℃至100℃中的任意温度下进行；
本发明方法中所涉及到的酮为：
R1与R2之间互不相同，可以成环，也可以不成环
R1：可以是除了氢原子外的脂肪族、芳香族取代基
R2：可以是除了氢原子外的脂肪族、芳香族取代基，还可以是下列基团
R3，R4，R5可以是脂肪族、芳香族取代基或者烷氧基；R3，R4可以相同，也可不同，可以成环也可不成环R6，R7，R8，R9可以是脂肪族或者芳香族取代基；R7，R8可以相同，也可不同，可以成环也可不成环
本发明方法中所涉及到的二氟烯醇硅醚为：
R：可以是脂肪族、芳香族取代基或者ORx，SRy和NRzRu，Rx，Ry，Rz和Ru为脂肪族或者芳香族取代基
Ra，Rb和Rc可以是卤素原子，烷氧基、脂肪族或者芳香族取代基，可相同也可不同，可成环也可不成环
本发明中，二氟烯醇硅醚3上的基团R，可以是脂肪族、芳香族取代基或者烷氧基，还可以是硫代基团或胺基；硅上的基团Ra，Rb和Rc可以是卤素原子，烷氧基、脂肪族或者芳香族取代基，彼此可以相同也可以不同，可以成环也可不成环；其中二氟烯醇硅醚3的使用量可以是1-100之间的任意数。本发明中二氟烯醇硅醚的制备可按照文献方法：(1)H.Amii，T.Kobayashi，Y.Hatamoto and K.Uneyama，Chem.Commun.，1999，1323；(2)G.K.S.，Prakash；J.，Hu；G.A.Olah，J.Fluorine Chem.，2001，112，357.
本发明提供了一类高对映选择性合成含α-二氟羰基取代的具有高生物活性的手性叔醇的不对称催化方法。本发明方法具有以下显著优点：本发明方法所用原料便宜易得；反应条件比较温和，操作简单方便；本发明方法所用底物的适用范围广，对一系列的底物都可以取得很高的对映选择性。更为重要的是本发明提供了一种合成一些光学纯的天然产物和药物分子的氟代类似物的方法，有望提高相应的天然产物和药物分子的药理活性，同时有利于筛选出一些具有特殊生物活性的药物分子。
本发明方法中所涉及到的手性布朗斯特酸-路易斯碱双功能催化体系(acid-Lewisbase)双功能催化体系，如下表1所示：
表1
本发明方法中所涉及的双功能催化体系分为两类：一是布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团共同存在于一个分子内的双功能催化剂(即该催化剂是一种化合物)；二是布朗斯特酸和路易斯碱分别是两个单独的化合物(即该催化体系包含两种化合物)。
本发明方法中所涉及的催化体系中所涉的布朗斯特酸官能团是指具有至少两个氢键给体的化合物，X和X’是O或N，彼此之间可以相同也可以不相同。
本发明方法中所涉及的催化体系涉及到的路易斯碱官能团是指能够提供至少一对孤电子对的化合物，这类化合物可以是有机胺类化合物(R1，R2，R3可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)，有机膦类化合物(R4，R5，R6可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)；氮氧类化合物(R7，R8，R9可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)；膦氧类化合物(Ra，Rb，Rc可以是氢，也可以是烷基，彼此之间可以相同也可以不同)；含氧酸根类化合物(Rd，Re根据Y的性质决定，可以是芳基、烷基或者烷氧基，彼此之间可以相同也可以不同；中心原子Y是含氧酸根的中心原子如C、N、Si、P、S、Cl等)；还可以是卡宾类化合物。
本发明方法中所涉及的催化剂IA：是指布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团共同存在于一个分子内的双功能催化剂。该类催化剂是一种既具有布朗斯特酸官能团，也具有路易斯碱官能团的化合物，用IA表示。以下对其中一些代表性的优选的催化剂结构进行描述。
(1)手性生物碱奎宁等衍生的双功能催化剂(IA1)
催化剂(IA1)表示从天然的手性金鸡纳碱衍生出来的具有布朗斯特酸和叔氮为路易斯碱的双功能催化剂，其布朗斯特酸部分为与结构式中“*”标记的碳相连的含有至少两个Y-H的部分。
根据其布朗斯特朗酸部分的不同，可以将催化剂(IA1)分为双功能脲或硫脲催化剂(IA1-a)，双功能(亚、次)膦酰胺催化剂(IA1-b)，双功能(亚)磺酰胺催化剂(IA1-c)，双功能酰胺催化剂(IA1-d)，双功能二酚催化剂(IA1-e)。
其中：X可以是C、O、N、P或S原子；Y可以是O，S或NR8(R8是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)，Z可以是O，S，NRI，PRI(RI为H，烷基或者芳基)，R1可以为芳基也可以为烷基；R2可以是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII(R，RI，RII为H，烷基或者芳基)；R3可以为烷基或者聚合物以及可以负载催化剂的材料相连的烷基；R4、R5、R6和R7可以为芳基也可以为烷基；“*”标记的碳的绝对构型可以为R或S。
(2)具有中心手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA2)
其中：X可以是C、O、N、P或S原子；R1、R2、R3、R4、R5可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；C1、C2的绝对构型可以为R或S。C1和C2可以直接相连，也可以通过含有一个或多个碳原子甚至杂原子的碳链相连(其中，M可以是C、O、N、S、P等杂原子，M与C1、C2可以直接相连，也可以通过1-3个碳原子相连)；它们之间的绝对构型可以相同也可以不同；R1和R2之间可以成环也可以不成环。Y可以是N原子，也可以是膦原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO。
(3)具有轴手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA3)
其中：X可以是C、O、N、P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；R1、R3、R3、R4、R5、R6、R7可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；R4、R5、R6、R7可以成环，也可以不成环，可以成脂肪环以及含杂原子的脂肪环，也可以成芳香环。
(4)具有平面手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA4)
其中：X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；R1、R2、R3可为芳基也可为烷基，它们之间可以相同也可不同；构成平面手性的两个平面之间，可以是通过碳链或含杂原子的碳链(最多为15个原子)连接。
(5)具有平面手性的双功能脲或硫脲催化剂(IA5)
其中：X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；M可以是一切可以形成茂金属化合物的金属原子；R1、R2、R3可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
(6)从酒石酸衍生的双功能催化剂(IA6)
其中：n1＝1，2，3......10，n2＝1，2，3......10；X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N或P原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；Z可以是O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)，R1、R3、R3可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
(7)从手性联萘二酚衍生的双功能二醇类催化剂(IA7)
其中：n＝0，1，2，3......99；X可以是O，S或NRI(RI可以是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等，也可以是可以增强N-H键酸性的基团)；Y可以是N原子，也可以是膦原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；Z可以是C，O，S，N，P或S原子，O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)，R1、R2、R3或R4可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
(8)从手性1，2-二胺或者1，2-氨基醇衍生的双功能二醇类催化剂(IA8)
其中：n1＝1，2，3......10，n2＝1，2，3......10；X可以是C，O，N，P或S原子；Y可以是N原子，也可以是膦原子，也可以是氮氧化合物的N+O-，还可以是膦氧基团PO；Z可以是O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)；M是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团；R1、R2、R3或R4可以为芳基也可以为烷基，它们之间可以相同也可以不同；可以成环，也可以不成环。
本发明方法中所涉及的催化剂IB：是由单独含有布朗斯特酸官能团的化合物和单独含有路易斯碱官能团的化合物共同组成的复合催化体系，用IB表示，下面将对本发明方法中所涉及的一些代表性的优选催化体系IB进行描述。
上述IA1-IA8催化体系均为双功能催化体系，其特点是在催化剂化合物中布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团均处在一个分子内。本发明同时还公开了另一类复合催化体系IB，由一个单独包含布朗斯特酸官能团的化合物A和一个单独包含路易斯碱官能团的化合物B组成(即IB＝A+B)。本发明的催化体系IB包括，包含布朗斯特酸官能团的化合物A可以是下述化学式A1，A2，A3......A8中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的；包含路易斯碱官能团的化合物B可以是下述化学式B1，B2，B3......B13中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的，但是任何一个催化体系IB内的布朗斯特酸和路易斯碱必须至少有一个是手性的。
