CN102470111A - 含充液胶囊的药物片剂 - Google Patents

Abstract

在一个方面，本发明涉及包含压制片芯和充液胶囊的片剂，其中压制片芯包含第一药物活性剂，压制片芯具有暴露在所述片芯表面上的腔体，而胶囊则容纳在所述腔体内，使得在片剂表面上可见到胶囊的一部分，其中胶囊的直径为至少500微米。

Description

含充液胶囊的药物片剂

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求于2009年6月29日提交的美国临时申请No.61/221,182的优先权。上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于各种目的。

背景技术

压制片剂是已知可用于递送药物活性剂的性价比、消费者友好性和便利性最好的剂型之一。然而，当将各必要成分(例如各药物活性剂)在片剂内组合在一起时，它们可能不相容(例如会共同反应和/或需要以液体形式施用的成分)。此外，在单一片剂中，药物活性剂或感觉成分(例如感觉剂(sensate)和矫味剂)的顺序递送(例如局部和全身递送)也可能难以实现。通过视觉传达的方式让消费者或患者知道某一递送形式可递送两种类型的活性药物活性剂，这也可能是有利的。此外，某些药物活性剂由于在含水基料或脂质基料中具有提高的溶解度或改善的稳定性，因此优选地以液体形式递送，并在某些情况下会使胃肠系统中的吸收速率提高。

本发明涉及包含压制片芯和充液胶囊的片剂，其可用于容纳最好以液体形式施用的成分和/或可局部施用到口腔或咽喉的成分。

发明内容

在一个方面，本发明涉及包含压制片芯和充液胶囊的片剂，其中压制片芯包含第一药物活性剂，该压制片芯具有暴露在片芯表面上的腔体，而胶囊则容纳在该腔体内，使得在片剂表面上可见到胶囊的一部分，其中胶囊的直径为至少500微米。

在一个方面，本发明涉及制造这种片剂的方法，步骤如下：(a)向片剂模具中加入包含药用载体和第一药物活性剂的粉料；(b)将粉料在片剂模具内压制以形成压制片芯；以及(c)将胶囊插入压制片芯的腔体内以形成片剂。

通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。

附图说明

图1A为具有压制片芯20和充液胶囊50的片剂10的透视图。

图1B为沿着具有压制片芯20和充液胶囊50的片剂10的线1B-1B’的截面图。

图2A为具有压制片芯20和充液胶囊50和55的片剂10的透视图。

图2B为沿着具有压制片芯20和充液胶囊50和55的片剂10的线2B-2B’的截面图。

图3为具有压制片芯20、充液胶囊50和透明薄膜90的片剂的截面图。

具体实施方式

据信，本领域的技术人员可以根据本文的描述最大程度地利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不以任何方式限制本公开内容的其余部分。

除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。此外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以引用方式并入。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均按重量计。

如上所讨论，本发明涉及包含压制片芯和充液胶囊的片剂，其中压制片芯包含第一药物活性剂，该压制片芯具有暴露在片芯表面上的腔体，而胶囊则容纳在该腔体内，使得在片剂的表面上可见到胶囊的一部分。上述片剂的有益效果包括但不限于：(i)不相容的药物活性剂(或其他成分)相互分离，并以视觉的方式将这种分离传达给消费者，(ii)能够将在液体(如含水液体或脂质液体)中更稳定的某些活性成分置于固体片剂中，(iii)能够将在液体形式中表现出改善的溶解性和吸收度的某些药物活性剂置于固体片剂中(例如，药物活性剂可能不需要在胃液介质中进一步溶解，或可加快从胃部排空活性剂，使其进入到吸收该活性剂的十二指肠和小肠内)，以及(iv)能够在单一片剂内具有差异的溶解曲线，从而使得充液胶囊与压制片芯相比可具有不同的溶解曲线(例如，可对胶囊包衣，以延迟胶囊的溶解，继而延迟胶囊内所含药物活性剂的吸收，或反过来，可使胶囊比压制片芯更快溶解，在一个例子中，压制片芯可包含包衣粒子，从而延迟药物活性剂从压制片芯的释放)。

在一个实施例中，胶囊含有药物活性剂，其可以是与压制片芯内所含的药物活性剂相同或不同的药物活性剂。

压制片芯的制造

如上所讨论，在一个实施例中，本发明涉及制造本发明片剂的方法，其包括以下步骤：向片剂模具(即模腔)中加入包含药用载体和第一药物活性剂的粉料；然后在片剂模具内压制粉料以形成压制片芯。在本发明的一个实施例中，粉料的平均粒度为约50微米至约500微米，例如在50微米和300微米之间。在这个大小范围的粒子特别适用于直接压片工艺。

在实施例中，将粉料的各组分共混在一起，例如作为干粉共混，然后送入设备的片剂模具中，该设备施加压力以形成片剂。可使用任何合适的压片设备，包括但不限于常规的单冲式或旋转式压片机。在一个实施例中，可通过用旋转式压片机(例如，如可从Fette America Inc.(Rockaway，N.J.)或Manesty Machines LTD(Liverpool，UK)商购获得的那些压片机)进行压片来形成片剂。通常，将计量体积的粉料充填进旋转式压片机的片剂模具中，其中粉料从进料器重力式送料或机械式送料，而模腔则作为“模具台”的一部分从填充位置旋转至压片位置。在压片位置，粉料在上冲头和下冲头之间被压实，然后所得的片剂被下冲头从片剂模具推出，接着通过静止的“引离棒(take-off bar)”引导至出片斜槽。有利的是，直接压片工艺使得能尽量少用或不用可能会对溶出有不利影响的水溶性非糖类聚合物粘结剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素。

在另一个实施例中，可通过在美国专利申请公开No.20040156902中所述的压片方法和设备来制备片剂。具体地讲，可用单台设备中的包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区的旋转压片模块来制备片剂，该单台设备具有双排模具构造。然后可借助真空来填充压片模块的模具，每个模具中或附近设置有过滤器。压片模块的清除区包括任选的粉料回收系统，以从过滤器回收多余的粉料并将粉料送回模具。

