CN102477065B

CN102477065B - 一种制备布地奈德的16,17-缩酮中间体

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Publication number: CN102477065B
Application number: CN201010556798.XA
Authority: CN
Inventors: 卢彦昌; 李静; 李金禄
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2010-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2030-11-23
Also published as: CN102477065A

Abstract

一种制备布地奈德的新16，17-缩酮中间体，公开了式(Ⅲ)化合物、以式(I)化合物合成式(Ⅲ)化合物方法，以及式(Ⅲ)化合物合成布地奈德的方法。

Description

一种制备布地奈德的16,17-缩酮中间体

技术领域：

本发明涉及一种新孕甾化合物以及该化合物在制备布地奈德中的应用。

背景技术：

布地奈德(budesonide，Bud)是一种非卤代糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用，临床上被广泛用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性支气管炎。2001年10月美国FDA批准其口服肠溶制剂用于维持治疗涉及回肠和(或)升结肠的轻、中度节段性回肠炎即Crohn病(Crohn’5disease)。

Bud的化学名是16α，17α-22R，S-亚丁基二氧-11β，21-二羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮。它是一个差向异构体，22R型异构体的活性是22S型的2倍。原料药为白色无嗅无味的结晶性粉末，不溶于水和庚烷，微溶于乙醇，易溶于氯仿。

Bud能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少，活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放，减轻平滑肌的收缩反应。体外实验表明，Bud对糖皮质激素受体的亲和力比氢化可的松高195倍，比泼尼松龙高15倍。与目前临床上常用于支气管哮喘治疗的二丙酸倍氯米松及丙酸氟替卡松相比，Bud在肺内沉积率高，滞留时间较长，局部抗炎作用较强，消除速率快，且不良反应少。

1961年，SeymourBernstein等发现了16α，17α-二取代亚甲基双氧结构甾族化合物，认为这种化合物具有较高的抗炎活性，同时还介绍了22位无立体选择性的地奈德的合成过程。用16α-羟基泼尼松龙在盐酸的作用下，与丙酮反应，即生成16α，17α-二羟基孕甾缩酮化合物()，反应式如下。

1975年，R.Brnasttnad等(US3928326，3929768)报道了其他的醛或酮代替丙酮与16α-羟基泼尼松龙反应，得到具有更高抗炎作用的肾上腺皮质激素。他们用正丁醛与16α-羟基泼尼松龙进行反应，合成出了布地奈德，用HPLC分析出两种异构体比例22R∶225＝50∶50，并用NMR和质谱分别为两种异构体行表征。对大鼠进行抗炎实验，证实相对于氟替卡松丙酮化合物，布地奈德较高的局部抗炎作用，同时其全身活性比氟替卡松丙酮化合物低4-7倍。反应过程为，在二噁烷作溶剂中，用70％高氯酸作催化剂，使正丁醛与16α-羟基泼尼松龙在室温下进行反应3h。反应完毕后，用二氯甲烷稀释，再用10％碳酸钾水溶液调节pH值，然后以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后用二氯甲烷、石油醚重结晶，过滤，干燥，得到含量为94.4％的布地奈德，HPLC分析出R、S异构体比例为50∶50。

1991年，H及.Gerrti等改进了上述方法，简化了反应过程，使得整个反应更加经济可行。他们用乙睛代替二噁烷作反应的溶剂，用对甲苯磺酸催化16α-羟基泼尼松龙与正丁醛进行反应，反应温度为25℃，反应时间约为3h，R、S异构体比例为50∶50。

1985年，M.Peter等(EPO164636)报道了可由地奈德与正丁醛经过转缩醛反应得到布地奈德的方法。研究了地奈德和正丁醛可在70％氢氟酸溶液中进行反应，反应温度为0℃，反应时间约为1h，可得到两种异构体比例为22R∶225＝91∶9的布地奈德。

由于氢氟酸不易控制，1987年，J.Edid等用70％高氯酸作催化剂，正丁醛和地奈德在二氯甲烷中进行反应，向反应体系中加入二氧化硅、玻璃、陶瓷等惰性材料颗粒作为分散相，室温下反应进行16h，用二氯甲烷和石油醚进行重结晶，得到的布地奈德两种异构体比例为22R∶22S＝95∶5。

1992年，U.H.Teresa等以21-乙酰氧基-16α-羟基泼尼松龙为原料，75％氢氟酸作催化剂，在0℃下与正丁醛反应h3，反应完毕将反应液倒入冰水中，用氨水中和，然后氯仿萃取、浓缩，浓缩液经乙醇重结晶，可得到21-乙酰氧基布地奈德，两种异构体比例为95∶5。再将21-乙酰氧基布地奈德溶于甲醇中，加入10％碳酸钾，在0℃下进行水解反应约1.5小时，乙酸乙酷重结晶后，得到的布地奈德两种异构体22R∶22S＝99∶1。

