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CN102471270A - 具有鲜味香味的吡啶衍生物 - Google Patents

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CN102471270A CN2010800309439A CN201080030943A CN102471270A CN 102471270 A CN102471270 A CN 102471270A CN 2010800309439 A CN2010800309439 A CN 2010800309439A CN 201080030943 A CN201080030943 A CN 201080030943A CN 102471270 A CN102471270 A CN 102471270A
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Abstract

式I的化合物(包括其盐)，其中R1是H，甲基或乙基；R2是H，OH，氟，C1-C4直链或支链烷基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，或C3-C5环烷基结构部分；R3是H，甲氧基，甲基或乙基；或R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-；R4是OH或甲氧基；且R5和R6独立地是H或甲基；选择R1，R2，R3，R4，R5和R6，使得(i)当R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-时，R1，R5，R6是H且R4是OH；且(ii)当R4是OH且R1-R3是H时，R5，R6的至少一个是甲基。

Description

具有鲜味香味的吡啶衍生物
本说明书涉及化学化合物及其在调味剂中的应用。
鲜味(umami)是一般与亚洲烹饪相关的香味感觉。此外，改善的鲜味味道有助于使得低盐产品更可口。传统上通过将谷氨酸一钠(MSG)添加到食品中实现鲜味香味。然而，食品中存在MSG并非普遍受到欢迎，而令人感兴趣的是在无MSG的情况下实现鲜味味道。
已经发现某些化合物对意欲口服摄取的组合物提供了所需的鲜味味道感觉。因此，提供了式I的化合物(包括其盐)
Figure BDA0000129680080000011
其中
R1选自H，甲基和乙基；
R2选自H，OH，氟，C1-C4直链或支链烷基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，或包括C3-C5环烷基结构部分或由C3-C5环烷基结构部分组成；
R3选自H，甲氧基，甲基和乙基；
或R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-；
R4选自OH和甲氧基；且
R5和R6独立地选自H和甲基；
选择R1，R2，R3，R4，R5和R6，使得
(i)当R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-时，R1，R5，R6是H，R4是OH；且
(ii)当R4是OH且R1-R3是H时，R5，R6的至少一个是甲基。
在一个具体的实施方案中，R3选自H和甲氧基。
在一个具体的实施方案中，R2选自H，OH，氟，甲基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，或包括C3-C5环烷基结构部分或由C3-C5环烷基结构部分组成。
在另一个具体的实施方案中，R2选自甲基，甲氧基和异丁氧基，R3是H，R4是OH且R5和R6是H。
在另一个具体的实施方案中，式I的化合物(包括其盐)选自：
1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
Figure BDA0000129680080000021
1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
Figure BDA0000129680080000022
1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；和
Figure BDA0000129680080000023
1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。
其他具体的实施方案包括(但不限于)：
Figure BDA0000129680080000032
可以通过本领域众所周知的方法制备所述化合物。适合的方法的非限制性实例包括：
1.芳族醛与取代的苯乙酮的克莱森-施密特(Claisen-Schmidt)缩合。用于该缩合的碱是甲醇钠的甲醇溶液。该反应在有机溶剂(特别是THF)中进行。得到的中间体在甲醇中用氢和10％钯/碳作为催化剂氢化。
2.用2-吡啶基-丙酸衍生物对取代的苯酚的弗瑞德-克来福特(Friedel-Craft)酰化。
3.2-羟基苯乙酮与吡啶-2-基甲醇和作为催化剂的RuCl2(Me2SO)4在二噁烷溶剂中的一步反应。
4.使用2-羟基苯乙酮与异烟醛和作为催化剂的RuCl2(PPh3)3在二噁烷溶剂中的一步反应。
并非所有这些方法都可以用于所有的化合物，但用于指定化合物的具体方法的选择是本领域技术人员范围内众所周知的。
上述化合物可以单独使用或与其他这类化合物或其他鲜味食用香料或它们两者组合使用。其他鲜味食用香料包括、但不限于MSG、GMP(一磷酸鸟苷)和IMP(一磷酸肌苷)。因此，还提供了将鲜味香味加入到可消耗组合物中的方法，该方法包括向该组合物中加入至少一种式I的化合物。
所谓“可消耗的组合物”意指进入口腔被最终吐出或摄入的任意的组合物。该组合物可以是固体、液体或气体的任意的物理形式。非限制性实例包括所有食品、食品添加剂、保健营养品(nutraceuticals)、药物和放入口腔中的任意产品，包括(但不限于)口香糖、口腔护理产品和口腔卫生产品，包括、但不限于谷类产品、稻米产品、木薯淀粉产品、西米产品、烘烤产品、饼干产品、软点心产品、面包产品、糖食产品、甜点心产品、香口胶(gums)、口香糖、香料或涂香料的食品/饮料容器、酵母产品、焙粉、盐和加香料产品、快餐食品、开胃产品、芥茉产品、醋产品、酱油(佐料)、汤、调味品、方便食品、肉汁、坚果和坚果产品、烟草产品、雪茄、香烟、加工食品、蔬菜制品、肉和肉制品、蛋制品、乳和乳制品、酸乳、干酪产品、黄油和黄油替代产品、乳替代产品、大豆制品、食用油和脂肪产品、药物、饮料、碳酸饮料、酒精饮料例如啤酒、葡萄蒸馏酒、非酒精饮料例如软饮料，包括需要再溶解的形式，包括、但不限于粉状饮料、基于乳的粉状饮料、无糖粉状饮料、饮料用糖浆、饮料浓缩物、咖啡和茶、食品提取物、植物提取物、肉浸汁、佐料、明胶剂、药物和非药物胶质软糖、片剂、锭剂、滴剂、乳剂、酏剂、糖浆剂和其他制备饮料的制品及其组合。