在另一个实施例中，可通过湿法制粒方法制备片剂，该方法将赋形剂和湿粘结剂溶液或分散体(如含水熟淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。适用于湿法制粒的设备包括低剪切混合机(如行星混合机)、高剪切混合机和流化床(包括旋转式流化床)。然后可对所得的粒化材料进行干燥，并任选与另外的成分(如赋形剂，例如润滑剂、着色剂等)进行干式混合。最终的干共混物则适于通过前面段落中描述的方法进行压制。直接压片和湿法制粒工艺的方法是本领域已知的。

在一个实施例中，通过公布的美国专利No.6,767,200(将该专利的公开内容以引用方式并入本文)中所述的压片方法和设备来制备片剂。具体地讲，用具有双排模具构造的单台设备中的包括填充区、压制区、弹出区的旋转压片模块来制备片剂，如该专利的图6所示。优选借助真空对压片模块的模具进行填充，每个模具之中或附近带有过滤器。

在本发明的一个实施例中，片剂可以是由基本上不含水溶性聚合物粘结剂和水合聚合物的粉料制成的直接压制片。如本文所用，所谓“基本上不含”是指少于5％，例如少于1％，例如少于0.1％，例如完全不含(如，0％)。该组合物对于保持速释溶出特性、使加工和材料成本降至最低以及使片剂的物理和化学稳定性最佳是有利的。在一个实施例中，片剂的密度大于约0.9g/cc。

片剂可具有多种不同形状中的其中一种。例如，可将片剂成形为多面体，如立方体、棱椎、棱柱等；或者可具有带一些非平坦表面的空间外形的几何形状，如圆锥体、截头圆锥体、圆柱体、球体、圆环体等。在某些实施例中，片剂具有一个或多个主表面。例如，片剂表面通常具有通过与压片机器中的上冲头表面和下冲头表面接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施例中，片剂表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，其通过与压片机中的模具壁接触而形成。片剂还可以是多层片。

粉料

如上所论述，通过压制含有可药用载体的粉料来制造片剂。载体可含有一种或多种适用于配制片剂的赋形剂。合适的赋形剂的例子包括但不限于：填充剂、吸附剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、调释赋形剂、甜味剂、超级崩解剂、风味剂和芳香剂、抗氧化剂、质构增强剂以及它们的混合物。

合适的填充剂包括但不限于：水溶性可压缩碳水化合物例如糖类(如，右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉类(如，玉米淀粉)、糖醇类(如，甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇)、淀粉水解物(如，糊精和麦芽糊精)和水不溶性塑性变形性材料(如，微晶纤维素或其他纤维素衍生物)，以及它们的混合物。

合适的吸附剂包括但不限于水不溶性吸附剂，如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如，如以商品名PROSOLV(PenWestPharmaceuticals，Patterson，NY)分销的)、偏硅酸铝镁(例如，如以商品名NEUSILIN(Fuji Chemical Industries(USA)Inc.，Robbinsville，NJ)分销的)、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、veegum以及它们的混合物。

合适的粘结剂包括但不限于：干粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘结剂如水溶性聚合物，包括亲水胶体如阿拉伯胶、海藻酸盐、琼胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、卡拉胶、羧甲基纤维素、他拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海带多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威兰胶(whelan)、鼠李胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、蔗糖和淀粉；以及它们的混合物。

合适的崩解剂包括但不限于：羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素，以及它们的混合物。

合适的润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸以及它们的盐(例如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石、甘油酯蜡，以及它们的混合物。

合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。

合适的调释赋形剂包括但不限于：溶胀性可溶蚀亲水性材料、不溶性可食用材料、pH依赖性聚合物，以及它们的混合物。

供用作调释赋形剂的合适的溶胀性可溶蚀亲水性材料包括但不限于水可溶胀纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、亲水胶体、粘土、胶化淀粉、溶胀交联聚合物以及它们的混合物。合适的水可溶胀纤维素衍生物的例子包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素以及它们的混合物。合适的聚亚烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但不限于聚环氧乙烷。合适的丙烯酸聚合物的例子包括但不限于：甲基丙烯酸钾-二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、可以商品名“CARBOPOL”从Noveon Chemicals购得的高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物(如，当分散于碱性溶液中，用Brookfield RVT粘度计在25℃下，以7号转子测试时，具有大于50,000厘泊的粘度)。合适的亲水胶体的例子包括但不限于：海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、k角叉菜胶、I角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖以及它们的混合物。合适的粘土的例子包括但不限于绿土如膨润土、高岭土和合成锂皂石(laponite)；三硅酸镁；硅酸镁铝；以及它们的混合物。合适的胶化淀粉的例子包括但不限于：酸水解淀粉、溶胀淀粉(例如羟基乙酸淀粉钠及其衍生物)，以及它们的混合物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括但不限于：交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠，以及它们的混合物。

供用作调释赋形剂的合适的不溶性可食材料包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水材料、它们的共聚物以及它们的混合物。合适的水不溶性聚合物的例子包括但不限于：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、它们的共聚物，以及它们的混合物。合适的低熔点疏水性材料包括但不限于：脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡，以及它们的混合物。合适的脂肪的例子包括但不限于：氢化植物油(例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和氢化大豆油)、游离脂肪酸和它们的盐，以及它们的混合物。合适的脂肪酸酯的例子包括但不限于：蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕榈酰硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，以及它们的混合物。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸以及它们的混合物。合适的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力，以及它们的混合物。

供用作调释赋形剂的合适的pH依赖性聚合物包括但不限于肠溶纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，如紫胶和玉米醇溶蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠溶丙烯酸衍生物，如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(可以商品名EUDRAGIT S从Rohm Pharma GmbH商购获得)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(可以商品名EUDRAGIT L从Rohm Pharma GmbH商购获得)，以及它们的混合物。