上述方法中C11位都有一个自由的β-羟基，1998年，L.L.FiliPPo等采用氢溴酸或氢碘酸作为催化剂，以不同结构的化合物为原料，通过缩醛化或转缩醛反应，能够控制22位立体异构选择性得到布地奈德。反应的原料可以是下列各种类似物，在C9和C11位间也可以存在双键。采用这种方法的结果，得到的布地奈德两种异构体比例22R∶22S可控制在50∶50到60∶40之间。

R₁ is COCH₃ or H

R₂，R₃ are both H or R₂ and R₃，taken together，are-C(CH₃)-

X and Y are chosen from among the following：

A)X and Y，taken together，are an additional bond between C₉ and C₁₁

B)X is β-OH，and Y is α-Br

C)X and Y，taken together，are-O-

1999年，L.L.FiliPPo等又报道采用氢溴酸或氢碘酸作为催化剂，以9α-溴地奈德为原料，通过与正丁醛进行转缩醛反应，得到9α-溴布地奈德，再通过脱溴或脱碘得到布地奈德，其中22R布地奈德大于90％。

2008年鲁南制药集团股份公司申请的发明CN200810016414.8中说明以醋酸泼尼松为原料，通过与醋酐、5-磺基水杨酸进行脱16-羟基反应，再通过16.，17烯氧化、11-酮还原、21-醋酸酯水解、16，17-缩正丁醛得到布地奈德。

2009年浙江工业大学申请的发明CN200910155058.2中说明以16α-羟基泼尼松龙(又名16α-羟基氢化泼尼松)为原料，在酸性离子液中通过与正丁醛得到布地奈德。

综上所述，布地奈德主要是通过16α-羟基泼尼松龙为原料进行合成，但是16α-羟基泼尼松龙由于21位存在羟基，在缩醛化过程中会产生杂质且不易分离，同时在制备21位羟基过程中往往都使用碘化、置换工艺、水解工艺，而碘化工艺中使用纯碘作为碘化剂，由于纯碘价格极为昂贵，所以当碘化反应在合成工艺的后端时成本更为低廉。

发明内容：

本发明公开了式(Ⅲ)化合物、以式(I)化合物合成式(Ⅲ)化合物方法，以及式(Ⅲ)化合物合成布地奈德的方法。

式(I)化合物可以由式(Ⅱ)化合物通过下面的方法制备。

其中式(Ⅱ)化合物的制备方法在WO9818813中可以得到。

一种制备式(Ⅲ)化合物的方法，是由式(I)化合物与正丁醛、酸、有机溶媒或有机溶媒和水的混合物进行反应，反应毕，得到式(Ⅲ)化合物。所述反应中的酸为无机酸。选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、对甲苯磺酸、醋酸。所述有机溶媒为1-4个碳的腈、醚、卤代烷，选自二噁烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿，优选乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿。

所述的制备方法，反应毕，可以使用无机碱调节PH值为中性。

所述的制备方法，反应毕，可以通过稀释、重结晶得到式(Ⅲ)化合物。

本发明提供了所述的式(Ⅲ)化合物，在制备布地奈德中的应用。

本发明还提供了一种制备布地奈德的方法，由式(Ⅲ)化合物21位碘化得到(Ⅳ)、21位置换得到(Ⅴ)、21醋酸酯水解得到布地奈德。

所述式(Ⅳ)中-I(I₂)说明此时的碘代物为双碘物-CHI₂或单碘物-CH₂I，

一种药物组合物，含有作为活性成分的式(Ⅲ)化合物以及一种或多种药用辅料。药用辅料可以是适用于制备口服制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、喷雾剂、干粉吸入剂的药用辅料。式(I)化合物的合成方法1：

式(Ⅱ)化合物10mmol，丙酮50ml，甲酸0.5ml加入三口瓶中，搅拌，冰水浴，加入KMnO4溶液[1.5g KMnO4溶于15mL水中]，搅拌至紫红色褪尽，加入10％Na₂CO₃水溶液12mL，搅拌0.5h，升温至40℃，趁热过滤，用少量丙酮洗涤趁热洗涤滤饼，滤液旋转蒸馏浓缩至大量晶体析出，抽滤，水洗，干燥恒重，得式(I)化合物9.2mmol。

