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CN102469790B - 脂质化氧代腺嘌呤衍生物 - Google Patents

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CN102469790B CN201080034927.7A CN201080034927A CN102469790B CN 102469790 B CN102469790 B CN 102469790B CN 201080034927 A CN201080034927 A CN 201080034927A CN 102469790 B CN102469790 B CN 102469790B
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Abstract

包含共价连接到磷脂或磷酸脂上的氮杂环基-取代的氧代腺嘌呤分子的新型脂质化氧代腺嘌呤表明是干扰素-a和其它免疫刺激细胞因子的诱导剂。该化合物可用作免疫刺激剂和佐剂。

Description

脂质化氧代腺嘌呤衍生物
发明背景
本发明涉及新型佐剂化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物和它们作为疫苗佐剂的用途。
微生物疫苗的精制和简化以及合成和重组亚单位抗原用于改进疫苗可制造性和安全性的应用已造成疫苗效力降低。这导致研究佐剂与抗原的共同给药以强化疫苗活性及合成和重组表位（recombinant epitopes）的弱免疫原性。佐剂是增强体液和/或细胞介导的对疫苗抗原的免疫应答的添加剂。但是，由于免疫系统功能中涉及的分子机制的复杂性质，疫苗佐剂的设计一直是困难的。尽管早知微生物组分的添加提高适应性免疫应答，但仅到最近才表明，免疫监视中涉及的细胞，如上皮和树突状细胞上的铎样受体（toll-like receptors）（TLR）通过所谓的“病原体相关模式”或PAMP牵涉许多这些微生物产物。许多疫苗佐剂和独立的免疫调节剂看起来与TLR家族的成员相互作用。
在人体中已确认的10种已知TLR中，五种与细菌组分的识别相关联（TLR 1、2、4、5、6），另外四种（TLR 3、7、8、9）看起来局限于胞质区室(cytoplasmic compartment)并涉及病毒RNA的检测（TLR 3、7、8）和非甲基化DNA的检测（TLR9）（Iwasaki, A., Nat Immunol 2004, 5, 987）。TLR的活化调节细胞内信号通路并通过与细胞内衔接分子，如MyD88、TRIF、TIRAP和TRAM的相互作用造成基因表达（Akira, S. Nat Rev Immunol 2004, 4, 499；Takeda, K. Semin Immunol 2004, 16, 3）。这些衔接分子可不同地调节炎性细胞因子/趋化因子和I型干扰素（IFNα/β）的表达，这可导致抗原特异性体液和细胞介导的免疫应答的优先增强（Zughaier, S. Infect Immun 2005, 73, 2940）。体液免疫是对细菌病原体的主要防御路线，而在病毒疾病和癌症的情况下细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的诱导看起来对保护性免疫至关重要。
在TLR7和TLR8活化的情况下，已识别出天然（富U和/或富G）病毒ssRNA配体的几种不同种类的小分子模拟物。这些包括主要与TLR7相互作用的与氧化鸟苷代谢产物（氧代鸟苷（oxoguanosines））相关的某些抗病毒化合物（Heil, F. Eur J Immunol 2003, 33, 2987；Hemmi, 2002）和涉及TLR7和/或TLR8的腺嘌呤衍生物。这些化合物的免疫刺激能力已归因于TLR/MyD88-依赖性信号通路和细胞因子的生成，包括IL-6和I（特别是干扰素-α）和II型干扰素。TLR7或TLR8活化造成在树突状细胞（DC）上的共刺激分子（例如CD-40、CD-80、CD-86）和I和II类MHC分子的上调（upregulation）。DC是抗原吸收和呈递给T淋巴细胞中涉及的免疫系统的主细胞。优先表达TLR7的类浆细胞(plasmacytoid)树突状细胞（pDC）是专业的干扰素-α产生细胞；而mDC仅表达TLR8。mDC上的TLR8活化造成促炎细胞因子，如IL-12、TNF-α和IFN-γ的优先生成和细胞介导免疫（CMI）。已经表明，TLR7激动剂在生成IFN-α和INF-调节的细胞因子方面更有效，而造成CD4+调节(Treg)细胞功能逆转的TLR8激动剂在诱导促炎细胞因子，如TNF-α和IL-12方面更有效，表明TLR7活化对抗体应答（Th2-型应答）更重要，而TLR8活化应诱导CMI或Th1-型免疫应答（Gordon J Immunol 2005, 1259）。
已受到相当大量关注的一类TLR-活性腺嘌呤衍生物是氧代腺嘌呤（oxoadenine）。氧代腺嘌呤通常含有在腺嘌呤环的8-位的羟基（常以8-酮基/氧代互变异构形式显示）、在2-和9-位的各种取代基和在4-位的未取代芳族氨基。与其它IFN-诱导的腺嘌呤衍生物，如咪唑并喹啉一样，未取代芳族氨基被认为对IFN诱导活性而言是必需的。为克服与咪唑并喹啉相关的某些副作用而最初开发的许多氧代腺嘌呤已表明，在体外和体内IFN诱导活性方面明显比原型咪唑并喹啉如咪喹莫特和雷西莫特更有力，但没有催吐活性——咪唑并喹啉的主要临床副作用。例如，氧代腺嘌呤SM360320目前处于针对HCV的临床前开发，并已表明通过I型IFN诱导以及通过不依赖于IFN的机制来抑制人肝细胞中的HCV复制（Lee PNAS 2006, 103, 1828）。但是，尽管事实上氧代腺嘌呤类看起来表现出比咪唑并喹啉更好的总体毒性/生物活性状况，但通过各种途径向小鼠施用SM360320造成部分由肥大细胞释放的炎性细胞因子介导的全身疾病响应（systemic sickness response）（Hayashi Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008, 295, R123）。实际上，TLR7激动剂的大免疫学“足迹”通常导致对毒性的关注和临床试验在许多情况下的暂停（Strominger Brain Res Bull 2001, 55, 445；Schmidt Nat Biotech 2007, 25, 825）。