合适的甜味剂的例子包括但不限于合成或天然的糖类、三氯蔗糖、糖精、糖精钠、天冬甜素、安赛蜜K或安赛蜜、安赛蜜钾、非洲甜果素、甘草素、二氢查耳酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白、甜菊糖以及它们的混合物。

超级崩解剂的例子包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施例中，片剂含有最多约5重量％的这种超级崩解剂。

合适的风味剂和芳香剂的例子包括但不限于：精油，包括含有醇、酯、醛和内酯的混合物的切碎花朵、叶子、果皮或打浆全果的蒸馏物、溶剂萃取物或冷榨出物；香精，包括精油的稀释溶液，或者经共混以匹配水果(例如草莓、树莓和黑加仑)的天然香味的合成化学品的混合物；酿造酒和蒸馏酒(例如法国白兰地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔多红葡萄酒和葡萄酒)的人造和天然香料；烟草、咖啡、茶叶、可可和薄荷；果汁，包括从洗擦过的水果如柠檬、橙和莱母酸橙榨出的果汁；薄荷；姜；肉桂；可可；香草；甘草；薄荷醇；桉树；大茴香；坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可乐果)；杏仁；葡萄干；和粉末、面粉或植物材料部分，包括烟草植物部分(例如烟草属(Nicotiana)，其量不显著导致治疗性尼古丁的水平)，以及它们的混合物。

抗氧化剂的例子包括但不限于：生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐，以及它们的混合物。防腐剂的例子包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及它们的混合物。

质构增强剂的例子包括但不限于果胶、聚环氧乙烷和卡拉胶，以及它们的混合物。在一个实施例中，质构增强剂以约0.1重量％至约10重量％的含量使用。

腔体的形成

如上所讨论，压制片芯具有一个或多个用于容纳一个或多个充液胶囊的腔体。在一个实施例中，所述一个或多个腔体在压制片芯的压制过程中由片剂模具形成(例如，模具的成形方式使得形成腔体，例如芯棒模具)。

在一个实施例中，所述一个腔体或多个腔体延伸穿过压制片剂从片剂的一面至相对面。例如，如图1A和图1B所示，片剂10具有压制片芯20，其具有带圆形腔壁60的单个腔体。充液胶囊50(充有液体40)被保持在具有粘结剂30的腔体内。

在另一个实施例中，所述一个腔体或多个腔体只部分地延伸穿过片剂。例如，如图2A和2B所示，具有压制片芯20的片剂10具有两个腔体，它们分别由腔壁60和65限定。这些腔体均偏离片剂最长轴的中心。分别用粘结剂30和粘结剂35来保持充液胶囊50(充有液体40)和充液胶囊55(充有液体45)。

在一个实施例中，压制片剂为多层片，例如双层片或三层片。在其中片剂为双层片的一个实施例中，第一层包括用于第一充液胶囊的腔体。在其中片剂为双层片的一个实施例中，第一层包括用于第一充液胶囊的腔体，第二层包括用于第二充液胶囊的腔体。

片剂的组装

在一个实施例中，使用取放系统，其中将胶囊以机械的方式置入腔体内。在一个实施例中，胶囊紧贴在腔体内以防止胶囊在腔体内的基本上任何移动，腔体的直径基本上等于胶囊的直径，从而使胶囊固定在腔体内。在一个实施例中，用可食用粘结剂材料将胶囊附加到腔体，以将充液胶囊附加到压制部分。在一个实施例中，可食用的粘结剂样材料包括选自明胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚己内酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、欧巴诺尔(oppanol)、紫胶蜡以及蜂蜡的成分。在一个实施例中，利用本领域熟知的喷雾包衣方法在腔体表面上包覆薄膜包衣。在另一个实施例中，腔体表面例如浸涂上明胶包衣。

在一个实施例中，将可食用粘结剂材料进行预熔化(例如在约35℃至约100℃之间的温度下)，然后将其加到腔体。在另一个实施例中，将粘结剂作为粉末加到腔体并在之后进行加热。

在一个实施例中，压制片芯含有具有低熔融温度的赋形剂，例如聚乙二醇(PEG)或蜡。在将胶囊置入腔体后，将所得的组件暴露于足以使腔体内的该低熔点赋形剂的一部分熔融的热量，该赋形剂在冷却时在腔体内的胶囊/压制片芯界面处与胶囊形成粘结。

在另一个实施例中，如下施用粘结剂：先将糖和/或聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)在水溶液中混合，然后将约0.1mL至约5mL的该溶液(例如以约1％至约50％的固含量制备)加到腔体。然后将充液胶囊置入腔体，接着让片剂干燥。在一个实施例中，粘结剂为水，其被加到腔体并通过溶解一小部分的片芯和/或胶囊壁来使胶囊粘结到压制片芯，当让片剂干燥后形成粘结。

在一个实施例中，如下施用粘结剂：将聚合物混合到有机溶剂溶液中，然后按照以上针对水溶液所述的方式施用所得的溶液。在一个实施例中，聚合物羟丙基纤维素在乙醇、甲醇、异丙醇或它们的混合物的溶液中制备。

在一个实施例中，按片剂的总重量计，可将约0.05％至约40％，例如约0.5％至约10％的可食用粘结剂材料加到片剂。

在一个实施例中，用于将胶囊固定在腔体内的可食用粘结剂材料含有泡腾材料，例如碳酸盐(例如碳酸钙或碳酸氢钠)。在这样的实施例中，在将泡腾材料暴露于酸性环境中(例如，暴露于pH为约1至3的介质中，更优选地暴露于pH为约2的介质中)时，粘结剂中的碳酸盐与酸性介质发生反应，从而形成二氧化碳气泡，并将胶囊从腔体释放到介质中。任选地，可食用粘结剂材料还可以含有酸性组分，当暴露于中性pH的含水介质时，其会加快二氧化碳气泡的放出或使泡腾材料发挥作用。在某些实施例中，胶囊从腔体的释放或递送以及从腔体发出的二氧化碳气泡的泡腾作用会对该剂型赋予转动动量，特别是当腔体被设置成偏离压制片芯的中心时。转动动量可使剂型的溶解加快。