因此，提供了加鲜味的可消耗组合物，其包含产品基质和至少一种如上所述的化合物。所谓“产品基质”意指所有通常公认的特定可消耗组合物所需的成分的组合。
可以使用上述化合物时的浓度自然可以改变，这取决于期望的味道、其他成分的性质和期望的最终用途。典型地，浓度将在0.01-100ppm之间改变，但必须强调这仅是典型有用浓度的指示，且存在这样的情况，其中能够在该范围外配制。更特别的范围是0.1-50ppm和0.2-10ppm。
上述可以使用的化合物的形式可以改变。除粉末、液体、溶液、分散液或乳剂外，还可以使用喷雾干燥或包囊形式。
鲜味香味的可消耗组合物还可以包含任意用于制备这种组合物的标准成分、非限制性实例包括食品添加剂，例如甜味剂、乳化剂、酵母提取物、水解植物蛋白、短链肽类、氨基酸、发酵产品、酶消化物、美拉德(Maillard)反应产物和植物提取物。
除上述至少一种主题化合物外，鲜味香料可以包含本领域技术人员众所周知的香味材料，包括FEMA GRAS清单和EU肯定清单上的材料。香味材料一般地提供香气，其自身可以有助于改善产品的整体鲜味特性。然而，一些香味材料在与上述化合物一起使用时还具有味道效果，其改善或增强鲜味味道感觉或改善总体特性。
此外，批准的香味材料清单上的其他材料提供了鲜味味道或类似鲜味的特性或可以增强总体鲜味味道。来自可以与主题化合物一起使用的FEMA GRAS的一些实例包括这样的例子，例如N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(吡啶-2-基)乙基)草酰胺(FEMA#4231)、N-(庚-4-基)苯并[D][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(FEMA#4232)、N1-(2，4-二甲氧基苄基)-N2-(2-(吡啶-2-基)乙基)草酰胺(FEMA#4233)、N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草酰胺(FEMA#4234)、N-葡萄糖基乙醇胺(FEMA#4254)、N-葡萄糖基乙醇胺磷酸酯(FEMA#4255)、N-乳酰基乙醇胺(FEMA#4256)、N-乳酰基乙醇胺磷酸酯(FEMA#4257)、N-3，7-二甲基-2，6-辛二烯基环丙基甲酰胺(FEMA#4267)和γ氨基丁酸。
现在提供一系列非限制性实施例，它们描述具体的实施方案。
实施例1：
1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮的合成
Figure BDA0000129680080000061
在室温向搅拌的2-吡啶甲醛(1.52g，14.1mmol)在THF(50ml)和7ml 25％wt NaOMe中的溶液中滴加1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)乙酮的5ml THF溶液(2.33g，14.1mmol)。将该溶液在室温连续搅拌5小时，然后将水加入到反应烧瓶中。使用1N HCl将水层酸化至pH＝7，用EtOAc萃取3次。合并有机层，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，对残余物进行硅胶色谱法(15％EtOAc/Hex)，得到1.17g黄色产物(32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.64(s，1H)，8.75(d，J＝5.1Hz，1H)，8.29(d，J＝15.9Hz，1H)，7.88-7.78(m，3H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，d，d，J＝1.5，6.0，9.0Hz，1H)，6.85(s，3H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)。
在250ml圆底烧瓶中将(E)-1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.17g，4.62mmol)和0.18g 10％Pd/C在湿EtOAc中彼此混合。在大气压下进行氢化，然后过滤出催化剂。通过硅胶色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到0.58g(47.7％)最终化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.12(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(d，d，d，J＝2.1，7.5，9.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，d，J＝4.5，5.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.52(t，J＝7.8Hz，2H)，3.25(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例2：
1-(2，4-二羟基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮的合成
Figure BDA0000129680080000071
将间苯二酚(2.2g，20mmol)、3-吡啶-2-基-丙酸硫酸盐(5g，20mmol)和50ml三氟化硼乙醚合物(BF3·Et2O)在90C在N2气气氛中搅拌5小时(通过TLC监测)。将该反应混合物倾入10％NaOAc水溶液，静置30min，用1M HCl将该溶液中和至pH＝7，用EtOAc(3X50ml)萃取。用水、盐水洗涤合并的EtOAc层，用Na2SO4干燥。对蒸发溶剂后得到的残余物进行硅胶色谱法，使用己烷-EtOAc混合物(1∶1)作为洗脱剂，得到产物混合物，然后使其在热MTBE/Hex中重结晶，得到最终产物(24％)，纯度＞97％。
1H NMR(300mHz，CD3OD)δ8.46-8.44(d，d，d，J＝5.1，1.8，0.9Hz，1H)，7.78-7.72(d，d，d，J＝9.9，7.8，2.1Hz，1H)，7.78-7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.23(d，d，d，J＝6.3，4.8，1.2Hz，1H)，6.38-6.34(d，d，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.26-6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.18(t，J＝8.4Hz，2H)。