由于目前正在开发的大多数TLR7/8激动剂常常表现出毒性，不稳定和/或具有非实质的免疫刺激作用，激活TLR7和/或TLR8的有效和安全的疫苗佐剂的发现和开发对改进现有和新型疫苗的安全性和效力而言是重要的。
发明概述
在本文中我们描述了包含氮杂环基-取代的氧代腺嘌呤分子的新型脂质化氧代腺嘌呤，该氮杂环基-取代的氧代腺嘌呤分子以促进在单独给药或在含抗原的贮库制剂（depot formulation）中给药时吸收到免疫细胞中并提高胞内体TLR7/8活化和抗原呈递的方式共价连接到磷脂或磷酸脂上。使用本发明的化合物的提高的免疫应答可能归因于式（I）的化合物与胞内体TLR7和/或TLR8或其它分子受体的直接相互作用和/或在酶促作用后的活性代谢产物与TLR7和/或TLR8或其它分子受体的相互作用。
本发明的化合物已表明是干扰素-α和其它免疫刺激细胞因子的诱导剂，并在传染病和癌症的治疗性或预防性疗法中用作疫苗抗原的佐剂时与已知细胞因子诱导剂相比具有改进的活性-毒性状况。这些化合物本身也是新颖的。
代表性实施方案详述
在本申请全文中，提到关于化合物、组合物和方法的各种实施方案。所述的各种实施方案意在提供各种示例性实例并且不应被解释为备选物类的描述。相反，应该指出，本文中提供的各种实施方案的描述可具有重叠范围。本文公开的实施方案仅是示例性的并且无意限制本发明的范围。
要理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案且无意限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求中，提到许多术语，它们应被定义为具有下列含义。
“烷基”是指具有1至14个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的一价饱和脂族烃基。“(Cx-Cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。该术语包括，例如，直链和支化烃基，如甲基（CH3-）、乙基（CH3CH2-）、正丙基（CH3CH2CH2-）、异丙基（(CH3)2CH-）、正-丁基（CH3CH2CH2CH2-）、异丁基（(CH3)2CHCH2-）、仲-丁基（(CH3)(CH3CH2)CH-）、叔-丁基（(CH3)3C-）、正-戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-）和新戊基（(CH3)3CCH2-）。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基和正-戊氧基。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)和烯基-C(O)。
“氨基”是指基团–NHR4，其中R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。
除非另行指明，通过命名末端部分的官能团接着朝向连接点的相邻官能团，确定本文中没有明确定义的取代基的命名法。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。要理解的是，上述定义无意包括不允许的取代型式（例如被5个氟基取代的甲基）。此类不允许的取代型式是技术人员公知的。
本发明的化合物是包含共价连接到磷脂或磷酸脂基团上的氮杂环基-取代的氧代腺嘌呤分子的佐剂分子。本发明的化合物大致由式（I）描述：
其中
R1 = C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基氨基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基；并任选被羟基、氨基、硫代、肼基、酰肼基(hydrazido)、叠氮基、乙炔基、羧基或马来酰亚胺基（maleimido）末端取代；
n = 0-6；
Het是四-、五-或六-元饱和氮杂环，其中
X, Y = CH或N，且X和Y至少之一是氮原子；
Q = O、NH或共价键；
Z = O、CH2、CF2或共价键；
W = O、S；
m = 0-6；
p = 1或2；
q = 0或1；
A =  
其中
R2 = H或饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基；
R3 = 饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基；
或其可药用盐。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物大致由式II描述：
其中
R1 = 支化或直链的C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基氨基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基；
n = 0-6；
X = CH或N；
Q = O、NH或共价键；
Z = O、CH2、CF2或共价键；
W = O、S；
m = 0-6；
p = 1或2；
q = 0或1；
R2 = H或饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基；