在一个实施例中，当片芯进行压制时，将充液胶囊结合到片芯中。在此实施例中，将胶囊放入含有粒料的模具内，然后以低到中等压制力进行压制，以避免胶囊破裂。从而使胶囊嵌入到片芯中。向模具内填充粉料之前或之后将胶囊加入到模具，能确保可从所得剂型的表面上看到胶囊的至少一部分。

在一个实施例中，将充液胶囊50放入腔体中并通过覆盖腔体60的透明薄膜90将其保持在腔体中，例如，如图3所示。在一个实施例中，透明薄膜90是透光的。可食用透明薄膜为本领域人员所熟知，采用加热、粘结剂或水分可将其粘附到片剂的表面。在一个实施例中，可食用薄膜具有自粘性。在一个实施例中，将胶囊完全置于腔体内，薄膜覆盖腔体的开口(未示出)。在另一个实施例中，胶囊从腔体凸出并被透明薄膜包覆，如图3所示。

在一个实施例中，进一步强化所得的剂型，方法是进行包衣，例如喷涂或浸涂包衣，或通过暴露于热量而进一步烧结剂型，该剂型任选含有具有低熔融温度的赋形剂，例如聚乙二醇(PEG)。

充液胶囊

如上所述，本发明的片剂包含一个或多个充液胶囊。所谓“充液胶囊”是指具有含液态芯的外壳的胶囊。

充液胶囊的外壳可由多种材料制成，包括但不限于：成膜材料，例如明胶、结冷胶、羟丙甲纤维素、淀粉、改性淀粉和果胶；树胶和粘度调节剂，例如黄原胶、刺槐豆胶和瓜耳胶；增塑剂，例如聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂，例如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠和二辛基硫化琥珀酸钠；甘油的乙酸酯，例如甘油的单、双和三乙酸酯；甘油三乙酸酯；乙酰柠檬酸三丁酯；草酸二乙酯；马来酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；酞酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯，以及它们的混合物。

胶囊壳内所含的液体可含有多种材料，包括增溶剂、载体、粘度调节剂和pH调节物质(例如碱化剂、酸或缓冲剂)在内。增溶剂和载体可为水基的或脂质基的。可包含在液态芯中的药物活性剂可溶解或悬浮在液体中。合适的增溶剂和载体包括但不限于植物油、植物油甘油三酯和三酰基甘油(例如玉米油)；聚乙二醇化甘油酯(例如月桂基聚乙二醇32-甘油酯和硬脂酰基聚乙二醇32-甘油酯，包括Gattefosse USA Corporation(Paramus，NJ)以商品名

44/14和

50/13出售的那些)；脂肪酸甘油酯(例如Gattefosse Corporation以商品名

33/01、

39/01和43/01出售的那些)；中性油和甘油三酯(例如中链甘油三脂、分级椰子油、辛酸和癸酸甘油三酯)；聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯(例如BASF Corporation(Florham Park，NJ)以商品名

HS 15出售的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)；植物、大豆和蛋黄卵磷脂(例如磷脂酰胆碱和1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，例如American LecithinCompany(Oxford，CT)以商品名90 G出售的那些)；丙二醇中结合的卵磷脂(例如磷脂酰胆碱、丙二醇、单和双甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯的标准化混合物，例如American LechitinCoporation(Oxford，CT)以商品名50 PG出售的那些)；癸酰基-己酰基聚乙二醇-8-甘油酯(例如Gattefosse Corporation(Paramus，NJ)以商品名

出售的那些)；聚乙氧基化氢化蓖麻油(例如甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯，例如BASF Coporation以商品名

RH 40和

EL出售的那些)。

充液胶囊中的pH调节剂的例子包括但不仅限于：碱化剂，其选自例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、乙酸钾、乙酸钠、乙酸镁、碳酸钙、氧化钙、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、磷酸镁、碱式碳酸镁、硅酸镁铝、镁铝水合物、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、碳酸二羟铝钠、氢氧化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、氢氧化铝、磷酸镁、乙二胺四乙酸四钠及其水合物的碱化剂；以及酸，例如柠檬酸、马来酸、富马酸、磷酸和抗坏血酸。

在一些实施例中，可将防腐剂加到液体填充物，其包括但不限于苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸丙酯。

在一些实施例中，将粘度调节剂加到液体填充物，其包括但不限于黄原胶、角叉菜胶、羟丙甲纤维素、瓜耳胶、刺槐豆胶和羟丙基纤维素。

胶囊制剂还可包含其他合适的添加剂，例如防腐剂和/或着色剂，其可用于使胶囊稳定和/或赋予胶囊特定的特性，例如颜色或外观。胶囊还可以包含香味剂；感觉剂；流涎诱导剂；芳香剂；酸化剂，例如柠檬酸、富马酸或苹果酸；凉爽剂，例如薄荷醇或非挥发性凉爽剂；以及甜味剂，例如但不仅限于三氯蔗糖、天冬甜素、糖精、安赛蜜钾和相关的盐以及它们的衍生物。

在一个实施例中，胶囊的直径(即，最大直径)为至少500微米，例如约500微米至约10,000微米，例如约500微米至约5000微米。

在一个实施例中，胶囊包含选自以下的成分：第二药物活性剂、润滑剂、流涎诱导剂、温热感觉剂、清凉感觉剂和风味剂。

润滑剂的例子包括但不限于脂肪酸、卵磷脂、硅油、橄榄油、矿物油和可可脂。

流涎诱导剂的例子包括但不限于匹鲁卡品、N，N-二取代-2-苯基环丙胺、螺氧硫杂环戊烷奎宁环、长柄日光菊(Heliopsis longipes)根部、胆碱酯酶抑制剂、烯烃羧酸N-烷基酰胺、反式墙草碱、从International Flavors &Fragrances(Hazlet，NJ)商购获得的