实施例3：
1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.29(s，1H)，8.53(d，J＝4.5Hz，1H)，7.63(d，d，d，J＝3.0，9.6，11.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，d，d，J＝1.2，5.4，7.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.71(d，d，J＝1.8，8.4Hz，1H)，3.53(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24(t，J＝7.2HZ，2H)，2.36(s，3H)。
实施例4：
1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.77(s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.72(d，d，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.60(d，d，d，J＝2.1，7.5，9.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，d，d，J＝1.5，4.8，6.3Hz，1H)，6.44-6.41(m，2H)，3.83(s，3H)，3.45(t，J＝7.5Hz，3＝2H)，3.22(t，J＝7.8Hz，2H)。
实施例5：
1-(2-羟基苯基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.25(s，1H)，8.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.85(d，d，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(d，d，J＝2.1，8.1Hz，1H)，6.89(d，d，J＝7.5，8.1Hz，1H)，3.57(t，J＝6.9Hz，2H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.32(s，3H)。
实施例6：
1-(4-乙氧基-2-羟基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.71(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，d，d，J＝1.8，7.5，9.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，d，J＝4.8，6.3Hz，1H)，6.44-6.40(m，2H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48(t，J＝7.8Hz，2H)，3.24(t，J＝7.8Hz，2H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例7：
1-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.40(s，1H)，8.55(bd，J＝5.2Hz，1H)，7.64(d，d，d，J＝1.8，8.1，10.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，3.57(t，J＝7.5Hz，2H)，3.26(t，J＝7.8Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例8：
1-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.09(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.12(d，d，J＝4.8，7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.54(t，J＝6.9Hz，2H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28(s，3H)。
实施例9：
1-(5-乙基-2-羟基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.11(s，1H)，8.54(d，J＝3.3Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.32(d，d，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.16(d，d，J＝6.3，8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，3.59(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(q，J＝8.7Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例10：
1-(2-羟基苯基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例1中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.31(s，1H)，8.34(d，J＝6.3Hz，1H)，7.91(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.09-7.04(m，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91(，d，d，J＝7.5，7.5Hz，1H)，3.61(t，J＝7.5Hz，2H)，3.23(t，J＝7.5Hz，2H)，2.39(s，3H)。
实施例11
1-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例2中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：12.40(s，1H)，8.55(bd，J＝5.2Hz，1H)，7.64(d，d，d，J＝1.8，8.1，10.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，3.57(t，J＝7.5Hz，2H)，3.26(t，J＝7.8Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例12：