复合催化体系IB的单独含有布朗斯特酸官能团的化合物包括如下几种，分别用A1，A2，A3......A8表示：
其中，X可以是O，S或NRI(RI是碳酰胺、磷酰胺、磺酰胺等可以增强N-H键酸性的基团)；Y可以是O或S；M可以是C，S，O，N，P等杂原子，n1和n2可以是0至15的数字；R1、R2、R3和R4可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；R5和R6可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；R7和R8可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；R9和R10可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环；
复合催化体系IB中的单独含有路易斯碱官能团的化合物包括以下几种，分别用B1，B2，B3......B13表示：
其中，X是O，N，或S原子；R，R1、R2、R3可以为芳基也可以为烷基(或含杂原子的烷基)，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性也可以是非手性；R5’和R5，R6’和R6可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性也可以是非手性；；R7、R8和R9可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性的也可以是非手性的；R10、R11和R12可以为芳基也可以为烷基，可以相同也可以不同，可以成环也可以不成环，可以是手性也可以是非手性；R13可以为烷基或者聚合物以及可以与负载催化剂的材料相连的烷基；R15可以是H，OH，OR，SR，NRIRII，PRIRII(R，RI，RII为H，烷基或者芳基)。
本发明中，复合催化体系IB是由一个单独含有布朗斯特酸官能团的化合物A和一个单独含有路易斯碱官能团的化合物B组成(即IB＝A+B)。在这个催化体系里面，含有布朗斯特酸官能团的化合物A可以是上述的A1，A2，A3......A8中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的，含有路易斯碱官能团的化合物B可以是上述的B1，B2，B3......B13中的任意一种，可以是手性的，也可以是非手性的，但是任何一个催化体系IB内的含有布朗斯特酸A和含有路易斯碱官能团的化合物B中必须至少有一个是手性的。
复合催化体系IB可由以上任意一种布朗斯特酸和任意一种路易斯碱排列组合而成。基于上述催化剂IB的构成原理，以下举例说明本发明中优选组合的方式：
催化体系IB1是由一种A3类的含有布朗斯特酸和一种B3类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
催化体系IB2是由一种A3类的含有布朗斯特酸官能团的化合物和一种B1类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
催化体系IB3是由一种A1类的含有布朗斯特酸官能团的化合物和一种B9类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
催化体系IB4是由一种A6类的含有布朗斯特酸官能团的化合物和B一种13类的含有路易斯碱官能团的化合物组成：
本发明中涉及到的复合催化剂IB采用上述的组合方式，由A1，A2，A3......A8中的任意一种酸，和B1，B2，B3......B13中的任意一种碱组合而成。
本发明中，所用的催化剂均可以按照文献方法进行合成。比如IA1的合成方法，是按照文献的方法(H.Brunner and P.Schmidt，Eur.J.Org.Chem.2000，2122.)，从相应的生物碱类化合物出发制得相应的胺，然后通过进一步的反应制备相应的催化剂。又如双功能催化剂IA2的合成方法，是按照文献的方法((a)A.Berkessel，S.Mukherjee，T.N.Müller，F.Cleemann，K.Roland，M.Brandenburg，J.-M.J.Lex，Org.Biomol.Chem.，2006，4，4319.(b)T.Okino，Y.Hoashi，T.Furukawa，X.Xu，Y.Takemoto，J.Am.Chem.Soc.2005，127，119.)
本发明的另一目的是提供一种从相应的光学纯的手性α-二氟羰基取代的叔醇出发经过化学转化来合成相关天然产物和药物分子的氟代类似物的方法。
本发明还公开了一种α-二氟烷基取代的手性叔醇类化合物的不对称催化合成方法，是以金属氢化合物或硅氢烷为还原剂，将化合物i进一步经过简单的化学转化为下述化合物ii，
其中，
R是羟基、芳基、烷基、ORx、SRy、NRzRu，其中，Rx、Ry、Rz、Ru为脂肪族或芳香族取代基；
R1，R2，R3，R4是烷基、芳基、烷氧基、胺基、卤素原子、硫原子；
X是CH2、O、NR5；其中，R5是芳基、酰基、磺酰基、磷酰基。
本发明还公开了一种如化合物ii所示的α-二氟烷基取代的手性叔醇类化合物。化合物ii是具有强烈抗肿瘤活性的的天然产物Madindoline A的氟代类似物。
本发明还公开了一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物的不对称催化合成方法，是将如权利要求3方法制备得到的所述化合物i经过Baeyer-Villiger氧化反应，或以金属氢化合物或硅氢烷为还原剂的还原反应，或利用亲核试剂对羰基的加成反应，转化为下述化合物iii，
其中，
R是羟基、芳基、烷基、ORx、SRy、NRzRu，其中，Rx、Ry、Rz、Ru为脂肪族或芳香族取代基；
R1，R2，R3，R4是烷基、芳基、烷氧基、胺基、卤素原子、硫原子；
X是CH2、O、NR5；其中，R5是芳基、酰基、磺酰基、磷酰基。
本发明还公开了一种如化合物iii所示的α-二氟烷基取代的手性叔醇类化合物。化合物iii是具有强烈抑制白细胞生长的天然产物Convolutamydines的氟代类似物。
本发明还提供一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物在制备抗肿瘤药物和/或抑制白细胞生长药物中的应用。化合物i-iv具有显著的生物活性，化合物i为治疗尤氏肉瘤的先导化合物B以及具有强烈抑制白细胞生长的天然产物Convolutamydines的二氟代类似物，具有抗肿瘤活性、以及强烈抑制白细胞生长的活性。化合物ii为具有强烈抗肿瘤活性的天然产物madindoline的二氟类似物，具有强烈抗肿瘤活性。化合物iii是天然产物Convolutamydines的氟代类似物，具有强烈抑制白细胞生长的活性。
具体实施方法
结合以下实施例来更详细地说明本发明。以下实施例显示了本发明的不同方面，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实施例内容。所给出的数据包括不对称合成的操作和反应条件及产物。对映选择性由HPLC测定。
实施例1
“3-(1，1-二氟-2-氧代-2-苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’(S)-[2-(2R，4S，8R)-8-乙基奎宁环基)-4-(6-甲氧基奎宁基)甲基]硫脲(15.0mg，0.025mmol))(15.0mg，0.025mmol)，底物I-1(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液在40℃下搅拌15分钟后，将硅醚II((2，2-二氟-1-苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在40℃下搅拌3天。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品1(3-(1，1-二氟-2-氧代-2-苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮))为白色固体70.5mg(m.p.136-138℃)，产率89％。HPLC analysis(Chiralcel OD-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝19.06min，tr(minor)＝14.07min)gave the isomeric composition of the product：94％ee，[α]25 D＝-105.5(c＝0.58，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.24(s，3H)，4.24(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.64(m，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：188.63(t，J＝30Hz)，172.69，144.72，134.68，132.00，131.17，130.20，130.17，130.13，128.59，128.29，126.01，124.20，123.21，115.56(t，J＝263Hz)，108.75，76.36(t，J＝24Hz)，26.42；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-107.8(d，J＝301Hz，1F)，-108.7(d，J＝301Hz，1F)；IR(ATR)：3383，2925，2854，1788，1699，1614，1549，1452，1422，820；MS(EI)：317(M+，11)，318[(M+H)+，2]，162(100)，105(44)，77(42)，51(11)，78(8)，104(6)，156(3)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H13NO3F2[M]+：317.0863，Found：317.0870.