感觉剂，以及它们的混合物。刺痛感觉剂的例子包括但不限于Jambu Oleoresin、Zanthoxylumpeperitum saanshool-I、千日菊素、山椒素、羟基山椒素和墙草碱。

温热感觉剂的例子包括但不限于辣椒碱、胡椒碱、二氢辣椒碱、胡椒脂碱、合成辣椒碱、顺式墙草碱、乙醚、香兰基丙醚、香兰素丙二醇缩醛、乙基香兰素丙二醇缩醛、姜辣素、香兰基丁醚、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(3′，4′-二羟基-苯基)-1，3-二氧戊环、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(2′-羟基-3′-甲氧基-苯基)-1，3-二氧戊环、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(4′-甲氧苯基)-1，3-二氧戊环、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(3′4′-亚甲基二氧基-苯基)-1，3-二氧戊环、辣椒油、辣椒油树脂、姜油树脂、壬酸香兰基酰胺和4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(3′-甲氧基-4′-羟基苯基)-1，3-二氧戊环。

清凉感觉剂的例子包括但不限于异蒲勒醇、3-(I-薄荷氧基)丙-1，2-二醇、对薄荷烷-3，8-二醇、6-异丙基-9-甲基-1，4-二氧杂螺-(4，5)-癸烷-2-甲醇、薄荷基琥珀酸酯、薄荷基琥珀酸酯的碱土金属盐、三甲基环己醇、N-乙基-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺、3-(I-薄荷氧基)-2-甲基-丙烷-1，2-二醇、薄荷油、椒薄荷油、冬青、薄荷酮、薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯、[1′R，2′S，5′R]-2-(5′-甲基-2′-(甲基乙基)环己氧基)乙-1-醇、[1′R，2′S，5′R]-3-(5′-甲基-2′-(甲基乙基)环己氧基)丙-1-醇、[1′R，2′S，5′R]-4-(5′-甲基-2′-(甲基乙基)环己氧基)丁-1-醇、留兰香、N-2-二甲基-N-苯基丁酰胺(gardamide)、N-取代的对薄荷烷甲酰胺、薄荷氧基丙-1，2-二醇、薄荷醇和薄荷酯，例如得自International Flavors & Fragrances(Hazlet，NJ)的

在一个实施例中，胶囊包含第二药物活性剂。在一个实施例中，第二药物活性剂与第一药物活性剂相同。在一个实施例中，第二药物活性剂与第一药物活性剂不同。

在一个实施例中，充液胶囊为圆形。在一个实施例中，使用一个以上的胶囊，例如一片片剂中包含2个胶囊和3个胶囊。在一个实施例中，至少10％，例如至少20％或至少40％的胶囊表面是可见的(例如暴露于片剂的表面上)。在一个实施例中，第一胶囊包含第一颜色，第二胶囊包含第二颜色(例如，为了识别充填液的组分)。在一个实施例中，压制片芯的颜色为一种颜色(例如白色)，而胶囊的颜色为非白色(例如红色、蓝色、粉红色或绿色)。在两个充液胶囊位于片剂的相对面上的实施例中，这两个充液胶囊偏离中心。此偏移构造的有利之处在于，可将多个胶囊置于一片片剂中，然而片剂可保持比两个胶囊彼此叠放时的厚度小的总厚度。

在一个实施例中，片剂的表面基本上无胶囊(例如，胶囊基本上或完全被压制片芯包围)。

充液胶囊可采购而得或利用本领域已知的任何方法制成。制备充液胶囊的机器的例子包括但不限于Liqfil Super 40(Shionogi Qualicaps(Whitsett，NJ))、Capsugel(Greenwood，SC)液体包封微喷密封(LEMS)生产级机器。在一个实施例中，可利用如美国专利5,330,835中所示的液滴形成方法来制备充液胶囊。在另一个实施例中，可利用流体注射器方法来制备充液胶囊，如美国专利公布20050161844中所示，或可利用制备多层充液胶囊的方法，如美国专利6,426,089中所示。在另一个实施例中，可如美国专利6,949,256中所述，将外壳浇铸成条带或薄片而制造充液胶囊。

药物活性剂

本发明的片剂包含至少一种药物活性剂。“药物活性剂”是指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于镇痛剂、抗炎剂、抗组胺药、抗生素(如抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗药(如他汀类药物)、中枢神经系统治疗药、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。

合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于：抗酸剂，例如含铝的药物活性剂(如碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐的药物活性剂、含铋的药物活性剂(如铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋以及碱式硝酸铋)、含钙的药物活性剂(如碳酸钙)、甘氨酸、含镁的药物活性剂(如镁铝水合物、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐的药物活性剂(如磷酸铝和磷酸钙)、含钾的药物活性剂(如碳酸氢钾)、含钠的药物活性剂(如碳酸氢钠)以及硅酸盐；泻药，例如软便剂(如多库酯)和刺激性泻药(如比沙可啶)；H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁以及尼扎替丁；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，例如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药，例如普卡必利；针对幽门螺旋杆菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四环素以及甲硝唑；止泻药，例如碱式水杨酸铋、高岭土、苯乙哌啶以及洛派丁胺；吡咯糖；镇痛剂，例如美沙胺；止吐药，例如昂丹司琼、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪以及羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌；乳糖酶；消旋卡多曲；以及排气剂，例如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美国专利No.4,906,478、No.5,275,822以及No.6,103,260中所述的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯)。

合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)，如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

抗组胺药和减充血剂的例子包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立马丁、阿伐斯汀、普鲁米近、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。

止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、莨菪类生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

