CN102475708A - 丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤病的分离式水混悬剂药物 - Google Patents
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Abstract
丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤病的分离式水混悬剂药物，由作为单独包装的D90粒径为0.1-10μm丙酸氟替卡松、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成所述的单独包装的难溶于水皮肤用药物的D90粒径优选为1-10μm，微粒形态是球形或类球形。
Description
技术领域：
本发明涉及一种皮肤用药物，由作为单独包装的不溶于水的丙酸氟替卡松、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成。
背景技术：
皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)荨麻疹(Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症。
皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障，相对而言脂溶性较高的药物更容易穿过表皮。治疗皮肤病，最常见的制剂类型是透皮吸收给药，透皮给药系统或经皮吸收制剂(transdermal thrapeutic systems，transdermal drug delivery systems，简称TTS，TDDS)：是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率(或接近恒定速率)通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在：药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等，常见的透皮给药系统包括巴布剂、软膏剂、搽剂、凝胶剂等。
但是由于上述制剂需要添加大量的辅料，这些辅料同时会对皮肤产生各种不良反应，例如某些患者会对辅料产生过敏症状，尤其是2岁以下的婴幼儿皮肤较成人更加薄，膏剂、凝胶剂中的长链脂、酒精等辅料对皮肤存在刺激作用，所以针对部分易过敏人群及2岁以下的婴幼儿，应该尽量减少药物辅料的使用，水混悬剂就具有类似的效果。但是作为治疗皮肤的制剂，水混悬剂的药效作用较弱，关键在于水混悬剂没有脂溶性辅料如羊毛脂等，所以该种制剂通过皮肤的能力较差，所以该种水混悬剂剂型在实际上并不通过透皮吸收治疗皮肤病。
同时，水混悬剂通过透皮吸收还存在一种制剂的困难，如果混悬粒子较大，则无法通过表皮组织，如果混悬粒子过小如纳米级，但是与大粒子相比，小粒子比表面积大，具有较高的表面能，因此该系统为尽量降低其表面能而使小粒子表面的分子脱离小粒子，通过溶液扩散吸附到大粒子表面。最终，小粒子逐渐变小而大粒子逐渐长大，即奥斯特瓦尔德熟化现象。奥斯特瓦尔德熟化的速度主要由分子扩散和表面作用决定。混悬微粒由于其粒径分布不均匀，因此奥斯特瓦尔德熟化现象尤其明显((Welin-BergerK，Bergenstahl B.Inhibition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions by using hydrophobicexcipients in the disperse phase[J].Int J Pharm，2000，200(2)：249-260.)。
微粒混悬剂属热动力学不稳定体系，粒子有聚集的趋势，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面积大，因此粒子相互接触碰撞的机会增加，同时粒子间存在较强的相互吸引力，分子间作用力强，粒子很容易发生不可逆聚集以降低其表面能(WongJ，Brugger A，Khare A，et al.Suspensions for intravenous(IV)injection：a review ofdevelopment，preclinical and clinical aspects[J].Adv Drug Deliv Rev，2008，60(8)：939-954；Kesisoglou F，Panmai S，Wu Y.Nanosizing--oral formulation development and biopharmaceuticalevaluation[J].Adv Drug Deliv Rev，2007，59(7)：631-644.)。
如何解决微粒混悬剂中粒子不稳定的问题，一直是制剂学中需要解决的问题之一，但是无论通过添加辅料，还是改善粒子结构，都无法保证微粒混悬剂长期保存，尤其是皮肤类混悬剂属于多次使用，更有可能出现上述问题。
发明内容：
通过试验，我们惊奇的发现，将由作为单独包装的难溶于水的粒径为0.1-10μm皮肤用药物、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成，两者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂。这种全新的透皮吸收治疗皮肤疾病的剂型，既可以在使用时保证水混悬剂可以以微粒形式透过皮肤治疗皮肤病，又可以储存较长时间，避免出现奥斯特瓦尔德熟化现象致使颗粒变大，从而影响药物的疗效。
技术的关键在于单独包装的难溶于水的D90粒径为0.1-10μm皮肤用药物经过一定时间的储存，并不出现结块、颗粒聚集、分散能力下降等问题，仍然能经过简单震荡与单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水形成均匀混悬状态而易被皮肤吸收。
本发明所指的粒径是D90粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。
本发明提供一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物，由作为单独包装的难溶于水的D90粒径为0.1-10μm丙酸氟替卡松、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成。所述的单独包装的难溶于水皮肤用药物的D90粒径优选为1-10μm，微粒形态是球形或类球形。所述的药物组合物，还可以增加一种混合药物与水的器具。