实施例2
“3-(1，1-二氟-2-氧代-2-对亚甲基苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-[3-N，N-二甲基胺基-[2，2]-对环苯苯基]脲(11.7mg，0.025mmol)，底物I-2(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液在40℃下搅拌15分钟后，硅醚II(2，2-二氟-1-对亚甲基苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(60.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在40℃下搅拌2d，TLC检测原料基本已反应完，停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品2(3-(1，1-二氟-2-氧代-2-对亚甲基苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)为白色固体71.5mg(m.p.146-148℃)，产率86％。HPLC analysis(Chiralcel OD-H，iPrOH/hexane＝25/75，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝11.08min，tr(minor)＝9.79min)gave the isomericcomposition of the product：93％ee，[α]25 D＝-108.9(c＝0.46，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)，3.24(s，3H)，4.33(s，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.20-7.35(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：188.14(t，J＝30Hz)，172.86，146.09，144.74，131.13，130.36，130.20，129.35，129.06，126.00，124.33，123.20，115.67(t，J＝264Hz)，108.74，76.40(t，J＝24Hz)，26.43，21.80；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-108.2(d，J＝301Hz，1F)，-109.2(d，J＝301Hz，1F)；IR(ATR)：3365，2974，2892，1702，1607，1529，1470，1381，1188，1084，828；MS(EI)：331(M+，8.0)，332[(M+H)+，2]，162(100)，119(84)，91(58)，65(25)，170(15)，77(14)，92(13)；HRMS(EI)：Exactmass calcd for C18H15NO3F2[M]+：331.1020，Found：331.1024.
实施例3
“3-(1，1-二氟-2-氧代-2-间亚甲基苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，底物I-3(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)将反应液于40℃下搅拌15min后，硅醚II(2，2-二氟-1-间亚甲基苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(60.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在40℃下搅拌3d。TLC检测原料基本已反应完，停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品3(3-(1，1-二氟-2-氧代-2-间亚甲基苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)为白色固体65.2mg(m.p.58-60℃)，产率79％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝20/80，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝12.58min，tr(minor)＝8.93min)gave the isomeric composition ofthe product：95％ee，[α]25 D＝-96.0(c＝0.80，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，3.23(s，3H)，4.28(s，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.51-7.53(m，1H)，7.81-7.84(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：188.69(t，J＝29Hz)，172.82，144.63，138.43，138.03，135.48，134.04，131.92，131.07，130.62，130.49，128.41，128.17，127.39，127.24，125.91，124.34，123.15，115.65(t，J＝264Hz)，108.72，76.30(t，J＝24Hz)，26.37，21.17；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-108.3(d，J＝301Hz，1F)，-109.2(d，J＝301Hz，1F)；IR(ATR)：3336，2974，2920，1711，1614，1584，1495，1473，1188，1048，794；MS(EI)：331(M+，8.0)，332[(M+H)+，2]，162(100)，119(58)，91(50)，65(21)，77(13)，92(10)，170(6)；HRMS(EI)：Exact mass calcd forC18H15NO3F2[M]+：331.1020，Found：331.1021.
实施例4
“3-(1，1-二氟-2-(4-亚甲氧基苯基)-2-氧代乙基-3-羟基-吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂(R)-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-1-3-(2′-(N，N-二甲基胺基)-5，5′，6，6′，7，7′，8，8′-八氢-1，1′-联萘基)脲(14.3mg，0.025mmol)，底物I-4(吲哚-2，3-二酮)(36.8mg，0.25mmol)，无水THF(10.0mL)，将反应液于40℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-4-亚甲氧基苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(64.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在40℃下反应5d至TLC检测原料消失。停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品4(3-(1，1-二氟-2-(4-亚甲氧基苯基)-2-氧代乙基-3-羟基-吲哚-2-酮)为淡黄色固体73.2mg(m.p.152-154℃)，产率88％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝48.48min，tr(minor)＝25.45min)gave the isomeric composition ofthe product：90％ee，[α]25 D＝-73.6(c＝0.69，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.87(s，3H)，6.85-6.87(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.27-7.31(m，3H)，8.06-8.08(m，2H)，10.57(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：186.28(t，J＝28Hz)，173.96，167.57，164.77，163.32，143.48，133.47，131.83，131.02，127.02，126.15，125.65，123.48，122.18，117.66(t，J＝261Hz)，114.55，114.25，110.48，76.15(t，J＝25Hz)，56.17，55.85；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-108.1(d，J＝278Hz，1F)，-108.8(d，J＝274Hz，1F)；IR(ATR)：3366，2932，2844，1715，1682，1620，1600，1573，1473，1314，1180，850；MS(EI)：333(M+，8.0)，135(100)，92(31)，186(30)，77(30)，148(26)，107(13)，43(13)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H13NO4F2[M]+：333.0813，Found：333.0811.
实施例5
“3-(1，1-二氟-2-氧代-2-间亚甲基苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂(R)-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基-N′-[1′-N，N-二甲基-1-二茂铁基]硫脲(13.6mg，0.025mmol)(13.6mg，0.025mmol)，底物I-5(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液于40℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-3-亚甲氧基苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(64.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在40℃下搅拌1d。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品5(3-(1，1-二氟-2-氧代-2-间亚甲基苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)为白色固体76.7mg(m.p.120-121℃)，产率89％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝25/75，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝12.53min，tr(minor)＝9.29min)gave theisomeric composition of the product：95％ee，[α]25 D＝-112.8(c＝0.98，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.24(s，3H)，3.82(s，3H)，4.19(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.65-7.67(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：188.31(t，J＝29Hz)，172.66，159.52，144.67，133.06，131.14，129.58，125.96，124.25，123.18，122.92，121.61，115.58(t，J＝265Hz)，113.93，108.73，76.28(t，J＝24Hz)，55.37，26.39；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-108.2(d，J＝301Hz，1F)，-109.2(d，J＝301Hz，1F)；IR(ATR)：3379，2968，2925，1700，1615，1594，1470，1429，1363，1087，765；MS(EI)：347(M+，8.0)，348[(M+H)+，2]，162(100)，135(47)，77(34)，107(21)，92(20)，64(11)，186(10)；HRMS(EI)：Exactmass calcd for C18H15NO4F2[M]+：347.0969，Found：347.0972.
实施例6
“3-(1，1-二氟-2-氧代-3-氯苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂(R)-3-(二甲胺基)甲氧基-5，5′，6，6′，7，7′，8，8′-八氢-1，1′-联萘基-2，2′-二酚(9.17mg，0.025mmol)，底物I-6(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(10.0mL)，将反应液于0℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-3-氯苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(65.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在0℃下搅拌2d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得产品6(3-(1，1-二氟-2-氧代-3-氯苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)为白色固体64.7mg(m.p.64-66℃)，产率74％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝14.67min，tr(minor)＝10.63min)gave the isomeric composition of the product：96％ee，[α]25 D＝-109.3(c＝0.61，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.24(s，3H)，4.15(s，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.51-7.53(m，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.97(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：187.40(t，J＝29Hz)，172.68，144.54，134.85，134.53，134.42，133.49，133.31，131.25，130.14，130.01，129.89，129.64，128.28，125.96，124.10，123.32，115.57(t，J＝264Hz)，108.84，76.27(t，J＝23Hz)，26.45；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-108.8(d，J＝301Hz，1F)，-109.8(d，J＝301Hz，1F)；IR(ATR)：3369，2987，2923，1710，1699，1614，1569，1473，1427，1379，1086，889；MS(EI)：351(M+，5.0)，352[(M+H)+，1]，162(100)，111(23)，139(20)，77(13)，163(10)，104(8)，190(1)；HRMS(EI)：Exact mass calcd forC17H12NO3F2 35Cl[M]+：351.0474，Found：351.0474.