式(I)化合物的合成方法2：

30molK₃[Fe(CN)₆]、30molK₂CO₃和0.04mmol K₂OsO₂(OH)₄，于100ml叔丁醇/水(2∶1)的溶液中，剧烈搅拌下将溶液冷至0℃，分批加入式(Ⅱ)化合物10mmol，搅拌17h，加入8g固体Na₂SO₃，搅拌2h。加100mL二氯甲烷，分出有机层。水层再用CH₂Cl₂萃取(50mlX3)。合并有机层，无水MgSO₄干燥，减压浓缩，用甲醇重结晶，过滤，真空干燥，回收配体，回收率为97％，得式(I)化合物式(I)化合物的合成方法3：

丙酮-水(10∶1，V/V)40ml，OsO₄0.05mmol，搅拌10min后，加入N-甲基-N-氧吗琳(NMO)13mmol，上述混合物冷却至0℃，将式(Ⅱ)化合物10mmol溶于20mL丙酮中，2h内缓慢滴加至反应瓶中，0℃继续搅拌6h，减压蒸去丙酮，分三次加入已预冷的氯仿共计30ml提取，合并氯仿液，甲醇重结晶，过滤得式(I)化合物9.2mmol。

本发明还公开了所述的式(Ⅲ)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物药物中的应用。

本发明还公开了所述式(Ⅲ)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。特别优选在制备治疗人或哺乳动物皮肤炎症，如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化；眼部炎症如结膜炎；炎症性肠病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎；骨关节病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、及自体免疫性疾病如红斑狼疮、天疱疮等疾病的药物中的应用。本发明所述的“治疗”可以延伸为疾病的预防和诊断。

本发明公开的式(Ⅲ)化合物在治疗人或哺乳动物疾病药物中的剂量为0.2μg-50mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50kg计算，所以本发明中所述人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量×50计算。

本发明还公开了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(Ⅲ)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。

本发明所公开的以式(Ⅲ)化合物为活性成分的药物组合物包括但不仅限于适用于口服给药、注射给药、口腔给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药的药物组合物，优选为全身给药的药物组合物，特别优选口服给药、注射给药。

口服给药的制剂常见有片剂、胶囊剂、口服液制剂、混悬剂、水剂等等通过胃肠道吸收的制剂，注射给药制剂常见有针剂、输液剂等通过肌肉、静脉吸收的制剂。

所述的局部给药的药物组合物包括但不仅限于吸入剂如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂；鼻用制剂如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、外用制剂包括如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、贴剂、散剂；口腔给药制剂如可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂、口腔粘贴片；局部腔道制剂如栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂；眼用制剂如滴眼剂；以及脂质体或微胶囊制剂。优选为吸入剂、鼻用制剂和外用制剂。

所述的以式(Ⅲ)化合物为活性成分的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时剂量以式(Ⅲ)化合物计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物过敏性、炎症性疾病的剂量以式(Ⅱ)化合物计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天，所述的药物组合物在使用时采用每天1次或更多的给药方式，优选每天1～3次，也可以采用多天用药一次的给药方式，给药剂量是单天的叠加。

当所述的所述以式(Ⅲ)化合物为活性成分的药物组合物制成口服或注射剂时，所述可药用辅料为常规口服或注射剂的药用辅料，具体种类和相关的制法可以参见相关的教科书或文献。

当所述的所述以式(Ⅲ)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂时，所述可药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。

所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压缩气体、醚类中的一种或几种，包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CCl3F)，氯二氟甲烷(CCl2F2)，二氯四氟乙烷(CClF2-CClF2)，丙烷(C3H8、)，异丁烷(Ⅲso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)，二氧化碳，一氧化二氮，氮气，优选为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。

所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。

所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选的使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。

所述低挥发组分还可以是但不仅限于以下组分，包括其他醇和二醇、例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇，包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸等不饱和羧酸。公知的应用于气雾剂、喷雾剂的稳定剂、助悬剂、矫味剂的如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

本发明所述的以式(Ⅲ)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂，所述的粉雾剂由干燥粉末组成，得到干燥粉末的方法为以公知的粉碎方法如机械粉碎或喷雾干燥的方式对本发明的活性成分和药用辅料进行粉碎，优选为中间直径小于10μm的微粒化的干燥粉末，粉末物质的，更优选的中间直径为从0.1至5μm。作为一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多个可药用的非活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂以增加流动性，优选的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。活性成分∶泊洛沙姆重量比为1∶(0.01～5)。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。

所述的以式(Ⅲ)化合物为活性成分的药物组合物制成鼻用制剂时，所述可药用辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。当所述药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。水的用量为药物组合物重量的90％至99％。

所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。

所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。

所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。

所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇—硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。