所述丙酸氟替卡松的用量为0.01％～0.2％。优选0.05％～0.1％。
所述单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水中的辅料包括pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、促渗剂、表面活性剂或稳定剂中的一种或几种。所述辅料中的pH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。优选醋酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
所述辅料中的渗透压调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。优选采用0.4％-0.9％的氯化钠。
所述辅料中的粘度调节剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种，用量为0.1％～2％。
所述辅料中的表面活性剂可选非离子表面活性剂。为吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种，用量优选为0.1％～2％。
所述辅料中的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。优选的稳定剂为0.1％～0.01％的乙二胺四乙酸二钠。
所述辅料中的促渗剂为氮酮、亚砜及其类似物、乙醇、脂肪醇、吡咯酮类、脂肪酸类、薄荷醇、精油、冰片中的一种或几种，选自氮酮、月桂氮卓酮、二氯亚砜、癸基甲基亚砜、丙二醇、N-甲基-2-吡咯酮、2-吡咯酮、月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、薄荷醇、杜香萜烯、桉叶油中的一种或几种。
所述皮肤药物组合物，其特征在于所述的单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水的pH选自5-7。
所述的药物组合物，其特征在于丙酸氟替卡松的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法、CO2超临界法制备。所述微粉化方法采用喷雾干燥法、CO2超临界辅助雾化法制备。
所述的药物组合物，其特征在于所述皮肤用药物可以采用单次或多次剂量的形式包装，所述单次或多次剂量的形式包装为密封防水包装。所述多次剂量的形式包装为铝箔泡罩。
所述的药物组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。
所述的药物组合物，在制备治疗人或动物皮肤湿疹、日光疹药物中的应用。
所述的药物组合物，在制备治疗2岁以下中婴幼儿皮肤炎症药物中的应用。
所述的药物组合物，在制备治疗2岁以下中婴幼儿的尿布疹、脂溢性皮炎、异位性皮炎应用。
本发明提供的药物组合物，由单独包装的药物微粒和含有药物辅料的水构成，两者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂并可以保持一定时间的稳定性。同时由于药物与水分开包装，当病症程度不同时，可以调整加入到含有药物辅料的水中药物剂量，使单一药物可以在实际使用中拥有多种剂量，便于患者使用，同时本发明提供的药物，在与混悬用水混合后也能在一定时间内保持药物的粒径从而保证混悬稳定性，因此也减少了药物的浪费，符合低碳减排的要求。
具体实施方式
下述实施例所指的粒径为D90粒径。
一、透皮吸收药物微粒的制备
实施例1至10所得到的药物微粒分装的胶囊为植物胶囊，分装后胶囊用铝箔泡罩包装。
实施例1
将0.2g丙酸氟替卡松溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装在3号胶囊中，每粒胶囊有丙酸氟替卡松2mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h
实施例2
将丙酸氟替卡松1g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之粒径达到3μm，用200目筛3次混匀后灭菌，分装到3号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松1mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为70℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例3
将丙酸氟替卡松0.5g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装到3号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松0.5mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例4
将丙酸氟替卡松1g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之粒径达到2.5μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装到3号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松1mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例5
将丙酸氟替卡松1g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装到3号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松1mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例6
将丙酸氟替卡松1g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装到3号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松1mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例7