实施例7
“3-(1，1-二氟-2-氧代-4-氯苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加手性催化剂1-[(二甲基胺基)甲氧基]-N-[(1S，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]甲磺酰胺(9.1mg，0.025mmol)，底物I-7(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液于-10℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-4-氯苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(65.5mg，0.25mmol)，在-10℃下搅拌3d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品7(3-(1，1-二氟-2-氧代-4-氯苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)为白色固体78.3mg(m.p.158-160℃)，产率90％。HPLCanalysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝15.53min，tr(minor)＝13.88min)gave the isomeric composition of the product：95％ee，[α]25 D＝-138.2(c＝1.20，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.24(s，3H)，4.20(s，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.51-7.52(m，1H)，7.96-7.98(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：187.37(t，J＝30Hz)，172.73，144.57，141.43，139.83，131.61，131.49，131.20，130.34，128.98，128.67，125.95，124.19，123.30，115.67(t，J＝264Hz)，108.83，76.29(t，J＝24Hz)，26.45；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-108.6(d，J＝301Hz，1F)，-109.5(d，J＝300Hz，1F)；IR(ATR)：3333，2974，2892，1715，1703，1614，1589，1489，1473，1378，1088，1047，879；MS(EI)：351(M+，5.0)，352[(M+H)+，1]，162(100)，43(29)，139(28)，77(24)，111(23)，130(23)，190(1)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H12NO3F2 35Cl[M]+：351.0474，Found：351.0476.
实施例8
“3-(1，1-二氟-2-(2-萘基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入复合催化剂IB1(N，N-二(三氟甲基)苯基-N′，N′-[(1R，2R)-1，2-环己基]二硫脲(16.4mg，0.025mmol)和O-对甲氧基苄基奎宁生物碱B3(11.1mg，0.025mmol)，亚胺(Z)N-(2，2-二氟-1-苯基亚乙基-4-氯苯胺(66.2mg，0.25mmol)，底物I-8(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液于60℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-(2-萘基)-乙烯氧基)三亚甲基硅)(69.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在60℃下搅拌1d。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品8(3-(1，1-二氟-2-(2-萘基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)为白色固体64.6mg(m.p.130-132℃)，产率71％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝25/75，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝11.61min，tr(minor)＝10.37min)gave the isomeric composition ofthe product：94％ee，[α]25 D＝-141.0(c＝060，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.24(s，3H)，4.30(s，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.63-7.66(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.66(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：188.31(t，J＝30Hz)，172.85，144.64，135.99，133.22，132.34，132.02，131.83，131.09，130.10，129.49，129.36，129.15，128.37，128.02，127.62，126.93，126.51，125.95，125.47，124.51，124.37，123.18，115.94(t，J＝264Hz)，108.74，76.41(t，J＝24Hz)，26.38；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-107.8(d，J＝297Hz，1F)，-108.7(d，J＝301Hz，1F)；IR(ATR)：3346，2973，2899，1701，1615，1587，1482，1471，1380，1086，1048，881；MS(EI)：367(M+，18)，368[(M+H)+，4]，127(100)，155(86)，162(80)，206(41)，128(29)，77(29)，126(19)；HRMS(EI)：Exact mass calcd forC21H15NO3F2[M]+：367.1020，Found：367.1019.
实施例9
“3-(1，1-二氟-2-(2-噻吩基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加手性催化剂(S)-联萘酚(4.9mg，0.025mmol)和N，N-二苯基咪唑卡宾(4.4mg，0.025mmol)，底物I-9(1-亚甲基吲哚-2，3-二酮)(40.3mg，0.25mmol)，无水THF(5.0Ml)，将反应液于40℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-(2-噻吩基)-乙烯氧基)三亚甲基硅)(58.5mg，0.25mmol)，在40℃下搅拌3d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品9(3-(1，1-二氟-2-(2-噻吩基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)为白色固体54.4mg(m.p.78-80℃)，产率67％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝25/75，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝14.99min，tr(minor)＝9.32min)gave the isomeric composition of the product：88％ee，[α]25 D＝-66.7(c＝0.15，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.84-6.86(m，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.28-7.36(m，4H)，8.10(s，1H)，8.21-8.22(m，1H)，10.62(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：180.69(t，J＝29Hz)，173.50，143.29，139.09，138.61，138.56，138.04，137.99，131.16，129.76，126.29，126.24，122.21，116.85(t，J＝260Hz)，110.44，76.22(t，J＝25Hz)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-105.6(d，J＝267Hz，1F)，-106.5(d，J＝263Hz，1F)；IR(ATR)：3357，2933，2827，1711，1673，1619，1511，1473，1413，1182，1090，986，935，781；MS(EI)：309(M+，7.0)，310[(M+H)+，1]，111(100)，148(90)，162(64)，92(24)，65(20)，83(18)，84(11)；HRMS(EI)：Exact mass calcd forC14H9NO3F2S[M]+：309.0271，Found：309.0271.
实施例10
“(E)-2-(1，1-二氟-2-氧代-2-苯乙基)-2-羟基-4-苯基丁基-3-烯酸乙酯”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，底物I-10((E)-2-氧代-4-苯基丁基-3-烯酸乙酯))(51.0mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-苯基乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)，在-40℃下搅拌5d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品10((E)-2-(1，1-二氟-2-氧代-2-苯乙基)-2-羟基-4-苯基丁基-3-烯酸乙酯)为黄色油状物72.0mg，产率80％。HPLC analysis(Chiralcel IC-H，iPrOH/hexane＝5/95，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝9.93min，tr(minor)＝9.22min)gave the isomeric composition of the product：90％ee，[α]25 D＝-70.0(c＝0.25，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，4.10(s，1H)，4.33-4.44(m，2H)，6.49(d，J＝16.0Hz，1H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.44-7.50(m，4H)，7.63-7.65(m，1H)，8.08-8.10(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：189.23(t，J＝31Hz)，170.30，170.24，135.74，134.42，134.28，132.69，130.37，130.34，130.30，128.60，128.56，128.39，127.07，121.03，115.73(t，J＝266Hz)，77.53(t，J＝25Hz)，63.65，13.93；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-103.2(d，J＝286Hz，1F)，-109.4(d，J＝286Hz，1F)；IR(ATR)：3461，3061，2932，2853，2359，1736，1698，1598，1579，1449，1254，690；MS(EI)：360(M+，1)，361[(M+H)+，0.1]，131(100)，105(76)，77(67)，205(26)，103(25)，51(14)，156(2)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C20H18O4F2[M]+：360.1173，Found：360.1172.