R3 = 饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基；
或其可药用盐。
本发明的化合物如图式1中的一个实施方案中所示由已知氧代腺嘌呤中间体III通过如下制备：（1）用适当保护的氮杂环基烷基溴IV将III烷基化，（2）V的N-和O-保护基在酸性条件下的同时脱保护，和（3）用VII将VI（m = 0，Q = 单键）的N-杂环取代基直接磷脂酰化以产生本发明的化合物VIII，其中m = 0且Q = 单键；或者用N-或O-保护的氨基-或羟基-烷基溴进行VI的N-烷基化，接着脱保护并用VII进行O-或N-磷脂酰化（phosphatidylation）以产生本发明的化合物VIII，其中m = 2-6且Q = O或NH。
图式1
另一方面，本发明包括根据式IX的结构的化合物或其可药用盐，
(IX)
其中
R1选自C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基；
n是0-2；
X是CH或N
Q是O、NH或共价键；
m是0-2；
q是0；
R2是H或饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基，且
R3是饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基。
另一方面，本发明包括根据式IX的结构的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷氧基，
n是0-2
X是CH或N；
Q是O、NH
m是0-2
q是0
R2是H或饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基，且
R3是饱和或不饱和C4-C24烷基或酰基。
实施例1（化合物A1）
6-氨基-2-丁氧基-9-[N-(2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸)乙基)-4-哌啶基甲基]-8-羟基嘌呤（6-Amino-2-butoxy-9-[N-(2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho)ethyl)-4-piperidinylmethyl]-8-hydroxypurine）（化合物(II)，R1=正丁氧基，n=1，X=CH，Q=O，Z=O，W=O，m=2，p=1，R1=R2=正C15H31CO）的制备
（1）碳酸钾（0.65克）添加到6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基嘌呤（0.55克）在无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF，5.5毫升）中的溶液中，并将所得反应混合物在60℃下加热1小时。使用附加的DMF（1.5毫升）添加4-(溴甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯（0.5克）以转移残留溴化物并将反应混合物在50℃下搅拌3小时。在室温下16小时后，在50℃下继续加热另外5小时以完成该反应。随后添加水，所得混合物用乙酸乙酯（EtOAc）萃取三次。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩。利用硅胶用MeOH-CHCl3的快速色谱法（梯度洗脱；1:99→2.5:97.5）提供0.64克（94%）黄色固体形式的4-[6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-嘌呤-9-基]甲基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯。1H NMR (CDCl3): δ 5.14 (s, 2H), 4.27(t, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.81 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.77 (p, 3H), 1.57-1.45 (m, 14H), 1.26-1.17 (m, 2H), 0.97 (t, 3H)。
（2）向上述（1）中制成的化合物（0.63克）在MeOH（16毫升）中的溶液中加入在二噁烷中的4.0 M HCl（5.3毫升）。在室温下搅拌4.5小时后，将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。利用硅胶用CHCl3-MeOH-H2O的快速色谱法（梯度洗脱；90:10:1→75:25:1）提供0.404克（85%）白色固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-(4-哌啶基甲基)-8-羟基嘌呤盐酸盐。1H NMR (CDCl3): δ 4.84 (s, 5H), 4.27(t, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 4H), 1.00 (t, 3H)。