将丙酸氟替卡松0.5g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装到3号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松0.5mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例8
将丙酸氟替卡松1g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装到3号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松1mg。电镜观察微粒为类球形。
工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例9
将0.2g丙酸氟替卡松利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)粉碎微粉化使之粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装在3号胶囊中，每粒胶囊有丙酸氟替卡松2mg。电镜观察微粒为无确定形。
实施例10
将1g丙酸氟替卡松利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)粉碎微粉化使之粒径达到3μm，过200目筛3次混匀后灭菌，分装在3号胶囊中，每粒胶囊有丙酸氟替卡松1mg。电镜观察微粒为无确定形。
实施例11
EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二钠)0.2g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，氢氧化钠适量，加蒸馏水至1000g
配制方法：将处方量的EDTA-2Na、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，用氢氧化钠调pH至5.5，用氯化钠调至等渗后加入余量的注射用水，灭菌后分装1ml/安瓿密闭保存。
实施例12
EDTA-2Na 0.1g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素4g，N-甲基-2-吡咯酮5g，氢氧化钠适量，加蒸馏水至1000g
配制方法：将处方量的EDTA-2Na、羟丙基甲基纤维素、N-甲基-2-吡咯酮溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，用氢氧化钠调pH至5.5，用氯化钠调至等渗后加入余量的注射用水，灭菌后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例1-1
将实施例1得到的微粒与实施例11得到的水按照2mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例1-2
将实施例1得到的微粒与实施例12得到的水按照2mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例2-1
将实施例2得到的微粒与实施例11得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例2-2
将实施例2得到的微粒与实施例12得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例3-1
将实施例3得到的微粒与实施例11得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例3-2
将实施例3得到的微粒与实施例12得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例4-1
将实施例4得到的微粒与实施例11得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例4-2
将实施例4得到的微粒与实施例12得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例5-1
将实施例5得到的微粒与实施例11得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例5-2
将实施例5得到的微粒与实施例12得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例6-1
将实施例6得到的微粒与实施例11得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例6-2
将实施例6得到的微粒与实施例12得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例7-1
将实施例7得到的微粒与实施例11得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例7-2
将实施例7得到的微粒与实施例12得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例8-1
将实施例8得到的微粒与实施例11得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
对照实施例8-2
将实施例8得到的微粒与实施例12得到的水按照1mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装1ml/安瓿密闭保存。
二、相关药效学试验
稳定性实验
将实施例1-12、对照实施例1-1至8-2分成实施例1-10组、对照实施例1-1至8-2组，实施例11-12组每组500支，其余每组40个单位，在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的情况下进行稳定性试验，分别于存储0个月、1个月、3个月时取样测药物的D90粒径，每次取10个单位，其中实施例1-10组每次所取的10个胶囊在进行粒径试验前，取5个胶囊的药物分别与实施例11得到的5个单位含有辅料的水在安瓿内混合、取5个胶囊的药物分别与实施例12得到的5个单位含有辅料的水在安瓿内混合，并用手上下震荡10秒后立即进行测定粒径；对照实施例1-1至8-2组在进行粒径试验前，用手上下震荡10秒后立即进行测定粒径。3个月时测定粒径后，将实施例1-10分别与实施例11、12混合形成的混悬剂、对照实施例1-1至8-2的混悬剂加盖在40℃±2℃，相对湿度45％±5％的情况下保存24小时后，用手上下震荡10秒后进行粒径试验。
