CN102475756B - 一种治疗慢性肾功能衰竭的肾康注射复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药注射制剂，特别是关于一种治疗慢性肾功能衰竭的肾康注射复方制剂，它由下述原料药制成的：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，除热原，灭菌；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，除热原，灭菌；最后合并以上二组药液，稀释，经超滤、精滤、灭菌而成。本发明制剂是在原有的组方上做了精确调整，有效率更高，副作用更小，作用迅速，生物利用度高。而且它进一步提高了产品质量和生产效率，降低了能耗。
Description
技术领域
本发明属于中药注射液，特别是关于一种治疗慢性肾功能衰竭的肾康注射复方制剂及其制备方法。具体地说属于医药领域。
背景技术
原专利96117626.1公开了一种肾康注射液及其制备方法，它的组方保护的是中药使用范围，没有具体的配比关系。虽然在专利文件实施例中也公开了处方的案例，但黄芪使用量高，由于黄芪和大黄有沉淀反应，黄芪和丹参也可发生反应，如果黄芪在制剂的配伍中投入量少，又会影响药效。因为静脉注射液有效成分含量的精确和小的副作用是至关重要的。所以我们重新对肾康注射复方制剂的组方和制备方法进行了探讨研究，以找到更好的黄芪投入量和制备方法，保证药物安全、有效，节约成本。
发明内容
本发明的目的之一是：提供一种肾康注射复方制剂，它是在原有的组方上做了精确调整，有效率更高，副作用更小，作用迅速，生物利用度高。
本发明的目的之二是：提供一种肾康注射复方制剂的制备方法，它能进一步提高产品质量和生产效率。
本发明的技术方案是：提供一种肾康注射复方制剂，它由下述配比的原料药制成：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。
肾康注射复方制剂制备方法是：将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，除热原，灭菌；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，除热原，灭菌；最后合并以上二组药液，稀释，经超滤、精滤→分装→灭菌→质检→包装而成。
所述的肾康注射复方制剂制备方法是：取大黄、丹参，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至在60℃时相对密度1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃1.18～1.25，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5-7.8，置密封桶内灭菌，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置38-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5-7.8，置密封桶内灭菌，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的中间体按顺序加入，再加入注射用水稀释至全量，搅拌均匀，超滤，调pH值至6.5～7.8，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，灭菌。
所述的肾康注射复方制剂制备方法是：取大黄、丹参，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60℃1.20～1.22，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置48-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的中间体按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至7.5～7.6，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，灭菌。
所述的肾康注射复方制剂制备方法是：在一次醇沉前的三次加水提取，加水量分别是：第一次提取用水为原药材的12倍量、第二次为10倍量、第三次为8倍量，分别滤过、合并浓缩后，醇沉、水沉静置时间均为48h。
所述的肾康注射复方制剂制备方法：灭菌温度在100℃-110℃，时间1h；或者是115℃，时间35-45min；或者是121℃，时间8-30min。
所述的肾康注射复方制剂制备方法：将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组提取液合并，超滤后，经配剂制备成肾康注射剂、肾康冻干粉针、或肾康葡萄糖大输液、或肾康氯化钠注射液。
本发明的优点在于：
一、它的组方配比是在原有专利96117626.1、03141399.4、ZL03108156.8、ZL200410039420.7、ZL200410004359.2、ZL200410039418基础上所做的改进，因为原专利中黄芪投入量高，由于黄芪和大黄有沉淀反应，黄芪和丹参也可发生反应，如果黄芪在制剂的配伍中投入量少，又会影响药效。对于静脉注射液有效成分含量的精确和小的副作用是至关重要的。本发明的优点在于药物直接通过静脉注射，作用迅速，生物利用度高，疗程短，疗效好，具有益气固本，化瘀泄浊之功效，适用于慢性肾功能衰竭，尤其对肾功能中度以上损害有较好效果。ZL200410039420.7、ZL200410039418.X实施例的配比是1.0∶1.0∶7.0∶1.0及1.5∶1.5∶5.5∶1.5，ZL03108156.8，03141399.4在实施例中的组方配比是1.5∶1.0∶1.0∶1.5，几项专利中药味配比关系完全不一样。本发明经过大量的实验对比，证明本发明配比效果较好，其实验数据对比如下：
肾康注射复方制剂五种组方如下：
组方一：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。(本发明组方)