（3）向上述（2）中制成的化合物（1.24克）在DMF（12.6毫升；0.25 M）中的溶液中加入K2CO3（1.74克）。将所得混合物加热至60℃ 1小时，用2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷（0.81毫升）处理，随后在50℃下加热18小时。冷却的反应混合物用水淬灭，转移到分液漏斗中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥（Na2SO4）并浓缩。利用硅胶的快速色谱法提供1.25克（83%）灰白色固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-[N-(2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基)-4-哌啶基甲基-]-8-羟基嘌呤。NMR (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): δ 4.26 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.92 (bs, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 5H), 0.98 (t, 3H), 0.89 (m, 9H), 0.06 (s, 6H)。
（4）向上述（3）中制成的化合物（2.74克）在MeOH（41毫升）中的溶液中加入在二噁烷中的4.0 M HCl（5.7毫升）。在室温下搅拌0.5小时后，将反应混合物浓缩并在高真空下干燥。利用硅胶用CHCl3-MeOH-H2O的快速色谱法（梯度洗脱；90:10:1→75:25:1）提供2.29克（100%）白色固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-(N-(2-羟乙基)-4-哌啶基甲基)-8-羟基嘌呤盐酸盐。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.53 (t, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.66 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.98 (d, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
（5）用特戊酰氯（0.047毫升）处理上述（4）中制成的化合物（51毫克）和1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基膦酸氢酯（93毫克；化合物V1，R1=R2=棕榈酰基）在吡啶（6.4毫升）中的溶液，将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。随后加入碘（129毫克）在吡啶-水（19:1, v/v）中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用CHCl3稀释，随后用1 M Na2S2O5淬灭。水层用CHCl3萃取两次，合并的有机层用1M三乙基硼酸铵（pH 8）洗涤。将有机层干燥（Na2SO4）并浓缩。利用硅胶用CHCl3-MeOH-Et3N的快速色谱法（梯度洗脱；90:10:1→75:25:1）提供38毫克（30%）灰白色固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-[N-(2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸)乙基-4-哌啶基甲基]-8-羟基嘌呤。1H NMR (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): δ 5.17 (bs, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 5H), 3.98 (br t, 2H), 3.69 (br d, 3H), 3.23  (br s, 1H), 1.86 (br s, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (br s, 4H), 1.42 (dd, 2H), 1.20 (m, 48H), 0.91 (t, 3H), 0.83 (t, 6H)；[M-H]ˉC52H94N6O10P的HRMS计算值993.6768，实测值993.6782。
实施例2（化合物A2）
6-氨基-2-丁氧基-9-[N-(2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酰氨基)乙基)-4-哌啶基甲基]-8-羟基嘌呤（化合物(II)，R1=正-丁氧基，n=1，X=CH，Q=NH，Z=O，W=O，m=2，p=1，R1=R2= n-C15H31CO）的制备
（1）以与实施例1-(3)中所述相同的方式，实施例1-(2)中制成的化合物（107毫克）在DMF（1.1毫升）中在K2CO3存在下用2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基溴（67毫克）烷基化以产生84毫克（67%）灰白色固体形式的4-[6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-嘌呤-9-基]甲基-1-哌啶基乙基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯（1,1-dimethylethyl 4-[6-amino-2-butoxy-8-methoxy-purin-9-yl]methyl-1-piperidinylethylaminylcarboxylate）。1H NMR (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): δ 4.25 (t, 2H),  3.73 (d, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.97 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 11H), 0.97 (t, 3H)。