实验结果如下：
| 对照实施例6-1 | 4.1±1.1 | 7.5±2.8 | 18.8±3.9 | 19.3±3.8 |
| 对照实施例6-2 | 4.5±1.0 | 8.1±2.9 | 19.4±3.7 | 23.1±3.9 |
| 对照实施例7-1 | 4.8±1.2 | 9.3±2.9 | 24.4±4.2 | 24.2±4.0 |
| 对照实施例7-2 | 4.4±1.1 | 7.5±2.9 | 20.7±3.9 | 26.8±4.1 |
| 对照实施例8-1 | 4.3±1.1 | 9.2±3.5 | 23.0±3.9 | 24.6±3.5 |
| 对照实施例8-2 | 4.5±1.0 | 8.7±3.0 | 22.8±3.7 | 22.9±3.6 |
通过上述实验表明，按照本发明中的技术对药品与含有辅料的水进行分离，经过长时间储存，使用时再进行混合，对粒径影响较小，经过高温的条件下储存24小时后，D90粒径基本保持在10μm以下，同时药物微粒外形为球形或类球形比无确定形态的保持粒径的能力更好。而如果将药物与通过与含有辅料的水形成混悬剂经过长时间储存，保持粒径的能力较差，粒径明显提高。
实施例16体外经皮渗透实验
取3月龄健康大鼠和10天龄大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。取0.1ml药液涂布在皮肤上，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)℃，搅拌速度为100rpm，分别于0、0.15、0.5、0.75、1、1.5、2小时吸取释放介质4ml，同时补加等量PBS液。释放液用中国药典2010年版的方法确定浓度Ci，根据下式求得单位面积药物累积透过量Q：Q＝CiV/A
式中，Q为单位面积药物累积透过量，Ci为t时间内释放介质中的药物浓度，V为接收室体积，A为皮肤扩散面积。分别以Q和C对时间进行线性回归，求得渗透率(J/μg.h-1)
实验药物的制备：将实施例1-12、对照实施例1-1至8-2分成实施例1-10组、对照实施例1-1至8-2组，实施例11-12组每组500支，其余每组40个单位，在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的情况下进行稳定性试验，存储3个月后，其中实施例1-10组每次所取的20个胶囊进行渗透性试验。
在进行渗透试验前，取10个胶囊的药物分别与实施例11得到的10个单位含有辅料的水在安瓿内混合、取10个胶囊的药物分别与实施例12得到的10个单位含有辅料的水在安瓿内混合，并用手上下震荡10秒后立即涂布在3月龄健康大鼠皮肤上；对照实施例1-1至8-2组在进行渗透试验前，用手上下震荡10秒后立即涂布在3月龄健康大鼠皮肤上。
同样地，在10天龄大鼠皮肤进行同样的试验。
实验结果如下：
通过上述实验，可以看出粒径较大的对照实施例渗透速率明显较低，而粒径较小的实施例渗透速率较高，尤其是对于皮肤较薄的10天龄大鼠渗透速率明显提高，可以说明本发中的混悬剂更适应给予皮肤较薄的幼儿。
Claims (10)
1.一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物，由作为单独包装的难溶于水的D90粒径为0.1-10μm丙酸氟替卡松、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述丙酸氟替卡松的用量为0.01％～0.2％。
3.如权利要求1中所述的药物组合物，其特征是所述单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水中的辅料包括pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、促渗剂、表面活性剂或稳定剂中的一种或几种。
4.如权利要求3中所述的皮肤药物组合物，其特征在于所述辅料中的pH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
5.如权利要求3中所述的皮肤药物组合物，其特征在于所述辅料中的渗透压调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
6.如权利要求3中所述的皮肤药物组合物，其特征在于所述辅料中的粘度调节剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种，用量为0.1％～2％。
7.如权利要求3中所述的皮肤药物组合物，其特征在于所述辅料中的表面活性剂可选非离子表面活性剂。
8.如权利要求3中所述的皮肤药物组合物，其特征在于所述辅料中的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。
9.如权利要求3中所述的皮肤药物组合物，其特征在于所述辅料中的促渗剂为氮酮、亚砜及其类似物、乙醇、脂肪醇、吡咯酮类、脂肪酸类、薄荷醇、精油、冰片中的一种或几种。
10.如权利要求1至9中任一所述的药物组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN1652748A (zh) * | 2002-04-17 | 2005-08-10 | 奇斯药制品公司 | 制备用于通过吸入给药的皮质类固醇微粒的无菌混悬液的方法 |
| CN101798331A (zh) * | 2008-12-25 | 2010-08-11 | 国家纳米技术与工程研究院 | 一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺及其制品 |
-
2010
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Patent Citations (2)
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120530 |