所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。

所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。

所述的以式(Ⅲ)化合物为活性成分的药物组合物制成外用制剂时，优选制成乳膏剂，所述可药用辅料包括但不仅限于用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂，pH缓冲剂，保湿剂，油相成分，抗菌防腐剂，还有余量的水。

所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。

所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。

以上所述药物组合物的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于上述制剂的药用辅料的组成，所述药用辅料的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。

与现有技术中的糖皮质激素相比，本发明提供的新的式(Ⅲ)化合物21为没有羟基，但是抗炎时仍然产生了疗效，与类似的化合物比较，疗效并没有降低，但是长时间使用造成的皮肤萎缩情况有了明显改善，在长期或全身性使用上具有更好的效果。

具体实施方式：

实施例1

式(I)化合物10mmol，乙腈50ml，高氯酸(70％)30mmol加入三口瓶中，搅拌，于25℃，加入正丁醛12mmol，搅拌3h后，加入10％Na₂CO₃水溶液调节PH值到7，旋转蒸馏浓缩至大量晶体析出，抽滤，水洗，干燥恒重，得式(Ⅲ)化合物9.4mmol，22R∶22S＝58∶42。

元素分析：C，72.31；H，8.30；O，19.39

实施例2

式(I)化合物10mmol，四氢呋喃30ml，HF水溶液20mmol加入三口瓶中，搅拌，于25℃，缓慢滴加正丁醛12mmol，搅拌3h后，加入10％NaHCO3水溶液调节PH值到7，旋转蒸馏浓缩至大量晶体析出，抽滤，水洗，干燥恒重，得式(Ⅲ)化合物9.3mmol，22R∶22S＝51∶49。

实施例3

式(I)化合物10mmol，四氢呋喃5ml，氯仿20ml，对甲苯磺酸25mmol加入三口瓶中，搅拌，于25℃，加入正丁醛12mmol，搅拌3h后，用10％NaHCO3水溶液调节PH值到7，加入20ml水，静置分层，水层用氯仿分三次提取，每次10ml，合并氯仿后旋转蒸馏浓缩，用甲醇重结晶，抽滤，干燥恒重，得式(Ⅲ)化合物9.2mmol，22R∶22S＝56∶44。

实施例4式(Ⅲ)化合物制备布地奈德的合成方法

由(Ⅲ)化合物制备布地奈德的工艺为现有常规工艺，具体可以参见CN 200510122250.3、CN 200510122249.0。

式(Ⅳ)化合物的制备

加入10mL甲醇、(Ⅲ)化合物，然后加入氯仿使(Ⅲ)化合物10mmol溶解，待溶清后降温至10℃以下加入0.3g氧化钙，继续降至0℃±2℃，滴加碘液12mmol，滴毕继续保温搅拌1小时。再降至0℃以下加完静止30分钟，将氯仿层过滤，水层用12mL，加入已预冷的氯仿分四次提取，合并氯仿液，甲醇重结晶，过滤得浅黄色固体式(Ⅳ)化合物。

式(Ⅴ)化合物

将上步得到的式(Ⅳ)化合物、13mmol醋酸钾放在25mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，用三个小时缓慢升温至50℃，保温1小时后，降温到0℃，稀释于冰水中，得到式(Ⅴ)化合物9.1mmol。

布地奈德的制备

式(Ⅴ)化合物10mmol搅拌下继续加入甲醇至全溶，降温于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，反应2小时后，停止搅拌，滴加醋酸至PH中性，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得布地奈德。Mp：223-228℃