1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
Figure BDA0000129680080000101
步骤1：在室温向搅拌的1-(2，4-二羟基苯基)乙酮(3.2g，21.03mmol)和K2CO3在100mL丙酮中的溶液中滴加1-碘-2-甲基丙烷(3.6ml，21.03mmol)。将该混合物回流8h，然后将该反应体系保持在54℃下过夜。将该反应体系冷却至室温，用1N HCl使反应猝灭至pH＝7。用EtOAc萃取水层3X，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，对残余物进行硅胶色谱法(5％EtOAc/Hex)，得到1.1g(25％)产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.67(s，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，6.36(d，d，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，3.68(d，J＝6.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.09-21.95(m，1H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H)。
步骤2：在室温向搅拌的2-吡啶甲醛(0.6ml，5.28mmol)和NaOMe在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)乙酮在5ml THF中的溶液。将该混合物在室温搅拌5h，加入1N HCl至pH＝7。用EtOAc萃取水层3x，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，对残余物进行硅胶色谱法(25％EtOAc的Hex溶液)，得到0.8g(51％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ13.37(s，1H)，8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22(d，J＝15.0Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(d，d，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，d，J＝4.8，7.8Hz，1H)，6.51(d，d，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.47(d，J＝2.7Hz，1H)，3.80(d，J＝6.6Hz，2H)，2.20-2.07(m，1H)，1.60(s，3H)，1.05(s，3H)。
步骤3：在200ml圆底烧瓶中将(E)-1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.08g，3.63mmol)和80mg 10％Pd/C在湿EtOAc(50ml)中彼此混合。在大气压下室温进行氢化，直到原料耗尽。过滤出催化剂。通过硅胶色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到0.92g最终化合物(82％)，为黄白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.73(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(d，d，d，J＝2.4，7.8，9.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，d，d，J＝1.5，4.8，6.0Hz，1H)，6.43(d，d，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.7Hz，1H)，3.75(d，J＝7.2Hz，2H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.16-2.02(m，1H)，1.02(d，d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例13：
1-(4-环丙基甲氧基)-2-羟基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例11中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.61(s，1H)，8.42(d，J＝5.7Hz，1H)，7.52(d，d，d，J＝1.8，7.8，9.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，d，J＝4.8，7.2Hz，1H)，6.34(d，d，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(d，J＝6.9Hz，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13(t，J＝7.5Hz，2H)，1.24-1.11(m，1H)，0.59-0.53(m，2H)，0.29-0.23(m，2H)。
实施例14：
1-(4-(环戊氧基)-2-羟基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
使用与实施例11中所述相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.74(s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.62(d，d，d，J＝2.1，8.1，9.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，d，d，J＝1.2，4.8，7.5Hz，1H)，6.41-6.37(m，2H)，4.80-4.76(m，1H)，3.47(t，J＝7.5Hz，2H)，3.23(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01-1.78(m，8H)。
实施例15：