组方二：大黄1500g、丹参1500g、黄芪5500g、红花1500g。
组方三：大黄1667g、丹参1667g、黄芪5000g、红花1666g。
组方四：大黄1500g、丹参1000g、黄芪1500g、红花1000g。
组方五：大黄1000g、丹参1000g、黄芪7000g、红花1000g。
动物实验研究表明：五种组方均可降低慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠的血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平，减轻进行性加重的氮质血症，升高血红蛋白(Hb)，改善贫血，对腺嘌呤致CRF大鼠，尚可提高白蛋白(ALB)水平，使肾脏肥大减轻，肾系数明显减小。实验证实组方一效果较为明显，优于其他各组方。实验结果详见下表1-5。
表1五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠血清尿素氮的影响比较(mmol/L，X±SD)
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表2五种组方对腺嘌岭所致CRF大鼠血清肌酐的影响比较(μmol/L，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：大鼠灌服腺嘌呤两周后，血BUN、Cr已经升高，显著高于正常大鼠(p＜0.01)，表明CRF已形成，分组进行治疗。治疗期间继续给大鼠灌服腺嘌呤，其血BUN、Cr继续上升，至治疗5周后，模型组大鼠BUN、Cr分别上升至正常大鼠的6.5倍与4.3倍，表明该模型呈现进行性加重的氮质血症，分别用五种组方制成的注射液尾静脉注射治疗大鼠，其血BUN、Cr随着模型组大鼠的血BUN、Cr的升高亦逐渐升高，治疗组大鼠的血BUN、Cr上升速度与幅度要低于模型组，治疗3周与5周后，治疗组的血BUN、Cr水平明显低于模型组(p＜0.05或p＜0.01)，而组方一治疗组大鼠的血BUN、Cr上升速度与幅度仍低于其余组方组治疗组，表明肾康注射复方制剂组方一降低腺嘌呤CRF大鼠的血BUN、Cr，改善氮质血症的作用，优于组方二及组方三、组方四、组方五。
表3五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠血红蛋白的影响比较(g/L，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：大鼠灌服腺嘌呤两周后，Hb水平已有所下降，随着给予腺嘌呤日数的增加，Hb亦随之降低，于治疗5周后，模型组大鼠Hb水平显著低于正常大鼠(P＜0.01)。注射液治疗组大鼠Hb虽然也在逐渐降低，但下降速度较慢，在治疗5周时，其Hb水平显著高于同期模型组(P＜0.05)，而组方一的效果明显好于其余各组方组。表明组方一可以减轻腺嘌呤CRF大鼠的贫血症状，效果优于组方二及组方三、组方四、组方五。
表4五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠血清白蛋白的影响比较(g/L，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：模型组大鼠在治疗5周后，血清白蛋白明显降低(与正常大鼠比较P＜0.05)，治疗组可以改善大鼠CRF时的低白蛋白血症，治疗5周时血清白蛋白水平显著高于模型组(p＜0.05)。组方一作用明显好于其余四组。
表5五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠肾系数的影响比较(mg/100g体重，X±SD)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：口服腺嘌呤的大鼠存留右肾肥大，重量明显增加，模型组的肾系数平均为正常的4.4倍。注射液治疗组大鼠的肾系数均要小于模型组，肾系数有显著差异(p＜0.01与p＜0.05)，而组方一肾系数要小于其余四组。
二、所述的肾康注射复方制剂的制备方法与96117626.1制备方法对比如下
1、专利96117626.1制备方法中，药材提取用水量是药材量的7倍，而现工艺用水量为7-12倍；原工艺7倍用水量，当药材浸泡30min后，大部分提取用水已被药材吸收，提取效率降低，导致部分药材有效物质未被充分提取，而增加到10倍后，大部分有效物质能完全提取出来，但超过14倍，杂质提取量也增加，药物有效成分含量反有下降现象，且大大增加了能耗。第一次加水量10倍，第二次8倍，第三次7倍效果最好。
2、本发明加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，此时间醇沉效果比专利96117626.1的12h好，经检测有效成分含量高，沉淀完全彻底，但时间过长生产成本较高。
3、专利96117626.1制备方法中回收乙醇至无醇味，没有具体控制指标，生产过程不好控制，本发明此时用浓缩至60℃相对密度1.20～1.25作为检测，方便控制生产过程质量。
4、专利96117626.1制备方法中在搅拌下向浓缩膏中缓缓加入4％明胶溶液，而本发明加入5％明胶溶液除鞣；加入95％乙醇，专利96117626.1是加入250ml计算含醇量为约60％，难以除去鞣质，而本发明加至含醇量75％其除鞣效果较好，生产质量容易控制。
如将不同浓度的明胶对大黄、丹参提取后药液的除鞣效果比较，以明胶5％最好，4％的明胶由于浓度较稀，在除鞣过程中明胶液使用量过大，增加了药液的体积，降低了药液的浓度，不仅除鞣效果较差，同时还加大了工时，提高了能耗，6％的明胶溶液，由于明胶液浓度过大，有效成分易被包裹而损失，导致有效成分含量降低，故经过多次试验，5％明胶液除鞣效果较好且药液提取成分含量较高；除鞣后醇沉浓度经过试验证实，当醇沉浓度为60％时，药液中的明胶很难除尽，而75％的醇沉浓度即可以完全去除，除鞣后又与一、二、三次醇沉形成梯度，有利于有效成分的提取和无效成分的去除，且乙醇含量高用量相对少，既可降低能耗又可减少工时。