（2）以与实施例1-(4)中所述相同的方式，上述（1）中制成的化合物（83毫克）用在二噁烷中的4 N HCl N-脱保护以产生58毫克（74%）灰白色固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-[N-(2-氨基乙基)4-哌啶基甲基]-8-羟基嘌呤二盐酸盐。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.15 (t, 2H),3.58 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (dd, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
（3）用氯三甲基硅烷（0.087毫升）和三乙胺（0.126毫升）处理1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基膦酸氢酯（167毫克；化合物V1，R1=R2=棕榈酰基）在吡啶（11.3毫升）中的溶液，所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时。将上述（2）中制成的化合物（37毫克）和三乙胺（0.126毫升）在吡啶（2.3毫升）中的悬浮液添加到该反应混合物中，接着添加碘（75毫克）。该反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩并与甲苯共蒸发两次。利用硅胶用CHCl3-MeOH-Et3N的快速色谱法（梯度洗脱；90:10:1→75:25:1）提供39毫克（18%）橙色玻璃态固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-[N-(2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酰氨基)乙基-4-哌啶基甲基]-8-羟基嘌呤。Rf (CHCl3-CH3OH-H2O-NH4OH) = 0.68。
实施例3（化合物A3）
6-氨基-2-丁氧基-9-[1-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酰氨基)-4-哌嗪基乙基]-8-羟基嘌呤（化合物(II)，R1=正-丁氧基，n=2，X=N，Q=单键，Z=O，W=O，m=0，p=1，R1=R2=正C15H31CO）的制备
（1）以与实施例1-(1)中所述相同的方式，6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基嘌呤（131毫克）在DMF中在K2CO3存在下用4-(溴乙基)-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙酯（120毫克）烷基化以产生124毫克（74%）浅黄色固体形式的4-[6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-嘌呤-9-基]乙基-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙酯。1H NMR (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): δ 5.66 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.35 (bs, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.46 (bs, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.96 (t, 3H)。
（2）以与实施例1-(2)中所述相同的方式，上述（1）中制成的化合物（124毫克）用在二噁烷中的4.0M HCl N-脱保护以产生87毫克（77%）灰白色固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-(4-哌嗪基乙基)-8-羟基嘌呤盐酸盐。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 4.26 (t, 2H),3.96 (m, 2H), 3.11 (m, 5H), 2.78 (m, 7H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.98 (t, 3H); 13C NMR  161.8, 155.6, 150.8, 149.7, 100.1, 68.8, 55.9, 50.8, 44.2, 37.7, 31.9, 20.1, 14.1；[M+H]+ C15H25N7O2的HRMS计算值336.2136，实测值336.2148。
（3）以与实施例2-(3)中所述相同的方式，上述（2）中制成的化合物（288毫克）用1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基膦酸氢酯（518毫克）来磷脂酰基化以产生313毫克（46%）棕褐色固体形式的6-氨基-2-丁氧基-9-[1-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酰氨基)-4-哌嗪基乙基]-8-羟基嘌呤。1H NMR (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): δ 5.11 (br s, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.12-4.01 (m, 5H), 3.76 (br s, 2H), 3.60-2.60 (m, 11H), 2.21 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.39 (q, 2H), 1.17 (m, 48H), 0.88 (t, 3H), 0.81 (t, 6H)；[M-H]ˉ  C50H92N7O9P的HRMS计算值964.6616，实测值964.6600。