1-(4-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
Figure BDA0000129680080000121
步骤1
将1-(4-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酮(1.8g，9.99mmol)溶于THF(40ml)，得到无色溶液。加入甲醇钠30％(5g，27.8mmol)。反应混合物变成深绿色。在室温搅拌15min后，在10min过程中滴加溶于10ml THF的1.1g(10mmol)2-吡啶甲醛。添加在22℃开始，轻微放热。在室温再持续搅拌3h。用乙醚稀释混合物，用浓盐酸溶液将pH调节至pH6，同时剧烈搅拌。颜色从深绿色变成橙色/红色。5分钟后，过滤形成的固体。将固体与100mL甲醇一起搅拌，再过滤剩余的固体(主要是NaCl)。蒸发滤液，将残余物溶于乙醚和甲醇混合物。过滤固体，干燥，得到1.7g橙色粉末。为了除去少量杂质，将橙色产物与氯仿一起搅拌10分钟，过滤，干燥，得到1.5g(47％)的(E)-1-(4-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮。
1H-NMR，在DMSO-d6中：6.17(2H，O-CH2-O，s)，6.72(1H，CO-CH＝，d)，7.60(1H，芳族的，m)，7.83(1H，芳族的，d)，7.94(1H，CO-CH＝CH-，d)，8.09-8.13(2H，芳族的，m)，8.35(1H，芳族的，d)，8.75(1H，芳族的N-CH，d)，9.83(1H，OH，s)
通过使三羟基苯乙酮与二碘甲烷反应制备1-(4-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酮。
步骤2
将(E)-1-(4-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.5g，1.857mmol)加入到甲醇(50ml)中，得到黄色溶液。加入钯/碳(0.05g)。氢化产物，同时搅拌直至转化完全(通过TLC检验)。过滤该反应混合物，蒸发，用乙醚洗涤固体残余物，干燥，得到0.3g(57％)标题化合物。
1H-NMR，在DMSO-d6中：3.11(2H，CH2-C＝N，t)，3.49(2H，CO-CH2-，t)，6.13(2H，O-CH2-O，s)，6.64(1H，芳族的，d)，7.19(1H，芳族的，m)，7.33(1H，芳族的，d)，7.67-7.70(2H，芳族的，m)，8.44(1H，芳族的N-CH，d)，9.83(1H，OH，s)。
实施例16
1-(2-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
Figure BDA0000129680080000131
将1-(2-甲氧基苯基)乙酮(3g，19.98mmol)、吡啶-2-基甲醇(2.180g，19.98mmol)和氢氧化钾(1.121g，19.98mmol)加入到二噁烷(50ml)中，得到黄色混悬液。加入RuCl2(Me2SO)4(0.2g)。将反应混合物在80℃加热1小时。
通过硅胶过滤反应混合物，以除去催化剂和KOH。蒸发滤液，通过柱色谱法纯化残余物。
洗脱剂：乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1。得到0.2g(4％)标题化合物。
1H-NMR，在氯仿d中：3.20(2H，CO-CH2-，t)，3.47(2H，-CH2-Ar，t)，3.87(3H，-OCH3，s)，6.95(2H，芳族的，m)，7.1(1H，芳族的，m)，7.23(1H，芳族的，d)，7.45(1H，芳族的，m)，7.58(1H，芳族的，m)，7.70(1H，芳族的，d)，8.50(1H，芳族的N-CH＝，d)
实施例17
化合物的测试
测试上述实施例中制备的不同化合物。
制备两种溶液：
A：0.3％NaCl的溶液
B：0.3％NaCl和2ppm如表1中的化合物的溶液。
由20位年龄30-60岁的女性组成的受过训练的感觉评价小组品尝样品。
表1
Figure BDA0000129680080000141
Figure BDA0000129680080000151
实施例18
与MSG的对比试验
制备两种溶液：
A：0.3％NaCl和0.03％MSG溶液，
B：0.3％NaCl、0.03％MSG和5ppm 1-(4-羟基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮的溶液
由20位年龄30-60岁的女性组成的受过训练的感觉评价小组品尝样品。
溶液A：咸味的，鲜味。
溶液B：咸味的，鲜味，更似肉汤样的，更复杂，较少甜味。
实施例19
番茄汤配方
由9.4g氯化钠、1g MSG、0.08g核苷酸(ex酵母)、32g番茄粉(exSpreda)、25.1g葡萄糖、21g淀粉(UltrasperseTM 5 ex NationalStarch)、5g棕榈油粉、3g酵母粉、1g洋葱粉、0.15g胡萝卜粉、0.05g白胡椒粉、0.3g芹菜提取物粉、0.05g研磨的月桂叶粉和1.85g蔗糖制备番茄汤化合物。将25g充分混合的成分加入到250g沸水中，搅拌至完全溶解，得到参比汤。
将参比汤与包含1.5ppm 1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮的一批同样的汤比较。一小组调香师(2位男性，2位女性)品尝了汤的味道，并且同意测试汤与参比汤相比是更鲜味的、具有明显的延迟的效果、是更咸味的并且是更复杂的。
实施例20
马铃薯片
制备普通的马铃暑片。
一份用1.2％氯化钠调味(样品A)，
一份用1.2％氯化钠和0.3％MSG调味(样品B)，
一份用1.2％氯化钠和2ppm 1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮调味(样品C)。
由20位年龄30-60岁的女性组成的受过训练的感觉评价小组品尝样品。
该评价小组更喜欢样品C，超过其他两种样品。
样品A被描述为咸味的，样品B被描述为咸味的和鲜味的，样品C被描述为咸味的、强鲜味的、持久的、开胃的、肉汤味的。
实施例21
蕃茄酱
由19％番茄糊(28-30％干重)、8％醋(15％)、3％氯化钠、20％糖和50％水制备蕃茄酱。
向一半批量中加入2ppm 1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。
一小组调香师(2位男性，2位女性)品尝了蕃茄酱的味道，并且同意测试蕃茄酱与不含化合物的蕃茄酱相比，是更鲜味的、更咸味的并且具有令人愉快的开胃的香型。
实施例22-24
制备和测试如下组合物。采用台式(bench-top)品尝评价小组(由10位小组成员组成-调香师、应用专家)，要求小组成员记录样品之间的感觉属性差异(鲜味)。采用盲式品尝全部样品并且对鲜味分级。