实施例11
“(E)-3-(二氟甲基)-2，2-二氟-3-羟基-1，5-二苯基戊基-4-烯-1-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，底物I-11((E)-1，1-二氟-4-苯基丁基-3-烯-2-酮))(45.5mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-苯基乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)，在-40℃下搅拌4d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品11(E)-3-(二氟甲基)-2，2-二氟-3-羟基-1，5-二苯基戊基-4-烯-1-酮为淡黄色油状物59.1mg，产率70％。HPLCanalysis(Chiralcel AD-H，iPrOH/hexane＝5/95，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝9.34min，tr(minor)＝8.22min)gave the isomeric composition of the product：92％ee，[α]25 D＝-79.1(c＝0.45，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.65(s，1H)，5.26(t，J＝56.0Hz，1H)，6.29(d，J＝12.0Hz，1H)，6.65(d，J＝12.4Hz，1H)，7.24-7.40(m，5H)，7.53-7.63(m，3H)，7.93-7.97(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：183.43(t，J＝30Hz)，175.30，167.34，145.70，135.42，134.58，131.69，130.77，130.14，130.01，129.60，128.52，128.34，128.07，121.05，117.73(t，J＝276Hz)，78.53(t，J＝24Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-103.2(d，J＝286Hz，1F)，-109.4(d，J＝286Hz，1F)，128.4(s，1F)；IR(ATR)：3451，3046，2938，2851，2353，1716，1691，1588，1576，1444，1224，693；MS(EI)：339(M+，10)，338(100)，105(71)，77(56)，207(16)，73(9)，52(6)，；HRMS(EI)：Exact mass calcdfor C18H14O2F4[M]+：339.0973，Found：339.0971.
实施例12
“1-二甲胺氧基-3，3-二氟-2-羟基-2，4-二苯基丁烷-1，4-二酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，底物I-12(N，N-二甲基-2-氧代-2-苯基乙酰胺)(44.3mg，0.25mmol)，无水THF(10.0mL)，将反应液于-40℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-苯基乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)，在-40℃下搅拌6d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得产品12(1-二甲胺氧基-3，3-二氟-2-羟基-2，4-二苯基丁烷-1，4-二酮)为黄色油状物71.5mg，产率82％。HPLCanalysis(Chiralcel OJ-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝9.23min，tr(minor)＝9.90min)gave the isomeric composition of the product：91％ee，[α]25 D＝-74.0(c＝0.15，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.47(s，3H)，3.17(s，3H)，3.65(s，1H)，7.32-7.38(m，5H)，7.51-7.78(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：183.23(t，J＝30Hz)，173.30，165.24，136.71，135.12，134.78，133.39，131.73，130.14，130.03，129.01，127.65，126.93，126.07，122.03，114.06(t，J＝262Hz)，74.45(t，J＝24Hz)，93.61，56.5；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-102.2(d，J＝284Hz，1F)，-104.4(d，J＝286Hz，1F)；IR(ATR)：3361，3011，2913，2843，2394，1716，1668，1528，1519，1409，1230，890；MS(EI)：349(M+，13)，350[(M+H)+，3]，155(100)，77(87)，145(76)，205(16)，101(10)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C18H17NO4F2[M]+：349.1213，Found：349.1212.
实施例13
“3-二苯基磷氧基-2，2-二氟-3-羟基-1-苯基丁烷-1-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，底物I-13(1-二苯磷氧基乙酮)(61.0mg，0.25mmol)，无水CH3CN(10.0mL)，将反应液于0℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-苯基乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)，在0℃下搅拌2d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/7)，得产品13(3-二苯基磷氧基-2，2-二氟-3-羟基-1-苯基丁烷-1-酮)为白色固体75.5mg，产率76％。HPLC analysis(ChiralcelOD-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝5.23min，tr(minor)＝6.90min)gave the isomeric composition of the product：93％ee，[α]25 D＝-104.0(c＝0.35，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，3.85(s，1H)，7.15-7.67(m，8H)，7.69-7.73(m，5H)，7.75-7.82(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：179.23(t，J＝29Hz)，172.30，173.24，141.71，138.12，135.48，134.19，132.83，132.14，131.03，127.91，126.47，125.93，125.07，121.30，113.04(t，J＝261Hz)，73.15(t，J＝23Hz)，95.63，21.6；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-104.2(d，J＝285Hz，1F)，-106.1(d，J＝286Hz，1F)；IR(ATR)：3401，3009，2943，2821，2332，1710，1618，1538，1520，1478，1130，790；MS(EI)：400(M+，25)，301[(M+H)+，10]，155(100)，77(67)，201(46)，245(27)，44(9)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C22H19F2O3P[M]+：400.1023，Found：400.1019.
实施例14
“3-苯基砜基-2，2-二氟-3-羟基-1-苯基丁烷-1-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，底物I-14(1-苯基砜基乙酮)(46.0mg，0.25mmol)，无水甲苯(10.0mL)，将反应液于0℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-苯基乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)，在0℃下搅拌6d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/7)，得产品14(3-苯基砜基-2，2-二氟-3-羟基-1-苯基丁烷-1-酮)为白色固体71.4mg，产率85％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝6.13min，tr(minor)＝7.20min)gave theisomeric composition of the product：95％ee，[α]25 D＝-113.0(c＝0.25，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.62(s，3H)，3.45(s，1H)，6.99-7.12(m，3H)，7.34-7.53(m，2H)，7.50-7.62(m，3H)，7.66-7.86(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：177.43(t，J＝26Hz)，171.10，170.24，146.91，143.11，142.08，141.29，130.03，129.16，128.36，127.83，126.43，123.71，122.03，121.45，112.44(t，J＝260Hz)，71.12(t，J＝21Hz)，85.63，19.6；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-102.2(d，J＝284Hz，1F)，-106.5(d，J＝286Hz，1F)；IR(ATR)：3391，3109，2973，2811，2232，1726，1634，1588，1510，1488，1170，680；MS(EI)：340(M+，21)，341[(M+H)+，2]，185(100)，77(87)，155(46)，277(17)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C16H14F2O4S[M]+：340.0581，Found：340.0586.
实施例15
“3-乙酰基-2，2-二氟-3-羟基-1-苯基丁烷-1-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入N-[(3，5-二(三氟甲基)-1-苯基]-N’-[(1R，2S)-2-(N，N-二甲基胺基)-1-环己基]硫脲(10.3mg，0.025mmol)，底物I-15(2，3-丁二酮)(21.5mg，0.25mmol)，无水丙酮(6.0mL)，将反应液于0℃搅拌15min后，再将硅醚II(2，2-二氟-1-苯基乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)，在0℃下搅拌2d至TLC检测原料消失。停止反应后按照上述步骤处理，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得产品15(3-乙酰基-2，2-二氟-3-羟基-1-苯基丁烷-1-酮)为白色固体47.2mg，产率78％。HPLC analysis(Chiralcel AD-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝9.15min，tr(minor)＝10.20min)gave the isomericcomposition of the product：97％ee，[α]25 D＝-163.0(c＝0.15，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.83(s，3H)，3.65(s，1H)，6.83-7.14(m，3H)，7.24-7.56(m，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：187.13(t，J＝23Hz)，175.52，174.64，148.11，142.10，141.04，135.83，126.93，123.74，122.83，110.14(t，J＝261Hz)，73.19(t，J＝21Hz)，87.73，29.61，18.21；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-103.2(d，J＝281Hz，1F)，-104.5(d，J＝283Hz，1F)；IR(ATR)：3341，3106，2923，2864，2182，1746，1723，1654，1533，1510，1468，1240，880；MS(EI)：242(M+，12)，243[(M+H)+，4]，87(100)，77(47)，155(33)，225(12)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C12H12F2O3[M]+：242.0431，Found：224.0433.