我们评测TLR7配体促进小鼠中免疫应答的各种方面的能力。具体研究先天免疫以推断脂质化TLR7化合物是否能够诱导先天趋化因子和促炎细胞因子。这种先天免疫应答为身体提供初始非特异性抗病原体保护。在这些先天趋化因子和细胞因子中，I型IFN被认为是原初（na?ve）CD8 T-细胞在存活、分化和记忆发展方面的程序设计所必需的。小鼠研究还已表明，炎症的量级和持续时间调节CD8+ T-细胞获取记忆特性的速率。
实施例4 TLR7-DPPC脂质体制备
将10.4毫升在氯仿中10毫克/毫升的脂质化-TLR7-L A1转移到圆底玻璃管瓶中。向此管瓶中加入18.4毫升以100毫克/毫升溶解在氯仿中的DPPC。将21.9毫升以5毫克/毫升溶解在氯仿中的脂质化-TLR7-L化合物A3转移到圆底玻璃管瓶中。向此管瓶中加入20毫升以100毫克/毫升溶解在氯仿中的DPPC。
在Büchi旋转蒸发仪（Rotavapor）中在缓慢减压下蒸发氯仿。所得膜在干燥器中在真空下进一步干燥至少整夜。此后，脂质膜在定轨振荡器（orbital shaker）上（最大速度：250 rpm）使用在60℃下预加热的50 mM PO4 – 100 mM NaCl，pH 7缓冲剂缓慢水合。
在再悬浮完成后，进行溶胀步骤以进一步提高磷脂水合，其包括（consists of）在室温下培养该制剂。该悬浮液随后使用转子-定子匀浆器（X620 CAT）在8000 rpm下预匀浆12分钟。
随后在使微流化室保持在大约40℃下的同时使用微流化器（Model 110S-Serial 90181- Microfluidics Corporation）在6巴下进行微流化。在PES过滤器（GD/X 0.2 μm, 25 mm, Whatman）上实现无菌过滤。
实施例5：20080672: SIV-p27模型- DPPC脂质体– A3和A1
体内评测脂质化分子A3和A1。使用表1中概括的含SIV-p27的制剂接种6-8周大的C57BL/6雌性小鼠（10个/组）。小鼠接受2次50微升的肌内注射，间隔14天，并如下所示在初免和加强（prime and boost）后的不同时间点抽血。
也将由含有TLR7激动剂和专利AS01B佐剂（QS21+MPL）的制剂诱导的先天和获得性免疫应答与相应的含AS01B的制剂和空白DPPC脂质体所诱导的进行比较。
表1：制剂内容物的概况表
除非另行指明，所有化合物按微克计。
* 剂量基于用于制造A1-DPPC和A3-DPPC脂质体的TLR7-L的量。由于过滤过程中的损失，实际注射剂量可能更低。  
接种组 SIV-p27 MPL QS21 A3* A1* DPPC CpG
p27 1B + 空白DPPC 5 5 5 - - 3970 -
p27 1B + 200μg A3-DPPC 5 5 5 200 - 3235 -
p27 1B + 45μg A3-DPPC 5 5 5 45 - 726 -
p27 1B + 4.5μg A3-DPPC 5 5 5 4.5 - 73 -
p27 1B + 200μg A1-DPPC 5 5 5 - 200 2519 -
p27 1B + 45μg A1-DPPC 5 5 5 - 45 566 -
p27 1B + 4.5μg A1-DPPC 5 5 5 - 4.5 57 -
p27 1B + CpG 5 5 5 - - - 42
原初 - - - - - - -
在AS01B参照组和用含TLR7-L的制剂免疫的组之间观察细胞因子的不同状况。
在注射后不久（3小时），在它们在DPPC-脂质体内配制时在用TLR7-L免疫的小鼠血清中以剂量依赖性方式检测IFN-α（图1）。在DOPS/DOPC-脂质体中配制TLR7-L时没有观察到这种血清IFNa先天应答（未显示数据）。
在制剂中存在A3或A1时增强其它炎性细胞因子，如TNF-α和IL-6，A1比A3更有效力（图2）。在这两种化合物存在下也增强趋化因子MCP-1（图3）。这些数据一起表明，在合并到MPL/QS21基制剂中时，TLR7-L脂质化分子在诱导I型IFN方面和在增强促炎细胞因子应答方面有效。
此处所用的TLR7-L分子与AS01参照组相比不进一步提高适应性T-细胞应答（未显示数据）。

Claims (9)

1.根据式IX的结构的化合物或其可药用盐，
(IX)
其中
R1选自C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基；
n是0或1-2的整数；
X是CH或N；
Q是O、NH或共价键；
m是0或1-2的整数；
q是0；
R2是H或直链、支化或不饱和C4-C24烷基或酰基，且
R3是直链、支化或不饱和C4-C24烷基或酰基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Q是O、NH；
m是0或1-2的整数；
q是0；
R2是H或直链、支化或不饱和C4-C24烷基或酰基，且
R3是直链、支化或不饱和C4-C24烷基或酰基。
3.化合物，其选自
(A1) 
(A2),
和(A3)；
或其可药用盐。
4.根据下列结构的化合物
或其可药用盐。
5.根据下列结构的化合物
或其可药用盐。
6.根据下列结构的化合物：
或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物在制备用于诱导哺乳动物中的先天免疫应答的药物中的应用。
8.权利要求7的应用，其中该应答包括诱导1型IFN。
9.权利要求7的应用，其中该应答包括增强促炎细胞因子。
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