肌肉松弛剂的例子包括但不限于环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君、美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

兴奋剂的例子包括但不限于咖啡因。

镇静剂的例子包括但不限于安眠药，例如抗组胺药(如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及它们的可药用盐和前药。

食欲抑制剂的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它们的可药用盐和前药。

麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括但不限于达克罗宁、苯佐卡因和果胶以及它们的可药用盐和前药。

合适的他汀类药物的例子包括但不限于阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。

在一个实施例中，片剂内所包含的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲硅油和薄荷醇以及它们的可药用盐和前药。

在一个实施例中，药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、扑尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁和苯佐卡因以及它们的可药用盐和前药。

如上所讨论，本发明的药物活性剂还可以以可药用盐的形式存在，例如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲酯硝酸盐、甲酯硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用碱式/阳离子盐包括但不限于铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。

如上所述，本发明的药物活性剂还可以以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内易于转化成所需的药物活性剂。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(《前药设计》，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985年)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。除了盐外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护的或衍生的形式。

如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映异构体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映异构体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物均涵盖在本发明的范围内。此外，药物活性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，某些药物活性剂可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，而这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。

在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中，治疗有效量为口服后能产生所需治疗响应的量，可容易由本领域的技术人员确定。在确定该量时，如本领域所知，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用度特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。

药物活性剂可以各种形式存在。例如，药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分散(如熔化)，或者可以为颗粒形式，颗粒继而可进行包衣或不进行包衣。如果药物活性剂为颗粒形式，则颗粒(不管是否进行包衣)的平均粒度通常为约1至约2000微米。在一个实施例中，这类颗粒为具有约1至约300微米的平均粒度的晶体。在另一个实施例中，颗粒为小粒或小丸，其平均粒度为约50至约2000微米，例如约50至约1000微米，例如约100至约800微米。

在一个实施例中，压制片芯内含有较大剂量的药物活性剂，而充液胶囊部分含有较小剂量的药物活性剂。在一个实施例中，将至少100mg剂量，例如至少200mg剂量的药物活性剂置于压制片芯中，同时将剂量小于50mg，例如小于30mg的药物活性剂置于充液胶囊中。在一个实施例中，在充液胶囊中存在着只在室内温度和压力下作为液体存在的药物活性剂。在一个实施例中，充液胶囊内存在着西甲硅油。在一个具体实施例中，压制片芯包含胃肠活性成分，例如碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁、法莫替丁、西咪替丁、比沙可啶、多潘立酮、洛哌丁胺或氧洛哌丁胺，而充液胶囊包含西甲硅油。

如本领域所知，如果药物活性剂味道不好，则可以用掩味包衣包覆该药物活性剂。合适的掩味包衣的例子在美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114以及美国专利No.5,489,436中有描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)商购获得。

在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或者以颗粒形式存在。可以使用制粒技术来改善药物活性剂的流动性或粒度，使其更适于压片或后续包衣。适用于制粒的粘结剂包括但不限于淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的颗粒可用本领域已知的任何制粒方法通过将药物活性剂与合适的基质颗粒共同制粒而成。此类制粒方法的例子包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒如旋转流化床制粒，有关这些方法的细节在“The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy”(《工业药剂学的理论和实践》)，第3版，第11章，Lachman、Leon等人，1986年中公开。

在一个实施例中，片芯包含凝胶包覆的充液小珠，其可含有香味剂、药物活性剂或它们的混合物。在一个实施例中，将凝胶填充的小珠用某些材料包衣，这些材料包括但不限于：亲水胶体(例如金合欢胶、海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、卡拉胶、羧甲基纤维素、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、蔗糖、淀粉，以及它们的混合物)和增塑剂(例如丙二醇、甘油或它们的混合物)。在一个实施例中，由于本文所公开的片剂不经历压制步骤，因此该凝胶包覆的充液小珠不太可能破裂。

在一个实施例中，片剂掺有调释包衣颗粒(例如含有至少一种药物活性剂的颗粒，所述颗粒传导这种药物活性剂的调释特性)。本文所用的“调释”应适用于活性剂在溶出介质(例如胃肠液)中的受改变的释放或溶出。调释的类型包括但不限于延释或迟释。通常，将调释片剂配制成使得活性剂在摄取后在长时间内可以利用，这因而使得与常规片剂中相同活性剂的给药相比，给药频率减少。调释片剂还使得能使用活性剂组合，其中一种药物活性剂的持续时间可与另一药物活性剂的持续时间不同。在一个实施例中，该片剂含有一种以即释方式释放的药物活性剂和以调释方式释放的另外活性剂或与第一活性剂相同的活性剂的第二部分。

在一个实施例中，将压制片芯中的至少一种药物活性剂或该药物活性剂的一部分包覆上调释包衣。

在一个实施例中，压制片芯以调释方式释放药物活性剂，而充液胶囊则以速释方式释放药物活性剂。在一个实施例中，压制片芯包含调释基质。在一个实施例中，在添加充液胶囊之前，将压制片芯包覆上调释包衣。在一个实施例中，在添加充液胶囊之前，将压制片芯包覆上即释包衣。在一个实施例中，随后将包含充液胶囊的压制片芯包覆上速释包衣。在一个实施例中，随后将包含充液胶囊的压制片芯包覆上速释包衣。

在一个实施例中，充液胶囊包括调释包衣。在一个实施例中，调释包衣显示出与压制片芯中的活性成分不同的释放速率。

用作在压制片芯和/或调释包衣中使用的调释赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水材料，包括水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、亲水胶体、粘土和胶凝淀粉。水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括聚环氧乙烷。丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物。

用作在压制片芯、充液胶囊或调释包衣中使用的调释赋形剂的合适的pH依赖性聚合物，包括肠溶纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，如虫胶和玉米朊；肠溶醋酸酯衍生物，如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙醛乙酸二甲基纤维素；和肠溶丙烯酸酯衍生物如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(可以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(可以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。