实施例16
“4，7-二氯-3-(1，1-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧基)-3-羟基吲哚啉-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-(S)-[2-(2R，4S，8R)-8-乙基奎宁环基)-4-(6-甲氧基奎宁基)甲基]硫脲(15.0mg，0.025mmol))(15.0mg，0.025mmol)，底物I-16(4，7-二氯吲哚啉-2，3-二酮)(53.5mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液在40℃下搅拌15分钟后，将硅醚II((2，2-二氟-4-甲氧基-苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(57.0mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在40℃下搅拌4天。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品164，7-二氯-3-(1，1-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧基)-3-羟基吲哚啉-2-酮为黄色固体80.4mg(m.p.135-138℃)，产率80％。HPLC analysis(Chiralcel OJ-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝29.06min，tr(minor)＝34.07min)gave the isomeric composition of the product：82％ee，[α]25 D＝-85.5(c＝0.53，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.83(s，1H)，4.29(s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.47-7.49(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，8.02(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：184.61(t，J＝33Hz)，171.39，142.72，135.67，135.05，133.17，132.20，130.41，129.98，127.49，127.29，125.91，124.40，123.81，114.52(t，J＝260Hz)，108.85，76.85(t，J＝21Hz)，50.94；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-108.8(d，J＝301Hz，1F)，-109.7(d，J＝301Hz，1F)；IR(ATR)：3381，2915，2854，1728，1669，1644，1519，1402，1452，810；MS(EI)：402(M+，11)，162(100)，115(24)，77(52)，51(41)，76(7)，104(6)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H11NO4F2Cl2[M]+：402.0863，Found：402.0870.
实施例17
“4，6-二溴-3-(1，1-二氟-2-氧代-4-乙基苯基)-3-羟基吲哚啉-2-酮”的合成
在10.0mL反应瓶中依次加入手性催化剂N-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-(S)-[2-(2R，4S，8R)-8-乙基奎宁环基)-4-(6-甲氧基奎宁基)甲基]硫脲(15.0mg，0.025mmol))(15.0mg，0.025mmol)，底物I-17(4，6-二溴吲哚啉-2，3-二酮)(76.0mg，0.25mmol)，无水THF(5.0mL)，将反应液在0℃下搅拌15分钟后，将硅醚II((2，2-二氟-4-甲基-苯乙烯氧基)三亚甲基硅)(60.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在40℃下搅拌4天。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，将反应液转移至50mL圆底烧瓶中，加入约1.0g粗硅胶，在油泵下抽干溶剂后，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得产品174，6-二溴-3-(1，1-二氟-2-氧代-4-乙基苯基)-3-羟基吲哚啉-2-酮为黄色固体100.9mg(m.p.155-158℃)，产率85％。HPLC analysis(Chiralcel OD-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝39.06min，tr(minor)＝24.07min)gave the isomeric composition of the product：92％ee，[α]25 D＝-105.5(c＝0.43，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，4.96(brs，1H)，6.91(s，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.32-7.33(m，1H)，7.73-7.78(m，2H)，8.95(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：189.19(t，J＝29Hz)，174.36，170.45，144.56，138.51，138.24，135.65，134.39，132.42，130.75，130.63，130.55，129.13，128.49，128.33，127.75，127.29，125.38，122.52，121.27，115.58(t，J＝264Hz)，113.63，79.38(t，J＝28Hz)，21.26；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-103.9(d，J＝282Hz，1F)，-105.3(d，J＝278Hz，1F)；IR(ATR)：3338，2930，2815，2322，1742，1690，1605，1571，1426，1281，1120，926，846；MS(EI)：475(M+，3)，476[(M+H)+，1]，170(100)，119(88)，91(57)，306(30)，65(22)，308(17)，92(16)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H11NO3F2 79Br2[M]+：472.9074，Found：472.9073.
实施例18
“(R)-2-(4，6-二溴-3-羟基-2-氧代吲哚)-2，2-二氟乙酸-4-甲基苯基酯”的合成
在50.0mL反应瓶中依次加入，底物I-18(4，6-二溴-3-(1，1-二氟-2-氧代-4-乙基苯基)-3-羟基吲哚啉-2-酮)(118.7mg，0.25mmol)，THF(5.0mL)及H2O(1.0mL)，固体碳酸氢钠(252mg，3.0mmol)将反应液在25℃下搅拌15分钟后，将间氯过氧苯甲酸(86mg，0.50mmol)加入反应瓶中，在25℃下搅拌2天。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，加入少量的硫代硫酸钠除去未反应完的间氯过氧苯甲酸，然后将反应液转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(3*10)，合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，后旋干溶剂，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得产品18(R)-2-(4，6-二溴-3-羟基-2-氧代吲哚)-2，2-二氟乙酸-4-甲基苯基酯为淡黄色固体109.2mg(m.p.161-163℃)，产率89％。HPLC analysis[Chiralcel OJ-H，iPrOH/hexane＝15/85，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝12.97min，tr(minor)＝14.97min)]gavethe isomeric composition of the product：99％ee；[α]25 D＝40.0(c＝0.21，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.32(s，3H)，6.85(s，1H)，6.93-6.95(m，1H)，7.10(s，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.50-7.51(m，2H)，11.14(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ173.31，160.50(t，J＝32Hz)，149.90，146.67，140.29，130.12，129.33，128.10，125.05，124.01，121.71，121.60，114.07(t，J＝262Hz)，113.21，78.96(t，J＝26Hz)，21.29；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-110.6(d，J＝248Hz)，-111.4(d，J＝248Hz)；IR(ATR)：3281，2919，2850，1795，1755，1708，1606，1571，1468，1423，1167，903，844；MS(EI)：489(M+，2)，108(100)，306(54)，308(34)，304(28)，91(23)，77(17)，65(10)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H11NO4F2 79Br2[M]+：488.9023，Found：488.9021.
实施例19
“(R)-4，6-二溴-3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-3-羟基吲哚-2-酮”的合成”
在50.0mL反应瓶中依次加入，底物I-19((R)-2-(4，6-二溴-3-羟基-2-氧代吲哚)-2，2-二氟乙酸-4-甲基苯基酯)(122.3mg，0.25mmol)，无水THF(10.0mL)，将反应液在0℃下搅拌10分钟后，将四氢锂铝(19mg，0.50mmol)加入反应瓶中，在0℃下搅拌4h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，加入少量的乙酸乙酯淬灭反应，然后将反应液转移至分液漏斗中，加入5.0mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(4*10)，合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，后旋干溶剂，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得产品19(R)-4，6-二溴-3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-3-羟基吲哚-2-酮为白色固体83.0mg(m.p.149-151℃)，产率85％。HPLCanalysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝20/80，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝16.17min，tr(minor)＝10.09min)gave the isomeric composition of the product：98％ee，[α]25 D＝15.0(c＝0.20，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.86-4.09(m，2H)，5.27(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.01(s，1H)，7.41(s，1H)，10.86(brs，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ175.12，175.05，146.58，128.86，125.15，124.44，124.00，122.03，121.85，121.60，119.45，112.61，79.70(q，J＝122Hz)，58.93(t，J＝23Hz)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-110.71(d，J＝244Hz，1F)，-117.41(d，J＝256Hz，1F)；IR(ATR)：3424，3185，2923，2854，1786，1726，1606，1568，1338，1212，925；MS(EI)：385(M+，4)，306(100)，304(53)，308(50)，170(11)，168(10)，90(9)；HRMS(EI)：Exactmass calcd for C10H7NO3F2 79Br2[M]+：384.8761，Found：384.8763.