实施例22
商购有机鸡汤(Swanson的认证的有机鸡汤-不添加MSG，包含约0.4％糖)
对照品
  成分   ％(重量)
  商购有机鸡汤(550mg Na/240mL一份)   100
参比物
  成分   ％(重量)
  MSG   0.05
  商购有机鸡汤(550mg Na/240mL一份)   平衡至100
成分1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.001
  商购有机鸡汤(550mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.001％的1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第2级，而对照品为笫5级。
成分1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.002
  商购有机鸡汤(550mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.002％的1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第3级，而对照品为第5级。
成分1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.002
  商购有机鸡汤(550mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.002％的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高鲜味，1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第4级，而对照品为第5级。
实施例23
模型鸡汤-不加入MSG，不加入糖
由11.9g鸡脂肪、23.81g盐、14.29g糖、0.95g洋葱粉、49.01g鸡肉粉、0.04g姜黄根粉制备模型鸡汤粉。为了制备模型鸡汤，在98.0g热水中混合2.0g粉。
对照品
  成分   ％(重量)
  模型鸡汤(653mg Na/240mL一份)   100
参比物
  成分   ％(重量)
  MSG   0.05
  模型鸡汤(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
成分1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.0005
  模型鸡汤(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.0005％的1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第3级，而对照品为第5级。
成分1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  -(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.001
  模型鸡汤(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.001％的-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第4级，而对照品为第5级。
成分1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.001
  模型鸡汤(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.001％的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第2级，而对照品为第5级。
实施例24
模型鸡汤-不加入MSG，0.3％加入糖
由11.9g鸡脂肪、23.81g盐、14.29g糖、0.95g洋葱粉、49.01g鸡肉粉、0.04g姜黄根粉制备模型鸡汤粉。为了制备模型鸡汤，在98.0g热水中混合2.0g粉。
对照品
  成分   ％(重量)
  模型鸡汤-加入糖(653mg Na/240mL一份)   100
参比物
  成分   ％(重量)
  MSG   0.05
  模型鸡汤-加入糖(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
成分1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.0010
  模型鸡汤-加入糖(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.001％的1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第5级，而对照品为第6级。
成分：1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.002
  模型鸡汤-加入糖(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.002％的化合物1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮的为第4级，而对照品为第6级。
成分1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.002
  模型鸡汤-加入糖(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.002％的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第3级，而对照品为第6级。
成分1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮
  成分   ％(重量)
  1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮   0.002
  模型鸡汤-加入糖(653mg Na/240mL一份)   平衡至100