制剂实施例1

活性成分

式(Ⅲ)化合物 100.0g

辅料：

预胶化淀粉 100g

微晶纤维素 130g

乳糖 200g

羧甲淀粉钠 4g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 3g

聚维酮水溶液适量

共制成 1000片

按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。每片含有式(Ⅲ)化合物100mg。

制剂实施例2

活性成分：

式(Ⅲ)化合物 5.0g

辅料：

微晶纤维素 130g

乳糖 200g

硬脂酸镁 3g

共制成 1000粒

将活性成分、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。每粒含有式(Ⅲ)化合物5mg。

制剂实施例3

式(Ⅲ)化合物 100.0g

辅料：

预胶化淀粉 100g

微晶纤维素 130g

乳糖 200g

羧甲淀粉钠 4g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 3g

聚维酮水溶液适量

共制成 1000片

制剂实施例4

式(Ⅲ)化合物 40.0g

辅料：

预胶化淀粉 100g

微晶纤维素 130g

乳糖 200g

羧甲淀粉钠 4g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 3g

聚维酮水溶液适量

共制成 1000片

按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。每片含有式(Ⅲ)化合物40mg。

制剂实施例5

式(Ⅲ)化合物 5.0g

辅料：

乳糖 100g

硬脂酸镁 3g

共制成 1000粒

将活性成分、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。每粒含有式(Ⅲ)化合物5mg。

制剂实施例6

式(Ⅲ)化合物 10.0g

辅料：

预胶化淀粉 100g

微晶纤维素 130g

乳糖 200g

羧甲淀粉钠 4g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 3g

聚维酮水溶液适量

共制成 1000片

按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。每片含有式(Ⅲ)化合物10mg。

制剂实施例7

式(Ⅲ)化合物 200.0g

辅料：

预胶化淀粉 100g

微晶纤维素 80g

乳糖 180g

羧甲淀粉钠 4g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 3g

聚维酮水溶液适量

共制成 1000片

按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。每片含有式(Ⅲ)化合物200mg。

制剂实施例8

式(Ⅲ)化合物 50.0g

辅料：

预胶化淀粉 100g

微晶纤维素 130g

乳糖 200g

羧甲淀粉钠 4g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 3g

聚维酮水溶液适量

共制成 1000片

按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。每片含有式(Ⅲ)化合物50mg。

制剂实施例9

活性成分：式(Ⅲ)化合物 5g

药用辅料：

羟丙基β-环糊精 30g

羧甲基纤维素 50g

丙二醇 200g

尼泊金乙酯 5g

蒸馏水加至1000ml

制备工艺：

将活性成分与羟丙基β-环糊精分别过100目筛，按照处方量称取，混匀，加入适量无菌蒸馏水充分研磨；将羧甲基纤维素与丙二醇混匀，然后加入适量热蒸馏水，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有研磨后的活性成分和羟丙基β-环糊精与尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至1000ml即可，按10ml分装。每ml含有式(Ⅲ)化合物5mg。

药理实施例1

实验动物：CXA-1重组近交系小白鼠60只(蚌埠医学院动物中心提供)，体重18～22g，分对照组、实验组A、B，实验组A、B组分别采用氢化可的松、式(Ⅲ)化合物为活性成分，按照制剂实施例9方法制得的活性成分含量为0.5％的外用制剂涂布实验小鼠右耳内侧，各组涂药量相同，并同时在左耳涂布相同量的乳膏基质作为对照。对照组两耳都涂布基质。

慢性皮炎湿疹动物模型的制作：采用7％DNCB(二硝基甲苯)丙酮溶液100μL外涂小鼠背部致敏，5天后外涂0.1％DNCB丙酮溶液5μL于小鼠右耳内侧激发，每隔72h激发一次，实验组在首次激发后24h开始涂药，每天涂药两次，每次涂药量相同。于第5次激发后72h处死小鼠，测量小鼠右耳的肿胀度及结痂率。肿胀度＝(右耳重量-左耳重量)/(左耳重量)×100％。

实验数据采用spss处理并进行t检验

实验数据见下表

组别	肿胀度％	结痂率％
			对照	152.2±11.3	50
A	110.4±8.9	20
			B	113.9±9.8	20

经过实验表明，实验组A-B与对照组相比，在治疗鼠耳的肿胀时均有显著的差异(P＜0.05)，特别地，与氢化可的松相比，本发明提供的化合物在对小鼠慢性皮炎湿疹模型的治疗中，鼠耳的肿胀度有显著差异(P＜0.05)，并且鼠耳的结痂率也相同，表明本发明提供的化合物在用于治疗哺乳动物局部炎症时与氢化可的松具有类似的疗效。

药理实施例2·局部作用致萎缩作用对比

实验动物：白色幼年豚鼠40只，体重300g±20g，分为实验A、B组，分别以氢化可的松，式(Ⅲ)化合物为活性成分，按实施例9方法制得的0.5％外用制剂为实验A、B组用药。

实验方法：将每只豚鼠背部左右两侧对称部位各选3cm×3cm的区域，剃毛，左侧使用实验组用含药乳膏进行涂布，右侧涂布乳膏基质，每天用药2次，每次涂布同样的量，连续用药，于用药后第20天将每组豚鼠停药，将豚鼠处死并分别取背部用药区及对照区皮肤，测量用药区皮肤厚度与对照区皮肤厚度之比以确定皮肤萎缩程度。结果见下表

上表数据说明，与现有的氢化可的松相比，本发明提供的化合物在局部用药时致皮肤萎缩作用有显著降低(P＜0.05)。由此可以得出，使用本发明提供的化合物用于局部炎症的治疗，副作用更小，用药更为安全。