实施例20
“(3aR，8aS)-4，6-二溴-3，3-二氟-3，3a，8，8a-四氢-2H-呋喃吲哚”的合成”
在50.0mL反应瓶中依次加入，底物I-20((R)-2-(4，6-二溴-3-羟基-2-氧代吲哚)-2，2-二氟乙酸-4-甲基苯基酯)(122.3mg，0.25mmol)，乙腈(10.0mL)，将反应液在0℃下搅拌10分钟后，将硼氢化钠(9.5mg，0.25mmol)加入反应瓶中，在0℃下搅拌2h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，加入少量的饱和氯化铵淬灭反应，然后将反应液转移至分液漏斗中，加入5.0mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(4*10)，合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，后旋干溶剂，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得产品20(3aR，8aS)-4，6-二溴-3，3-二氟-3，3a，8，8a-四氢-2H-呋喃吲哚为白色固体83.0mg(m.p.149-151℃)，产率85％。HPLC analysis(Chiralcel OZ-H，iPrOH/hexane＝25/75，1.0mL/min，230nm；tr(major)＝9.31min，tr(minor)＝5.42min)gave the isomeric composition of the product：92％ee，[α]25 D＝-24.4(c＝0.50，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.82-4.03(m，2H)，5.37(s，1H)，6.64(brs，1H)，6.77(s，1H)，7.00(s，1H)，7.57(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ153.96，127.62，126.49，125.09，125.00，124.31，123.75，123.67，122.47，122.41，111.04，100.77，86.53(q，J＝96Hz)，68.75(t，J＝30Hz)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-110.01(d，J＝229Hz，1F)，-114.63(d，J＝229Hz，1F)；IR(ATR)：3381，2924，2855，1778，1598，1568，1444，1377，1338，1207，776；MS(EI)：369(M+，12)，44(100)，306(58)，303(33)，90(36)，251(24)，170(23)，265(18)，227(10)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C10H7NO2F2Br2[M]+：368.8812，Found：368.8815.
实施例21
“(2R，3aS，8aR)-3，3-二氟-8-甲基-2-苯基-3，3a，8，8a-四氢-2H-呋喃吲哚”的合成”
在50.0mL反应瓶中依次加入，底物1(3-(1，1-二氟-2-氧代-2-苯乙基)-3-羟基-1-亚甲基吲哚-2-酮)(79.3mg，0.25mmol)，四氢呋喃(10.0mL)，将反应液在0℃下搅拌10分钟后，将四氢锂铝(47.5mg，1.25mmol)加入反应瓶中，在0℃下搅拌2h。TLC检测原料基本已反应完，停止反应，加入少量的饱和氯化铵淬灭反应，然后将反应液转移至分液漏斗中，加入5.0mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(4*10)，合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，后旋干溶剂，直接快速层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/7)，得产品21((2R，3aS，8aR)-3，3-二氟-8-甲基-2-苯基-3，3a，8，8a-四氢-2H-呋喃吲哚为白色固体68.2mg(m.p.129-131℃)，产率90％。HPLC analysis[Chiralcel OD-H，iPrOH/hexane＝20/80，1.0mL/min，230nm；majordiastereomer：τR＝20.47min(major enantiomer)，τR＝16.35min(minor enantiomer)；minordiastereomer：τR＝23.10min(major enantiomer)，τR＝19.11min(minor enantiomer)]gave theisomeric composition of major diastereomer：95％ee，minor diastereomer：99％ee；[α]25 D＝24.2(c＝0.32，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.83(s，1H)，3.04(s，3H)，5.07(t，J＝12.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，6.49-6.51(m，1H)，6.71-6.74(m，1H)，7.20-7.39(m，7H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ151.38，132.71，132.21，131.72，131.40，129.00，128.71，128.24，128.06，127.39，127.20，126.25，126.22，125.71，125.69，125.54，124.15，124.13，122.97，122.94，120.37，118.74，118.41，107.51，106.31，101.71，84.85(t，J＝21Hz)，81.05(t，J＝31Hz)，31.45；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-112.8(d，J＝229Hz)，-113.9(d，J＝233Hz，)，-122.7(d，J＝229Hz)，-127.4(d，J＝226Hz)；IR(ATR)：3272，3036，2927，2845，1613，1494，1469，1378，1230，1022，920，844，699；MS(EI)：303(M+，99)，304[(M+H)+，18]，77(100)，178(78)，147(64)，106(62)，91(39)，162(29)，234(7)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C17H15NO2F2[M]+：303.1071，Found：303.1069.
实施例22：
文献报道化合物1(表2中条目1所示的化合物)为治疗尤氏肉瘤的先导化合物，而利用本发明方法合成的化合物为其二氟类似物，本实施例首先测试了以下化合物的抗癌和抗肿瘤活性。采用体外培养的方法，具体的实施过程如下：在96孔板中植入肿瘤细胞(EWS-FLI1)及癌细胞(HL-6o)，每个孔板中细胞的浓度为3×106/mL，一天后，将用培养液稀释后的化合物(2-12，即表2中条目2-12所示的化合物)分别以100μL的量加入培养孔板中。然后将96孔板置于37℃及5％的二氧化碳条件下培养72h。能生育的细胞数量采用细胞增殖试剂WST-1进行评估，同时使用GraphPad Prism软件对数据进行分析。从表中的数据可以看出，化合物2-12都具有抑制肿瘤细胞及癌细胞增殖的能力，其抑制能力因各化合物中取代基的不同而有所差异。化合物2-12的抑制肿瘤细胞增殖的能力初步结果不如化合物1，但是化合物2抑制肿瘤细胞增殖的能力比化合物1强。总体上来说，表中的活性测试数据初步表明化合物i具有抗肿瘤、抗癌等活性，可以作为治疗由于肿瘤坏死而引起的尤氏肉瘤的药物。
实验结果“化合物i活性测试数据”如表2所示。
表2：
a表中数据为三次测试的平均值；bIC50表示测试化合物产生最大抑制作用的一般的浓度。
实施例23：
含手性叔醇类化合物iv的结构在天然产物和农药中大量存在，本实施例首先测试了以下化合物的抗病毒和抗氧化活性。采用体外培养的方法，具体的实施过程如下：在96孔板中植入病毒细胞(CMV)，每个孔板中细胞的浓度为4×106/mL，一天后，将用培养液稀释后的化合物(1-10，即下表3条目1-10所示的化合物)分别以80μL的量加入培养孔板中。然后将96孔板置于37℃及5％的二氧化碳条件下培养48h。能生育的细胞数量采用细胞增殖试剂WST-1进行评估，同时使用GraphPad Prism软件对数据进行分析。从表中的数据可以看出及与文献的数据进行对比发现，化合物1-10都具有一定的抑制病毒细胞的能力，其抑制能力的强弱因各化合物中的取代基的性质及位置的不同而有所差异。总体上来说，从表中的活性测试数据初步表明化合物iv具有抗病毒等活性。检测抗氧化活性的实验操作同上，不同之处在于培养条件是在PH＝7.4的缓冲溶液中进行。从化合物iv的活性测试数据的结果表明其具有一定的抗病毒及抗氧化活性，可用作杀虫剂。
实验结果“化合物iv的活性测试数据”如下表3所示，表明化合物iv具有抗病毒活性、抗氧化活性。
表3：
a表中数据为三次测试的平均值；bIC50表示测试化合物产生最大抑制作用的一般的浓度；cRAC表示相对抗氧化活性。
实施例24：
文献报道化合物1(表4中条目1所列的化合物)为天然产物Convolutamydines E，它具抑制白细胞生长的活性。本发明方法合成的化合物为其类似物，本实施例对以下表中所示化合物的抗癌和抗肿瘤活性进行测试。采用体外培养的方法，具体的实施过程如下：在96孔板中植入癌细胞(CHP-100)及癌细胞(HL-6o)，每个孔板中细胞的浓度为2×105/mL，一天后，将用培养液稀释后的化合物(2-12，即表4中条目2-12所列的化合物)分别以110μL的量加入培养孔板中。然后将96孔板置于37℃及5％的二氧化碳条件下培养96h。能生育的细胞数量采用细胞增殖试剂WST-1进行评估，同时使用GraphPad Prism软件对数据进行分析。从表中的数据可以看出，化合物2-12都具有抑制癌细胞增殖的能力，但是抑制能力强弱因化合物中的取代基的不同而有所差异。化合物2-12中部分底物如5，6的抑制癌细胞增殖的能力比化合物1的强，其它底物与化合物1的抑制癌细胞增殖的能力相差不大。但是化合物2-12抑制白细胞增殖的能力比化合物1弱。总体上来说，表4中的活性测试数据初步表明化合物ii和iii具有抗肿瘤、抗癌等活性，具有抗癌细胞生长及抗肿瘤的活性，以及抗HIV的活性。
表4：化合物ii、iii的活性测试数据
a表中数据为三次测试的平均值；bIC50表示测试化合物产生最大抑制作用的一般的浓度。
Claims (1)
1.一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物的不对称催化合成方法，其特征在于，在反应瓶中依次加入手性催化剂IA或催化剂IB、化合物酮，再加入溶剂，搅拌待化合物酮和催化剂溶解后，冷却至-78℃～100℃，加入二氟烯醇硅醚，然后，在-78℃～100℃下搅拌至TLC显示反应完成；然后，通过柱层析分离得到所述α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物；所述方法如下反应式(I)表示：
反应式(I)
其中，
R是芳香族取代基；
Ra、Rb、Rc是脂肪族取代基；Ra、Rb、Rc成环或不成环；