在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包衣。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，而水溶性聚合物占约5％至约50％，并且以掩味包衣颗粒的重量计，包衣的重量百分比为约5％至约40％。

在一个实施例中，可以将一种或多种药物活性剂或该药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该活性剂。

在一个实施例中，药物活性剂能够在接触例如水、胃酸、肠液等流体时溶出。在一个实施例中，片剂内药物活性剂的溶解特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH 5.8磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80％从该片剂释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80％从该片剂释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施例中，药物活性剂的溶出特性受到调节：如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。

片剂包衣

在一个实施例中，片剂包括另外的外包衣(例如半透明包衣，如透光包衣)。半透明包衣的合适材料包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它们的混合物。

在一个实施例中，在添加充液胶囊之前，将片剂浸涂上明胶或淀粉基包衣。在一个实施例中，在添加充液胶囊之后，将片剂浸涂上明胶或淀粉基包衣。

片剂的用途

可将片剂用作吞服型、咀嚼型、口腔崩解型片剂来施用药物活性剂。就咀嚼型或口腔崩解型片剂而言，胶囊可适于咀嚼、吞服或口腔溶解。

在一个实施例中，本发明涉及治疗疾病的方法，该方法包括口服给予上述片剂，其中该片剂包含一定量的对治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的例子包括但不限于疼痛(例如头痛、偏头痛、咽喉痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道疾病(例如咳嗽和充血)、感染(例如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管疾病(例如高胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠疾病(例如恶心、痢疾、过敏性肠综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。

在一个实施例中，该方法用于治疗上呼吸道疾病，其中药物活性剂选自去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪麻黄碱。

在此实施例中，“单位剂量”通常附有给药说明，该说明指导患者根据例如该患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个该单位剂量。通常，单位剂量体积将含有对最小的患者而言在治疗上有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可包括一片片剂。

在一个实施例中，该片剂用作与充血的减轻相关的过敏病症的治疗剂，其中充液胶囊包含非镇静性抗组胺剂，而压制部分包含减充血剂。在此实施例的一种形式中，非镇静性抗组胺剂为西替利嗪，而减充血剂为去氧肾上腺素或伪麻黄碱。在此实施例的一种形式中，西替利嗪以12至24小时时长的速释剂型递送，而减充血剂则以延释或缓释的方式递送12至24小时。

在一个实施例中，充液胶囊包含唯一标识或识别属性，以防止片剂造假。在此实施例中，标识可以是充液胶囊表面上的或作为其一部分的颜色、印刷或微起伏。充液胶囊表面中的其他标识可包括悬浮薄片、粒子、紫外光颜料或其他效应颜料。在其中单粒充液胶囊的表面在片剂的两面均可见的某些实施例中，可将片剂对着光线拿着，使得光线穿过片剂时可以看见识别属性。在另一个实施例中，充液胶囊包括粒子或闪光薄片，这些粒子或闪光薄片在不同的角度或光线下会显示独立的效应或者衍射或反射光线。在将粒子或薄片加到外壳的实施例中，粒子或薄片采用例如但不限于以下材料制成：二氧化钛、铝色淀、镁色淀、钙色淀、云母、珠光色料、荧光材料和香味剂。

实例

本发明的具体实施例通过以下实例来展示。本发明并不受限于这些实例中所示出的具体限制。

实例1：压制胶囊形片剂片芯粒料的制备

将4.0kg的表1中各材料在Glatt GCPG 5/9顶喷流化床包衣机(Glatt，Ramsey，NJ)中共混。将27.3重量％的盐酸去氧肾上腺素在USP级纯化水中的溶液以大约10g/分钟的速率、28-32℃的产品温度以及2巴的雾化气压，喷到Glatt 5/9中的制粒材料上。将7.0重量％的NF级玉米淀粉在纯化水中的制粒溶液以大约20g/分钟的速率和25-30℃的产品温度喷到流化床制粒机中的共混物上，然后干燥至35℃的温度。

表1：制粒材料

制粒材料	重量百分比
		USP级对乙酰氨基酚	86.4
NF级粉状纤维素	5.6
		微晶纤维素	5.3
NF级预胶化淀粉	1.9
		NF级羟基乙酸淀粉钠	0.8

实例2：用于压片的其混物的制备

将实例1中制备的2475.5g粒料置于双筒混合机中。将16.1g NF级胶态二氧化硅、54.3g NF级硬脂酸、889.0g NF级微晶纤维素和65.1g NF级羟基乙酸淀粉钠加入共混物中，翻滚混合10分钟，然后排放到塑料袋中。

实例3：压制片芯的制备

将实例2的共混物在Manesty旋转式实验室压片机(Manesty，Knowsley，Merseyside，UK)上使用0.750英寸×0.25英寸×0.075英寸的胶囊形片剂模具压制成硬度为11.1至15.6千克力、重量为575至609mg、厚度为6.01mm至6.21mm。胶囊形片剂模具具有延伸穿过胶囊形片剂短轴的腔体。

实例4：灰色薄膜包衣溶液的制备

将340g冲洗用无菌水加到2升不锈钢容器中。将Lightning实验室混合机设定为50RPM，加入85.0g含有灰色着色剂(以商品名

Gray从Colorcon Corporation(Exton，PA)商购获得)的羟丙甲纤维素基薄膜包衣聚合物，混合45分钟。

实例5：压制片芯的灰色薄膜包衣

将得自各个实例3的3.0kg胶囊形片剂加到24英寸通风的Acela Cota包衣锅(Thomas Engineering Inc，Hoffman Estates，IL)中。在进气温度为约85℃、雾化气压为约55psi的条件下，以大约12g/min(约14RPM)的喷雾速率对该批片剂进行喷雾包衣。喷涂了405g包衣液，这相当于81g干燥包衣或约2.7％的增重。