感觉发现：小组成员更喜欢在这种基质中0.002％的1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。在6种不同样品的盲分级中，MSG为最高级鲜味，1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮为第2级，而对照品为第6级-在这种水平的这种基质中。当评价鲜味时，1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮表现良好。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物(包括其盐)
Figure BDA0000129680080000211
其中
R1包括H，甲基或乙基；
R2包括H，OH，氟，C1-C4直链或支链烷基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，或C3-C5环烷基结构部分；
R3包括H，甲氧基，甲基或乙基；
或R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-；
R4包括OH或甲氧基；且
R5和R6独立地包括H或甲基；
选择R1，R2，R3，R4，R5和R6，使得
(i)当R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-时，R1，R5，R6是H且R4是OH；且
(ii)当R4是OH且R1-R3是H时，R5或R6的至少一个是甲基。
在一个具体的实施方案中，R3选自H和甲氧基。
在一个具体的实施方案中，R2包括H，OH，氟，甲基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的或C3-C5环烷基结构部分。
在其他具体的实施方案中，R2由C3-C5环烷基结构部分组成。
在其他具体的实施方案中，R1包括H或甲基，R2包括甲基，甲氧基或异丁氧基，R3是H，R4是OH且R5和R6是H。
这些化合物对如上所述的意欲口服摄取的组合物提供期望的鲜味味道感觉。
尽管通过上述描述和在先的实施例详细描述了实施方案，但是这些实施例的目的仅在于示例，应理解本领域技术人员可以在不脱离本说明书公开范围的情况下进行各种变化和变型。应理解上述实施方案不仅是可替代的，而且可以合并。

Claims (17)

1.式I的化合物(包括其盐)
其中
R1包括H，甲基或乙基；
R2包括H，OH，氟，C1-C4直链或支链烷基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，或C3-C5环烷基结构部分；
R3包括H，甲氧基，甲基或乙基；
或R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-；
R4包括OH或甲氧基；和
R5和R6独立地包括H或甲基；
选择R1，R2，R3，R4，R5和R6，使得
(i)当R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-时，R1，R5，R6是H且R4是OH；且
(ii)当R4是OH且R1-R3是H时，R5或R6的至少一个是甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自H和甲氧基。
3.权利要求1的化合物，其中R2包括H，OH，氟，甲基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的或C3-C5环烷基结构部分。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R2由C3-C5环烷基结构部分组成。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1包括H或甲基，R2包括甲基，甲氧基或异丁氧基，R3是H，R4是OH且R5和R6是H。
6.权利要求5的化合物，选自：
1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
及其混合物。
7.将鲜味香味提供给可消耗组合物的方法，该方法包括向该组合物中添加至少一种权利要求1-6任一项的化合物。
8.具有鲜味香味的可消耗组合物，该组合物包含产品基质和至少一种权利要求1-6任一项的化合物。
9.权利要求8的可消耗组合物，其中所述化合物以约0.01-约100ppm，任选为约0.1-约50ppm且进一步任选为约0.2-约10ppm的浓度存在。
10.式I的化合物(包括其盐)
Figure FDA0000129680070000031
其中
R1选自H，甲基和乙基；
R2选自H，OH，氟，C1-C4直链或支链烷基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，或包括C3-C5环烷基结构部分或由C3-C5环烷基结构部分组成；
R3选自H，甲氧基，甲基和乙基；
或R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-；
R4选自OH和甲氧基；且
R5和R6独立地选自H和甲基；
选择R1，R2，R3，R4，R5和R6，使得
(i)当R2和R3一起在它们所连接的苯基碳原子之间形成桥连结构部分-O-CH2-O-时，R1，R5，R6是H且R4是OH；且
(ii)当R4是OH且R1-R3是H时，R5，R6的至少一个是甲基。
11.权利要求10的化合物，其中R3选自H和甲氧基。
12.权利要求10的化合物，其中R2选自H，OH，氟，甲基，C1-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，或包括C3-C5环烷基结构部分或由C3-C5环烷基结构部分组成。
13.权利要求10的化合物，其中R1选自H和甲基，R2选自甲基，甲氧基和异丁氧基，R3是H，R4是OH且R5和R6是H。
14.权利要求13的化合物，选自：
1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
1-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；
1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮；和
1-(2-羟基-4-异丁氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)丙-1-酮。
15.将鲜味香味提供给可消耗组合物的方法，该方法包括向该组合物中添加至少一种权利要求10的化合物。
16.具有鲜味香味的可消耗组合物，该组合物包含产品基质和至少一种权利要求10的化合物。
17.权利要求16的可消耗组合物，其中所述化合物以0.01-100ppm，特别为0.1-50ppm且更特别为0.2-10ppm的浓度存在。
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