R1和R2不相同；R1、R2成环或不成环；
R1是除氢原子外的脂肪族、芳香族取代基；
R2是除氢原子外的脂肪族、芳香族取代基、或以下基团之任何一种；
其中，R3、R4、R5是脂肪族、芳香族取代基、烷氧基；R3、R4成环或不成环；R6、R7、R8、R9是脂肪族、芳香族取代基；R7、R8成环或不成环；
其中，所述催化剂IA是同时包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的化合物，其用量范围是0.1-50.0mol％；所述催化剂IB是由分别包含布朗斯特酸官能团和路易斯碱官能团的两类化合物构成的催化体系，所述催化剂IB的用量是在0.1-50.0mol％的范围内分别等量称取所述两类化合物；
其中，
所述催化剂IA选自
所述催化剂IB是的组合、或的组合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110412498.9A CN102516152B (zh) | 2011-12-12 | 2011-12-12 | 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110412498.9A CN102516152B (zh) | 2011-12-12 | 2011-12-12 | 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102516152A CN102516152A (zh) | 2012-06-27 |
| CN102516152B true CN102516152B (zh) | 2014-12-10 |
Family
ID=46287286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110412498.9A Expired - Fee Related CN102516152B (zh) | 2011-12-12 | 2011-12-12 | 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102516152B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA032644B1 (ru) | 2014-10-09 | 2019-06-28 | Онктернал Терапьютикс, Инк. | Производные индолинона и их применение |
| DK3436434T3 (da) | 2016-03-31 | 2020-09-21 | Oncternal Therapeutics Inc | Indolin-analoger og anvendelser deraf |
| KR20210095721A (ko) | 2016-07-29 | 2021-08-02 | 온크터널 테라퓨틱스, 인코포레이티드. | 인돌리논 화합물의 용도 |
| CN108329324B (zh) * | 2018-04-04 | 2019-11-29 | 广州大学 | 一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法 |
| CN109776295B (zh) * | 2019-02-18 | 2021-10-01 | 浙江师范大学 | 一种邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物及制备方法 |
| CN113912468B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-10-03 | 台州学院 | 一种制备2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮类化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8232310B2 (en) * | 2006-12-29 | 2012-07-31 | Georgetown University | Targeting of EWS-FLI1 as anti-tumor therapy |
| JP4849696B2 (ja) * | 2009-07-16 | 2012-01-11 | 日本航空電子工業株式会社 | 接続部材及びそれを用いたコネクタ |
-
2011
- 2011-12-12 CN CN201110412498.9A patent/CN102516152B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| -.RN1285671-64-8 REGISTRY.《REGISTRY》.2011, * |
| -.RN1285672-70-9 REGISTRY.《REGISTRY》.2011, * |
| -.RN1340278-27-4 REGISTRY.《REGISTRY》.2011, * |
| JP特开2011-23245A 2011.11.17 * |
| KazuyukiSatoetal.Rh-catalyzednovelα-fluoroalkylationofα β-unsaturated ketones and its mechanism.《Tetrahedron》.2007 * |
| Rh-catalyzed novel α-fluoroalkylation of α,β-unsaturated ketones and its mechanism;Kazuyuki Sato et al;《Tetrahedron》;20071002;第63卷(第51期);第12735-12739页 * |
| RN1285671-64-8 REGISTRY;-;《REGISTRY》;20110425 * |
| RN1285672-70-9 REGISTRY;-;《REGISTRY》;20110425 * |
| RN1340278-27-4 REGISTRY;-;《REGISTRY》;20111103 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102516152A (zh) | 2012-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102516152B (zh) | 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用 | |
| Lam et al. | Cyclic HIV protease inhibitors: synthesis, conformational analysis, P2/P2 ‘structure− activity relationship, and molecular recognition of cyclic ureas | |
| EP2687507B1 (en) | Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound | |
| EP0570594B1 (en) | Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide | |
| Erşen et al. | Synthesis and anti (myco) bacterial activity of novel 5, 5-diphenylpyrrolidine N-aroylthiourea derivatives and a functionalized hexahydro-1 H-pyrrolo [1, 2-c] imidazole | |
| CN101479283B (zh) | 作为复分解反应催化剂的钌络合物 | |
| WO2022028346A1 (zh) | 一种芳香类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN112778333B (zh) | 一种四氢噁唑并吡啶并氮氧杂酮类衍生物及其用途 | |
| CN107501169A (zh) | 一类反式二芳基乙烯类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 | |
| CN103992334A (zh) | 吲哚酮螺四氢硫代吡喃类抗肿瘤衍生物及其制备方法 | |
| MX2011001664A (es) | Procesos para la preparacion del metil-ester del acido 4-oxo-octahidro-indol-1-carbociclico y derivados del mismo. | |
| CN102153488B (zh) | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 | |
| Jabri et al. | Enantioselective total syntheses of plectosphaeroic acids B and C | |
| CN107602559B (zh) | 一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法 | |
| CA2565293C (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JP2001510179A (ja) | 細胞救援剤としての脂肪族プロパルギルアミン類 | |
| CN111763148A (zh) | 一种含三氟甲基的炔基环戊烯衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP3831810A1 (en) | Benzene derivative | |
| CN102503976A (zh) | 一种α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN105481867B (zh) | 三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚及其合成方法和应用 | |
| CN111303053A (zh) | 环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用 | |
| WO2020220651A1 (zh) | 一种手性2-羟基-1，4-二羰基化合物和泛解酸内酯的合成方法 | |
| Albrecht et al. | Rapid and efficient synthesis of a novel series of substituted aminobenzosuberone derivatives as potent, selective, non-peptidic neutral aminopeptidase inhibitors | |
| CN112898217B (zh) | 含三氟甲基噁唑酮类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用 | |
| TW202345806A (zh) | 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141210 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |