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CN102471327A - 黄病毒科病毒的抑制剂 - Google Patents

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CN102471327A
CN102471327A CN2010800328463A CN201080032846A CN102471327A CN 102471327 A CN102471327 A CN 102471327A CN 2010800328463 A CN2010800328463 A CN 2010800328463A CN 201080032846 A CN201080032846 A CN 201080032846A CN 102471327 A CN102471327 A CN 102471327A
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alkyl
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E·卡纳勒斯
L·S·宗
M·O·H·科拉克
E·多尔夫勒
S·E·拉泽维斯
W·勒维
柳琪
M·莫特兹曼
P·A·莫加纳利
W·J·沃特金斯
叶红
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Gilead Sciences Inc
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Abstract

本发明提供式I的化合物：

Description

黄病毒科病毒的抑制剂
技术领域
本申请包括黄病毒科(Flaviviridae)病毒的新的抑制剂、含有这样的化合物的组合物、包括施用这样的化合物的治疗方法。
背景技术
组成黄病毒科的病毒包括至少3个可区别的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和肝炎病毒属(Calisher，等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属造成许多在经济上重要的动物疾病，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、古典猪瘟病毒(CSFV、猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性更少地被表征(Moennig，V.，等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，诸如登革热和黄热病，而肝炎病毒属会造成丙型肝炎病毒对人类的感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒。
丙型肝炎病毒(HCV)是世界上慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol.32：98-112，2000)，所以目前抗病毒研究的重要焦点指向改良的治疗人类的慢性HCV感染的方法的开发(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.：80-85，(1999)；Gordon，C.P.，等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour，D.；等人，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Dymock等人在Antiviral Chemistry &Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。因为每天在慢性感染的患者中生成巨量的病毒和HCV病毒的高度自发的可突变性，具有慢性HCV感染的患者的病毒学治愈难以实现(Neumann，等人，Science 1998，282，103-7；Fukimoto，等人，Hepatology，1996，24，1351-4；Domingo，等人，Gene，1985，40，1-8；Martell，等人，J.Virol.1992，66，3225-9)。
目前，主要存在两种用于治疗人类的慢性HCV感染的抗病毒化合物：利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(α)(IFN)。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可有效地控制慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是施用该治疗的患者中不到一半表现出持久的益处。
黄病毒科病毒家族的混合感染会在全球造成显著的死亡率、发病率和经济损失。Chan，等人，WO 2008058393、Wunberg，等人，WO 2006072347和Chan，等人，WO 2002100851已经公开了具有抗-黄病毒科病毒活性的炔基取代的噻吩，但是这些目前都不是在临床上被批准的抗病毒治疗剂。因此，仍然需要开发用于黄病毒科病毒感染的有效治疗。
发明内容
提供了式I的化合物：
Figure BDA0000132631950000021
式(I)，
或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R1选自：任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的3-18元杂环基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基，
其中，每个取代的R1被一个或多个Q1取代；
每个Q1独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的-3-10元杂环基、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(＝NR13)NR11R12、-C(＝NR13)OR10、-NR10C(＝NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10和-OC(O)NR11R12；
每个R10、R11和R12独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R11和R12与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R13独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R14、-CHO和-S(O)2R14；
每个R14独立地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q1、取代的R10、取代的R11、取代的R12、取代的R13或取代的R14独立地被1个或多个Q6取代；
R2选自：任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
其中，每个取代的R2被一个或多个Q2取代；
每个Q2独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(＝NR23)NR21R22、-C(＝NR23)OR20、-NR20C(＝NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20和-OC(O)NR21R22；
每个R20、R21和R22独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R21和R22与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R23独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R24、-CHO和-S(O)2R24；
每个R24单个地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q2、取代的R20、取代的R21、取代的R22、取代的R23或取代的R24独立地被1个或多个Q6取代；
R3选自：任选地取代的C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、取代的C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、取代的C2-12亚炔基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基、任选地取代的3-14元亚杂芳基、任选地取代的3-12元亚杂环基、任选地取代的3-18元亚杂芳基烷基和任选地取代的C6-18亚芳基烷基；
其中每个取代的R3被一个或多个Q3取代；
每个Q3独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(＝NR33)NR31R32、-C(＝NR33)OR30、-NR30C(＝NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30和-OC(O)NR31R32；
每个R30、R31和R32独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R31和R32与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R33独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R34、-CHO和-S(O)2R34；
每个R34单个地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q3、取代的R30、取代的R31、取代的R32、取代的R33或取代的R34独立地被1个或多个Q6取代；
L选自：-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基；
其中，每个取代的Het被一个或多个Q4取代；
每个Q4独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(＝NR43)NR41R42、-C(＝NR43)OR40、-NR40C(＝NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40和-OC(O)NR41R42；
每个R40、R41和R42独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R41和R42与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R43独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R44、-CHO和-S(O)2R44；
每个R44单个地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q4、取代的R40、取代的R41、取代的R42、取代的R43或取代的R44独立地被1个或多个Q5取代；
每个Q5单个地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(＝NR53)NR51R52、-C(＝NR53)OR50、-NR50C(＝NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50和-OC(O)NR51R52；
每个R50、R51和R52独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R51和R52与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R53独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R54、-CHO和-S(O)2R54；
每个R54独立地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q5、取代的R50、取代的R51、取代的R52、取代的R53或取代的R54独立地被1个或多个Q6取代；
每个Q6独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61、-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-12芳基烷基、C6-12芳基、3-14元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C6-12芳氧基、3-14元杂芳氧基、4-12元杂环氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)C1-6卤代烷基、-C(O)C6-12芳基、-C(O)-3-14元杂芳基、-C(O)C6-12芳基烷基、3-10元杂环基、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(＝NR63)NR61R62、-C(＝NR63)OR60、-NR60C(＝NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60和-OC(O)NR61R62；
每个R60、R61和R62独立地选自：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
或R61和R62与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R63独立地选自：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R64、-CHO和-S(O)2R64；且
每个R64单个地是C1-12烷基。
在另一个方面，提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。将式I化合物施用给有此需要的人受试者，诸如受到黄病毒科病毒感染的人类。在另一个实施方案中，将式I化合物施用给有此需要的人受试者，诸如受到HCV病毒感染的人类。在一个实施方案中，所述治疗导致患者中一种或多种病毒载量的减小或病毒RNA的清除。
在另一个实施方案中，提供了治疗和/或预防由病毒感染造成的疾病的方法，其中所述病毒感染由选自下述的病毒造成：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒；其中给有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯。
在另一个方面，提供了式I化合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗黄病毒科病毒感染。在另一个方面，提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的式I化合物。在一个实施方案中，所述黄病毒科病毒感染是急性或慢性HCV感染。在用途和化合物的每个方面的一个实施方案中，所述治疗导致患者中一种或多种病毒载量的减小或RNA的清除。
在另一个方面，提供了用于治疗或预防HCV的方法，所述方法包括：给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。在另一个方面，提供了本发明化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防HCV。
在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐或酯和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。式I的药物组合物可以另外包含一种或多种额外的治疗剂。所述一种或多种额外的治疗剂可以选自，但不限于：干扰素、利巴韦林或它的类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、其它抗纤维化剂、内皮缩血管肽拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物；或它们的混合物。
在另一个方面，提供了用于治疗或预防受感染的动物的HCV感染征状或后果的方法，所述方法包括：给所述动物施用药物组合组合物或制剂(即使用其进行治疗)，所述组合物或制剂包含有效量的式I化合物和具有抗-HCV性质的第二种化合物。
在另一个实施方案中，提供了式I化合物和其药学上可接受的盐和酯和它们的所有外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和无定形形式。
在另一个方面，提供了本文公开的方法和新的中间体，它们可用于制备式I化合物。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分离(separation)、隔离(isolation)、纯化、表征和测试式I化合物的新方法。
本发明包括贯穿本说明书在本文中描述的方面和实施方案的组合以及优选方面和方案。
详细描述
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实施例在附带的结构和式中予以说明。尽管结合所列实施方案描述了本发明，但是应理解它们无意用于将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意在覆盖所有替代方案、修改和等同方案，它们均可以包括在本文定义的本发明范围内。
在本文中提及的每个文件为了所有目的通过引用整体并入。
在式I的一个实施方案中，R1是任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基或任选地取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地取代的C1-C12烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地取代的C3-C7仲烷基或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是任选地取代的C3-C5环烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔丁基)。
在式I的另一个实施方案中，R2是任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基或任选地取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000111
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000121
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000122
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000123
在式I的另一个实施方案中，R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C2-C6亚烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C3-C6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的4-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的4-6元含氮的亚杂环基。
在式I的一个实施方案中，L是-O-。在式I的另一个实施方案中，L是-S-。在式I的另一个实施方案中，L是-S(O)-。在式I的另一个实施方案中，L是-S(O)2-。
在式I的另一个实施方案中，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的氮杂环丁基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的4H-1，2，4-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，2，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-1，2，3-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-
Figure BDA0000132631950000131
二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C1-C12烷基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的四氢-2H-吡喃基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的四氢噻吩基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的1H-四唑基、任选地取代的氮杂环丁基、任选地取代的四氢呋喃基、任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基、任选地取代的噻唑基、任选地取代的1H-咪唑基、任选地取代的4H-1，2，4-三唑基、任选地取代的1H-吡唑基、任选地取代的1，3，4-噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、任选地取代的噻吩基、任选地取代的1，2，4-噻二唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的1H-1，2，3-三唑基、任选地取代的1，3，4-
Figure BDA0000132631950000141
二唑基或任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，L是-S-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)2-。
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的四氢-2H-吡喃基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的四氢噻吩基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的1H-四唑基、任选地取代的氮杂环丁基、任选地取代的四氢呋喃基、任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基、任选地取代的噻唑基、任选地取代的1H-咪唑基、任选地取代的4H-1，2，4-三唑基、任选地取代的1H-吡唑基、任选地取代的1，3，4-噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、任选地取代的噻吩基、任选地取代的1，2，4-噻二唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的1H-1，2，3-三唑基、任选地取代的1，3，4-
Figure BDA0000132631950000151
二唑基或任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，L是-S-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)2-。
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C1-C12烷基，且R2是任选地取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、取代的C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、取代的C2-12亚炔基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基、任选地取代的3-14元亚杂芳基、任选地取代的3-12元亚杂环基、任选地取代的3-18元亚杂芳基烷基或任选地取代的C6-18亚芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在该实施方案的另一个方面，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，L是-S-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)2-。
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C3-C12环烷基，且R2是任选地取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、取代的C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、取代的C2-12亚炔基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基、任选地取代的3-14元亚杂芳基、任选地取代的3-12元亚杂环基、任选地取代的3-18元亚杂芳基烷基或任选地取代的C6-18亚芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在该实施方案的另一个方面，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，L是-S-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)2-。
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C1-C12烷基、R2是任选地取代的C3-12环烷基，且R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在该实施方案的另一个方面，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，L是-S-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)2-。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C3-C7仲烷基或叔烷基，且R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R1是丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔丁基)。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000161
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000171
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000172
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000173
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C3-C5环烷基，且R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R1是丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔丁基)。在该实施方案的另一个方面，R2是任选地取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000174
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000175
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000176
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
在式I的另一个实施方案中，R1是任选地取代的C3-C7仲烷基或叔烷基，且R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的4-6元含氮的亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在该实施方案的另一个方面，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，L是-S-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)2-。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。
在式I的另一个实施方案中，L是-O-，R1是任选地取代的C3-C7仲烷基或叔烷基，且R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。
在另一个实施方案中，式I化合物由式II化合物或其药学上可接受的盐和酯代表：
Figure BDA0000132631950000191
式II
其中：
R2是任选地取代的4-甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基，且剩余的变量如关于式I所定义。
在式II的一个实施方案中，R2是：
Figure BDA0000132631950000192
在式II的一个实施方案中，R2是：
Figure BDA0000132631950000193
在式II的另一个实施方案中，R2是
Figure BDA0000132631950000194
在式II的另一个实施方案中，R2是
Figure BDA0000132631950000195
在式II的一个实施方案中，R3是任选地取代的C1-6亚烷基。在式II的另一个实施方案中，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在式II的一个实施方案中，R3是任选地取代的5-6元亚杂环基。在式II的另一个实施方案中，L是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在式II的另一个实施方案中，L是-O-。在式II的另一个实施方案中，L是-S-。在式II的另一个实施方案中，L是-S(O)-。在式II的另一个实施方案中，L是-S(O)2-。在式II的另一个实施方案中，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在式II的另一个实施方案中，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在式II的另一个实施方案中，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。
在式II的另一个实施方案中，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶-2-基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的氮杂环丁基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢呋喃-3-基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的4H-1，2，4-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，2，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-1，2，3-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-
Figure BDA0000132631950000211
二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，L是-S-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)-。在该实施方案的另一个方面，L是-S(O)2-。在该实施方案的另一个方面，R2是：
Figure BDA0000132631950000212
在该实施方案的另一个方面，R2是：
Figure BDA0000132631950000213
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000215
在式II的一个实施方案中，L是-O-。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是任选地取代的5-6元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的氮杂环丁基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的4H-1，2，4-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，2，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-1，2，3-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-
Figure BDA0000132631950000221
二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，R2是：
在该实施方案的另一个方面，R2是：
Figure BDA0000132631950000231
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000232
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000233
在式II的一个实施方案中，L是-O-，且R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的氮杂环丁基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的4H-1，2，4-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，2，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-1，2，3-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，R2是：
Figure BDA0000132631950000242
在该实施方案的另一个方面，R2是：
Figure BDA0000132631950000243
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000245
在式II的一个实施方案中，L是-O-，R3是C4-6亚环烷基或取代的C4-6亚环烷基，且R2是任选地取代的甲基环己基任选地取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的3-12元杂环基，其包含1或2个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的5-10元杂芳基，其包含1-4个选自O、S或N的杂原子。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-吡喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的哌啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡咯烷基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的吡嗪基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-四唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的氮杂环丁基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-咪唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的4H-1，2，4-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-吡唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的喹啉基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的噻吩基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，2，4-噻二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的嘧啶基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1H-1，2，3-三唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的1，3，4-
Figure BDA0000132631950000251
二唑基。在该实施方案的另一个方面，Het是任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。在该实施方案的另一个方面，R2是：
Figure BDA0000132631950000261
在该实施方案的另一个方面，R2是：
Figure BDA0000132631950000262
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000263
在该实施方案的另一个优选的方面，R2是
Figure BDA0000132631950000264
在另一个实施方案中，所述式I或式II化合物是
Figure BDA0000132631950000265
Figure BDA0000132631950000271
Figure BDA0000132631950000281
Figure BDA0000132631950000291
Figure BDA0000132631950000301
Figure BDA0000132631950000311
Figure BDA0000132631950000321
Figure BDA0000132631950000331
Figure BDA0000132631950000351
Figure BDA0000132631950000361
Figure BDA0000132631950000371
Figure BDA0000132631950000401
Figure BDA0000132631950000411
Figure BDA0000132631950000421
Figure BDA0000132631950000431
Figure BDA0000132631950000441
Figure BDA0000132631950000451
Figure BDA0000132631950000461
Figure BDA0000132631950000471
或其药学上可接受的盐或酯。
定义
除非另外说明，否则本文所用的下列术语和短语旨在具有如下的含义。没有特别地定义特定术语或短语的事实，不应当与不确定或不清楚相关联，而是本文中的术语以它们的普通含义使用。当在本文中使用商品名时，申请人旨在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物成分。
当在治疗疾病的背景下使用时，术语“治疗”及其语法等效描述是指，减慢或阻止疾病的进展，或改善疾病的至少一种症状，更优选地改善疾病的超过一种症状。例如，治疗丙型肝炎病毒感染可以包括：减少HCV感染的人的HCV病毒载量，和/或减轻在HCV感染的人中存在的黄疸的严重性。
“烷基”是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1-10个碳原子(即，C1-C10烷基)或1-6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基经由氧原子连接至母体分子上。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1-12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1-12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1-6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括、但不限于：-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-12个碳原子(即，C2-C12烯基)或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括、但不限于：乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2-12个碳原子(即，C2-C12炔烃、)或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括、但不限于：乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”表示饱和的支链或直链基团或环状烃基，其具有通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的两个一价基团中心。例如，亚烷基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于：亚甲基(-CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、等。
“亚烯基”表示不饱和的支链或直链或环状烃基，其具有通过从母体烯烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的两个一价基团中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括、但不限于：1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”表示不饱和的支链或直链或环状烃基，其具有通过从母体炔烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的两个一价基团中心。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于：乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“烷基叉基(Alkylyne)”表示饱和的支链或直链基团，其具有通过从母体烷烃的两个碳原子上除去三个氢原子衍生出的两个基团中心。例如，烷基炔基团可以具有2-20个碳原子、2-10个碳原子或2-6个碳原子。典型的烷基炔基团包括、但不限于：1，2-乙基叉基(-CH2CH＝)、1，2-丙基叉基(-CH2C(CH3)＝)、1，3-丙基叉基(-CH2CH2CH＝)、1，4-丁基叉基(-CH2CH2CH2CH＝)等。
“芳基”表示通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-12个碳原子。典型的芳基包括、但不限于：从苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等衍生出的基团。
“亚芳基”表示如上定义的芳基，其具有通过从母体芳基的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的两个一价基团中心。典型的亚芳基包括、但不限于：亚苯基。
“芳基烷基”表示无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括、但不限于：苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基可以包含6-20个碳原子，例如，烷基部分是1-6个碳原子，且芳基部分是6-14个碳原子。
“环烷基”表示饱和的或部分不饱和的环，其具有3-7个碳原子作为单环，具有7-12个碳原子作为二环，具有最多约20个碳原子作为多环。单环的环烷基具有3-6个环原子，更常见地5或6个环原子。二环的环烷基具有7-12个环原子，例如，排列成二环(4，5)、(5，5)、(5，6)或(6，6)系统，或具有9或10个环原子，排列成二环(5，6)或(6，6)系统。环烷基包括单环、二环和多环烃，无论是稠合的、桥接的还是螺环的。单环的环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。二环的环烷基的非限制性实例包括萘基、四氢萘、十氢化萘和二环[3.1.0]己-6-基等。
“亚环烷基”表示如上定义的环烷基，其具有通过从母体环烷基的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子衍生出的两个一价基团中心。典型的亚环烷基包括、但不限于：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“卤素”表示F、Cl、Br或I。
本文使用的术语“卤代烷基”表示如本文定义的烷基，其被至少一个卤素取代。本文使用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括、但不限于：独立地被一个或多个卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应当解释为包括诸如全氟烷基(诸如-CF3)等取代基。
本文使用的术语“卤代烷氧基”表示基团-ORa，其中Ra是本文定义的卤代烷基。作为非限制性实例，卤代烷氧基包括-O(CH2)F、-O(CH)F2和-OCF3。
“杂环”或“杂环基”表示饱和的或部分饱和的环状基团，其具有1-14个碳原子和1-6个选自N、S、P或O的杂原子，并包括单个环和多个环系，所述环系包括稠合的、桥接的和螺环的环系。本文使用的“杂环”或“杂环基”包括，作为实例，但不限于在下述文献中描述的那些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of ModernHeterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，ASeries of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在一个实施方案中，杂环基的碳、氮、磷或硫原子可以被氧化，以提供C(＝O)、N-氧化物、膦(phosphinane)氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
作为一个实例，取代的杂环基包括，例如，被本文公开的任意取代基(包括氧代基团)取代的杂环。羰基取代的杂环基的一个非限制性实例是：
杂环的实例包括，作为实例，且不限于：二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮杂环丁基、2-吡咯烷酮基、四氢呋喃基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吡喃基、吗啉基和二-四氢呋喃基：
Figure BDA0000132631950000521
“亚杂环”或“亚杂环基”表示如上定义的“杂环”或“杂环基”，其具有如下衍生出的两个一价基团中心：从母体杂环的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子，从母体杂环的2个氮原子除去两个氢原子，或从母体杂环的氮除去一个氢原子并从碳原子除去一个氢原子。亚杂环或亚杂环基的非限制性实例是：
Figure BDA0000132631950000522
“杂芳基”表示在环中具有至少一个杂原子的一价芳族杂环基。因而，“杂芳基”表示具有1-14个碳原子和1-6个选自氧、氮、硫或磷的杂原子的芳族基团。对于多环环系，作为实例，术语“杂芳基”包括具有芳族环和非芳族环的稠合的、桥接的和螺环的环系。在一个实施方案中，杂芳基的碳、氮或硫环原子可以被氧化，以提供C(＝O)、N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
杂芳基的实例包括，作为实例，且不限于：吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异
Figure BDA0000132631950000523
唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩
Figure BDA0000132631950000531
嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、
Figure BDA0000132631950000532
唑烷基、苯并三唑基、苯并异
Figure BDA0000132631950000533
唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。“亚杂环基”表示，通过用开放化合价取代来自杂环基的碳原子或杂原子的氢原子所衍生出的本文定义的杂环基。类似地，“亚杂芳基”表示芳族亚杂环基。
“杂环基烷基”表示无环的烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基取代(即，杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括，但不限于：杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中所述“杂环基”部分包括上述的任意杂环基，包括在Principlesof Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员也会理解，杂环基可以借助于碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烷基的烷基部分上，只要得到的基团是化学上稳定的。杂环基烷基包含2-20个碳原子和1-6个杂原子，例如，杂环基烷基的烷基部分包含1-6个碳原子，且杂环基部分包含1-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例，且不限于：5元的含有硫、氧、磷和/或氮的杂环，诸如吡咯烷基甲基、2-四氢呋喃基乙-1-基等，6元的含有硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌啶基乙基、四氢吡喃基乙基等。
“杂芳基烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个氢原子被如本文定义的杂芳基取代。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-
Figure BDA0000132631950000535
唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异
Figure BDA0000132631950000536
唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-
Figure BDA0000132631950000537
唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异
Figure BDA0000132631950000541
唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。
术语“杂环氧基”表示通过氧连接到邻近原子上的杂环基。
当有硫原子存在时，所述硫原子可以处于不同的氧化水平，即S、SO、SO2或SO3。所有这样的氧化水平都在本发明范围内。
当有磷原子存在时，所述磷原子可以处于不同的氧化水平，即PORaRbRc、PO2RaRb或PO3RaRb，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元杂环、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基；或2个一起(含有氧或没有氧基)形成5-10元杂环。所有这样的氧化水平都在本发明范围内。
在提及式I-II化合物的特定部分(例如，任选地取代的芳基)时，术语“任选地取代的”表示这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中所述部分的一个或多个氢可以被取代基取代，所述取代基例如在“取代的”定义下列出的那些或另外指出的那些。
提及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别是指这样的烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基：其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代。二价基团也可以类似地被取代。除非另有说明，典型的取代基包括、但不限于：-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(＝NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与具有2个或更多个能够取代的部分的基团(诸如芳基烷基)一起使用时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或二者上。
本领域技术人员会认识到，当诸如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等部分被一个或多个取代基取代时，它们备选地称作“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等部分(即，表示母体“烷基”、“芳基”、“杂环基”部分的至少一个氢原子已经被指定的取代基取代)。当诸如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等部分在本文中称作“取代的”或在图中显示为取代的时(或任选地取代的，例如，当取代基的数目是0至正整数时)，则术语“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被理解为与“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等是可互换的。
本领域技术人员会理解，本发明的化合物可以以溶剂化物形式或水合物形式存在。本发明的范围包括这样的形式。另外，本领域技术人员会理解，所述化合物可以能够酯化。本发明的范围包括酯和其它生理上有功能的衍生物。本发明的范围包括本文所述的化合物的前药形式。
“酯”是指化合物的任意酯，其中所述分子的任意-COOH官能团被-C(O)OR官能团取代，或其中所述分子的任意-OH官能团被-OC(O)R官能团取代，其中酯的R部分是形成稳定的酯部分的任意含碳的基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的衍生物。
本文使用的术语“前药”表示当施用给生物系统时，作为自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果，产生药物物质即活性成分的任意化合物。前药因而是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、乙二醇部分等。
本领域技术人员会认识到，为了提供稳定得足以提供药学上有用的化合物(其可以配制成可接受地稳定的药物组合物)的化合物，应当选择式I或II化合物的取代基和其它部分。预见到具有这样的稳定性的式I或II化合物落入本发明范围内。
本领域技术人员会理解，本发明的化合物可以含有1个或多个手性中心。本发明的范围包括这样的形式。另外，本领域技术人员会理解，所述化合物能够酯化。本发明的范围包括酯和其它生理上有功能的衍生物。另外，本发明的范围包括本文所述的化合物的前药形式。
式I-II化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文使用的结晶多形现象是指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。多形现象通常可以作为对温度、压力或二者的变化的响应而发生。多形现象也可以源自结晶过程的变化。通过本领域已知的各种物理特征(诸如x-射线衍射图样、溶解度和熔点)，可以辨别多晶型物。结晶多形现象可以源自晶体堆积(packing)的差异(堆积多形现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多形现象)。本文使用的结晶假多形现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同的晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以因为下述原因而存在：晶体堆积的差异(堆积假多形现象)，或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多形现象)。本发明包括式I-II化合物的所有多晶型物和假多晶型物以及它们的药学上可接受的盐。
式I-II化合物和它的药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。本文使用的无定形固体是这样的固体：其中在所述固体中不存在原子位置的长程有序。当晶体粒度是2纳米或更小时，该定义也适用。添加剂(包括溶剂)可以用于建立本发明的无定形形式。本发明包括式I-II化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
本文所述的某些化合物含有一个或多个手性中心，或可以以其它方式能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构地/非对映异构体地富集的混合物。在本发明的范围内也包括由本发明的通式表示的化合物的单个异构体、以及它们的任意完全地或部分地平衡的混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的单个异构体，作为与其异构体(其中一个或多个手性中心被反转)的混合物。
术语“手性”表示具有镜像配偶体的不可重叠性属性的分子，而术语“非手性”表示在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”表示具有相同化学组成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心并且其分子彼此并非镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析操作步骤，诸如电泳和色谱中分离。
“对映异构体”表示彼此为不可重叠的镜像的化合物的立体异构体。
“阻转异构体”表示由围绕单键的阻转产生的化合物的立体异构体，其中对旋转的空间张力障碍高得足以允许分离单一构象异构体。阻转异构体显示出轴向手性。阻转异构体可以是热平衡的，且互变障碍可以动力学地测量。阻转异构现象可以在不发生手性异构现象的其它形式的情况下存在。因而，如图示的，图示的氮原子是平面的，且式I化合物能够作为阻转异构体存在：
Figure BDA0000132631950000571
在本发明的一个实施方案中，所述化合物以式Ia的构象异构形式存在：
Figure BDA0000132631950000572
本文所用的立体化学定义和规定一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。
许多有机化合物以旋光形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物的过程中，字首D和L或R和S用于表示该分子的手性中心的绝对构型。字首d和l或(+)和(-)用于命名该化合物旋转平面偏振光的标志，其中(-)或1表示该化合物为左旋的。以(+)或d为字首的化合物为右旋的。
具体的立体异构体也可以称作对映异构体，且这类异构体的混合物通常称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称作外消旋混合物或外消旋物，它们可以在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性的情况下存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”表示无旋光性的两种对映异构体物质的等摩尔混合物。
本发明包括本文所述化合物的盐或溶剂化物，包括它们的组合，诸如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以溶剂化物形式(例如水合物形式)以及未溶剂化物形式存在，本发明包括所有这样的形式。
通常，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。被包括在术语“药学上可接受的盐”内的盐表示本发明的化合物的无毒盐。
合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，诸如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，诸如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，诸如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和与碱性氨基酸形成的盐，诸如赖氨酸盐和精氨酸盐。在有些情况下，所述盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。
与数量一起使用的修饰词“约”包括所述值在内，且具有上下文指定的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
每当本文所述的化合物被相同命名的基团(例如“R”或“R1”)中的一个以上取代时，应该理解，所述基团可以相同或不同，即每个基团独立地被选择。波浪线
Figure BDA0000132631950000591
表示与相邻的亚结构、基团、部分或原子的共价键结合位置。
本发明化合物在某些情况下还可以作为互变异构体存在。虽然仅描述了一种非定域共振结构，但是所有这类形式均被认为在本发明的范围内。例如嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，且它们的所有可能的互变异构形式在本发明的范围内。
式I-II化合物内选择的取代基可以表现出递归(recursive)程度。在该背景下，“递归取代基”是指，取代基本身可以再次重复。通过一系列其它取代基，多次重复可以是直接的或间接的。由于这种取代基的递归性质，所以理论上任何给定的实施方案中可以存在大量的化合物。药物化学领域的普通技术人员会理解，这类取代基的总数合理地受目标化合物的预期性能限制。这类性能包括，作为实例，但不限于：物理性能如分子量、溶解度或logP，应用性能如对目标靶标的活性，和实用性能如容易合成。递归取代基可以是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员会理解这类取代基的多样性。在递归取代基存在于本发明实施方案中的范围内，它们本身可以再重复0、1、2、3或4次。
式I-II化合物也包括这样的分子：其掺入了在特定分子中指定的原子的同位素。这些同位素的非限制性实例包括D、T、14C、13C和15N。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。
保护基为可利用的，通常已知和使用的，并且任选用于防止在合成操作步骤过程中即制备本发明化合物的途径或方法过程中与被保护基团发生副反应。就大部分情况而言，在做出保护基团的决定时，保护基团的决定和化学保护基“PG”的性质依赖于所针对保护的反应的化学性质(例如酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)和指定合成的方向。如果该化合物被多个PG取代，PG基团并不需要、且一般不会相同。一般而言，PG用于保护官能团，诸如羧基、羟基、巯基或氨基且由此防止副反应，或有利于合成效率。产生游离的脱保护基团的脱保护次序依赖于指定的合成方向和所遇到的反应条件，并且可以如本领域技术人员确定的任意顺序进行。
可以保护本发明化合物的各种官能团。例如，-OH基团(无论是羟基，羧基，膦酸，还是其它官能团)的保护基包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团能够作为化学保护基在如本文所述的合成方案中起作用。然而，正如本领域技术人员所理解的，某些羟基和巯基保护基既非醚-形成基团，也非酯-形成基团，并且包括下述酰胺。
大量羟基保护基和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和PeterG.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999，ISBN0-471-16019-9)(“Greene”)中。也可参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，该文献通过引用整体并入本文。特别是在第1章，Protecting Groups：An Overview，1-20页，第2章，Hydroxyl Protecting Groups，21-94页，第3章，Diol Protecting Groups，95-117页，第4章，CarboxylProtecting Groups，118-154页，第5章，Carbonyl Protecting Groups，155-184页中。就羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基和其它酸的保护基而言，参见如下文所述的Greene。这类基团包括，作为实例，但不限于：酯、酰胺、酰肼等。
醚-和酯-形成保护基
酯-形成基团包括：(1)膦酸酯-形成基团，诸如膦酰胺酯(phosphonamidate)、硫代磷酸酯、膦酸酯和膦-双-酰胺酯(phosphon-bis-amidate)；(2)羧基酯-形成基团，和(3)硫酯-形成基团，诸如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的代谢物
同样在本发明范围之内的是本文所述化合物的体内代谢产物。这类产物可以由给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，其主要原因是酶促过程。因此，本发明包括通过包括以下步骤的方法产生的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触充足的时间以产生其代谢产物。这类产物一般通过以下方法鉴定：制备放射性标记的(例如C14或H3)本发明化合物，以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)对动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人)进行胃肠外给药，使其在充足的时间内(通常约30秒至30小时)发生代谢，并从尿、血液或其它生物样品中分离它的转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们作了标记(其它产物通过使用抗体来分离，所述抗体能结合在代谢物中幸存的表位)。按照常规方式，例如通过MS或NMR分析，测定代谢物结构。一般而言，以与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式，进行代谢物分析。转化产物只要在体内没有以其它方式被发现，就可用于本发明化合物的治疗给药的诊断分析，即使它们本身不具有抗感染活性。
本文描述和例证了本发明化合物的不同类和亚类的定义和取代基。本领域技术人员会理解，上述定义和取代基的任意组合不会产生不可实现的物质或化合物。“不可实现的物质或化合物”是指违背有关的科学原则的化合物结构(例如，与超过4个共价键相连的碳原子)或太不稳定不允许分离和配制成药学上可接受的剂型的化合物。
药物制剂
将本发明的化合物与根据常规实践选择的常规载体和赋形剂一起制剂。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂制成无菌形式，并一般在待用于除口服之外的递送时是等渗的。所有的制剂任选包含赋形剂，例如在通过引用整体并入本文的Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，糖类如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7-10。
当活性成分可能用于单独给药时，优选将它们作为药物制剂提供。用于兽用和人用的本发明的制剂包含至少一种活性成分以及一种或多种可接受的载体，和任选的其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者而言是生理学上无害的。
所述制剂包括适于前述给药途径的制剂。该制剂可以常规地以单位剂型提供，并可以通过任何药学技术中已知的方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，Pa.)，它通过引用整体并入本文。这类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般地，制剂通过以下方法制备：使活性成分与液体载体或细分固体载体或者二者均匀而紧密地结合，然后，如果需要，使产物成形。
适于口服的本发明的制剂可以作为以下分散单位提供：诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳液。活性成分还可以作为大丸药、药糖剂或糊剂给药。
片剂通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片可以通过用适宜的机器压制自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备，该活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过用适宜的机器模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物来制备。片剂可以任选包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分的缓慢释放或控制释放。
对于眼或其它外部组织，例如口和皮肤而言，该制剂优选用作包含诸如以下数量活性成分的局部用软膏或霜剂：0.075-20％w/w(包括范围为0.1％-20％，而增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等的活性成分)，优选0.2-15％w/w，且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏时，可以将活性成分与石蜡或与水混溶的软膏基质一起应用。或者，可以将活性成分配制成在水包油型霜剂基质中的霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，即具有二个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望包括增强活性成分通过皮肤和其它受影响部位吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明乳液的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。虽然相可以仅包含乳化剂(emulsifier)(或者已知为利泄剂(emulgent))，它期望包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油二者的混合物。优选亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起被包含。还优选同时包含油和脂肪。一起含有或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，而一起含有油和脂肪的蜡组成所谓的乳化软膏基质，它形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括
Figure BDA0000132631950000632
十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、甘油基一硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于获得所需化妆品的性能。霜剂应该优选是具有适宜稠度以避免从管或其它容器中泄漏的非油性、非着色和可洗涤产品。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯类，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或称作Crodamol CAP的支链酯的掺合物，最后三种酯是优选的酯。这些酯可以根据所要求的性能而单独或组合使用。或者，可以使用高熔点脂类，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以是任何适于指定给药方法的形式。当用于口服时，例如可以制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。欲用于口服应用的组合物可以根据制备药物组合物的技术中已知的任何方法制备，且这些组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。包含与适宜制备片剂的无毒药学上可接受赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者由已知技术包衣(包括微囊化)，以在胃肠道内延迟崩解和吸收，且由此提供较长时间的持续作用。例如，延时材料如甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯可以单独或与蜡一起使用。
口用制剂的还可以作为以下形式提供：硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合；或者软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石油或橄榄油混合。
本发明的水悬浮液包含与适于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂包括：悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡中配制油悬浮液。口服悬服液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如本文所述的甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，诸如抗坏血酸来防腐。
适于通过加入水制备水悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂以上公开的那些为典型。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以是水包油型乳剂形式。油相可以是植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这些制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如无菌注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用本文提到的适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁-二醇中的溶液，或者制成一种冻干粉。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射的制剂。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的数量随治疗宿主和特定的给药方式而变。例如，欲用于对人进行口服给药的延时释放制剂可以包含约1-1000mg活性材料，其与适宜和方便数量的载体材料混合，所述量占组合物总量的约5至约95％(重量∶重量)。可以制备药物组合物，以提供容易测定的给药量。例如，欲用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可以包含约3-500μg活性成分，以便以约30ml/小时的速率输注适宜体积。
适于对眼进行给药的制剂还包括滴眼液，其中活性成分溶于或悬浮在适宜的载体、特别是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选在这类制剂中存在的浓度为0.5-20％，有利地为0.5-10％，特别是约1.5％w/w。
适于对口进行局部给药的制剂包括含有在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的糖锭；包含在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的漱口药。
用于直肠给药的制剂可以作为含适宜基质的栓剂提供，所述基质例如包含可可脂或水杨酸酯。
适于肺内或鼻给药的制剂的粒径范围例如为0.1-500μm(包括0.1-500μm范围内以诸如0.5μm、1μm、30μm、35μm等递增的颗粒大小)，所述给药通过鼻通道快速吸入或通过口吸入以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于喷雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂(诸如本文所述的迄今用于治疗或预防感染的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可以作为包含活性成分和本领域中已知合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的制剂包括：水和非水无菌注射溶液，它可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与指定受试者的血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌悬浮液。
制剂在单元剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中提供，并可以在低压冻干(冷冻干燥)条件下储存，仅要求加入无菌液体载体，例如注射用水，然后立即使用。即时注射溶液和悬浮液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单元剂量制剂是本文上述的包含日剂量或单元日亚剂量或其适宜部分的活性成分的制剂。
应当理解，除了上述特别指出的成分之外，本发明的制剂还可以根据考虑的制剂类型包括其它本领域中常规的试剂，例如适于口服给药的制剂可以包括调味剂。
还可以将本发明化合物配制成可控释活性成分，以便允许较少频率的服药，或者改善活性成分的药代动力学或毒理学特性。因此，本发明也提供了包含本发明的一种或多种化合物的为缓释或控释配制的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于治疗的疾病的性质、毒性、化合物是用于预防(较低剂量)还是对抗活性病毒感染、递送方法和药物制剂，并由临床医生利用常规剂量逐步增加研究来确定。预计有效剂量为约0.0001至约100mg/kg体重/天；通常，约0.01至约10mg/kg体重/天；更通常，约.01至约5mg/kg体重/天；最通常，约.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，约70kg体重的成人的每日候选剂量范围为1mg-1000mg，优选5mg-500mg，并可以采用单一或多剂量形式。
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
给药途径
可以通过任何适于待治疗疾病的途径对一种或多种本发明化合物(本文称作活性成分)进行给药。适宜的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。可以认识到，优选的途径可以例如随受试者的情况而变化。本发明化合物的优点是它们可口服生物利用和可以口服给药。
联合疗法，包括HCV联合疗法
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种活性剂相组合。合适的组合的非限制性实例包括一种或多种本发明化合物与一种或多种下述药剂的组合：干扰素、利巴韦林或它的类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、其它抗纤维化剂、内皮缩血管肽拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物；或它们的混合物。
更具体地，一种或多种本发明化合物可以与一种或多种选自下述的化合物相组合：
1)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)，聚乙二醇化的rIFN-α2a(派罗欣)，rIFN-α2b(IntronA)，rIFN-α2a(Roferon-A)，干扰素α(MOR-22，OPC-18，Alfaferone，Alfanative，Multiferon，subalin)，干扰素alfacon-1(干复津)，干扰素α-n1(Wellferon)，干扰素α-n3(Alferon)，干扰素-β(Avonex，DL-8234)，干扰素-ω(ωDUROS，Biomed 510)，白蛋白干扰素(albinterferon)α-2b(Albuferon)，IFNαXL，BLX-883(Locteron)，DA-3021，糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)，PEG-干复津，聚乙二醇化的干扰素λ(聚乙二醇化的IL-29)和belerofon，
2)利巴韦林和它的类似物，例如，利巴韦林(Rebetol，Copegus)，和他立韦林(Viramidine)，
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如，波普瑞韦(boceprevir)(SCH-503034，SCH-7)，特拉匹韦(telaprevir)(VX-950)，VX-813，TMC-435(TMC435350)，ABT-450，BI-201335，BI-1230，MK-7009，SCH-900518，VBY-376，VX-500，GS-9256，GS-9451，BMS-790052，BMS-605339，PHX-1766，AS-101，YH-5258，YH5530，YH5531，和ITMN-191(R-7227)，
4)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇和UT-231B，
5)保肝剂，例如，emericasan(IDN-6556)，ME-3738，GS-9450(LB-84451)，silibilin，和MitoQ，
6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如，R1626，R7128(R4048)，IDX184，IDX-102，PSI-7851，BCX-4678，伐洛他滨(NM-283)，和MK-0608，
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如，非利布韦(PF-868554)，ABT-333，ABT-072，BI-207127，VCH-759，VCH-916，JTK-652，MK-3281，VBY-708，VCH-222，A848837，ANA-598，GL60667，GL59728，A-63890，A-48773，A-48547，BC-2329，VCH-796(奈司布韦)，GSK625433，BILN-1941，XTL-2125，和GS-9190，
8)HCV NS5A抑制剂，例如，AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)和BMS-790052，
9)TLR-7激动剂，例如，咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691和SM-360320，
10)亲环蛋白抑制剂，例如，DEBIO-025、SCY-635和NIM811，
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067，
12)药代动力学增强剂，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素，
13)其它用于治疗HCV的药物，例如，胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea，NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、Oglufanide、FK-788，和VX-497(美泊地布)
14)甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂，例如，他汀类药物、HMGCoA合酶抑制剂(例如，hymeglusin)、角鲨烯合成抑制剂(例如，zaragozicacid)；
15)血管紧张素II受体拮抗剂，例如，氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦；
16)血管紧张素-转化酶抑制剂，例如，卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利；
17)其它抗纤维化剂，例如，阿米洛利，以及
18)内皮缩血管肽拮抗剂，例如波生坦和安立生坦(ambrisentan)。
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含与至少一种额外活性剂相组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个实施方案中，本申请提供了组合药剂，其含有在单元剂型中的2种或更多种治疗剂。因而，也可能在单元剂型中将本发明的任意化合物与一种或多种其它活性剂相组合。
联合疗法可以作为同时或序贯方案来使用。当序贯施用时，所述组合可以在2次或更多次给药中施用。
本发明化合物与一种或多种其它活性剂的共同给药通常表示同时地或序贯地施用本发明化合物和一种或多种其它活性剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性剂都存在于患者体内。
共同给药包括，在施用单位剂量的一种或多种其它活性剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性剂以后的数秒、数分钟或数小时内施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种其它活性剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它活性剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明化合物。在某些情况下，可能希望首先施用单位剂量的本发明化合物，随后在数小时时段(例如，1-12小时)以后，施用单位剂量的一种或多种其它活性剂。在其它情况下，可能希望首先施用单位剂量的一种或多种其它活性剂，随后在数小时时段(例如，1-12小时)以后，施用单位剂量的本发明化合物。
联合疗法可以提供“协同作用(synergy)”和“协同效果(synergistic effect)”，即当活性成分一起使用时取得的效果大于分别使用化合物导致的效果的总和。协同效果可以在活性成分为如下情况时获得：(1)一起配制并将以组合制剂同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)采用其它方案。如果采用交替治疗递送，则当化合物在依次给药或递送时获得协同效果，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊进行给药或递送，或者通过在单独的注射器中进行不同的注射。一般而言，在交替治疗期间，将各活性成分的有效剂量依次、即连续给药，而在联合疗法中，将二种或更多种活性成分的有效剂量一起施用。
本领域技术人员会理解，当治疗诸如HCV等病毒感染时，这样的治疗可以以多种方式来表征，并通过多种终点来测量。本发明的范围意图包括所有这样的表征。
合成实施例
某些缩写和首字母缩写用于描述实验细节。尽管它们中的大部分能够被本领域技术人员理解，表1包括了许多这样的缩写和首字母缩写的列表。
表1.缩写和首字母缩写的列表
Figure BDA0000132631950000711
Figure BDA0000132631950000721
一般方案
本发明的化合物可以通过几种途径来合成，所述途径具有在方案A-C中指出的关键性的键形成步骤，其中羧化物取代基R指示保护基诸如烷基酯(在必要时)或其游离酸。烷基酯保护基可以如下方便地去除：在质子性的溶剂诸如水或醇中用碱金属氢氧化物皂化，且可以通过使用含醚的溶剂混合物和/或加热来促进。或者，通过在非质子溶剂中与碱金属卤化物一起加热，通过去烷基化可以去除它们。如理解的，在其它键形成步骤以后，可以修饰在Het上的取代基，例如，通过在诸如二氯甲烷等溶剂中用诸如间氯过苯甲酸等典型氧化剂进行N-氧化，通过在诸如二氯甲烷等溶剂中用诸如三溴化硼等试剂处理进行O-去烷基化，或水解。
方案A
Figure BDA0000132631950000731
L和Het之间的键可以通过置换Het上的X来形成，其中X是离去基团，诸如卤离子、亚磺酸根、磺酸根或磷酸根部分。该反应方便地如下进行：用诸如氢化钠或六甲基二硅氮化钾等碱去质子化L-H，或由叔胺的存在来促进；它可以在多种溶剂中进行，诸如THF、二
Figure BDA0000132631950000732
烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO，且可以通过加热来加速。
方案B
R3和L之间的键可以通过R3上的离去基团X的亲核置换来形成。所述离去基团可以宽泛地变化，包括、但不限于：卤离子、羧酸根、亚磺酸根、磺酸根或磷酸根部分，且它可以通过用诸如偶氮二羧酸二烷基酯等试剂处理从对应的醇在原位产生。该反应也可以通过用诸如氢化钠或六甲基二硅氮化钾等碱去质子化Het-L-H来促进，或由叔胺的存在来促进；它可以在多种溶剂中进行，诸如THF、二
Figure BDA0000132631950000741
烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO，且可以通过加热来加速。
方案C
Figure BDA0000132631950000742
方案A中的原料可以如在方案C中所述进行合成。取代的3-氨基噻吩II可以如下制备：通过Y-R3-L-R的还原胺化(其中Y指示醛或酮，且R和Ra表示任选的保护基)，或通过3-氨基噻吩I的直接烷基化(其中Y指示离去基团，诸如卤离子、亚磺酸根、磺酸根或磷酸根部分)(参见专利申请WO2008/58393)。在后一种情况下，烷基化可以通过用诸如氢化钠或六甲基二硅氮化钾等碱去质子化胺来促进，且可以在多种溶剂中进行，诸如THF、二
Figure BDA0000132631950000743
烷、二氯甲烷、NMP、DMF或DMSO，且可以通过加热来加速。在R3是芳族基团的情况下，该反应可以由Pd催化(J.Org.Chem.，2000，65，1158-1174)。或者，II可以通过由Pd催化的胺与3-碘噻吩IV的偶联来产生(J.Org.Chem.，2000，65，1158-1174)。通过在有诸如吡啶或叔胺等碱存在下，在诸如二氯甲烷等惰性溶剂中用羧酸衍生物(诸如酰氯或酸酐)酰化，将胺II转化成酰胺III。或者，通过由Cu催化的酰胺化，可以将IV直接地转化成III(J.Am.Chem.Soc.，2002，124，7421-7428)。
用于方案B的原料可以以类似的方式制备，其中离去基团X在最后一步中通过标准方法从前体醇产生。
对于R1＝tBu的情况，下面例证了碘代噻吩IV的合成，其它变体可以以类似的方式合成：
方案D
Figure BDA0000132631950000751
在-78℃，经由加料漏斗，向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸(6.2g，30mmol；参见专利申请US5861421)在THF(100mL)中的溶液中，加入nBuLi溶液(2.0M在戊烷中，33mL，66mmol)。加入以后，将反应物在-78℃搅拌1h。将I2(7.7g，30mmol)在THF(100mL)中的溶液缓慢地(约15min)加入烧瓶中。另外10min以后，用1NHCl(50mL)猝灭反应，并温热至室温。在真空中去除挥发物，并将残余物溶解于乙醚(500mL)中。用1M Na2S2O3(100mL x2)、盐水(100mL)洗涤有机溶液，并经Na2SO4干燥。在真空中浓缩以后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(5.9g，65％)，为白色固体。
方案E
Figure BDA0000132631950000752
在室温向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(1.0g，3.0mmol)和DMF(20μL)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入草酰氯(508μL，6.0mmol)。在室温搅拌90min以后，在真空中浓缩反应物，以去除挥发物。将残余物溶解于吡啶(5mL)和甲醇(5mL)中，并搅拌2h。在真空中去除挥发物，并在乙醚(150mL)和饱和NH4Cl溶液(50mL)之间分配残余物。用饱和的NH4Cl溶液(50mL)洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。在真空中浓缩以后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到希望的产物(835mg，80％)。
实验部分
实施例1-化合物1：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
方案1
Figure BDA0000132631950000761
化合物1
用分成2份或3份的氢化钠(67mg，1.68mmol，60％油分散系)，处理在DMF(0.6mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(78mg，0.175mmol)和2-氟-吡啶(145μL，1.68mmol)的混合物。搅拌混合物，直到鼓泡减慢，并密封，在100℃微波加热30min。冷却后，加入乙酸乙酯(2-3mL)，并用柠檬酸(10％水溶液，2-3mL)小心地猝灭混合物。加入水，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过HPLC(Gemini柱，35％乙腈∶水，2min，35-50％乙腈∶水，2min，50-95％乙腈∶水13min，两种溶剂都含有0.1％三氟醋酸)纯化残余物。这产生65mg(58％产率)的标题化合物，为白色粉末(TFA盐)：MS(m/z)：520.9[M-H]-；HPLC保留时间：4.61min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例2-化合物2：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
化合物2
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-吡嗪替代2-氟-吡啶，合成标题化合物。另外，使用硅胶色谱法(1％EtOH：二氯甲烷2min，1-8％EtOH：二氯甲烷，12min，30mL/min，12g二氧化硅柱)替代HPLC进行纯化：MS(m/z)：522.1[M-H]-；HPLC保留时间：5.04min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例3-化合物3：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000772
化合物3
以与实施例1类似的方式，使用3-氯-6-甲基-哒嗪替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：536.1[M-H]-；HPLC保留时间：3.73min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例4-化合物4：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000781
化合物4
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-嘧啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：522.0[M-H]-；HPLC保留时间：4.82min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例5-化合物5：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000782
化合物5
以与实施例1类似的方式，使用3-氟-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：520.9[M-H]-；HPLC保留时间：3.54min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例6-化合物6：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-(6-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000783
化合物6
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-6-甲磺酰基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)∶598.9[M-H]-；HPLC保留时间：4.79min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例7-化合物7：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000791
化合物7
以与实施例1类似的方式，使用5-氟-2-甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：534.9[M-H]-；HPLC保留时间：4.40min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例8-化合物8：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000792
化合物8
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-6-甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：534.8[M-H]-；HPLC保留时间：4.05min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例9-化合物9：3-[[反式-4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
化合物9
以与实施例1类似的方式，使用6-氯-烟腈替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：545.9[M-H]-；HPLC保留时间：5.17min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例10-化合物10：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000802
化合物10
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-5-三氟甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：588.8[M-H]-；HPLC保留时间：5.55min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例11-化合物11：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000811
化合物11
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-5-甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：534.8[M-H]-；HPLC保留时间：4.44min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例12-化合物12：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(3-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000812
化合物12
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-3-甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：534.9[M-H]-；HPLC保留时间：5.28min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例13-化合物13：3-[[反式-4-(6-氰基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000813
化合物13
以与实施例1类似的方式，使用6-氯-吡啶-2-腈替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：545.9[M-H]-；HPLC保留时间：5.17min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例14-化合物14：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
方案2
化合物14
用分成2份的氢化钠(58mg，1.4mmol，60％油分散系)，处理在DMF(0.5mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(53mg，0.12mmol)和3，6-二氯哒嗪(86mg，0.58mmol)的混合物。搅拌混合物，直到鼓泡减慢，并密封，在100℃微波加热30min。冷却后，加入乙酸乙酯(2-3mL)，并用柠檬酸(10％水溶液，2-3mL)小心地猝灭混合物。加入水，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使残余物穿过二氧化硅塞(10％MeOH∶DCM洗脱液)，并浓缩，产生69mg 5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸，为黑色油，其不经进一步纯化地使用。
将(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(69mg)的粗样品溶解于醋酸(1mL)中，并用醋酸钠(36mg)处理。将混合物在100℃加热4小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。通过加入氢氧化钠水溶液，中和水相，并用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过HPLC(Gemini柱；25％乙腈∶水，2min；25-100％乙腈∶水，16min；100％乙腈，3min；两种溶剂都含有0.1％三氟醋酸)纯化残余物。这产生14mg(2步19％产率)的标题化合物，为白色粉末(TFA盐)：MS(m/z)：537.9[M-H]-；HPLC保留时间：4.31min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例15-化合物15：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(噻唑-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000831
化合物15
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-噻唑替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：526.9[M-H]-；HPLC保留时间：5.08min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例16-化合物16：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000841
化合物16
以与实施例1类似的方式，使用2-溴-3-三氟甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：588.8[M-H]-；HPLC保留时间：5.47min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例17-化合物17：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000842
化合物17
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-6-三氟甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：588.9[M-H]-；HPLC保留时间：5.45min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例18-化合物18：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000851
化合物18
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-6-甲氧基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：550.9[M-H]-；HPLC保留时间：5.29min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例19-化合物19：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基氧基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
化合物19
以与实施例1类似的方式，使用4-氯-2-甲氧基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：550.9[M-H]-；HPLC保留时间：3.75min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例20-化合物20：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[顺式-3-(吡啶-3-基氧基)-环丁基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000853
化合物20
方案3
Figure BDA0000132631950000861
用三乙酰氧基硼氢化钠(3.34g，15.8mmol)分份处理在DCM(40mL)中的3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯盐酸盐(750mg，2.74mmol)和3-苄氧基-环丁酮(2.5g，14.3mmol)的混合物。将该混合物在室温搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序地洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物。这产生1.26g(定量产率)的3-(3-苄氧基-环丁基氨基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯，为顺式-和反式-异构体的混合物。
用反式-4-甲基-环己烷羰基氯处理在DCE(8mL)中的3-(3-苄氧基-环丁基氨基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.26g，3.17mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.4mL，13.8mmol)的混合物，并加热至100℃5小时。将反应混合物冷却至室温，吸附到二氧化硅上，并通过硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯∶己烷)进行纯化。这产生590mg(36％产率)的顺式-环丁基异构体(顺式-3-[(3-苄氧基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯)和230mg(14％产率)的反式-环丁基异构体(反式-3-[(3-苄氧基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯)。
在0℃，用三溴化硼(0.85mL，1.0M在DCM中的溶液)处理在DCM(2mL)中的3-[(顺式-3-苄氧基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(290mg，0.55mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟，并通过加入硅胶来猝灭。在减压下蒸发挥发物，并通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯∶己烷)纯化反应混合物。这产生210mg(88％产率)的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯。
用氢氧化锂(4.5mL，1.0M水溶液)处理在THF∶MeOH∶水的3∶2∶1混合物(20mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(400mg，0.93mmol)，并加热至60℃2小时。在减压下蒸发有机挥发物，并用10％HCl(水溶液)酸化剩余的溶液。通过真空过滤收集白色沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到290mg(74％产率)的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸，为白色粉末。MS(m/z)：415.8[M-H]-；HPLC保留时间：4.10min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
以与实施例1类似的方式，使用5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸替代5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸，并使用3-氟-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：492.8[M-H]-；HPLC保留时间：3.44min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例21-化合物21：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-3-(吡啶-3-基氧基)-环丁基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000881
化合物21
以与实施例20类似的方式，使用3-[(反式-3-苄氧基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯替代3-[(顺式-3-苄氧基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯，合成标题化合物：MS(m/z)∶492.8[M-H]-；HPLC保留时间：3.45min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例22-化合物22：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[顺式-3-(嘧啶-2-基氧基)-环丁基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000891
化合物22
以与实施例20类似的方式，使用2-氯-嘧啶替代3-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：493.8[M-H]-；HPLC保留时间：3.52min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例23-化合物23：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-3-(嘧啶-2-基氧基)-环丁基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000892
化合物23
以与实施例20类似的方式，使用3-[(反式-3-苄氧基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯替代3-[(顺式-3-苄氧基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯，并使用2-氯-嘧啶替代3-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：493.8[M-H]-；HPLC保留时间：3.53min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例24-化合物24：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(1-氧基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000901
化合物24
以与实施例1类似的方式，但是使用3-氟-吡啶1-氧化物替代2-氟-吡啶，并用在60℃反应1h替代在100℃反应30min，合成标题化合物：MS(m/z)：536.8[M-H]-；HPLC保留时间：4.16min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例25-化合物25：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(喹啉-4-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
化合物25
以与实施例1类似的方式，使用4-氯喹啉替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：572.8[M+H]；HPLC保留时间3.66min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)
实施例26-化合物26：3-[[4-(2，6-二乙基-吡啶-4-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000903
化合物26
以与实施例1类似的方式，使用4-氯喹啉替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：578.0[M+H]+；HPLC保留时间3.72min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)
实施例27-化合物27：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
方案4
化合物27
用醋酸(0.25ml，4.24mmol)处理在DCM(10ml)中的2-氯-吡啶-4-甲醛和(300mg，2.12mmol)和吡咯烷(0.19ml，2.12mmol)的混合物。将该混合物在室温搅拌10分钟，并加入NaBH(OAc)3(899mg，4.24mmol)。过夜搅拌以后，用饱和NaHCO3洗涤反应物，并用DCM萃取2次。合并有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用MeOH/DCM(0-10％)，通过柱色谱法纯化粗产物，并浓缩，得到120mg 2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，为澄清的油。
以与实施例1类似的方式，使用2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶替代2-氟-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：606.1[M+H]+；HPLC保留时间3.64min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例28-化合物28：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000921
化合物28
以与实施例27类似的方式，使用4-(2-氯-吡啶-4-基甲基)吗啉(从2-氯-吡啶-4-甲醛和吗啉制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：622.0[M+H]+；HPLC保留时间3.59min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例29-化合物29：3-[[-4-(4-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000922
化合物29
以与实施例27类似的方式，使用(2-氯-吡啶-4-基甲基)二甲基-胺(从2-氯-吡啶-4-甲醛和二甲基胺制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：580.1[M+H]+；HPLC保留时间3.57min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例30-化合物30：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
方案5
Figure BDA0000132631950000931
化合物30
将在甲苯(3mL)中的3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.200g，0.843mmol)、乙酸钯(0.019g，0.084mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.058g，0.101mmol)、碳酸铯(0.767g，2.36mmol)和2-(4-溴-苯氧基)-吡啶(0.252g，1.01mmol)的混合物微波加热至110℃45分钟。用乙酸乙酯稀释反应物，经过硅藻土垫过滤，并通过硅胶色谱法进行纯化，以66％产率得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯。
向冷却的(0℃)5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.225g，0.55mmol)的THF(5mL)溶液中，首先加入KHMDS(0.66mmol，0.5M在甲苯中)，随后加入纯的反式-4-甲基-环己烷羰基氯(0.132g，0.825mmol)。将反应物缓慢地温热至室温，并用饱和氯化铵溶液猝灭。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，以60％产率得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯。
用氢氧化锂一水合物(0.69g，1.65mmol)处理在THF∶MeOH∶水的3∶2∶1混合物(5mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(174mg，0.33mmol)，并加热至60℃1小时。在减压下蒸发有机挥发物，并通过反相HPLC纯化粗产物，以70％产率得到标题化合物。MS(m/z)：517.0[M+H]-；HPLC保留时间：4.90min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
除非另有说明，用于分析实施例31-77的HPLC/质谱仪仪器是：
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：含有0.1％甲酸的乙腈，含有0.1％甲酸的水。
方法A
方案6
Figure BDA0000132631950000951
将4-[[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-甲氧基羰基-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.5g，2.73mmol)溶解于ACN(10mL)中。向该溶液中，加入氢氧化锂(253mg，11.01mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌6小时。通过LC/MS，测定反应结束。用1NHCl水溶液，调节pH至5。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，并在减压下浓缩，回收4-[[2-羧基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.35g，93％)，为白色固体。
将4-[[2-羧基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-反式-甲基-环己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.35g，2.53mmol)溶解于在二
Figure BDA0000132631950000952
烷中的4NHCl(6mL，24mmol)。将反应物在室温搅拌0.5小时，通过LC/MS，测定反应结束。在减压下浓缩反应物，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-羧酸的HCl盐。
方法B
如下合成5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-羧酸：
a)5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯的合成
方案8
Figure BDA0000132631950000961
在350mL耐压瓶中，将在DMF(100mL)中的5-溴-噻吩-2-羧酸乙基酯(7g，30mmol)、碘化亚铜(1.2g，6mmol)、三乙胺(20mL)的混合物脱气。然后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.1g，3mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(18.3mL，150mmol)，并在80℃加热3小时。在硅藻土上过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。用水稀释溶液，并用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用水洗涤。干燥和浓缩以后，通过快速色谱法纯化粗残余物，得到6.9g(95％)5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸乙基酯，为黄色油。
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸乙基酯(6.9g)在THF(100mL)中的溶液被加入LiOH(1.5N，100mL)。将该混合物在室温搅拌4小时。用HCl酸化反应物至pH＝2，然后在真空下去除挥发物。通过过滤收集得到的浅褐色固体，用水洗涤，然后干燥过夜，得到6.2g产物，其不经进一步纯化地使用。
在-78℃，经由加料漏斗，向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸(6.2g，30mmol；参见专利申请US5861421)在THF(100mL)中的溶液中，加入nBuLi的溶液(2.0M在戊烷中，33mL，66mmol)。加入以后，将反应物在-78℃搅拌1h。将I2(7.7g，30mmol)在THF(100mL)中的溶液缓慢地(约15min)加入烧瓶中。另外10min以后，用1NHCl(50mL)猝灭反应，并温热至室温。在真空中去除挥发物，并将残余物溶解于乙醚(500mL)中。用1MNa2S2O3(100mL x2)、盐水(100mL)洗涤有机溶液，并经Na2SO4干燥。在真空中浓缩以后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(5.9g，65％)，为白色固体。
在室温向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸(1.0g，3.0mmol)和DMF(20μL)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入草酰氯(508μL，6.0mmol)。在室温搅拌90min以后，在真空中浓缩反应物，以去除挥发物。将残余物溶解于吡啶(5mL)和甲醇(5mL)中，并搅拌2h。在真空中去除挥发物，并在乙醚(150mL)和饱和NH4Cl溶液(50mL)之间分配残余物。用饱和的NH4Cl溶液(50mL)洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。在真空中浓缩以后，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到希望的产物(835mg，80％)。
b)5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3S-基-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯的合成
方案9
Figure BDA0000132631950000971
将在甲苯(8mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.5g，1.5mmol)、乙酸钯(0.015g，0.32mmol)、BINAP(0.009g，0.15mmol)、碳酸铯(1.2g，4.5mmol)和(3S)-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.252g，1.01mmol)的混合物加热至110℃达8h。用乙酸乙酯稀释反应物，经硅藻土垫过滤，并通过硅胶色谱法进行纯化，以70％产率得到3-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-甲氧基羰基-噻吩-3S-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
向冷却的(0℃)3-[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-2-甲氧基羰基-噻吩-3S-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的THF(3mL)溶液中，首先加入KHMDS(1.0mmol，0.5M在甲苯中)，随后加入纯的反式-4-甲基-环己烷羰基氯(0.2mL，1.24mmol)。将反应物缓慢地温热至室温，并用饱和氯化铵溶液猝灭。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。然后用EtOAc(10mL)稀释粗产物，用在二
Figure BDA0000132631950000981
烷(0.5mL)中的4MHCl处理，并加热至50℃30min。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，以70％产率得到标题化合物。
用氢氧化锂一水合物(0.69g，1.65mmol)处理在THF∶MeOH∶水的3∶2∶1混合物(5mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3S-基-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.3g，0.7mmol)，并加热至60℃1小时。在减压下蒸发有机挥发物，并通过反相HPLC纯化粗产物，以60％产率得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-反式-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-(S)-基-氨基]-噻吩-2-羧酸。
方法C
实施例58-化合物58：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-吡啶-3-基氧基)-丙基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950000982
化合物58
Figure BDA0000132631950000991
将L-丙氨酸甲基酯(10.0g，71.6mmol)溶解于CH2Cl2(600mL)中。用冰浴将该溶液冷却至0℃，加入苄基氯甲酸酯(11.09mL，78.8mmol)，随后缓慢地加入二异丙基乙基胺(28.2mL，157.5mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌。通过TLC监测反应，并测得在1h时结束。用1/2饱和NaHCO3(水溶液)猝灭反应。分离各层，并用CH2Cl2(500mL)洗涤水相。合并有机相，并经Na2SO4干燥。过滤固体，并在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法，分离S-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(14.22g，84％)，为无色油。
向氩净化的烧瓶中，加入S-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲基酯(14.10g，59.4mmol)和CH2Cl2(500mL)。使用干冰和甲醇，将该溶液冷却至-78℃内温。在1h的时段内，加入在甲苯(119mL，119mmol)中的1.0M DIBAL-H，确保内部温度不超过-68℃。将该溶液在-78℃搅拌1.5h的时段。如下猝灭反应物：缓慢地加入CH3OH(20mL)，随后加入饱和NH4Cl(水溶液)(150mL)。然后将溶液温热至室温。通过硅藻土过滤固体。分离各层，并用CH2Cl2(500mL)洗涤水相。合并有机相，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体，并在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法分离(1-(S)-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸苄基酯(9.78g，79％)，为无色油。
将溴化甲基三苯基(16.92g，47.30mmol)溶解于甲苯(350mL)中。将异质溶液冷却至0℃，然后加入在甲苯(90mL，45mmol)中的0.5M KHMDS。将反应物在0℃搅拌30min，然后冷却至-78℃，并加入溶解于甲苯(45mL)中的(1-(S)-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸苄基酯(6.11g，29.56mmol)。将溶液温热至室温，在室温搅拌30min，然后用饱和NH4Cl(水溶液)(150mL)猝灭。分离各层，并用EtOAc洗涤水相。合并有机相，并经Na2SO4干燥。通过过滤去除固体，并在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法分离(1-(S)-甲基-烯丙基)-氨基甲酸苄基酯(4.90g，81％)，为无色油。
将(1-(S)-甲基-烯丙基)-氨基甲酸苄基酯(1.96g，9.56mmol)溶解于THF(200mL)中。将在THF(38mL，19.0mmol)中的0.5M9-BBN缓慢地加入反应混合物中。将该溶液在室温搅拌16h。用H2O(65mL)猝灭，随后加入1.0MNaOH(水溶液)(20mL)。将该溶液在冰浴中冷却至0℃，并缓慢地加入在H2O(7.0mL)中的30％H2O2。在Et2O和H2O之间分配反应物。分离各层，并用Et2O洗涤水相。合并的有机相经Na2SO4干燥。过滤固体，并在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法分离(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-氨基甲酸苄基酯(1.85g，87％)，为白色固体。
将(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-氨基甲酸苄基酯(8.02g，35.9mmol)溶解于DMF(75mL)中。将叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(8.12g，53.9mmol)加入该溶液中，随后加入咪唑(4.15g，61.0mmol)。在室温搅拌反应物，并通过TLC监测。通过TLC测得，反应在1h时结束。将反应物溶解于EtOAc(200mL)中，并在5％LiCl(水溶液)(200mL)之间分配。用EtOAc回提取水相。合并有机相，用3X200mL5％LiCl(水溶液)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤固体，并在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法分离[3-(叔丁基-硅氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-氨基甲酸苄基酯(12.73g，100％)，为白色固体。
将3-(叔丁基-硅氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-氨基甲酸苄基酯(12.37g，36.7mmol)溶解于EtOH(200mL)中。用氩净化溶液15min，然后加入10％Pd/C(1.24g)。将罐抽真空，并回充H2(g)3次。在H2(g)气氛下搅拌，通过TLC监测。测得反应在2h后结束。使反应物穿过PTFE滤器，并用CH2Cl2洗涤固体。在减压下去除溶剂，将无色油3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-(S)-甲基丙胺(8.34g，100％)不经任何纯化地使用。
给氩净化的烧瓶装入3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-(S)-甲基丙胺(3.50g，17.24mmol)、5-(3，3-二甲基-丁炔基)-3-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯(3.0g，8.62mmol)、Pd(OAc)2(288mg，1.29mmol)和±-BINAP(801mg，1.29mmol)。将氩脱气的甲苯(90mL)加入该反应混合物中，并将反应物放入预热的120℃油浴中，并搅拌16h。在减压下去除溶剂，并溶解在己烷中。通过硅胶色谱法分离3-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-(S)-甲基-丙基氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸甲基酯(2.87g，79％)，为黄色固体。
将3-[3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-(S)-甲基-丙基氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸甲基酯(8.2g，18.24mmol)溶解于THF(200mL)中。以20mL增量，在室温加入在THF(88.15mL，88.15mmol)中的1.0M TBAF。通过LC/MS，监测反应。测得反应在30min时结束，并用饱和NH4Cl(水溶液)(200mL)猝灭。在室温搅拌1h以后，在减压下去除有机物，并用EtOAc处理。溶液经Na2SO4干燥，过滤固体，并在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)3-(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基氨基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(4.0g，73％)，为黄色固体。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)3-(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基氨基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(4.0g，12.94mmol)溶解于吡啶(100mL)中。加入反式-4-甲基-环己烷羰基氯(12.40g，77.66mmol)，并将反应物放入100℃预热的油浴中，并搅拌16h。冷却至室温以后，在减压下去除溶剂。在EtOAc和2NHCl(水溶液)之间分配残余物，有机相经Na2SO4干燥，过滤固体。在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(反式-4-甲基-环己烷羰基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(4.15g，58％)，为黄色固体。
用溶解在H2O(10mL)中的LiOH·H2O(1.56g，37.20mmol)，处理THF(20mL)和CH3OH(10mL)和5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(反式-4-甲基-环己烷羰基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(4.15g，7.45mmol)的混合物。在室温搅拌3h以后，通过LC/MS测得反应结束。在用2NHCl(水溶液)调节pH＝2以后，在减压下去除有机相，并用EtOAc分配残余物。分离有机相，干燥，并在减压下去除溶剂。通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(3.96g，95％)，为白色固体。
用KOtBu(0.106g，0.952mmol)一次性地处理在DMSO(3.0mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.100g，0.238mmol)和3-氟吡啶(0.046g，0.476mmol)的混合物。通过LC/MS测得反应在30min内结束。在用在H2O(2mL)中的20％AcOH猝灭反应以后，通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-吡啶-3-基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.029g，26％)，为灰白色固体。
LC/MS＝496.84(M++1)
保留时间：4.14min
梯度：0min-0.2min5％ACN，0.2min-3.95min5％-100％ACN，3.95min-5.20min100％ACN，5.20min-5.5min100％-5％ACN，5.5min-6min5％ACN。
实施例59-化合物59：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-嘧啶-2-基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001031
化合物59
用KOtBu(0.087g，0.776mmol)一次性地处理在DMSO(3.0mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.100g，0.238mmol)和2-氯嘧啶(0.029g，0.250mmol)的混合物。通过LC/MS测得反应在30min内结束。在用在H2O(2mL)中的20％AcOH猝灭反应以后，通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-嘧啶-2-基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.015g，13％)，为灰白色固体。
LC/MS＝520.18(M++Na)
保留时间：3.79min
梯度：0min-0.2min5％ACN，0.2min-3.95min5％-100％ACN，3.95min-5.20min100％ACN，5.20min-5.5min100％-5％ACN，5.5min-6min5％ACN。
实施例60-化合物60：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-吡啶-2-基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001041
化合物60
用KOtBu(0.152g，1.36mmol)一次性地处理在DMSO(5.0mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.182g，0.340mmol)和2-氟吡啶(164μL，1.70mmol)的混合物。通过LC/MS测得反应在30min内结束。在用在H2O(2mL)中的20％AcOH猝灭反应以后，通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-吡啶-2-基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.195g，94％)，为灰白色固体。
LC/MS＝496.95(M++1)
保留时间：2.33min
梯度：0min-0.1min5％ACN，0.1min-1.95min5％-100％ACN，1.95min-3.50min100％ACN，3.50min-3.55min100％-5％ACN，3.55min-4.0min5％ACN。
实施例61-化合物61：3-[[3-(4-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001042
化合物61
用KOtBu(0.267g，2.39mmol)一次性地处理在DMSO(5.0mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.218g，0.598mmol)和(2-氟吡啶-4-基-甲基)-二甲胺(0.400g，2.59mmol)的混合物。通过LC/MS测得反应在30min内结束。在用在H2O(5mL)中的20％AcOH猝灭反应以后，通过反相HPLC分离3-[[3-(4-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.272g，68％)，为灰白色固体。
LC/MS＝553.94(M++1)
保留时间：3.30min
梯度：0min-0.2min5％ACN，0.2min-3.95min5％-100％ACN，3.95min-5.20min100％ACN，5.20min-5.5min100％-5％ACN，5.5min-6min5％ACN。
实施例62-化合物62：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-甲基-吡啶-2-基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001051
化合物62
用KOtBu(0.053g，0.476mmol)一次性地处理在DMSO(1.5mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.050g，0.119mmol)和2-氟-4-吡咯烷-1-基-甲基-吡啶(0.100g，0.555mmol)的混合物。通过LC/MS测得反应在30min内结束。在用在H2O(1mL)中的20％AcOH猝灭反应以后，通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-甲基-吡啶-2-基氧基)-丙基]-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.030g，37％)，为灰白色固体。
LC/MS＝580.00(M++1)
保留时间：3.25min
梯度：0min-0.2min5％ACN，0.2min-3.95min5％-100％ACN，3.95min-5.20min100％ACN，5.20min-5.5min100％-5％ACN，5.5min-6min5％ACN。
实施例63-化合物63：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001061
化合物63
用KOtBu(0.106g，0.952mmol)一次性地处理在DMSO(3mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.100g，0.238mmol)和2，6-二氯哒嗪(0.176g，1.19mmol)的混合物。通过LC/MS测得反应在30min内结束。在用在H2O(5mL)中的20％AcOH猝灭反应以后，通过反相HPLC分离3-[[3-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.056g，36％)，为灰白色固体。
将在AcOH(2.0mL)和NaOAc(0.37g，0.434mmol)中的3-[[3-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-1(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.56g，0.087mmol)的混合物放入预热的100℃油浴中，并搅拌3h。通过LC/MS测得反应结束。冷却后，用CH3OH(5mL)稀释反应物。通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(0.07g，13％)，为灰白色固体。
LC/MS＝536.12(M++Na)
保留时间：3.50min
梯度：0min-0.2min5％ACN，0.2min-3.95min5％-100％ACN，3.95min-5.20min100％ACN，5.20min-5.5min100％-5％ACN，5.5min-6min5％ACN。
实施例84-化合物84：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001071
化合物84
将3-[(4-溴-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(75mg，0.143mmol，1.0当量)称量进装有1，4-二
Figure BDA0000132631950001072
烷(2mL)的圆底烧瓶中，并用N2净化。然后将4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(83mg，0.718mmol，5.0当量)和DBU(107μL，0.718mmol，5当量)加入溶液中。在80℃搅拌反应物，直到溴化物完全消耗。然后将溶液冷却至室温，并将50％KOH(1.0mL)加入烧瓶中。在40℃加热反应物2h。将反应物冷却至0℃，并用2NHCl酸化。去除挥发物以后，通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到实施例1(5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸，32mg，41％)。
MS(m/z)543.2[M+H]+HPLC保留时间：4.40min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈：含有0.05％TFA的水)。
实施例85-化合物85：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001081
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(92mg，0.2mmol，1.0当量)、4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(46mg，0.4mmol，2.0当量)、三苯基膦(105mg，0.4mmol，2.0当量)、DIAD(77μL，0.4mmol，2.0当量)和三乙胺(42μL，0.3mmol，1.5当量)称量进装有THF(2.0mL)的圆底烧瓶中。用N2净化溶液，并在室温搅拌12h。将溶液浓缩成油，然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc在己烷中)进行纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(63mg，57％)。
化合物85
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(63mg，0.113当量)溶解于在圆底烧瓶中的THF(2.0mL)中。加入LiOH(14mg，0.34mmol，3.0当量)在水(1.0mL)中的溶液中。在室温搅拌反应物过夜。然后用0.2mL2NHCl中和反应物，浓缩，并通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例2(5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(27mg，44％)。
MS(m/z)543.2[M+H]+HPLC保留时间：4.92min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
通过与实施例84或85相同的方法，使用适当的杂环硫醇作为底物，合成实施例86-108。
实施例86-化合物86：3-(N-(4-(1，3，4-噻二唑-2-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001091
化合物86
MS(m/z)546[M+H]+HPLC保留时间：3.3min(50-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例87-化合物87：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001101
化合物87
MS(m/z)539[M+H]+HPLC保留时间：4.08min(6minHPLC方法2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例88-化合物88：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-4-(吡啶-2-基硫代-N-氧化物)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001102
化合物88
MS(m/z)555[M+H]+HPLC保留时间：2.43min(50-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例89-化合物89：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001111
化合物89
MS(m/z)556[M+H]+HPLC保留时间：4.19min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例90-化合物90：3-(N-(4-(4-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
化合物90
MS(m/z)569[M+H]+HPLC保留时间：4.66min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例91-化合物91：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(喹啉-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001121
化合物91
MS(m/z)589[M+H]+HPLC保留时间：4.37min(50-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例92-化合物92：3-(N-(4-([1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001122
化合物92
MS(m/z)579[M+H]+HPLC保留时间：2.44min(50-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例93-化合物93：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(噻吩-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
化合物93
MS(m/z)544[M+H]+HPLC保留时间：4.36min(50-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例94-化合物94：3-(N-(4-(1H-咪唑-2-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
化合物94
MS(m/z)528[M+H]+HPLC保留时间：3.92min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例95-化合物95：3-(N-(4-(5-氨基-2H-1，2，4-三唑-3-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001141
化合物95
MS(m/z)544[M+H]+HPLC保留时间：3.99min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例96-化合物96：3-(N-(4-(3H-1，2，3-三唑-4-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
化合物96
MS(m/z)529[M+H]+HPLC保留时间：4.85min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例97-化合物97：3-(N-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001151
化合物97
MS(m/z)529[M+H]+HPLC保留时间：4.59min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例98-化合物98：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001153
化合物98
MS(m/z)540[M+H]+HPLC保留时间：5.21min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例99-化合物99：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001161
化合物99
MS(m/z)539[M+H]+HPLC保留时间：5.23min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例100-化合物100：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
化合物100
MS(m/z)540[M+H]+HPLC保留时间：5.58min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例101-化合物101：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001171
化合物101
MS(m/z)543[M+H]+HPLC保留时间：4.42min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例102-化合物102：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001172
化合物102
MS(m/z)560[M+H]+HPLC保留时间：5.42min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例103-化合物103：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
化合物103
MS(m/z)560[M+H]+HPLC保留时间：5.33min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例104-化合物104：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001182
化合物104
MS(m/z)544[M+H]+HPLC保留时间：4.99min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例105-化合物105：3-(N-(4-(1，3，4-噻二唑-2-基硫代)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001191
化合物105
MS(m/z)546.2[M+H]+HPLC保留时间：2.61min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例106-化合物106：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(噻唑-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001192
化合物106
MS(m/z)545.2[M+H]+HPLC保留时间：3.2min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例107-化合物107：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(噻唑-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
化合物107
MS(m/z)545.1[M+H]+HPLC保留时间：3.15min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例108-化合物108：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-2-基硫代)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001202
化合物108
MS(m/z)540.2[M+H]+HPLC保留时间：2.89min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
通过用过乙酸氧化，从对应的硫代化合物，合成实施例109-111。
实施例109-化合物109：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001211
化合物109
MS(m/z)558[M+H]+HPLC保留时间：4.09min(50-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例110-化合物110：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基磺酰基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
化合物110
MS(m/z)576[M+H]+HPLC保留时间：4.95min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例111-化合物111：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4S)-4-甲基-N-(4-((R)-1-甲基-1H-四唑-5-基亚磺酰基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001221
化合物111
MS(m/z)560[M+H]+HPLC保留时间：4.73min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例138-化合物138：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[3-(吡啶-3-基氧基)-乙基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001222
化合物138
用NaBH(OAc)3(179mg，0.9mmol)处理在DCE(2mL)中的3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(100mg，0.42mmol)、(吡啶-3-基氧基)-乙醛(96mg，0.7mmol)、AcOH(300mg，5mmol)的混合物16h。用水(10mL)猝灭反应，并用EtOAc萃取。然后将粗产物溶解于吡啶(5mL)中，并用纯的反式-4-甲基-环己烷羰基氯(0.132g，0.825mmol)处理。将反应物在85℃加热16h，并用饱和氯化铵溶液猝灭。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。然后将粗产物溶解于THF∶MeOH∶水的3∶2∶1混合物(5mL)中，用氢氧化锂一水合物(0.69g，1.65mmol)处理，并加热至60℃1小时。在减压下蒸发有机挥发物，并通过HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。MS(m/z)：470.0[M+H]-；HPLC保留时间：3.36min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例139-化合物139：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[3-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001231
化合物139
以与实施例138类似的方式，使用(吡啶-2-基氧基)-乙醛替代(吡啶-3-基氧基)-乙醛，合成标题化合物：MS(m/z)∶468.9[M-H]+；HPLC保留时间：4.47min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行30min。
实施例143-化合物143：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(嘧啶-5-基氧基)-丙基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001232
化合物143
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(100mg，0.239mmol)和5-氯-嘧啶(137mg，1.194mmol)溶解于DMSO(2mL)中。向该溶液中，在室温一次性地加入tBuOK(107mg，0.956mmol)，将反应物在室温搅拌1h，然后加热至60℃1.5h。加入额外的tBuOK(50mg)和5-氯-嘧啶(69mg)，并在60℃反应另外1h。然后将反应物加热至100℃另外1h。加入额外的tBuOK(50mg)和5-氯-嘧啶(69mg)，在100℃反应过夜。将反应物冷却至室温，并用在水中的20％(v/v)醋酸溶液猝灭。用MeOH稀释反应物，通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[1-(S)-甲基-3-(嘧啶-5-基氧基)-丙基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(4mg，2.7％)，为TFA盐。
LC/MS(m/z)：497.88[M+1]
保留时间：2.56min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：含有0.1％甲酸的乙腈，含有0.1％甲酸的水
梯度：0min-0.1min5％ACN，0.1min-1.95min5％-100％ACN，1.95min-3.5min100％ACN，3.5min-3.55min100％-5％ACN，3.55min-4min5％ACN
实施例144-化合物144：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(2-乙氧基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001241
化合物144
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基-1-(S)-甲基-丙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸TFA盐(100mg，0.239mmol)和4-氯-7-甲氧基-2-乙氧基-8-甲基-喹啉(301mg，1.195mmol)溶解于DMSO(3mL)中。向该溶液中，在室温一次性地加入tBuOK(107mg，0.956mmol)。在室温反应15min，然后在冰浴中冷却。用20％(v/v)醋酸水溶液猝灭反应。在水和EtOAc之间分配反应物。分离各相，并用盐水萃取有机相。用盐水萃取有机相，然后浓缩。将残余物悬浮于MeOH中，通过过滤，去除剩余的固体。浓缩滤液，悬浮于MeOH中，并再次过滤。用小量EtOAc澄清滤液，并通过反相HPLC分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[3-(2-乙氧基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基)-1-(S)-甲基-丙基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(29mg，16％)，为TFA盐。
LC/MS(m/z)：635.00[M+1]
保留时间：2.73min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：含有0.1％甲酸的乙腈，含有0.1％甲酸的水
梯度：0min-0.1min5％ACN，0.1min-1.95min5％-100％ACN，1.95min-3.5min100％ACN，3.5min-3.55min100％-5％ACN，3.55min-4min5％ACN
实施例145-化合物145：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[顺式-3-(吡啶-3-基氧基-N-氧化物)-环丁基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001261
化合物145
以与实施例20相同的方式制备，其中用3-氯吡啶-1-氧化物替代3-氟吡啶。MS(m/z)：511.1[M+H]+；HPLC保留时间：4.00min。
实施例146-化合物146：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(3-(吡啶-2-基氧基)环丁基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001262
化合物146
以与实施例20相同的方式制备，其中用2-氟吡啶替代3-氟吡啶。MS(m/z)：495.1[M+H]+；HPLC保留时间：4.57min。
实施例147-化合物147：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001271
化合物147
在0℃，用氢化钠(110mg，2.8mmol，60％油分散系)分份处理在DMF(2mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(211mg，0.46mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，逐滴加入2，4-二氯嘧啶(210mg，1.4mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。使反应混合物在室温温热和搅拌。结束后，加入乙酸乙酯(2-3mL)，并用柠檬酸(10％水溶液，2-3mL)小心地猝灭混合物。加入水，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使残余物穿过二氧化硅塞(0-5％MeOH∶DCM洗脱液)，并浓缩，产生162mg5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸，为不纯的黑色油，其不经进一步纯化地使用。
将(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸的粗样品(162mg，0.29mmol)溶解于二
Figure BDA0000132631950001272
烷∶水的1∶1混合物(8mL)中，并用碳酸钾(120mg，0.87mmol)和DABCO(27mg，0.24mmol)处理。将该混合物在70℃加热4小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。通过加入柠檬酸水溶液，中和水相，并用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过HPLC(Gemini柱；25％乙腈∶水，2min；25-100％乙腈∶水，16min；100％乙腈，3min；两种溶剂都含有0.1％三氟醋酸)纯化残余物。这产生22.6mg(在2步中8％产率)标题化合物，为白色粉末(TFA盐)：MS(m/z)：537.9[M-H]-；HPLC保留时间：4.14min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例148-化合物148：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001281
化合物148
以与实施例1相同的方式制备，其中用2-氯-5-乙基嘧啶替代2-氟吡啶。MS(m/z)：552.1[M+H]+；HPLC保留时间：5.07min。
实施例149-化合物149：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001282
化合物149
以与实施例1相同的方式制备，其中用3-氟-2-吡咯烷-1-基-吡啶替代2-氟吡啶。MS(m/z)：592.2[M+H]+；HPLC保留时间：3.76min。
实施例150-化合物150：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001291
化合物150
以与实施例1相同的方式制备，其中用4-氯-6-吡咯烷-1-基-嘧啶替代2-氟吡啶。MS(m/z)：593.0[M+H]+；HPLC保留时间：3.73min。
实施例151-化合物151：3-(N-(4-(4-(二甲氨基)-5-氟嘧啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001292
化合物151
以与实施例1相同的方式制备，其中用(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-二甲胺替代2-氟吡啶。MS(m/z)：585.0[M+H]+；HPLC保留时间：3.70min。
实施例152-化合物152：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001301
化合物152
以与实施例1相同的方式制备，其中用2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶替代2-氟吡啶。MS(m/z)：592.1[M+H]+；HPLC保留时间：4.04min。
实施例153-化合物153：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001302
化合物153
以与实施例1相同的方式制备，其中用2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡嗪替代2-氟吡啶。MS(m/z)：593.0[M+H]+；HPLC保留时间：4.40min。
实施例154-化合物154：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
化合物154
以与实施例1相同的方式制备，其中用5-氯-3-甲基-[1，2，4]-噻二唑替代2-氟吡啶。MS(m/z)：541.8[M-H]-；HPLC保留时间：5.10min。
2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-噻唑的合成
Figure BDA0000132631950001311
在DMF(6mL)中搅拌2-氯-4-氯甲基-噻唑(610mg，3.6mmol)、吡咯烷(0.4mL，4.8mmol)和碳酸钾(1.05g，7.6mmol)5小时。结束后，在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。用乙酸乙酯萃取水相3次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(0-5％[8∶1EtOH∶NH4OH(水溶液)]/DCM)纯化残余物。这产生457mg(63％产率)的标题化合物，为白色固体。
实施例155-化合物155：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001312
化合物155
以与实施例1相同的方式制备，其中用2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-噻唑替代2-氟吡啶。MS(m/z)：612.1[M+H]+；HPLC保留时间：3.66min。
实施例156-化合物156：3-(N-(4-(4-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001321
化合物156
以与实施例1相同的方式制备，其中用2-氯-4-(二甲氨基甲基)-噻唑(通过用二甲胺替代吡咯烷，以与2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)-噻唑相同的方式制备)替代2-氟吡啶。MS(m/z)：586.1[M+H]+；HPLC保留时间：3.59min。
实施例157-化合物157：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基氧基-N-氧化物)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001322
化合物157
以与实施例1相同的方式制备，其中用4-硝基-吡啶-1-氧化物替代2-氟吡啶。MS(m/z)：539.0[M+H]+；HPLC保留时间：3.73min。
实施例158-化合物158：3-(N-(4-(6-(二甲氨基)嘧啶-4-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001331
化合物158
以与实施例1相同的方式制备，其中用(6-氯-嘧啶-4-基)-二甲胺替代2-氟吡啶。MS(m/z)：566.9[M+H]+；HPLC保留时间：3.67min。
实施例159-化合物159：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(6-(吡咯烷-1-基)哒嗪-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001332
化合物159
以与实施例1相同的方式制备，其中用3-氯-6-吡咯烷-1-基-哒嗪替代2-氟吡啶。MS(m/z)：592.9[M+H]+；HPLC保留时间：3.59min。
实施例160-化合物160：3-(N-(4-(6-(二甲氨基)哒嗪-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
化合物160
以与实施例1相同的方式制备，其中用(6-氯-哒嗪-3-基)-二甲胺替代2-氟吡啶。MS(m/z)：564.9[M-H]-；HPLC保留时间：3.51min。
实施例161-化合物161：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001341
化合物161
以与实施例1相同的方式制备，其中用5-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)-[1，2，4]-噻二唑替代2-氟吡啶：MS(m/z)：613.1[M+H]+；HPLC保留时间：4.88min。
实施例162-化合物162：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-5-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001342
化合物162
以与实施例1相同的方式制备，其中用5-氯-嘧啶替代2-氟吡啶。MS(m/z)：524.0[M+H]+；HPLC保留时间：4.58min。
实施例163-化合物163：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001351
化合物163
以与实施例1相同的方式制备，其中用4-氯-嘧啶替代2-氟吡啶。MS(m/z)：529.1[M-H]-；HPLC保留时间：4.14min。
实施例166-化合物166：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(4-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸钠。
化合物166
在0℃将纯的2-氯-异烟酰氯(500mg，2.84mmol)逐滴加入吡咯烷(1.18mL，14.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。30min以后，去除冰浴，使反应物温热至室温。将反应混合物蒸发至干燥，在乙醚和饱和NaHCO3之间分配残余物。分离水层，用乙醚萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到产物，为粘稠的油(614mg，定量)。不经进一步纯化，用于下一步。
在0℃将NaH(50mg60％油分散系，1.14mmol)逐份加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(128mg，0.287mmol)和来自前述步骤的(2-氯-吡啶-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(300mg，1.42mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中。在5min以后，将反应物温热至室温，然后在85℃加热过夜。冷却反应物，加入NaOH水溶液(0.5mL 1.0N溶液)，并将反应物蒸发至干燥，得到固体残余物。将固体悬浮于乙醚中，声处理几分钟。去除乙醚层，得到橙色固体，在真空下干燥，并通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-20％乙腈/水)进行纯化。合并含有产物的级分，并低压冻干，得到希望的产物，为无色固体(30mg，16％)。MS(m/z)：618.0[M-H]-；HPLC保留时间：6.43min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例167-化合物167：3-(N-(4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001361
化合物167
在0℃将纯的2-氯-异烟酰氯(1.0g，5.69mmol)逐滴加入1-甲基-哌啶-4-基胺(1.0g，8.75mmol)和三乙胺(2.4mL，17.22mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。1h以后，将反应物蒸发至干燥，并在乙醚和饱和NaHCO3之间分配。分离水层，用乙醚萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到产物，为淡黄色固体(190mg，13％)。不经进一步纯化，用于下一步。
以与实施例166类似的方式，使用来自前述步骤的2-氯-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-异烟酰胺替代(2-氯-吡啶-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，合成标题化合物(23mg，20％)：MS(m/z)：663.1[M+H]+；HPLC保留时间5.59min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例168-化合物168：3-(N-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001371
化合物168
在0℃将氮杂环丁烷(800mg，14.01mmol)逐滴加入2-氯-异烟酰氯(500mg，2.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。使反应物在90min时段内缓慢地温热至室温，然后蒸发至干燥。在乙醚和饱和NaHCO3之间分配残余物。分离水层，用乙醚萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到产物，为无色固体(291mg，55％)。不经进一步纯化，用于下一步。
在0℃将NaH(60mg 60％油分散系，1.50mmol)逐份加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(130mg，0.291mmol)和来自前述步骤的氮杂环丁烷-1-基-(2-氯-吡啶-4-基)-甲酮(290mg，1.47mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。30min以后，将反应物温热至室温，然后在85℃加热3.5h。冷却反应物，加入NaOH水溶液(0.5mL 1.0N溶液)，将反应物蒸发至干燥，得到固体残余物。通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-20％乙腈/水)，纯化固体。合并含有产物的级分，并低压冻干，得到希望的产物，为无色固体(140mg，77％)。HPLC保留时间：6.41min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例169-化合物169：3-(N-(4-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001381
化合物169
以与实施例168类似的方式，使用二甲基-吡咯烷-3-基-胺替代氮杂环丁烷，并在第二步中，在65℃加热反应物，合成标题化合物(87mg，38％)。MS(m/z)：663.1[M+H]+；HPLC保留时间5.18min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例170-化合物170：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001391
化合物170
在0℃将NaH(520mg 60％油分散系，13.00mmol)逐份加入2-吡咯烷酮(1.1g，13.00mmol)在DMF/THF(60mL，1∶10)中的溶液中。在该温度搅拌1.5h以后，与催化量的TBAI一起加入固体2-氯-5-氯甲基-吡啶(2.0g，12.34mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl，水解反应物，浓缩至接近干燥，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用5％LiCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到深橙色残余物。使用乙酸乙酯，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到希望的产物，为淡黄色固体(942mg，36％)。
以与实施例168类似的方式，使用来自前述步骤的1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮替代氮杂环丁烷，合成标题化合物(22mg，10％)。MS(m/z)：618.0[M-H]-；HPLC保留时间：6.00min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例171-化合物171：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-((1R)-4-(吡啶-2-基氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001401
化合物171
在乙醇(2.5mL)中混合5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(350mg，0.76mmol)、吡咯烷HCl(160mg，1.48)和低聚甲醛(100mg)。加入催化滴的浓HCl，在85℃加热反应物24h。冷却反应物，在乙酸乙酯和饱和NaHCO3/水之间分配。萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到泡沫，使用在二氯甲烷中的10％甲醇，通过在硅胶上的快速柱色谱法纯化所述泡沫，得到希望的产物(262mg，63％)，为无色泡沫。
向冷却至0℃的来自前述步骤的酮(262mg，0.484mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液中，分成几份加入NaBH4(40mg，1.05mmol)。在搅拌2h以后，加入稀HCl，将反应物浓缩至干燥，得到残余物，将其在乙酸乙酯和饱和NaHCO3/盐水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到产物，为青白色泡沫(275mg，定量)。
在0℃将NaH(10mg 60％油分散系，0.25mmol)一次性地加入来自前述步骤的醇(43mg，0.08mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中。在搅拌5min以后，加入2-氟吡啶(0.07mL，0.81mmol)，并将反应物温热至室温，然后在80℃加热过夜。冷却至室温以后，加入1.0NNaOH(0.10mL)，将反应物浓缩至干燥，得到橙色固体。通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-50％乙腈/水)，纯化固体，在低压冻干以后，得到希望的产物，为无色固体(15mg，30％)。MS(m/z)：606.2[M+H]；HPLC保留时间：5.90min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例173-化合物173：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001421
化合物173
在0℃，向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(250mg，0.54mmol)和6-羟基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(86mg，0.68mmol)在THF(4.0mL)中的溶液中，加入PPh3(157mg，0.60mmol)。逐滴加入DIAD(0.12mL，0.60mmol)，使反应物缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。加入饱和NH4Cl，并用乙醚萃取反应混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到淡黄色泡沫。使用在二氯甲烷中的3％甲醇，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到335mg希望的产物，为无色泡沫，其被三苯基氧化膦污染。
在室温向来自前述步骤的甲基酯(335mg，假定0.50mmol)在甲醇(0.75mL)和THF(0.75mL)中的溶液中，加入NaOH水溶液(0.75mL1.0N溶液)。在搅拌90min以后，将反应物浓缩至干燥，得到淡黄色固体。通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-5％乙腈/水)进行纯化，在低压冻干以后，得到希望的产物，为无色固体(28mg，2步9％)。HPLC保留时间：6.00min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例174-化合物174：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸。
化合物174
在室温将Cs2CO3(90mg，0.28mmol)加入(5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(50mg，0.09mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。在搅拌5min以后，加入纯的碘代甲烷(40mg，0.28mmol)，并将反应物搅拌2h。过滤反应物，浓缩，并在乙酸乙酯和5％LiCl水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到橙色泡沫，其不经进一步纯化地用于下一步。
在0℃向来自前述步骤的粗甲基酯(假定0.09mmol)在甲醇(0.50mL)和THF(0.50mL)中的溶液中，加入NaOH水溶液(0.10mL1.0N溶液)。将反应物温热至室温，在90min以后，将反应物蒸发至干燥，得到无色固体。通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-20％乙腈/水)进行纯化，得到无色固体，将其溶解于小量水中，用1.0NHCl酸化，得到无色沉淀物，过滤收集，并在真空下干燥，得到希望的产物(19mg，2步37％)。MS(m/z)：553.9[M+]；HPLC保留时间：4.50min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例175-化合物175：3-(N-(4-(4-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001441
化合物175
在0℃将NaH(65mg 60％油分散系，1.62mmol)加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(155mg，0.34mmol)和(2-氟-吡啶-4-基甲基)-二甲基-胺(130mg，0.84mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中。在5min以后，将反应物温热至室温，然后在65℃加热2h。冷却反应物，加入NaOH水溶液(0.5mL 1.0N溶液)，将反应混合物蒸发至干燥。通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-20％乙腈/水)进行纯化，在低压冻干以后，得到希望的产物，为无色固体(62mg，31％)。MS(m/z)：580.2[M+H]；HPLC保留时间：5.05min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例176-化合物176：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸钠。
Figure BDA0000132631950001451
化合物176
在室温将NaH(30mg 60％油分散系，0.75mmol)加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(100mg，0.22mmol)和6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(167mg，1.08mmol)在THF(4.0mL)中的溶液中。在80℃加热反应物过夜，冷却，加入NaOH水溶液(1.0mL1.0N溶液)，将反应物蒸发至干燥，得到褐色固体。通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-30％乙腈/水)进行纯化，在低压冻干以后，得到希望的产物，为固体(17mg，14％)。MS(m/z)：563.0[M+H]；HPLC保留时间：5.55min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
通过与关于实施例173或175所述相同的方法，通过取代适当的杂环，制备实施例177-183。
实施例177-化合物177：3-(N-(4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001452
化合物177
MS(m/z)：558.1[M+H]；HPLC保留时间：3.16min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例178-化合物178：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(6-羟基哒嗪-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001461
化合物178
MS(m/z)：540.2[M+H]；HPLC保留时间：2.96min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例179-化合物179：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-5-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001462
化合物179
MS(m/z)：524.2[M+H]；HPLC保留时间：2.46min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例180-化合物180：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001471
化合物180
MS(m/z)：523.2[M+H]；HPLC保留时间：2.14min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例181-化合物181：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001472
化合物181
MS(m/z)：524.2[M+H]；HPLC保留时间：2.49min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例182-化合物182：3-(N-(4-(5-氯吡嗪-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
化合物182
MS(m/z)：558.1[M+H]；HPLC保留时间：4.09min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例183-化合物183：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(哒嗪-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001482
化合物183
MS(m/z)：524.2[M+H]；HPLC保留时间：4.02min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
通过与关于实施例1所述相同的方法，通过取代适当的杂环，制备实施例184和185。
实施例184-化合物184：3-(N-(4-(5-氯吡嗪-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001491
化合物184
MS(m/z)：558.1[M+H]；HPLC保留时间：4.32min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例185-化合物185：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(哒嗪-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001492
化合物185
MS(m/z)：524.1[M+H]；HPLC保留时间：3.71min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例187-化合物187：3-[[-4-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001501
化合物187
以与实施例27类似的方式，使用(2-氟-吡啶-6-基甲基)吡咯烷(以与实施例27类似的方式，从2-氟-吡啶-6-甲醛和吡咯烷制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：606.2[M+H]+；HPLC保留时间3.65min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例188-化合物188：3-[[-4-(6-吗啉-1-基甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001502
化合物188
以与实施例27类似的方式，使用4-(2-氯-吡啶-6-基甲基)吗啉(从2-氯-吡啶-6-甲醛和吗啉制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：622.0[M+H]+；HPLC保留时间3.58min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例189-化合物189：3-[[-4-(4-吡咯烷-2-酮-1-基甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001511
化合物189
以与实施例27类似的方式，使用4-(2-氯-吡啶-4-基甲基)吡咯烷-2-酮(从4-溴甲基-2-氯-吡啶和吡咯烷-2-酮制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：618.3[M+H]+；HPLC保留时间4.20min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例190-化合物190：3-[[-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧]-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001512
化合物190
以与实施例27类似的方式，使用4-(2-氟-吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-醇(从2-氟-吡啶-4-甲醛和吡咯烷-3-醇制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：622.1[M+H]+；HPLC保留时间3.55min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例191-化合物191：3-[[-4-[4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-1-基甲基}-吡啶-2-基氧]-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001521
化合物191
以与实施例27类似的方式，使用2-[(2-氟-吡啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙醇(从2-氟-吡啶-4-甲醛和2-甲氨基-乙醇制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：610.1[M+H]+；HPLC保留时间3.54min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例192-化合物192：3-[[-4-(5-二甲氨基甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
化合物192
以与实施例27类似的方式，使用(5-氟-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(从5-氟-吡啶-3-甲醛和二甲胺制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：580.2[M+H]+；HPLC保留时间4.30min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例193-化合物193：3-[[-4-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
化合物193
以与实施例27类似的方式，使用(3-氟-5-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶(从5-氟-吡啶-3-甲醛和吡咯烷制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：606.2[M+H]+；HPLC保留时间3.38min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例194-化合物194：3-[[-4-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001532
化合物194
以与实施例27类似的方式，使用(5-氟-吡啶-3-基甲基)-吗啉(从5-氟-吡啶-3-甲醛和吗啉制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：622.2[M+H]+；HPLC保留时间3.39min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例195-化合物195：3-[[-4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001541
化合物195
以与实施例27类似的方式，使用[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺(从3-氟-吡啶-4-甲醛和二甲基-吡咯烷-3-基-胺制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：649.3[M+H]+；HPLC保留时间2.98min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例196-化合物196：3-[[-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001542
化合物196
以与实施例27类似的方式，使用3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶(从3-氟-吡啶-4-甲醛和吡咯烷制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：606.2[M+H]+；HPLC保留时间3.23min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例197-化合物197：3-[[-4-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001551
化合物197
以与实施例27类似的方式，使用4-氮杂环丁烷-1-基甲基-3-氟-吡啶(从3-氟-吡啶-4-甲醛和氮杂环丁烷制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：592.3[M+H]+；HPLC保留时间3.18min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例198-化合物198：3-[[-4-(4-二甲氨基甲基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001552
化合物198
以与实施例27类似的方式，使用(3-氟-吡啶-4-基甲基)-二甲基-胺(从3-氟-吡啶-4-甲醛和二甲胺制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：580.2[M+H]+；HPLC保留时间3.18min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例199-化合物199：3-[[-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001561
化合物199
以与实施例27类似的方式，使用4-氯-2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶(从4-氯-吡啶-2-甲醛和吡咯烷制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：606.1[M+H]+；HPLC保留时间3.46min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例200-化合物200：3-[[-4-(2-二甲氨基甲基-吡啶-4-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001562
化合物200
以与实施例27类似的方式，使用(4-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基-胺(从4-氯-吡啶-2-甲醛和二甲胺制备)替代2-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶，合成标题化合物：MS(m/z)：580.1[M+H]+；HPLC保留时间3.43min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例201-化合物201：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001571
化合物201
以与实施例140类似的方式，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：575.1[M+H]；HPLC保留时间：4.34min(2-98％乙腈∶水，含有0.05％三氟醋酸；运行6min)。
实施例202-化合物202：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001572
化合物202
以与实施例140类似的方式，使用4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：561.7[M+H]；HPLC保留时间：4.34min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例203-化合物203：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001581
化合物203
以与实施例140类似的方式，使用2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：575.1[M+H]；HPLC保留时间：4.85min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例204-化合物204：3-[[1-(2-二甲氨基-嘧啶-5-磺酰基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001582
化合物204
以与实施例140类似的方式，使用2-二甲氨基-嘧啶-5-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：616.1[M+H]；HPLC保留时间：5.00min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例205-化合物205：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
化合物205
以与实施例140类似的方式，使用噻吩-3-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：576.9[M+H]；HPLC保留时间：4.94min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例206-化合物206：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001592
化合物206
以与实施例140类似的方式，使用1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：589.1[M+H]；HPLC保留时间：4.14min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例207-化合物207：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001601
化合物207
以与实施例140类似的方式，使用噻吩-2-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：576.9[M+H]；HPLC保留时间：5.02min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例208-化合物208：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-5-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001602
化合物208
以与实施例140类似的方式，使用2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-5-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：589.1[M+H]；HPLC保留时间：4.22min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例209-化合物209：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001611
化合物209
以与实施例140类似的方式，使用吡啶-2-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：572.2[M+H]；HPLC保留时间：4.71min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例210-化合物210：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001612
化合物210
以与实施例140类似的方式，使用吡啶-3-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：572.2[M+H]；HPLC保留时间：4.67min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例211-化合物211：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(噻吩-3-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001621
化合物211
以与实施例142类似的方式，使用噻吩-3-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：563.0[M+H]；HPLC保留时间：4.82min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例212-化合物212：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001622
化合物212
以与实施例142类似的方式，使用1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：575.1[M+H]；HPLC保留时间：4.13min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例213-化合物213：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001631
化合物213
以与实施例142类似的方式，使用噻吩-2-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：563.1[M+H]；HPLC保留时间：4.88min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例214-化合物214：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-5-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
化合物214
以与实施例142类似的方式，使用2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-5-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：575.1[M+H]；HPLC保留时间：4.10min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例215-化合物215：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(吡啶-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001641
化合物215
以与实施例142类似的方式，使用吡啶-2-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：558.2[M+H]；HPLC保留时间：4.47min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例216-化合物216：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001642
化合物216
以与实施例142类似的方式，使用吡啶-3-磺酰氯替代吡啶-2-羰基氯，合成标题化合物：MS(m/z)：558.2[M+H]；HPLC保留时间：4.56min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例219和220-化合物219：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
以及化合物220：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
将四氢-4-吡喃醇(1g，9.8mmol)溶解于30mL二氯甲烷中。向其中加入咪唑(1.7g，24.5mmol)，随后加入TMSCl(1.5mL，11.76mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。通过过滤，去除不溶物，用半饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤滤液，并经MgSO4干燥，过滤固体，并在减压下去除溶剂，得到1.6g三甲基(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)硅烷，为澄清液体。
在氩下，在0℃搅拌下，向在0.7mL硝基甲烷中的氯化铁(III)(3.6mg，0.022mmol)和5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-(4-氧代环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)的混合物中，相继地加入三甲基(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)硅烷(77mg，0.44mmol)和三乙基硅烷(31μL，0.264mmol)。使反应物温热至室温，并在室温搅拌2小时。用磷酸盐缓冲液猝灭反应。用二氯甲烷萃取有机物，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤固体，并在减压下去除溶剂。通过反相HPLC纯化残余物，用含有0.1％TFA的乙腈/H2O洗脱，得到36mg 5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(前峰)和20mg5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(后峰)。
将30mg 5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯溶解于2mL THF∶H2O∶MeOH(3∶1∶2)中，向其中加入0.3mL 1NLiOH。将反应物在室温搅拌5小时。去除溶剂，并通过反相HPLC进行纯化，用含有0.1％TFA的乙腈/H2O洗脱，得到24mg5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸，为白色固体。MS(m/z)：529.7[M+H]；HPLC保留时间：4.76min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
将15mg 5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯溶解于1mL THF∶H2O∶MeOH(3∶1∶2)中，向该溶液中加入0.15mL 1N LiOH。将反应物在室温搅拌5小时。去除溶剂，并通过反相HPLC进行纯化，用含有0.1％TFA的乙腈/H2O洗脱，得到7mg5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸，为白色固体。MS(m/z)：530.0[M+H]；HPLC保留时间：4.94min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例221-化合物221：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-(4-((3S，3aS，6aR)-四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001671
化合物221
以与实施例219类似的方式，使用(3S，3aS，6aR)-四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇替代四氢-4-吡喃醇，合成标题化合物：MS(m/z)：558.2[M+H]；HPLC保留时间：4.67min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例222-化合物222：3-(N-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001672
化合物222
以与实施例219类似的方式，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代四氢-4-吡喃醇，合成标题化合物：MS(m/z)：629.3[M+H]；HPLC保留时间：5.47min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例223-化合物223：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(哌啶-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001681
化合物223
通过用在二氯甲烷中的20％TFA在室温处理4小时，从实施例222合成标题化合物。MS(m/z)：529.1[M+H]；HPLC保留时间：3.20min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例224-化合物224：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001682
化合物224
以与实施例219类似的方式，使用四氢呋喃-3-醇替代四氢-4-吡喃醇，合成标题化合物：MS(m/z)：516.2[M+H]；HPLC保留时间：4.824min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例225-化合物225：3-(N-((1S，4R)-4-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001691
化合物225
以与实施例219类似的方式，使用(S)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-甲酸酯替代四氢-4-吡喃醇，合成标题化合物：MS(m/z)：615.3[M+H]；HPLC保留时间：5.36min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例226-化合物226：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001692
化合物226
通过用在二氯甲烷中的20％TFA在室温处理4小时，从实施例225合成标题化合物。MS(m/z)：515.2[M+H]；HPLC保留时间：3.12min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例227-化合物227：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1R，2S，4R)-2-羟基-4-甲基-N-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001701
化合物227
以与实施例219类似的方式，如下合成标题化合物：最初使用5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-氧代环己基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和四氢呋喃-3-醇替代5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-氧代环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和四氢-4-吡喃醇；然后通过反相HPLC进行纯化，得到2种产物。在分离前峰以后，用(1S，2R，5R)-2-(氯代羰基)-5-甲基环己基乙酸酯酰化最初的产物，然后使用LiOH进行酯水解：MS(m/z)：532.2[M+H]；HPLC保留时间：4.530min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)
实施例228-化合物228：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1R，2S，4R)-2-羟基-4-甲基-N-(4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001702
化合物228
以与实施例227类似的方式，但是从在其中的第一个反应中分离的第二个峰开始，合成标题化合物：MS(m/z)：532.2[M+H]；HPLC保留时间：4.582min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例229-化合物229：5-(2-环丙基乙炔基)-3-(4-甲基-N-(4-(吡啶-2-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001711
化合物229
以与实施例1相同的方式，使用5-(2-环丙基乙炔基)-3-(N-(4-羟基环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸作为原料，合成化合物229。
[M+H+]＝507.1。HPLC保留时间＝4.65min(6分钟方法2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例230-化合物230：3-(N-(4-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
化合物230
以与实施例219类似的方式，使用(R)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-甲酸酯替代四氢-4-吡喃醇，合成标题化合物：MS(m/z)：615.3[M+H]；HPLC保留时间：5.429min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例231-化合物231：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-((R)-吡咯烷-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001721
化合物231
通过用在二氯甲烷中的20％TFA在室温处理4小时，从实施例230合成标题化合物。MS(m/z)：515.2[M+H]；HPLC保留时间：3.418min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例301-化合物301：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)的合成
方案1
Figure BDA0000132631950001731
将在CH2Cl2(15mL)中的3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(2.62g，11.06mmol)、4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮(1.7g，9.22mmol)、TFA(2.84mL，36.9mmol)和三乙基硅烷(2.94mL，18.44mmol)的混合物在室温搅拌24h。在真空中浓缩反应物，以去除挥发物，并将粗油溶解于甲苯(50mL)中，并浓缩(重复)，得到黄色固体。通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化粗固体，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.35g，3.33mmol)，为单一异构体。
将4，6-S-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸(944mg，6.17mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中，并加入DMF(20μL)。将溶液冷却至0℃，然后将(COCl)2(700μL，7.38mmol)缓慢地加入溶液中。在冰浴中搅拌反应物1小时，然后浓缩。将残余物溶解在己烷中，并浓缩；将该己烷共蒸发再重复一次。向残余物中加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(500mg，1.23mmol)和吡啶(3mL)。将溶液加热至90℃过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，并溶解于小量CH2Cl2中。纯化得到的2种异构体，并通过硅胶柱色谱法彼此分离，用EtOAc和己烷的混合物洗脱。异构体A产量＝115mg，异构体B产量＝162mg。
将异构体A(105mg，0.19mmol)溶解于THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中。向该溶液中加入LiOH·H2O(39.8mg，0.95mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌3h，然后用TFA猝灭。将整个反应混合物注射到反相HPLC上，并分离化合物301(77mg)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.71min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN
(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯羧酸的合成
方案2
Figure BDA0000132631950001751
将4S-苄基-3-(4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羰基)-唑烷-2-酮(以与在J.Am.Chem.Soc.110(4)，1988，1238-1256中所述类似的方法制备)溶解于THF(1000mL)和H2O(350mL)中。在冰浴中冷却溶液，并缓慢地加入30％H2O2(36mL，354mmol)，随后一次性加入LiOH＊H2O(s)(9.90g，263mmol)。使反应物缓慢地温热至室温，并搅拌16h。然后在冰浴中冷却反应物。将Na2SO3(60g，472mmol)溶解于H2O(400mL)中，并非常缓慢地加入冷却的反应混合物中。将溶液搅拌1h，然后分离各层。在减压下去除有机层。将水相加回有机相浓缩物，并用CH2Cl2(2X 500mL)洗涤。通过缓慢地加入浓HCl，调节水相pH至2。用EtOAc(4X 300mL)萃取水相，并经Na2SO4干燥。在减压下去除有机相，并与己烷共蒸发，得到(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯羧酸(14.14g，78％)，为白色固体。
4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮的合成
方案3
在氮气氛下，将4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己醇(40.86mmol)溶解于DCM(200mL)中。将戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane)(20.78g，49.03mmol)分成4份加入。将反应物在室温搅拌3小时，直到通过TLC测得反应完全。将反应物冷却至0℃，并加入100mL饱和NaS2O3水溶液∶饱和NaHCO3水溶液的1∶1溶液。使反应物温热至室温，并搅拌1小时。分离各层。用DCM(50mLx2)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮，得到5.2g黄色油(69％)。
实施例302-化合物302：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体2)
Figure BDA0000132631950001761
化合物302
以与5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)类似的方式，制备5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物302)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.65min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN。
实施例303-化合物303：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)
Figure BDA0000132631950001771
化合物303
使用方法A，以与5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)类似的方式，但是使用4，6R-二甲基-环己-3-烯-1R-羧酸(使用手性助剂4R-苄基-唑烷-2-酮，以与4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸类似的方式制备)替代4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸，制备5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物303)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.64min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN。
实施例304-化合物304：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001781
化合物304
以与5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)类似的方式，但是使用4，6R-二甲基-环己-3-烯-1R-羧酸替代4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸，制备5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物304)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.31min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN。
实施例305-化合物305：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)
Figure BDA0000132631950001791
化合物305
以与5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)类似的方式，但是使用4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-环己酮替代4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮，并使用4，6R-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸替代4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸，制备5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物305)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.59min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN。
实施例306-化合物306：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体2)
Figure BDA0000132631950001801
化合物306
以与5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)类似的方式，但是使用4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-环己酮替代4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮，并使用4，6R-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸替代4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸，制备5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6R-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物306)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.66min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN。
实施例7-化合物307：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)
Figure BDA0000132631950001811
化合物307
以与5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)类似的方式，但是使用4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-环己酮替代4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮，制备5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物307)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.30min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN。
实施例308-化合物308：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体2)
Figure BDA0000132631950001821
化合物308
以与5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(异构体1)类似的方式，但是使用4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-环己酮替代4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮，制备5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物308)。
LC/MS＝528(M++1)
保留时间：5.21min
LC：Thermo Electron Surveyor HPLC
MS：Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪
柱：Phenomenex Polar RP 30mm X 4.6mm
溶剂：(B)：含有0.1％甲酸的乙腈，(A)：含有0.1％甲酸的水
梯度：2mL/min，0min-0.5min5％ACN，0.5min-6.5min5％-100％ACN，6.5min-9.0min100％ACN，9.0min-9.1min100％-5％ACN，9.1min-9.5min5％ACN。
实施例309-化合物309：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1R，2S，4R)-2-羟基-4-甲基-N-(4-(四氢呋喃-3S-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001831
化合物309
以与实施例301类似的方式，通过用(1S，2R，5R)-2-(氯代羰基)-5-甲基环己基乙酸酯酰化，合成化合物309。MS(m/z)：532.2[M+H]；HPLC保留时间：4.530min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例310-化合物310：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1R，2S，4R)-2-羟基-4-甲基-N-(4-(四氢呋喃-3R-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001832
化合物310
以与实施例303类似的方式，通过用(1S，2R，5R)-2-(氯代羰基)-5-甲基环己基乙酸酯酰化，合成化合物310。MS(m/z)：532.2[M+H]；HPLC保留时间：4.530min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例311-化合物311：5-[3，3-二甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
方案4
Figure BDA0000132631950001841
化合物311
向新戊二醇(6.0g，57.6mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(2.64mL，28.94mmol)在2∶1THF/二氯甲烷(135mL)中的溶液中，加入p-TsOH·H2O(100mg，0.53mmol)，并将反应物搅拌过夜。然后加入固体NaHCO3，在快速搅拌15min以后，过滤反应物，并浓缩，得到青白色液体。使用在己烷中的50％乙酸乙酯，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇(3.21g，59％)，为青白色液体。
将DMSO(2.69mL，50.97mmol)逐滴加入在-78℃的草酰氯(2.87mL，33.98mmol)在二氯甲烷(85.0mL)中的溶液中。几分钟以后，逐滴加入纯的2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇(3.2g，16.99mmol)，在-78℃搅拌1h以后，加入三乙胺(9.5mL，68.0mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌30min。加入饱和NH4Cl，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到青白色液体。使粗液体穿过短硅胶柱，并用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，在减压下去除溶剂以后，得到2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙醛(3.09g，97％)，为青白色液体。
将(1-二偶氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯(486mg，2.54mmol)加入在室温搅拌的2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙醛(315mg，1.69mmol)和K2CO3(700mg，5.07mmol)在甲醇(20.0mL)中的悬浮液中。过夜搅拌以后，用二乙醚稀释反应物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗油。使用在己烷中的20％乙醚，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到2-(2，2-二甲基-丁-3-炔基氧基)-四氢-吡喃(147mg，48％)，为青白色液体。
用氮将2-(2，2-二甲基-丁-3-炔基氧基)-四氢-吡喃(147mg，0.806mmol)、3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯(326mg，0.645mmol)和三乙胺(1.0mL，7.17mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)和CuI(5.0mg，0.026mmol)，用氮将得到的混合物脱气另外5分钟，然后将反应物放入60℃油浴中，并加热4h。冷却反应物，并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用5％LiCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到深橙色-褐色泡沫。使用在乙酸乙酯中的20％己烷，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到希望的产物(251mg，69％)，为淡黄色泡沫。
将NaH(45mg60％油分散系，1.12mmol)一次性地加入5-[3，3-二甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(124mg，0.221mmol)和2-氟吡啶(0.095mL，1.1mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液中。几分钟以后，将反应物放入85℃油浴中，并加热4h。冷却反应物，加入水(0.50mL)，将反应混合物蒸发至干燥，得到固体残余物。用乙醚/己烷、然后用水洗涤固体，离心收集，并用乙醚、然后用水洗涤。收集固体，并在真空下干燥，得到5-[3，3-二甲基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物311)(60mg，42％)，为灰白色固体。MS(m/z)：528.3[M+H-(2-羟基吡啶)]+；HPLC保留时间：4.61min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例312-化合物312：5-[3，3-二甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-(吡啶-2-基氧基)-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案5
Figure BDA0000132631950001861
在0℃将TMSCl(2.30mL，0.018mol)逐滴加入3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲基酯(2.0g，0.015mol)和三乙胺(3.16mL，0.023mol)在二氯甲烷中的溶液中。搅拌1h以后，将反应物温热至室温，并搅拌另外1.5h。在减压下去除挥发物，得到固体，将其在乙醚和己烷的混合物中制浆。通过过滤，去除固体，并浓缩滤液，得到黄色液体，通过在减压下的短程蒸馏(bulb to bulb distillation)进行纯化，得到2，2-二甲基-3-三甲基硅烷氧基-丙酸甲基酯(2.8g，91％)，为无色液体。
在0℃将2，2-二甲基-3-三甲基硅烷氧基-丙酸甲基酯(478mg，2.34mmol)加入二氢-呋喃-3-酮(168mg，1.95mmol)和FeCl3(16mg，0.097mmol)在硝基甲烷(6.0mL)中的溶液中。加入三乙基硅烷(0.374mL，2.33mmol)，并将反应物温热至室温，并搅拌2h。加入饱和NaHCO3，用二氯甲烷萃取反应物。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到青白色液体。使用在己烷中的30％乙酸乙酯，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到二甲基-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丙酸甲基酯(353mg，75％)，为无色液体。
在-78℃将DIBAL(1.74mL 1.0M溶液在己烷中)逐滴加入2，2-二甲基-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丙酸甲基酯(353mg，1.74mmol)在二氯甲烷(9.0mL)中的溶液中。在该温度2h以后，加入另外当量的DIBAL，并在1h以后，将反应物温热至0℃。在0℃另外进行1h以后，逐滴加入1.0N HCl，以猝灭反应。将反应物温热至室温，并在二氯甲烷和盐水之间分配。分离各层，用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到油。使用在己烷中的50％乙酸乙酯，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到2，2-二甲基-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丙-1-醇(250mg，82％)，为无色油。
在-78℃将DMSO(0.226mL，4.29mmol)逐滴加入草酰氯(0.242mL，2.86mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中。几分钟以后，逐滴加入2，2-二甲基-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丙-1-醇(250mg，1.43mmol)在二氯甲烷(1.0mL，使用另外1.0mL冲洗)中的溶液，在-78℃搅拌1h以后，加入三乙胺(0.800mL，5.72mmol)。使反应物温热至室温，并搅拌30min。加入饱和NH4Cl，用二氯甲烷萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到黄色残余物。使残余物穿过短硅胶塞，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到2，2-二甲基-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丙醛(245mg，99％)，为浅绿色-褐色油。
在室温将(1-二偶氮-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯(418mg，2.17mmol)加入搅拌的2，2-二甲基-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丙醛(250mg，1.45mmol)和K2CO3(601mg，4.35mmol)在甲醇(17.0mL)中的悬浮液中。过夜搅拌以后，通过旋转蒸发，去除大部分甲醇，在乙醚和NaHCO3之间分配反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗液体。使用在己烷中的30％乙酸乙酯，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，随后在减压下进行短程蒸馏，得到3-(2，2-二甲基-丁-3-炔基氧基)-四氢-呋喃(169mg，69％)，为无色液体。
用氮将3-(2，2-二甲基-丁-3-炔基氧基)-四氢-呋喃(169mg，1.00mmol)、3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯(404mg，0.80mmol)和三乙胺(1.2mL，8.61mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(25mg，0.036mmol)和CuI(6.0mg，0.031mmol)，用氮将得到的混合物脱气另外5分钟，然后将反应物放入65℃油浴中，并加热2.5h。冷却反应物，并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用5％LiCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到深褐色泡沫。使用在己烷中的50％乙酸乙酯，然后使用在乙酸乙酯中的5％甲醇，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到5-[3，3-二甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(331mg，75％)，为淡黄色泡沫。
以与化合物311相同的方式，使用5-[3，3-二甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯，可以制备化合物312。
实施例313-化合物313：5-[3，3-二甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-((吡啶-2-基氧基)-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
5-[3，3-二甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-((羟基)-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯的合成
Figure BDA0000132631950001891
以与实施例312中的5-[3，3-二甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯类似的方式，使用四氢-吡喃-4-酮替代二氢-呋喃-3-酮，合成该噻吩酯(126mg，51％)。
Figure BDA0000132631950001892
化合物313
以与化合物311相同的方式，使用5-[3，3-二甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-丁-1-炔基]-3-[(4-((羟基)-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯，可以制备化合物313。
实施例314-化合物314：5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
方案6
Figure BDA0000132631950001901
化合物314
向冷却至0℃的3-羟基四氢呋喃(5.0mL，61.85mmol)和三乙胺(13.0mL，93.27mmol)在二氯甲烷中的溶液中，逐滴加入TMSCl(9.38mL，74.17mmol)。使反应物温热至室温，然后搅拌过夜。在减压下去除挥发物，得到深红色固体，通过短硅胶柱过滤，用乙醚洗脱。浓缩滤液，得到橙色油，在减压下短程蒸馏进行纯化，得到5-碘-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(9.2g，93％)，为无色液体。
向冷却至0℃的5-碘-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(2.5g，4.96mmol)和FeCl3(41mg，0.252mmol)在硝基甲烷(15.0mL)中的悬浮液中，加入纯的三甲基-(四氢-呋喃-3-基氧基)-硅烷(955mg，5.95mmol)，随后逐滴加入三乙基硅烷(0.947mL，5.92mmol)。使反应物缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，用二氯甲烷萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到固体。在甲醇中加热粗固体，冷却，并过滤收集，得到3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.27g，44％)，为无色固体。
用氮将3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯(303mg，0.53mmol)、3，3-二甲基-戊-4-炔-1-醇(70mg，0.63mmol)和三乙胺(1.2mL，8.61mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(17mg，0.024mmol)和CuI(5.0mg，0.026mmol)，用氮将得到的混合物脱气另外5分钟，然后将反应物放入65℃油浴中，并加热1.5h。冷却反应物，并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用5％LiCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到黑色泡沫。使用100％乙酸乙酯，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(157mg，53％)，为淡黄色泡沫。
在室温将NaOH(0.500mL 1.0N水溶液)逐滴加入5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(157mg，0.28mmol)在甲醇(1.5mL)和THF(1.5mL)中的溶液中。搅拌反应物，直到TLC指示所有原料被耗尽。将反应物蒸发至干燥，得到固体残余物，通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-5％乙腈/水)进行纯化。合并含有产物的级分，并蒸发，得到5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物314)(52mg，33％)，为固体。MS(m/z)：546.0[M+H]+；HPLC保留时间3.75min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例317-化合物317：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-顺式-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案8
Figure BDA0000132631950001921
在0℃将TMSCl(8.0mL，63.32mmol)逐滴加入1，4-脱水赤藓醇(3.0g，28.81mmol)、三乙胺(9.2mL，66.0mmol)和DMAP(小量晶体)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。使反应物在1h内缓慢地温热至室温，然后搅拌另外3h。过滤固体，浓缩滤液，得到固体。然后通过短硅胶柱过滤固体，用在乙醚中的33％己烷洗脱。在减压下去除溶剂，得到3，4-二-三甲基硅烷氧基-四氢-呋喃(7.7g，～100％)，为无色液体。
将TMSOTf(0.020mL，0.109mmol)加入冷却至-78℃的3，4-二-三甲基硅烷氧基-四氢-呋喃(595mg，2.39mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中。然后逐滴加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.0g，2.18mmol)在二氯甲烷(7.0mL)中的溶液，并使反应物缓慢地温热至室温，然后搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到青绿色固体。与乙醚和己烷一起研磨粗固体，得到希望的缩酮(525mg，44％)，为灰白色固体。
将三乙基硅烷(0.255mL，1.59mmol)加入冷却至-78℃的来自前述反应的缩酮(332mg，0.61mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中。然后在5min内逐滴加入TiCl4(1.34mL在二氯甲烷中的1.0M溶液)。将反应物在-78℃搅拌2h，然后温热至室温。搅拌2h以后，加入额外当量的三乙基硅烷和TiCl4，继续搅拌，直到通过TLC测得反应结束。加入盐水，随后小心地逐滴加入饱和NaHCO3。用水稀释反应物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到橙色油。通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，使用在二氯甲烷中的3％甲醇，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(267mg，80％)，为无色泡沫。
在室温将NaOH(0.25mL1.0N水溶液)逐滴加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-顺式-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(80mg，0.147mmol)在甲醇(1.0mL)和THF(1.0mL)中的溶液中。2h以后，加入额外当量的NaOH，并搅拌反应物，直到所有原料被耗尽。蒸发反应物至干燥，得到残余物，通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-20％乙腈/水)进行纯化。合并含有产物的级分，并蒸发，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-顺式-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(化合物317)(53mg，65％)，为玻璃状泡沫。MS(m/z)：532.2[M+H]+；HPLC保留时间4.24min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例318-化合物318：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-反式-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案9
Figure BDA0000132631950001941
向冷却至0℃的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-顺式-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(267mg，0.49mmol)在无水THF(9.0mL)中的溶液中，顺序地加入三苯基膦(462mg，1.76mmol)和DIAD(0.29mL，1.47mmol)。在5min以后，加入固体4-硝基苯甲酸(295mg，1.76mmol)，在搅拌1h以后，使反应物温热至室温。在3h以后，将反应物浓缩至干燥，并在乙酸乙酯、饱和NaHCO3和水之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。用水、1.0N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粘稠的油。使用在二氯甲烷中的3％甲醇，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-甲基-环己烷羰基)-{4-反式-[4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-四氢-呋喃-3-基氧]-环己基}-氨基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(328mg，96％)，为淡黄色泡沫。1HNMR分析指示微量杂质，这归因于DIAD。
将固体K2CO3(100mg，0.72mmol)加入在室温的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-甲基-环己烷羰基)-{4-反式-[4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-四氢-呋喃-3-基氧]-环己基}-氨基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(320mg，0.46mmol)在甲醇(3.0mL)中的溶液中。1h以后，将反应物蒸发至干燥，然后在乙醚和水之间分配。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到蜡状固体。使用在二氯甲烷中的3％甲醇，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-反式-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(191mg，76％)，为青白色泡沫。
将NaOH(0.22mL 1.0N水溶液)加入在室温的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(80mg，0.147mmol)在THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中。搅拌48h以后，将反应物蒸发至干燥，得到残余物，通过在反相C18硅胶上的柱色谱法(100％水-10％乙腈/水)进行纯化。合并含有产物的级分，并蒸发，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(4-反式-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(化合物318)(53mg，43％)，为无色固体。MS(m/z)：532.2[M+H]+；HPLC保留时间4.17min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例319-化合物319：5-[3，3-二甲基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-戊-1-炔基]-3-[(4-(吡啶-2-基氧基)-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案10
Figure BDA0000132631950001961
化合物319
用氮将3，3-二甲基-戊-4-炔-1-醇(600mg，5.36mmol)、3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲基酯(2767mg，4.46mmol)和三乙胺(10.8mL，77.48mmol)在DMF(25mL)中的溶液脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(314mg，0.45mmol)和CuI(170mg，0.90mmol)，用氮将得到的混合物脱气另外5分钟，然后将反应物放入80℃油浴中，并加热3.5h。冷却反应物，并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层，用5％LiCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到深褐色泡沫。使用在己烷中的30％乙酸乙酯，然后使用在乙酸乙酯中的5％甲醇，通过在硅胶上的快速柱色谱法进行纯化，得到3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(2.43g，90％)，为淡黄色泡沫。
将TMSCl(0.08mL，0.596mmol)逐滴加入在0℃的3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(300mg，0.497mmol)和三乙胺(0.11mL，0.745mmol)在二氯甲烷中的溶液中。搅拌1h以后，将反应物温热至室温，并搅拌另外1.5h。用水、盐水洗涤溶液，干燥，并浓缩，得到粗3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-5-三甲基硅烷氧基-戊-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(330mg)，其不经进一步纯化地用于下一步。
将3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-5-三甲基硅烷氧基-戊-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(230mg，0.34mmol)加入在0℃的四氢-吡喃-4-酮(29mg，0.29mmol)和FeCl3(2.8mg，0.017mmol)在硝基甲烷(5.0mL)中的溶液中。加入三乙基硅烷(0.054mL，0.34mmol)，将反应物温热至室温，并搅拌2h。加入饱和NaHCO3，用二氯甲烷萃取反应物。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物。使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC进行纯化，得到5-[3，3-二甲基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-戊-1-炔基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(8mg，4％)，为固体。
以与化合物311相同的方式，使用5-[3，3-二甲基-5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-戊-1-炔基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯，可以制备化合物319。
实施例321：化合物321：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-甲基-环己烷羰基)-{1-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-氨基)-噻吩-2-羧酸
化合物321
在室温，向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3S-基-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(0.1g，0.214mmol)和醋酸(37μL)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(0.092g，0.428mmol)。在室温搅拌90min以后，在真空中浓缩反应物，以去除挥发物。将粗油溶解于甲醇(2mL)中，用HCl(1.7mL，1M在甲醇中)处理，并加热至60℃1h。在冷却以后，浓缩反应物，用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3中和。用饱和的NaCl溶液(30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化。在-78℃，用KHMDS(0.42mL，0.2mmol，0.5M在甲苯中)处理5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(化合物321)(0.083g，0.175mmol)在THF(1mL)中的溶液。在30min以后，加入2-氟-吡啶(30μL，0.35mmol)。在1h以后，用饱和的NH4Cl猝灭反应，收集有机相，并浓缩。通过反相HPLC，纯化粗产物，得到标题化合物。MS(m/z)：538.2[M+H]-；HPLC保留时间：3.55min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，运行6min。
实施例322-化合物322：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(4-甲基-环己烷羰基氧基)-4-(四氢-呋喃-3-基氧甲基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950001991
化合物322
将4-甲基-环己烷羧酸(57mg，0.4mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并加入DMF(2μL)。将溶液冷却至0℃，然后将(COCl)2(175μL，2mmol)缓慢地加入该溶液中。在冰浴中搅拌反应物1小时，然后浓缩。将残余物溶解在己烷中，并浓缩；重复该己烷共蒸发另外一次。向残余物中加入5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(四氢-呋喃-3R-基氧基)-反式-环己基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(84mg，0.2mmol)和吡啶(3mL)。将溶液加热至85℃过夜。将反应物冷却至室温，浓缩，并溶解于THF/MeOH(5∶1)中。然后用LiOH(1mmol，41mg)处理溶液，并加热至65℃1h。在真空下去除挥发物，使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC纯化得到的残余物，得到化合物322，为无色固体。MS(m/z)：516.3[M+H]+；HPLC保留时间8.53min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)30min运行。
实施例325-化合物325：3-[[4-(4-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-(4-亚甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
方案13
化合物325
以与实施例311类似的方式，合成化合物325：MS(m/z)：579.0[M+H]+；HPLC保留时间3.48min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例326-化合物326：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(4-甲基-环己烷羰基)-[4-(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002002
化合物326
方案14
Figure BDA0000132631950002011
在15分钟内用分份的氢化钠(670mg，60％油分散系，16.8mmol)，随后的2-三甲基硅烷基-乙醇(2.01mL，14.1mmol)，处理在THF(30mL)中的2，4-二氯-嘧啶(2.00g，13.4mmol)。将反应混合物搅拌16小时，并用1MHCl(20mL)处理。加入水(20mL)，并用1∶1乙酸乙酯∶己烷(100mL)、随后用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(10-30％EtOAc∶己烷，80g柱)进行纯化，得到2.45g(79％产率)的2-氯-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶，为位置异构体的混合物。
将2-氯-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶(388mg，1.68mmol)和5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(150mg，0.337mmol)溶解于DMF(2mL)中，并用氢化钠(67mg，60％油分散系，1.68mmol)处理。在氮下搅拌混合物，直到鼓泡减慢，然后密封，并通过微波加热(90℃，65min)。加入另一部分2-氯-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶(388mg，1.68mmol)和氢化钠(67mg，60％油分散系，1.68mmol)，并在氮下搅拌混合物，直到鼓泡减慢。密封反应混合物，并通过微波加热(100℃，45min)。冷却后，用乙酸乙酯(约5mL)稀释混合物，并用10％柠檬酸(约2mL)猝灭。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物2次。在浓缩以后，使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC纯化得到的残余物，得到39mg5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-甲基-环己烷羰基)-{4-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-2-基氧]-环己基}-氨基)-噻吩-2-羧酸。
用氟化四丁铵(0.087mL，1M在THF中，0.087mmol)处理在THF(1mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-((4-甲基-环己烷羰基)-{4-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-2-基氧]-环己基}-氨基)-噻吩-2-羧酸(37mg，0.058mmol)，并在环境温度搅拌1.5h。加入另一部分的氟化四丁铵(0.290mL)，将反应混合物在环境温度搅拌3h。在浓缩以后，使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC纯化残余物，得到18mg(58％产率)的化合物326：MS(m/z)：537.9[M+H]-；HPLC保留时间4.28min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
方案15
将在二氯甲烷(20mL)和己烷(3mL)中的丙烯酸4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基酯(R)(2.92g，15.9mmol)冷却至-10℃，用四氯化钛(2.4mL，2.4M在二氯甲烷中，2.4mmol)处理。将该红色溶液搅拌15min，并用异戊二烯(2.4mL，23.8mmol)在5min内逐滴处理。搅拌1.5h以后，加入另一部分的异戊二烯(2.4mL，23.8mmol)，将反应混合物在-10至0℃搅拌2.5h。冷却至-10℃以后，用氯化铵(饱和水溶液)猝灭反应混合物。加入水和乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。分离有机层，并用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)再次萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(10-40％EtOAc∶Hex，80g柱)纯化残余物，得到3.35g(84％产率)的4-甲基-环己-3-(S)-烯羧酸4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基酯，为澄清的油。
用氢氧化锂一水合物(2.8g，66.2mmol)处理在THF(25mL)、水(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中的4-甲基-环己-3-(S)-烯羧酸4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基酯(3.34g，13.2mmol)，并在搅拌下温热至50℃。1h以后，用1MHCl(约25mL)处理反应混合物。用己烷∶乙酸乙酯(200mL∶15mL)萃取混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成2.4g白色半固体。将残余物重新溶解在己烷∶二氯甲烷(100mL，95∶5)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成1.68g(91％产率)的(1S)-4-甲基-环己-3-烯羧酸，为白色粉末。
用磷酸三钾(383mg，1.8mmol)处理通过从甲苯中蒸发共沸干燥的(1S)-4-甲基-环己-3-烯羧酸(209mg，1.5mmol)，将其悬浮于二氯甲烷(4mL)中，并用二甲基甲酰胺(2滴)处理。将反应混合物冷却至0℃，并用草酰氯(0.3mL，3.2mmol)逐滴处理。使反应混合物温热至环境温度，同时搅拌2h。过滤固体以后，浓缩溶液，用己烷处理，并再次浓缩，得到4-甲基-环己-3-烯羰基氯(S)，为浅黄色油，其立即用于下一步。
实施例327：
化合物331：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
化合物332：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-顺式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002041
方案17
在室温，将在CH2Cl2(12mL)中的3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(2.41g，10.2mmol)、4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己酮(1.6g，8.5mmol)、TFA(2.6mL，34mmol)和三乙基硅烷(2.7mL，17mmol)的混合物搅拌22h。在真空中浓缩反应物，将粗油溶解于甲苯(50mL)中，并浓缩(重复)，得到黄色固体。通过柱色谱法(10-25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗固体，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(2.28g，5.63mmol)，为异构体的混合物。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(105mg，0.26mmol，反式：顺式异构体的6∶4混合物)溶解于吡啶(1mL)中，并加入反式-4-甲基环己烷羰基氯(160mg，1.0mmol)。将溶液在90℃搅拌18h。将反应物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取水相3次。用饱和的氯化铵水溶液、盐水连续洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法(0-70％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(90mg，0.17mmol)，为异构体的混合物。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(90mg，0.17mmol)溶解于THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中。向该溶液中加入LiOH·H2O(74mg，1.8mmol)。将反应物在45℃搅拌1h，然后用10％HCl(水溶液)酸化。用乙酸乙酯萃取反应液3次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过反相HPLC进行纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物331)(39mg，0.08mmol)：MS(m/z)：516.0[M+H]+；HPLC保留时间4.64min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)，和5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-甲基-环己烷羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-顺式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物332)(9mg，0.02mmol)：MS(m/z)：515.9[M+H]+；HPLC保留时间4.70min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例333-化合物333：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S)-4-甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
化合物333
方案18
Figure BDA0000132631950002062
在室温，将在CH2Cl2(12mL)中的3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(2.41g，10.2mmol)、4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-环己酮(1.6g，8.5mmol)、TFA(2.6mL，34mmol)和三乙基硅烷(2.7mL，17mmol)的混合物搅拌22h。在真空中浓缩反应物，将粗油溶解于甲苯(50mL)中，并浓缩(重复)，得到黄色固体。通过柱色谱法(10-25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗固体，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-反式-环己基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.09g，2.69mmol)，为单一异构体。
将(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸(130mg，0.93mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中。加入K3PO4(400mg，1.9mmol)和DMF(20μL)。将溶液冷却至0℃，然后将(COCl)2(200μμL，2.1mmol)缓慢地加入该溶液中。将反应物温热至室温，并搅拌2小时。从反应液倾析出不溶的K3PO4，并浓缩。将残余物溶解在己烷中，并浓缩；将该己烷共蒸发重复另外一次。向残余物中加入-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(100mg，0.25mmol)、K3PO4(200mg，0.98mmol)、DCE(1.2mL)。将溶液加热至90℃过夜。将反应物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取水相3次。用饱和的氯化铵水溶液、盐水连续洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法(0-70％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S)-4-甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(24mg，0.05mmol)。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S)-4-甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(19mg，0.04mmol)溶解于THF(0.6mL)、MeOH(0.2mL)和H2O(0.2mL)中。向该溶液中加入LiOH·H2O(20mg，0.5mmol)。在室温搅拌反应物1h，用水稀释，并用10％HCl(水溶液)酸化。用乙酸乙酯萃取反应液3次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过反相HPLC进行纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S)-4-甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3S-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸(化合物333)(11mg，0.02mmol)：MS(m/z)：514.0[M+H]+；HPLC保留时间4.53min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例334-化合物334：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S)-4-甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(R)-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002071
化合物334
以与实施例333类似的方式，使用4-(四氢-呋喃-3(R)-基氧基)-环己酮替代4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-环己酮，制备化合物334：MS(m/z)：516.0[M+H]+；HPLC保留时间4.64min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)：MS(m/z)：514.1[M+H]+；HPLC保留时间4.53min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例335-化合物335：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1R)-4-甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(R)-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
化合物335
以与实施例333类似的方式，使用4-(四氢-呋喃-3(R)-基氧基)-环己酮替代4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-环己酮，并使用(1R)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸替代(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸，制备化合物335：MS(m/z)：514.1[M+H]+；HPLC保留时间4.52min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例336-化合物336：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1R)-4-甲基-环己-3-烯羰基)-[4-(四氢-呋喃-3(S)-基氧基)-反式-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002082
化合物336
以与实施例333类似的方式，使用(1R)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸替代(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸，制备化合物336：MS(m/z)：514.0[M+H]+；HPLC保留时间4.53min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例337-化合物337：3-[[4-(4-二甲氨基甲基-吡啶-2-基氧基)-反式-环己基]-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002091
化合物337
方案19
将通过从甲苯中蒸发共沸地干燥的(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸(250mg，1.78mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，并用二甲基甲酰胺(1滴)处理。将反应混合物冷却至0℃，用草酰氯(0.42mL，4.5mmol)逐滴处理。使反应混合物温热至环境温度，同时搅拌4h。浓缩溶液，用己烷处理，并再次浓缩，得到(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酰氯，为浅黄色油，其立即用于下一步。
将(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酰氯(1.8mmol)、5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(336mg，0.89mmol)和DMAP(217mg，1.8mmol)溶解于二氯乙烷(2.2mL)中，用盖密封，并加热至80℃。在2h以后，使温度升高至90℃，将溶液搅拌16h。将反应混合物进一步加热至100℃，搅拌24h，并在水和乙酸乙酯∶己烷(1∶1)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)再次萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。快速色谱法(5％EtOAc∶己烷5min，然后5-40％EtOAc∶己烷，20min，24g柱)得到250mg(56％产率)的希望的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯，为白色泡沫。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(240mg，0.48mmol)溶解于THF(3.2mL)中，并用4MHCl(1.6mL，0.8mmol)处理。将反应混合物加热至45℃，并在环境温度搅拌。在2h以后，加入甲醇(15-20滴)，并将溶液搅拌3h。加入另一部分的4MHCl(1.6mL，0.8mmol)和甲醇(1mL)，将溶液在环境温度搅拌16h，随后在40℃搅拌4h。将溶液在水和乙酸乙酯之间分配。用碳酸氢钠(饱和水溶液)和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩成233mg(定量产率)希望的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己-3-烯羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯，为白色泡沫。
用硼氢化钠(19mg，0.48mmol)处理在THF(3mL)和水(0.3mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己-3-烯羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(233mg，0.51mmol)。在搅拌20min以后，加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物2次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。快速色谱法(10％EtOAc∶己烷，4min，10-70％EtOAc∶己烷，12min，12g柱)得到130mg(59％产率)的希望的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-反式-环己基)-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯。
用氢化钠(22mg，60％油分散系，0.55mmol)处理在DMF(1mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-反式-环己基)-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酯(40mg，0.088mmol)和(N，N-二甲基)-(2-氟-吡啶-4-基甲基)胺(84mg，0.55mmol)。在鼓泡减慢以后，密封反应混合物，并通过微波加热(90℃)70min。用10％柠檬酸(2-3mL)、随后用水(2-3mL)处理反应混合物。用乙酸乙酯萃取有机相2次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到化合物337，18mg(35％产率)：MS(m/z)：578.0[M+H]+；HPLC保留时间3.53min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例338-化合物338：3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(4-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-((1-(三氟甲基)环丁基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案20
Figure BDA0000132631950002121
将HATU(14.9g，39.3mmol，1.1当量)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.9g，39.3mmol，1.1当量)装入含有200mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。加入三乙胺(14.9mL，107mmol，3.0当量)，然后加入(1-三氟甲基)环丁烷羧酸(6.0g，35.7mmol，1.0当量)在DCM(25mL)中的溶液。在室温搅拌反应物，直到羧酸彻底耗尽。在真空中浓缩溶液以去除挥发物，并在DCM(200mL)和饱和NH4Cl(100mL)之间分配残余物。用DCM(200mL)萃取水相，合并的有机相经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到产物(5.64g，27mmol，75％产率)，为无色油。
将在圆底烧瓶中的3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(620mg，1mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴加入异丙基氯化镁(2.0M在THF中，1.1mmol，1.1当量)，然后搅拌30min。缓慢地加入酰胺(232mg，1.1mmol，1.1当量)在DCM(1.0mL)中的溶液，将得到的溶液逐渐温热至室温，并搅拌过夜。将反应物倒入饱和的NH4Cl(100mL)中，并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到产物(186mg，0.3mmol，29％产率)，为白色固体。
将3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(1-(三氟甲基)环丁烷羰基)噻吩-2-甲酸甲酯(550mg，0.85mmol)溶解于乙腈(5mL)、H2O(1mL)和三氟醋酸(0.1mL)中。在室温搅拌反应物，直到原料彻底耗尽。浓缩以去除挥发物以后，通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到产物(430mg，0.81mmol，95％产率)，为白色固体。
向3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-羟基环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(1-(三氟甲基)环丁烷羰基)噻吩-2-甲酸甲酯(400mg，0.75mmol，1.0当量)和1-二偶氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(232mg，1.2mmole，1.6当量)在MeOH(3.0mL)中的溶液中，加入K2CO3(259mg，1.9mmol，2.5当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后在EtOAc(100mL)和1NHCl(100mL)之间分配反应物。有机相经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到产物(200mg，0.38mmol，51％产率)，为白色固体。
向3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-羟基环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-((1-(三氟甲基)环丁基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.1mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(20mg，0.5mmol)。在室温搅拌10min以后，加入(N，N-二甲基)-(2-氟-吡啶-4-基甲基)胺(46mg，0.3mmol)，将反应物在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，通过反相制备型HPLC纯化混合物，得到化合物338(27mg，0.042mmol，42％)，为白色固体：MS(m/z)646.3[M+H]+HPLC保留时间：1.76min(50-95％含有0.05％TFA的乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例339-化合物339：3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(6-羟基哒嗪-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-((1-(三氟甲基)环丁基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案21
Figure BDA0000132631950002141
化合物339
向3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-羟基环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-((1-(三氟甲基)环丁基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.1mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中，加入KOtBu(168mg，1.5mmol)。在室温搅拌10min以后，加入1-(2-氟吡啶-4-基)-N，N-二甲基甲胺(149mg，1.0mmol)，并将反应物在微波反应器中在80℃加热1h。冷却至室温以后，通过反相制备型HPLC，纯化混合物。
将来自前述步骤的产物溶解于AcOH(2.0mL)中，并加入NaOAc(82mg，1mmol)。在110℃搅拌混合物过夜。去除挥发物以后，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物，得到化合物338(18mg，0.03mmol，30％)，为白色固体：MS(m/z)606.1[M+H]+HPLC保留时间：3.1min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例340-化合物340：3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(4-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案22
Figure BDA0000132631950002151
化合物340
通过与实施例338相同的途径，但是在Weinreb酰胺的形成中取代1-(三氟甲基)环丙烷羧酸，制备化合物340：MS(m/z)632.2[M+H]+HPLC保留时间：3.96min(含有0.05％TFA的50-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例341-化合物341：3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(4-((二甲氨基)甲基)吡啶-2-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
方案23
Figure BDA0000132631950002161
化合物341
通过与实施例338相同的途径，但是在Weinreb酰胺的形成中取代3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酸，制备化合物341：MS(m/z)634.3[M+H]+HPLC保留时间：4.10min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例342-化合物342：3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(6-羟基哒嗪-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案24
Figure BDA0000132631950002162
化合物342
通过与实施例339相同的途径，但是在醚形成中取代上面显示的不同伯醇中间体，制备化合物342：MS(m/z)614.1[M+Na]+HPLC保留时间：4.34min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例343-化合物343：3-((1r，4R)-N-((1r，4R)-4-(6-羟基哒嗪-3-基氧基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰氨基)-5-(4，4，4-三氟-3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸
方案25
Figure BDA0000132631950002171
化合物343
通过与实施例339相同的途径，但是在醚形成中取代上面显示的不同伯醇中间体，制备化合物343：MS(m/z)616.2[M+Na]+HPLC保留时间：4.48min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例344-化合物344：3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(嘧啶-4-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案26
化合物344
通过与实施例340相同的途径，但是在最终的醚形成步骤中取代作为亲电体的4-氯嘧啶盐酸盐，制备化合物344：MS(m/z)574.3[M-H]-HPLC保留时间：4.38min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例345-化合物345：3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案27
Figure BDA0000132631950002182
化合物345
向冷却至0℃的3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(氧代环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(82mg，0.161mmol)和FeCl3(3mg，0.016mmol)在硝基甲烷(1mL)中的悬浮液中，加入纯的三甲基-(四氢-呋喃-3-基氧基)-硅烷(200mg，1.25mmol)，随后加入三乙基硅烷(0.051mL，0.322mmol)。使反应物缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。加入pH4.5的磷酸盐缓冲液，并用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC进行纯化，得到3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯和3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯。然后对每种非对映异构体分别进行酯水解。
将3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(75mg，0.129mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中。向其中加入2NNaOH(0.65mL，1.3mmol)和2滴甲醇，并在室温搅拌溶液1小时。然后在乙酸乙酯(30mL)和2NHCl(30mL)之间分配反应液。用30mL乙酸乙酯洗涤水层一次，并浓缩合并的有机层。使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC进行纯化，得到3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1r，4R)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸(31mg，0.55mmol，42％)，为白色固体：MS(m/z)568.2[M+H]+HPLC保留时间：2.61min(含有0.05％TFA的50-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例346-化合物346：3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案28
Figure BDA0000132631950002191
化合物346
将3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(12mg，0.021mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中。向其中加入2NNaOH(0.2mL，0.4mmol)和2滴甲醇，并在室温搅拌溶液1小时。然后在乙酸乙酯(15mL)和2NHCl(15mL)之间分配反应液。用15mL乙酸乙酯洗涤水层一次，并浓缩合并的有机层。使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC进行纯化，得到3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(四氢呋喃-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸(4mg，0.007mmol，34％)，为白色固体：MS(m/z)568.2[M+H]+HPLC保留时间：2.73min(含有0.05％TFA的50-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例347-化合物347：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(环氧丙烷-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸
方案29
Figure BDA0000132631950002211
化合物347
向冷却至0℃的5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4r)-4-甲基-N-4-(氧代环己基)环己烷甲酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，2.185mmol)和FeCl3(35mg，0.22mmol)在硝基甲烷(15mL)中的悬浮液中，加入纯的(1，3-二烷-3-基氧基)三甲基硅烷(1.05，6mmol)，随后加入三乙基硅烷(0.59mL，4.37mmol)。使反应物缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。加入pH4.5的磷酸盐缓冲液，并用二氯甲烷萃取反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(45％乙酸乙酯在己烷中)纯化粗产物，得到醚产物(704mg，1.29mmol，59％产率)，为黄色油：MS(m/z)546.5[M+H]+HPLC保留时间：4.13min(含有0.05％TFA的50-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。将该油溶解于1，4-二
Figure BDA0000132631950002213
烷(3mL)和2NHCl(7mL)中，然后加热，并在回流下搅拌过夜。然后冷却反应物，并用水(50mL)稀释。然后用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物2次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物直接用于下一步。
将二甲氨基吡啶(175mg，1.434mmol)和粗二醇原料(255mg，0.478mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。然后加入4-甲苯磺酰氯(109mg，0.574mmol)，在室温搅拌溶液30分钟。然后用NH4Cl水溶液(30mL)猝灭过量的甲苯磺酰氯，并用二氯甲烷(30mL)萃取混合物2次。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(4mL)中，并加入氢化钠(50mg，1.195mmol)。在50℃搅拌反应物过夜。然后加入2NHCl(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取溶液2次。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC进行纯化，得到5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(环氧丙烷-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(32mg，0.62mmol，13％)，为灰白色固体：MS(m/z)516.2[M+H]+HPLC保留时间：3.02min(含有0.05％TFA的50-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
将5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(环氧丙烷-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(92mg，0.184mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中。向其中加入2NNaOH(0.92mL，1.84mmol)和2滴甲醇，并在室温搅拌溶液30分钟。然后用2NHCl(1.5mL)酸化反应液。用乙酸乙酯(30mL)萃取混合物2次，并浓缩。使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC进行纯化，得到5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((1r，4R)-4-甲基-N-((1s，4S)-4-(环氧丙烷-3-基氧基)环己基)环己烷甲酰氨基)-5-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)噻吩-2-羧酸(10mg，0.02mmol，11％)，为白色固体：MS(m/z)502.2[M+H]+HPLC保留时间：5.03min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例348-合成5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1S，6S)-(4，6-二甲基-环己-3-烯羰基)-(4-羟基-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002231
方案1
Figure BDA0000132631950002232
将(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸(3.04g，19.7mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中，并加入DMF(20μL)。将溶液冷却至0℃，然后缓慢地加入(COCl)2(3.7mL，39mmol)。在冰浴中搅拌反应物2小时，然后浓缩。将残余物溶解在己烷中，并浓缩；重复该己烷共蒸发另外一次。在0℃，向残余物中加入[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺(4.16g，13mmol)、二异丙基乙胺(4.5mL，26mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)。将溶液温热至室温，并搅拌过夜。用CH2Cl2稀释反应物，用饱和的NH4Cl(水溶液)洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，用0-75％EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-酰胺(5.6g，12mmol)，为单一异构体。
将(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-酰胺(5.6g，12mmol)溶解于THF(70mL)中，并用4MHCl(35mL)处理。将反应混合物加热至45℃，并搅拌2.5h。在真空中去除THF，在乙酸乙酯中萃取水层3次。用饱和的NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-氧代-环己基)-酰胺(5.05g，12mmol)。
在0℃，用硼氢化钠(230mg，6.0mmol)处理在MeOH(100mL)中的(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-氧代-环己基)-酰胺(2.0g，4.9mmol)。在搅拌30min以后，加入4MHCl(6mL)，并用乙酸乙酯萃取反应混合物2次。用饱和的NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。硅胶色谱法(20-60％乙酸乙酯/己烷)产生希望的(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-羟基-环己基)-酰胺(1.74g，4.2mmol)。
将在THF(50mL)中的(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-羟基-环己基)-酰胺(1.74g，4.2mmol)冷却至-78℃，并用二异丙氨基锂(8.4mL，2.0M在庚烷/THF/PhEt中，16.8mmol)处理，在2小时时程内使其温热至0℃。使CO2穿过反应液剧烈鼓泡10分钟。然后通过加入iPrOH，猝灭反应物，用乙酸乙酯稀释，用饱和的NH4Cl(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到530mg(1.2mmol)标题化合物：MS(m/z)：458.1[M+H]+；HPLC保留时间4.35min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例349-化合物349：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S，6S)-(4，6-二甲基-环己-3-烯羰基)-[反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
方案2
Figure BDA0000132631950002251
化合物349
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3S-[(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-(4-羟基-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(51mg，0.11mmol)和2-氯嘧啶(100mg，0.87mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，并用氢化钠(49mg，60％油分散系，1.2mmol)处理。在氮下搅拌混合物，直到鼓泡减慢，然后密封，并通过微波加热(90℃，30min)。冷却后，用乙酸乙酯(约5mL)稀释混合物，并用10％柠檬酸(约2mL)猝灭。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物2次。在浓缩以后，使用CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，通过HPLC，纯化得到的残余物，得到39mg化合物349：MS(m/z)：533.9[M-H]-；HPLC保留时间4.93min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例350-化合物350：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S，6S)-(4，6-二甲基-环己-3-烯羰基)-[反式-4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002252
化合物350
以与实施例349类似的方式，使用4-氯嘧啶盐酸盐替代2-氯嘧啶，合成化合物350：MS(m/z)：534.0[M-H]-；HPLC保留时间4.27min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例351-化合物351：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3S-{(4，6S-二甲基-环己-3-烯羰基)-[反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002261
化合物351
以与实施例349类似的方式，使用2-氯吡啶替代2-氯嘧啶，合成化合物351：MS(m/z)：532.9[M-H]-；HPLC保留时间4.75min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例352-化合物352：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(1S，6S)-(4，6-二甲基-环己-3-烯羰基)-[反式-4-(1-氧基-吡啶-3-基氧基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000132631950002262
化合物352
以与实施例349类似的方式，使用3-氟吡啶-N-氧化物替代2-氯嘧啶，合成化合物352：MS(m/z)：551.1[M+H]+；HPLC保留时间4.21min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟醋酸的水)。
实施例353-化合物353
Figure BDA0000132631950002271
化合物353
以与实施例314相同的方式，可以制备化合物353。
实施例354-化合物354
Figure BDA0000132631950002272
化合物354
以与实施例314相同的方式，可以制备化合物354。
实施例355-化合物355
Figure BDA0000132631950002273
化合物355
以与实施例314相同的方式，可以制备化合物355。
实施例356-化合物356
Figure BDA0000132631950002281
化合物356
以与实施例349相同的方式，使用3，6-二氯哒嗪替代2-氯嘧啶，可以制备化合物356。
实施例357-化合物357
Figure BDA0000132631950002282
化合物357
以与实施例349相同的方式，使用2-氯-4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶替代2-氯嘧啶，可以制备化合物357。
其它预示实施例
使用类似的技术，可以合成下面的预示实施例。
芳族杂环变体
Figure BDA0000132631950002291
Figure BDA0000132631950002301
饱和的杂环变体
Figure BDA0000132631950002302
环状的和无环的R3变体
取代的R3和其它R3变体
Figure BDA0000132631950002321
生物学实施例
抗病毒活性
本发明的另一个方面涉及抑制病毒感染的方法，所述方法包括下述步骤：用本发明的组合物处理疑似需要这种抑制的样品或受试者。
在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样品包括天然材料或人造材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血液、血清、尿、脑脊液、眼泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物产物样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。典型地，样品疑似含有诱发病毒感染的生物，经常是病原性生物诸如肿瘤病毒。样品可以包含在任意的介质(包括水和有机溶剂/水混合物)中。样品包括活的生物(诸如人)和人造材料(诸如细胞培养物)。
如果需要，在施用所述组合物以后，通过任意方法，可以观察本发明化合物的抗病毒活性，所述方法包括检测这种活性的直接方法和间接方法。检测这种活性的定量、定性和半定量方法均被考虑。典型地，应用上述的筛选方法之一，但是，任何其它方法(例如观察活生物的生理性能)也是可以应用的。
使用已知的标准筛选方案，可以测量本发明化合物的抗病毒活性。例如，使用下述的一般方案，可以测量化合物的抗病毒活性。
基于细胞的黄病毒免疫检测测定法
用胰蛋白酶处理BHK21或A549细胞，计数，并在补充了2％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的Hams F-12培养基(A549细胞)或RPMI-1640培养基(BHK21细胞)中稀释至2x105细胞/mL。将2x104细胞分配进清洁的96-孔组织培养板的每个孔中，并置于37℃、5％CO2过夜。次日，在有不同浓度的实验化合物存在下，以0.3的感染复数(MOI)，用病毒感染细胞1小时，并在37℃和5％CO2再培养48小时。用PBS洗涤细胞1次，用冷甲醇固定10min。用PBS洗涤2次以后，用含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS在室温封闭固定的细胞1小时。然后以1∶20至1∶100的浓度，加入在含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS中的第一抗体溶液(4G2)3小时。然后用PBS洗涤细胞3次，随后用辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的抗-小鼠IgG(Sigma，1∶2000稀释)温育1小时。用PBS洗涤3次以后，将50微升3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Sigma)加入每个孔中2分钟。通过加入0.5M硫酸，终止反应。在450nm吸光度读出平板，用于病毒载量定量。测量以后，用PBS洗涤细胞3次，随后与碘化丙啶一起温育5min。在TecanSafireTM读数器(激发537nm，发射617nm)读出平板，用于细胞数目定量。从平均吸光度相对于实验化合物的浓度的对数，绘制剂量响应曲线。通过非线性回归分析，计算EC50。可以使用阳性对照，诸如N-壬基-脱氧野尻霉素。
基于细胞的黄病毒细胞病变效应测定法
为了针对西尼罗病毒或日本脑炎病毒进行测试，用胰蛋白酶处理BHK21细胞，并在补充了2％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中稀释至4x105细胞/mL的浓度。为了针对登革热病毒进行测试，用胰蛋白酶处理Huh7细胞，并在补充了5％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中稀释至4x105细胞/mL的浓度。将50微升细胞悬浮液(2x104细胞)分配在96-孔底部透明的基于PIT聚合物的平板(Nunc)的每个孔中。在37℃、5％CO2在培养基中培养细胞过夜，然后在有不同浓度的实验化合物存在下，用MOI＝0.3的西尼罗病毒(例如B956菌株)或日本脑炎病毒(例如Nakayama菌株)感染，或用MOI＝1的登革热病毒(例如DEN-2NGC菌株)感染。将含有病毒和化合物的平板在37℃、5％CO2进一步温育72小时。在温育结束时，将100微升CellTiter-GloTM试剂加入每个孔中。在定轨摇床上混合内容物2分钟，以诱导细胞裂解。在室温温育平板10分钟，以稳定化发光信号。使用平板读数器，记录发光读数。可以使用阳性对照，诸如N-壬基-脱氧野尻霉素。
在登革热感染小鼠模型中的抗病毒活性
在登革热病毒感染的小鼠模型中，在体内测试了化合物(Schul等人J.Infectious Dis.2007；195：665-74)。将6-10周龄AG129小鼠(B&K Universal Ltd，Hll，UK)单个地圈养在通风的笼子中。给小鼠腹膜内地注射0.4mL TSV01登革热病毒2悬浮液。在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，采取血样。将血样收集在含有柠檬酸钠的试管中，至0.4％的终浓度，并立即在6000g离心3分钟，以得到血浆。在780微升RPMI-1640培养基中稀释血浆(20微升)，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。将剩余的血浆保藏用于细胞因子和NS1蛋白水平测定。小鼠发展登革热病毒血症，该症状在几天内升高，在感染后第3天达到峰值。
为了测试抗病毒活性，将本发明化合物溶解在媒介物流体中，例如10％乙醇、30％PEG300和60％D5W(在水中的5％右旋糖；或6NHCl(1.5当量)∶1NNaOH(pH调至3.5)∶100mM柠檬酸盐缓冲液pH3.5(0.9％v/v∶2.5％v/v∶96.6％v/v)。将36只6-10周龄AG129小鼠分成6组，每组6只小鼠。用如上所述的登革热病毒感染所有小鼠(第0天)。从第0天开始(第一次给药在即将开始登革热感染以前)，通过经口管饲法，给第1组施用200mL/小鼠的0.2mg/kg本发明化合物，每天2次(第一次在早晨，第二次在下午)，连续3天。以相同方法，给第2、3和4组分别施用1mg/kg、5mg/kg和25mg/kg的化合物。可以使用阳性对照，诸如(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-羟基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇，其以与前述组相同的方法，通过经口管饲法，施用200微升/小鼠。另一组仅使用媒介物流体进行处理。
在感染后第3天，在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，从小鼠采取大约100微升血样(用柠檬酸钠抗凝结)。通过离心，从每个血样得到血浆，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。如Schul等人所述，通过菌斑试验，分析收集的血浆样品，也如Schul所述，分析细胞因子。使用PlateliaTM试剂盒(BioRad Laboratories)，分析NS 1蛋白水平。用细胞因子水平和/或NS1蛋白水平的降低，指示抗病毒效应。
通常，使用5-50mg/kg(每天二次(bid))剂量的本发明的化合物，会使病毒血症减轻约5-100倍，更通常10-60倍，最通常20-30倍。
HCV测定方案
在携带HCV复制子的人肝细胞瘤Huh-7细胞系中，测试了本发明化合物的抗-HCV活性。测定包括下述步骤：
步骤1：化合物制备和系列稀释
在384-孔板内的100％DMSO中进行系列稀释。在100％DMSO中，制备含有起始最终系列稀释浓度的225倍浓度的化合物的溶液，将15uL加入聚丙烯384-孔板的第3或13列的预定的孔中。给384-孔板的剩余孔装入10uL 100％DMSO，但是第23和24列除外，其中加入10uL在100％DMSO中的500uM HCV蛋白酶抑制剂(ITMN-191)。使用HCV蛋白酶抑制剂作为HCV复制的100％抑制的对照。然后将平板放在Biomek FX工作站上，以开始系列稀释。从第3至12列，或从第13至22列，进行10个循环的3倍稀释的系列稀释。
步骤2：细胞培养板制备和化合物添加
向黑色聚丙烯384-孔板的每个孔中，使用Biotek uFlow工作站，加入90μL含有1600个悬浮的Huh-7HCV复制子细胞的细胞培养基。将0.4μL体积的化合物溶液从系列稀释板转移至在Biomek FX工作站上的细胞培养板。最终测定条件下的DMSO浓度是0.44％。以5％CO2和85％湿度，在37℃温育平板3天。
步骤3：细胞毒性的检测和病毒复制的抑制
a)评估细胞毒性：用Biotek EL405平板洗涤机，抽吸384-孔细胞培养板中的培养基。使用Biotek uFlow工作站，将50μL体积的含有400nM钙黄绿素AM(在100％PBS中)的溶液加入平板的每个孔中。在室温温育平板30分钟，然后使用Perkin Elmer Envision平板读数器，测量荧光信号(发射490nm，激发520nm)。
b)评估病毒复制的抑制：用BiotekEL405平板洗涤机，抽吸384-孔细胞培养板中的钙黄绿素-PBS溶液。使用BiotekuFlow工作站，将20μL体积的Dual-Glo萤光素酶缓冲液(Promega，Dual-Glo萤光素酶测定试剂，目录号#E298B)加入平板的每个孔中。在室温温育平板10分钟。然后使用BiotekuFlow工作站，将20μL体积的含有Dual-GloStop & Glo底物(Promega，Dual-Glo萤光素酶测定试剂，目录号E313B)和Dual-Glo Stop & Glo缓冲液(Promega，Dual-Glo萤光素酶测定试剂，目录号E314B)的1∶100混合物的溶液加入平板的每个孔中。在室温温育平板10分钟，然后使用Perkin Elmer Envision平板读数器，测量发光信号。
步骤4：计算
通过钙黄绿素AM向荧光产物的转化，测定细胞毒性百分比。将来自DMSO对照孔的平均荧光信号定义为100％无毒的。将来自测试化合物处理过的孔的单个荧光信号除以来自DMSO对照孔的平均信号，然后乘以100％，得到生存力百分比。通过来自测试孔的发光信号(与DMSO对照孔相比)，测定抗-HCV复制活性百分比。通过来自HCV蛋白酶抑制剂处理过的孔的平均发光信号，测定背景信号，并将其从来自测试孔以及DMSO对照孔的信号减去。在3-倍系列稀释以后，通过将在每个浓度的抑制百分比拟合至下述方程，计算EC50和CC50值：
抑制百分比＝100％/[(EC50/[I])b+1]
其中b是希尔系数。关于参考文献，参见，Hill，A.V.，ThePossible Effects of the Aggregation of the Molecules of
Figure BDA0000132631950002381
on its Dissociation Curves，J.Physiol.40：iv-vii.(1910)。
从上式也可以衍生出在特定浓度(例如2μM)的抑制百分比值。
当测试时，发现本发明的某些化合物抑制病毒复制，如在表1中所列：
表1
  化合物   在2μM的抑制％
  1   99.8
  2   99.6
  3   100
  4   99.9
  5   99.8
  6   99.9
  7   99.8
  8   96.7
  9   99.3
  10   56.2
  11   99.9
  12   99.7
  13   99.3
  14   100.0
  15   99.6
  16   75.1
  17   67.6
  20   99.8
  21   98.8
  22   96.2
  23   99.5
  24   99.9
  25   99.3
  26   99.8
  27   100
  28   99.7
  29   100
  30   70.7
  58   99.9
  59   99.9
  60   97.5
  61   99.9
  62   100
  63   100
  84   99.9
  85   99.6
  86   100
  87   99.5
  88   98.5
  89   99.4
  90   100
  91   99.8
  92   100
  93   98.1
  94   99.9
  95   99.9
  96   99.9
  97   99.9
  98   100
  99   97.7
  100   99.9
  101   100
  102   99.9
  103   98.3
  104   98.7
  105   99.9
  106   99.9
  107   98.9
  108   99.3
  109   99.9
  110   100
  111   99.8
  138   99.7
  139   96.4
  143   100
  144   95.4
  145   99.5
  146   99.2
  147   99.9
  148   96.6
  149   99.0
  150   99.6
  151   99.4
  152   73.7
  153   100
  154   99.7
  155   100
  156   100
  157   99.9
  158   99.9
  159   99.8
  160   99.9
  161   99.9
  162   99.9
  163   100
  166   99.9
  167   99.9
  168   99.9
  169   100
  170   99.9
  171   99.7
  173   100
  174   100
  175   100
  176   99.8
  177   99.6
  178   100
  179   99.5
  180   99.6
  181   98.3
  182   99.0
  183   100
  184   97.8
  185   84.7
  187   100
  188   100
  189   99.9
  190   100
  191   100
  192   100
  193   100
  194   99.9
  195   99.7
  196   100
  197   99.9
  198   99.9
  199   99.9
  200   100
  201   100
  202   96.4
  203   99.8
  204   99.1
  205   99.9
  206   100
  207   99.8
  208   63.8
  209   100
  210   100
  211   99.7
  212   99.3
  213   99.9
  214   69.9
  215   100
  216   100
  219   100
  220   100
  221   100
  222   97.7
  223   100
  224   99.9
  225   98.4
  226   99.9
  227   100
  228   99.9
  229   82.6
  230   98.4
  231   99.9
  301   99.82
  302   99.99
  303   99.87
  304   99.99
  305   99.99
  306   99.99
  307   99.99
  308   99.99
  309   99.99
  310   99.99
  311   95.25
  314   99.89
  317   99.98
  318   99.66
  321   99.91
  322   99.96
  325   99.99
  326   99.93
  331   99.95
  332   99.92
  333   99.97
  334   99.87
  335   99.93
  336   100.0
  337   99.99
  338   99.94
  339   99.93
  340   99.97
  341   99.97
  342   99.96
  343   99.96
  344   99.85
  345   99.95
  346   99.54
  347   99.97
非限制性的优选的表1化合物包括化合物3、14、24、27、29、85、96、101、104、110、143、147、155、156、158、162、169、178、179、180、183、185、187、190、191、192、193、196、197、198、199、200、209、210、220、221和224。
观察到的具体的药理学和生化响应可能随下述因素而异，并取决于这些因素：选择的具体活性化合物，或是否存在药用载体，以及采用的制剂类型和给药模式，且根据本发明的实践，预见到结果中的这样的预期的变化或差异。
尽管本文详细地例证和描述了本发明的具体实施方案，但是本发明不限于此。上面详述的描述作为本发明的实例而提供，而不应解释为构成对本发明的任何限制。各种变型对于本领域技术人员将是显而易见的，且没有脱离本发明精神的所有变型都意图包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (18)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000132631940000011
式(I)，
或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R1选自：任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的3-18元杂环基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基，
其中，每个取代的R1被一个或多个Q1取代；
每个Q1独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的-3-10元杂环基、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(＝NR13)NR11R12、-C(＝NR13)OR10、-NR10C(＝NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10和-OC(O)NR11R12；
每个R10、R11和R12独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R11和R12与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R13独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R14、-CHO和-S(O)2R14；
每个R14独立地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q1、取代的R10、取代的R11、取代的R12、取代的R13或取代的R14独立地被1个或多个Q6取代；
R2选自：任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
其中，每个取代的R2被一个或多个Q2取代；
每个Q2独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(＝NR23)NR21R22、-C(＝NR23)OR20、-NR20C(＝NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20和-OC(O)NR21R22；
每个R20、R21和R22独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R21和R22与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R23独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R24、-CHO和-S(O)2R24；
每个R24单个地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q2、取代的R20、取代的R21、取代的R22、取代的R23或取代的R24独立地被1个或多个Q6取代；
R3选自：任选地取代的C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、取代的C2-12亚烯基、C2-12亚炔基、取代的C2-12亚炔基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基、任选地取代的3-14元亚杂芳基、任选地取代的3-12元亚杂环基、任选地取代的3-18元亚杂芳基烷基和任选地取代的C6-18亚芳基烷基；
其中每个取代的R3被一个或多个Q3取代；
每个Q3独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(＝NR33)NR31R32、-C(＝NR33)OR30、-NR30C(＝NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30和-OC(O)NR31R32；
每个R30、R31和R32独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R31和R32与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R33独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R34、-CHO和-S(O)2R34；
每个R34单个地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q3、取代的R30、取代的R31、取代的R32、取代的R33或取代的R34独立地被1个或多个Q6取代；
L选自：-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基；
其中，每个取代的Het被一个或多个Q4取代；
每个Q4独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(＝NR43)NR41R42、-C(＝NR43)OR40、-NR40C(＝NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40和-OC(O)NR41R42；
每个R40、R41和R42独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R41和R42与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R43独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R44、-CHO和-S(O)2R44；
每个R44单个地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q4、取代的R40、取代的R41、取代的R42、取代的R43或取代的R44独立地被1个或多个Q5取代；
每个Q5单个地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6-12芳基烷基、任选地取代的C6-12芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C2-6烯氧基、任选地取代的C2-6炔氧基、任选地取代的C3-6环烷氧基、任选地取代的C6-12芳氧基、任选地取代的3-14元杂芳氧基、任选地取代的4-12元杂环氧基、任选地取代的-C(O)C1-6烷基、任选地取代的-C(O)C2-6烯基、任选地取代的-C(O)C2-6炔基、任选地取代的-C(O)C3-6环烷基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基、任选地取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选地取代的-C(O)C6-12芳基烷基、任选地取代的3-10元杂环基、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(＝NR53)NR51R52、-C(＝NR53)OR50、-NR50C(＝NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50和-OC(O)NR51R52；
每个R50、R51和R52独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基和任选地取代的C6-18芳基烷基；
或R51和R52与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R53独立地选自：H、任选地取代的C1-12烷基、任选地取代的C2-12烯基、任选地取代的C2-12炔基、任选地取代的C3-12环烷基、任选地取代的C6-14芳基、任选地取代的3-14元杂芳基、任选地取代的3-12元杂环基、任选地取代的3-18元杂芳基烷基、任选地取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R54、-CHO和-S(O)2R54；
每个R54独立地是任选地取代的C1-12烷基；
其中，每个取代的Q5、取代的R50、取代的R51、取代的R52、取代的R53或取代的R54独立地被1个或多个Q6取代；
每个Q6独立地选自：卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61、-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-12芳基烷基、C6-12芳基、3-14元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C6-12芳氧基、3-14元杂芳氧基、4-12元杂环氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)C1-6卤代烷基、-C(O)C6-12芳基、-C(O)-3-14元杂芳基、-C(O)C6-12芳基烷基、3-10元杂环基、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(＝NR63)NR61R62、-C(＝NR63)OR60、-NR60C(＝NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60和-OC(O)NR61R62；
每个R60、R61和R62独立地选自：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
或R61和R62与它们连接的原子一起形成3-10元杂环基；
每个R63独立地选自：H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R64、-CHO和-S(O)2R64；且
每个R64单个地是C1-12烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地取代的C1-12烷基或任选地取代的C3-12环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是任选地取代的C3-C7仲烷基或叔烷基或任选地取代的C3-C5环烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是任选地取代的甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3是任选地取代的C1-12亚烷基、C3-12亚环烷基、取代的C3-12亚环烷基、任选地取代的C6-14亚芳基或任选地取代的3-12元亚杂环基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Het是任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基，其中所述任选地取代的3-12元杂环基或任选地取代的3-14元杂芳基包括1-4个选自O、S或N的杂原子。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Het是任选地取代的吡啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的四氢-2H-吡喃基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的四氢噻吩基、任选地取代的吡嗪基、任选地取代的1H-四唑基、任选地取代的氮杂环丁基、任选地取代的四氢呋喃基、任选地取代的四氢-2H-呋喃并[2，3-b]呋喃基、任选地取代的噻唑基、任选地取代的1H-咪唑基、任选地取代的4H-1，2，4-三唑基、任选地取代的1H-吡唑基、任选地取代的1，3，4-噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、任选地取代的噻吩基、任选地取代的1，2，4-噻二唑基、任选地取代的嘧啶基、任选地取代的1H-1，2，3-三唑基、任选地取代的1，3，4-
Figure FDA0000132631940000081
二唑基或任选地取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和酯，所述的化合物由式II表示：
式II
其中：
R2是任选地取代的4-甲基环己基或任选地取代的甲基环己烯基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0000132631940000092
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0000132631940000093
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是任选地取代的亚环己基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其是
Figure FDA0000132631940000094
Figure FDA0000132631940000101
Figure FDA0000132631940000111
Figure FDA0000132631940000121
Figure FDA0000132631940000131
Figure FDA0000132631940000141
Figure FDA0000132631940000151
Figure FDA0000132631940000161
Figure FDA0000132631940000181
Figure FDA0000132631940000201
Figure FDA0000132631940000211
Figure FDA0000132631940000221
Figure FDA0000132631940000231
Figure FDA0000132631940000241
Figure FDA0000132631940000251
Figure FDA0000132631940000261
Figure FDA0000132631940000271
Figure FDA0000132631940000291
Figure FDA0000132631940000301
或其药学上可接受的盐或酯。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其另外包含至少一种选自下述的额外治疗剂：干扰素、利巴韦林或它的类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、其它抗纤维化剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物；或它们的混合物。
15.一种用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或药物组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染是由丙型肝炎病毒引起。
17.根据权利要求15或16所述的方法，所述方法另外包括施用至少一种选自下述的额外治疗剂：干扰素、利巴韦林或它的类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、其它抗纤维化剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物；或它们的混合物。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染或丙型肝炎病毒感染的用途。
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