CN102476983A - 一种6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法，首先将2-甲氧基萘经过溴代反应和还原反应生成6-溴-2-甲氧基萘，然后将所述6-溴-2-甲氧基萘与N，N-二甲基甲酰胺反应合成6-甲氧基-2-萘甲醛，本发明的合成方法中不需要柱色谱纯化，即制得高纯度的6-甲氧基-2-萘甲醛，并使收率有所提高。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体涉及一种6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法。
背景技术
6-甲氧基-2-萘甲醛是非甾体抗炎药-萘丁美酮的关键中间体。萘丁美酮又名瑞力芬，是在上世纪80年代初上市的非甾体抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等，以及其他需抗炎治疗的类似症状。其独特的药代动力学特征和良好的安全性，使其成为目前世界上应用最广泛的非甾体抗炎药之一。
近年来，合成6-甲氧基-2-萘甲醛的方法主要有：
1)由6-甲氧基-2-萘甲酸与硫酸二甲酯发生酯化反应制得6-甲氧基-2-萘甲酸，再与水合肼反应得到6-甲氧基-2-萘甲酰肼，最后通过McFadyen-Stevens还原反应得到化合物6-甲氧基-2-萘甲醛，此方法的缺点是硫酸二甲酯毒性大，水合肼对环境污染较强，另外原料6-甲氧基-2-萘甲酸价格较贵，而且路线较长，收率低，不利于工业化生产。
2)以2-甲氧基萘为中间体，通过溴代、还原、格氏反应，制得化合物6-甲氧基-2-萘甲醛，在格氏反应一步，产物分离困难，后处理应用了柱层析的方法，难以进行工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种制得率高、纯度好、适合工业化生产应用的双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法。
为解决上述技术问题，实现上述技术效果，本发明采用了以下技术方案：
一种6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法，将2-甲氧基萘经过溴代反应和还原反应生成6-溴-2-甲氧基萘，其特征在于，将所述6-溴-2-甲氧基萘与N，N-二甲基甲酰胺反应合成所述6-甲氧基-2-萘甲醛。
进一步的，所述6-溴-2-甲氧基萘与N，N-二甲基甲酰胺反应生成6-甲氧基-2-萘甲醛的具体过程包括以下步骤：
步骤1)在氮气的保护下，在一反应容器中分别加入6-溴-2-甲氧基萘溶液和无水四氢呋喃溶液，充分搅拌一段时间；
步骤2)将所述反应容器冷却一段时间后，逐步滴加正丁基锂溶液，充分搅拌一段时间；
步骤3)再往所述反应容器中逐步滴加N，N-二甲基甲酰胺溶液，控制反应温度、充分搅拌一段时间；
步骤4)再往所述反应容器中加入饱和的氯化铵溶液，充分搅拌一段时间；
步骤5)将上述反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到萃取物；
步骤6)所述萃取物用无水硫酸钠干燥、旋干，得到油状液体；
步骤7)所述油状液体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体，所述黄色固体即为本发明的6-甲氧基-2-萘甲醛。
进一步的，所述溴代反应包括以下具体过程：首选，在冰醋酸溶液中、机械搅拌下，加入2-甲氧基萘，冰浴冷却，控制反应温度在30℃以下，然后，将溴素和冰醋酸的混合液慢慢滴加至反应液中，滴加完毕后，室温、充分搅拌，得到溴代反应液。
进一步的，所述还原反应包括以下具体过程：往所述溴代反应液中加入水溶液，缓慢加热至回流，分批加入锡粉后继续回流，冷却至室温，再加入水溶液，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯重结晶
本发明以化合物2-甲氧基萘为原料，通过溴代反应及经锡粉还原制得化合物6-溴-2-甲氧基萘，所述6-溴-2-甲氧基萘与N，N-二甲基甲酰胺作用，不需柱色谱纯化，即制得高纯度的6-甲氧基-2-萘甲醛，并使收率有所提高。
具体实施方式
一种6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法，将2-甲氧基萘经过溴代反应和还原反应生成6-溴-2-甲氧基萘，其特征在于，将所述6-溴-2-甲氧基萘与N，N-二甲基甲酰胺反应合成所述6-甲氧基-2-萘甲醛。
(1)6-溴-2-甲氧基萘(4)的合成
在200mL三颈瓶中加入20mL冰醋酸，机械搅拌下，加入2-甲氧基萘5g(31.6mmol)。冰浴冷却，控制反应温度在30℃以下，将溴素10g(63.2mmol)和10mL冰醋酸的混合液慢慢滴加至反应液中，滴加完毕后，室温搅拌1h。
往上述反应液中加入15mL水，开始缓慢加热至回流，分批加入5.5g锡粉(46.2mmol)，后继续回流2-3h，冷却至室温，加入100mL水，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体6.7g，收率89.4％，mp103-105℃。
(2)6-甲氧基-2-萘甲醛(1)的合成
在氮气保护、搅拌的条件下，于200mL三颈瓶中加入6-溴-2-甲氧基萘6.7g(28.3mmol)和50mL无水四氢呋喃，冷却至-78℃，将20mL(31.9mmol)正丁基锂缓慢滴加到反应液中，继续搅拌1h，然后将6.2g(85.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到反应液中，控制反应液温度在-70℃左右，继续搅拌1h。
反应液加入40mL饱和氯化铵，继续搅拌10min后，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到油状液体，乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体4.2g，收率80.3％，mp76-77℃。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法，将2-甲氧基萘经过溴代反应和还原反应生成6-溴-2-甲氧基萘，其特征在于，将所述6-溴-2-甲氧基萘与N，N-二甲基甲酰胺反应合成所述6-甲氧基-2-萘甲醛。
2.根据权利要求1所述的6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法，其特征在于，所述6-溴-2-甲氧基萘与N，N-二甲基甲酰胺反应生成6-甲氧基-2-萘甲醛的具体过程包括以下步骤：
步骤1)在氮气的保护下，在一反应容器中分别加入6-溴-2-甲氧基萘溶液和无水四氢呋喃溶液，充分搅拌一段时间；
步骤2)将所述反应容器冷却一段时间后，逐步滴加正丁基锂溶液，充分搅拌一段时间；
步骤3)再往所述反应容器中逐步滴加N，N-二甲基甲酰胺溶液，控制反应温度、充分搅拌一段时间；
步骤4)再往所述反应容器中加入饱和的氯化铵溶液，充分搅拌一段时间；
步骤5)将上述反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到萃取物；
步骤6)所述萃取物用无水硫酸钠干燥、旋干，得到油状液体；
步骤7)所述油状液体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体，所述黄色固体即为本发明的6-甲氧基-2-萘甲醛。
3.根据权利要求1或2所述的6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法，其特征在于，所述溴代反应包括以下具体过程：
首选，在冰醋酸溶液中、机械搅拌下，加入2-甲氧基萘，冰浴冷却，控制反应温度在30℃以下，然后，将溴素和冰醋酸的混合液慢慢滴加至反应液中，滴加完毕后，室温、充分搅拌，得到溴代反应液。
4.根据权利要求3所述的6-甲氧基-2-萘甲醛的合成方法，其特征在于，所述还原反应包括以下具体过程：
往所述溴代反应液中加入水溶液，缓慢加热至回流，分批加入锡粉后继续回流，冷却至室温，再加入水溶液，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯重结晶。
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