5、专利96117626.1制备方法中二次醇沉提取液用蒸馏水稀释14至84ml，操作的可行性不强，范围过大生产过程质量难以控制。所以本发明采用4倍量加入注射用水以便于生产过程中控制质量和操作。
6、本发明工艺中增加了将药液均匀分装于专用不锈钢储料桶中，密闭，在105℃流通蒸汽灭菌60min，灭菌后药液按中间体质量标准检验合格后方可进入到下一工序。本发明在工艺中增加了中间体的灭菌工序，降低了药物中间体的含菌量，保证产品的无菌要求。
7、活性炭在此应用的目的是脱色和除去药液中的热原，加入量直接影响到药液的含量指标及除热原效果。加入量过大，有效成分损失大，导致成品含量不合格；加入量少，难以保证脱色和药液热原合格。已知技术中活性炭加入量一般为0.1-2.0％，范围较大，操作困难；本发明加入量为0.5％，与专利96117626.1的0.63％比较，既保留了较多的有效成分，热原检测又能合格。
8、本发明生产工艺中采用分组脱炭，它与合并滤液后脱炭相比：合并脱炭对提取液中大黄酚、大黄素、总蒽醌成分影响较大，有效成分明显降低，假如有效成分含量过低，两组物料均将作废，增加了生产成本和风险；分组脱炭可有效控制其含量，降低了生产成本和风险。
9、本发明制备方法中采用超滤法滤过，既能保证脱色效果，又可去除药物中的大分子物质和过敏原，提高产品质量，保证安全用药。
10、本发明药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后，灌封时可有效保证药液的无菌水平，而专利96117626.1药液经过1个装有0.45μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经挑战性试验证实达不到较好的过滤除菌效果。
11、灭菌条件温度比较：
实验表明，灭菌条件100℃，1h，110℃，1h，115℃，35min，121℃，8min均能保证药品的无菌水平，且产品检测无明显差异，故灭菌温度可定为100-110℃，时间1h。温度115℃，35～45min；温度121℃，8～30min也能保证产品的无菌要求。
三、所述的肾康注射复方制剂的制备方法与专利03141399.4对比如下
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。专利03141399.4的组方是一个范围，本发明不在其范围内，其实施例中的配比是大黄1500g、丹参1000g、黄芪1500g、红花1000g。
2.专利03141399.4制备方法中，100mL×50mL，没有明确说明是什么，也不知道表述的内容是什么，根本不具备操作性。而本发明明确了提取的水量，加水煎煮三次，具有可操作性。
3.专利03141399.4制备方法中，没有水浸泡的过程，药液提取不完全；本发明明确浸泡时间30min，提取时间30min，对有效成分的提取更完全。对比如下。
4.专利03141399.4制备方法中，大黄、丹参提取液浓缩至1∶1.5(mL∶g)；红花、黄芪提取液浓缩至1∶2.2(mL∶g)，操作性不强，过程很难控制；本发明浓缩至60℃相对密度1.20～1.23，可操作性强，可以控制浓缩过程。
5.专利03141399.4制备方法中，回收乙醇至无醇味，没有具体检测指标，生产过程不好控制；本发明浓缩至60℃相对密度1.20～1.22作为检测指标，可有效控制药品生产过程中的产品质量。
四、所述的肾康注射复方制剂的制备方法与ZL 03108156.8对比如下
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。
ZL 03108156.8的组方是大黄∶丹参∶红花∶黄芪1.5∶1∶1∶1.5，此比例不包含本发明组方。
2.ZL 03108156.8制备方法中药物是按比例组方，没有具体配方，也没有具体提取操作方式，不具备可操作性。
3.ZL 03108156.8制备方法中，没有水浸泡的过程，药液提取不完全，本发明明确浸泡时间30min，提取时间30min，对有效成分的提取更完全。对比如下。
4.ZL 03108156.8制备方法中，醇沉时间，醇沉温度均未明确，不具备可操作性。
5.ZL 03108156.8制备方法中，滤液浓缩至5克干物质/mL滤液，80％醇沉后，又加入水稀释至5克干物质/mL溶液，无法进行操作。
五、所述的肾康注射复方制剂的制备方法与ZL200410039420.7对比如下
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g；ZL200410039420.7中是比例，没有具体配方，而实施例中的配比为大黄∶丹参∶黄芪∶红花为15∶15∶55∶15，与本发明的配方比例不一样。
2.ZL200410039420.7制备方法中煎煮时间是1-2h，时间过长，能耗过大，提取的杂质量也相对增加；本发明的煎煮时间是30min，能耗合适，在较好的提取有效成分的同时，提取的杂质量也相对较少。
3.ZL200410039420.7制备方法中醇沉后，回收乙醇至无醇味，比较模糊，本发明浓缩至规定相对密度，可操作性强。
4.ZL200410039420.7制备方法中合并两组滤液，经活性炭吸附过滤后，加注射用水稀释至50％浓度；本发明分组加入活性炭能更好的去除色素和热原，提高产品质量和安全性。
六、所述的肾康注射复方制剂的制备方法与ZL200410004359.2对比如下
1、ZL200410004359.2制备方法中没有药材浸泡过程，且煎煮时间1-2h，时间较长，提取效率较低；而本发明浸泡30min，煎煮30min比较合理。
2、ZL200410004359.2制备方法中合并煎液后浓缩至相对密度1.00-1.15，加醇量较大，且耗费工时；本发明浓缩至相对密度1.20-1.23，能较好的提高生产效率。
3、ZL200410004359.2制备方法中经0.2μm微孔滤膜滤过1次；本发明经过0.22μm微孔滤膜过滤2次，能更好的除去杂质和细菌。
七、所述的肾康注射复方制剂的制备方法与ZL200410039418.X对比如下：
1.组方配比不一样，本发明的组方是大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。ZL200410039418.X中是比例，没有具体配方，而实施例中的配比为大黄∶丹参∶黄芪∶红花为10∶10∶70∶10及15∶15∶55∶15、20∶20∶40∶40，与本发明的配方比例不一样。