实例6：充液胶囊的制备

实例6A：充填溶液的制备：将5g柠檬酸和1g胡椒薄荷风味剂溶于20g纯化水中。在用实验室桨式混合器以50RPM进行搅拌下，将柠檬酸和风味剂混合物搅拌到974g橄榄油中。将此溶液维持在大约25℃下。

实例6B：胶囊壳的明胶溶液的制备：将1440g冲洗用无菌水加到3升不锈钢容器中。将实验室混合机设为80RPM，在搅拌下，将550g240Bloom明胶(可从Gelita AG(德国Eberbach)商购获得)加到水中。然后，将混合物加热至65℃，在混合下添加28g Opatint Red DD15130(可从Colorcon Corporation商购获得)。然后，将溶液在低速下混合4小时(在环境压力下)以脱气，同时将罐维持在约60℃的溶液温度下。

实例6C：充液胶囊的制备：通过齿轮式泵以大约10g/min的速率泵送实例6A的充填溶液，同时通过另一齿轮泵泵送实例6B的明胶溶液。将大小为0.7mm和1.2mm的分别用于充填溶液和明胶溶液的两个喷嘴彼此叠放。将两种溶液同时通过这两个喷嘴泵入循环浴中，该循环浴含有大约400g neobee油，这些油被再循环到5升批量的neobee油中。将泵送的溶液递送到脉动流中，脉动流采用振动机构发生脉动，然后被导入再循环的neobee油中，于是明胶溶液在充填溶液周围固化。通过位于喷嘴上方的外部旋转隔膜来调节胶囊的大小，该隔膜启动两种溶液的液流以及喷嘴的尺寸。然后利用外部控制器来调节隔膜的速度，以此控制该尺寸。使胶囊循环经过油浴进入大约20目(美国筛制)的筛滤器中。然后让它们在25℃下干燥48小时。

实例7：包含充液胶囊的压制片芯的制备

如下以手动方式将胶囊插入包衣压制片芯的腔体中，使实例5的包衣压制片芯与实例6的充液胶囊结合。首先，将340g冲洗用无菌水加到2升不锈钢容器中。然后将实验室混合机设为50RPM，加入85g羟丙甲纤维素薄膜聚合物(可以商品名Methocel E5从Dow Corporation(Midland，Michigan)商购获得)并混合45分钟。以手动方式将大约0.25mL溶液加到得自实例5的各个包衣片剂的腔体部分。然后将得自实例6C的充液胶囊加到腔体，再放入烘箱中以60℃的温度干燥约24小时。

应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书内。

Claims (20)

1.一种包含压制片芯和充液胶囊的片剂，其中所述压制片芯包含第一药物活性剂，所述压制片芯包括暴露于所述片芯表面上的腔体，而所述胶囊则容纳在所述腔体内，使得所述胶囊的一部分在所述片剂的所述表面上可见，其中所述胶囊的直径为至少500微米。

2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含多个充液胶囊，其中所述片芯的所述表面包括一个或多个腔体，而所述胶囊则容纳在所述一个或多个腔体内，使得每个所述胶囊的一部分在所述片剂的所述表面上可见。

3.根据权利要求2所述的片剂，其中所述片剂具有第一表面和第二表面，其中所述第二表面在所述片剂的所述第一表面的相对侧上，其中所述第一表面包括至少一个腔体，该腔体包含所述胶囊的其中一个，并且其中所述第二表面包括至少一个腔体，该腔体包含所述胶囊的其中一个。

4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述压制片芯的密度为至少0.9g/cc。

5.根据权利要求1所述的片剂，其中所述胶囊的直径为约500至约10,000微米。

6.根据权利要求1所述的片剂，其中所述胶囊包含选自以下的成分：第二药物活性剂、润滑剂、流涎诱导剂、温热感觉剂、清凉感觉剂和风味剂。

7.根据权利要求6所述的片剂，其中所述胶囊包含选自以下的润滑剂：脂肪酸、橄榄油、矿物油和可可脂。

8.根据权利要求6所述的片剂，其中所述胶囊包含流涎诱导剂。

9.根据权利要求6所述的片剂，其中所述胶囊包含第二药物活性剂。

10.根据权利要求9所述的片剂，其中所述第一药物活性剂选自抗组胺剂、减充血剂和祛痰剂，而所述第二药物活性剂为麻醉剂。

11.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含另外的半透明包衣。

12.一种给受试者施用药物活性剂的方法，所述方法包括口服施用根据权利要求1所述的片剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述片剂包含多个充液胶囊，其中所述片芯的所述表面包括一个或多个腔体，而所述胶囊则容纳在所述一个或多个腔体内，使得每个所述胶囊的一部分在所述片剂的所述表面上可见。

14.根据权利要求13所述的片剂，其中所述片剂具有第一表面和第二表面，其中所述第二表面在所述片剂的所述第一表面的相对侧上，其中所述第一表面包括至少一个腔体，该腔体包含所述胶囊的其中一个，并且其中所述第二表面包括至少一个腔体，该腔体包含所述胶囊的其中一个。

15.根据权利要求12所述的片剂，其中所述胶囊包含选自以下的成分：第二药物活性剂、润滑剂、流涎诱导剂、温热感觉剂、清凉感觉剂和风味剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述胶囊包含第二药物活性剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一药物活性剂选自抗组胺剂、减充血剂和祛痰剂，而所述第二药物活性剂为麻醉剂。

18.一种制造根据权利要求1所述的片剂的方法，所述方法包括如下步骤：

(a)将包含药用载体和所述第一药物活性剂的粉料加到片剂模具中；

(b)压制所述片剂模具内的所述粉料以形成所述压制片芯；以及

(c)将所述胶囊插入所述压制片芯的所述腔体中以形成所述片剂。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述腔体在步骤(b)的压制过程中通过所述片剂模具形成。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述方法还包括在步骤(c)之前将粘结剂施加到所述腔体的步骤。

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