2.ZL200410039418.X制备方法中浓缩至80℃-90℃相对密度1.20-1.23，可操作性较差；本发明浓缩至60℃相对密度为1.20～1.23，更易操作和控制质量。
3.ZL200410039418.X制备方法中没有除鞣工艺，杂质去除不完全。
4.ZL200410039418.X制备方法中大黄、丹参和黄芪、红花均只进行一次醇沉；本发明经过多次醇沉，除去杂质更彻底。
具体实施方式
实施例1肾康注射复方制剂它由下述配比的原料药制成：大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。
制备时将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，除热原，灭菌；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，除热原，灭菌；最后合并以上二组药液，稀释，经超滤、精滤、灭菌。
实施例2肾康注射复方制剂制备方法是：取大黄1500g、丹参1500g，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5～7.8，置密封桶内灭菌，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置38-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.18～1.25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6.5～7.8，置密封桶内灭菌，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的中间体按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至6.5～7.8，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。
实施例3肾康注射复方制剂制备方法是：取大黄1500g、丹参1500g，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置48-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的中间体按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至7.5～7.6，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。
实施例4肾康注射复方制剂制备方法与实施例3基本相同，所不同的是在一次醇沉前的三次加水提取，加水量分别是第一次提取用水为原药材的12倍量、第二次提取用水为原药材的10倍量、第三次提取用水为原药材的8倍量，分别滤过、合并浓缩后，醇沉、水沉静置时间均为48h。
实施例5与实施例3基本相同，所不同的是灭菌温度控制在100℃-110℃，时间1h；或者115℃，时间35-45min；121℃，时间8-30min，它们均能保证药品的无菌水平，且产品检测无明显差异。具体选择根据现场的设备，生产条件及要求而定。
上述实施例中将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组提取液合并，超滤后，经配剂制备成肾康注射液、肾康冻干粉针、或肾康葡萄糖大输液、或肾康氯化钠注射液。
总之，本发明的原料配比和生产工艺不仅限于注射剂的保护，还包括其它剂型。本发明中未详细描述的过程和单位用量与已知技术、公开专利及行业标准一致。
Claims (2)
1.一种肾康注射复方制剂，其特征在于：由下述配比的原料药按照以下步骤制成：原料药为大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g；称取配料量的大黄、丹参，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入5％明胶溶液，除鞣，加入95％乙醇，至含醇量为75％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇至含醇量为80％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h；取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为70％，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入95％乙醇，至药液含醇量为80％，静置48-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60℃时1.20～1.22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42～55h，取上清液过滤澄明后，加入0.5％的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7.5-7.8，置密封桶内105℃，或者110℃，灭菌1h，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的中间体按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均匀，超滤，调pH值至7.5～7.6，药液依次经2个装有0.22μm微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，灭菌。
2.根据权利要求1所述的肾康注射复方制剂，其特征在于：所述的105℃，或者110℃，灭菌1h替换为115℃，灭菌时间35-45min，或者121℃，灭菌时间8-30min。
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