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CN102459215B - 3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐 - Google Patents

3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐 Download PDF

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CN102459215B CN201080031541.0A CN201080031541A CN102459215B CN 102459215 B CN102459215 B CN 102459215B CN 201080031541 A CN201080031541 A CN 201080031541A CN 102459215 B CN102459215 B CN 102459215B
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新留和美
右桥千秋
龟井稔之
松本考史
平田智之
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为1：C3-8环烷基C1-4烷基，2：C7-14芳烷基，其芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：(a)卤素，(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代，3：五元至十元的杂芳基-C1-4烷基，其杂芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：(a)卤素，以及(b)C1-4烷基，或者4：C6-10芳基C2-6烯基；以及R2为氰基或硝基。

Description

3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐
技术领域
本发明涉及一种新型的3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐，其具有胰高血糖素受体拮抗活性。
背景技术
普遍认为，糖尿病是由于两种激素异常所引起的，即绝对或相对胰岛素不足以及相对胰高血糖素过量。胰岛素不足会导致糖利用缺陷，而胰高血糖素过量会导致产生过量的糖。两种情况都会引发糖尿病患者的高血糖症。
因此，抑制胰高血糖素作用是降低糖尿病患者的血糖水平的合理方法。理论上，可以通过降低血液中的胰高血糖素水平，或者通过拮抗肝脏中的胰高血糖素作用来抑制胰高血糖素作用。前者可以通过阻碍由α细胞产生或分泌胰高血糖素，或者通过中和循环血液中的胰高血糖素来实现。后者可以通过施用有效的胰高血糖素受体拮抗剂(NPL1)来实现。目前已经提出了多种低分子量的胰高血糖素受体拮抗剂，并且报道指出，它们可以降低糖尿病动物模型的血糖水平。然而，迄今为止，还没有已经应用于临床的化合物，人们希望开发出药效和安全性更高的化合物。例如，报道指出下文所示的化合物(BAY27-9955：NPL2；以及NMC25-0926：NPL3)可作为胰高血糖素受体拮抗剂；然而，它们都不具有2-呋喃甲酰肼的结构；它们的结构均不同于本发明所述化合物的结构。
相反，提出以下化合物作为具有2-呋喃甲酰肼结构的化合物(PTL1)的例子。
其中，A是由下式(a)所表示的基团：
其中，R4与R5的其中之一为氰基、硝基等，并且另外一个为氢原子或卤原子，
等；
R1与R2的其中之一为基团-D-(X)m-R6、芳基等，并且另外一个为基团-E-(Y)n-R7、氢原子、芳基等；
R3为氢原子、卤原子等；
D和E相同或不同，并且独立地表示亚芳基；
X和Y相同或不同，并且独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR8-、-CO-、-CH=CH-、-C≡C-、-CONH-、-NHCO-、-NHCOO-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-；
R6和R7相同或不同，并且独立地表示C1-10烷基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基等，其中芳基C1-4烷基或杂芳基C1-4烷基中的烷基部分任选地被羟基取代；R8为氢原子或C1-10烷基羰基；以及
m和n独立地为0或1；
条件是芳基、芳基部分、杂芳基、杂芳基部分以及亚芳基任选地被选自卤素、羟基等中的1~4个原子或基团取代。
PTL1详细地披露了大量的化合物。然而，只有以下五个化合物是在呋喃环的3位上具有氨基苯基的2-呋喃甲酰肼衍生物。
这些化合物(化合物A~E)均具有3-氨基苯基作为部分结构。PTL1既没有特别地公开具有4-氨基苯基作为其部分结构的化合物，也没有暗示它们的结构。相反，PTL1所公开的2-呋喃甲酰肼衍生物的胰高血糖素受体拮抗活性无法令人满意。人们希望创造出拮抗活性更强的化合物。
专利文献
PTL1：WO03/064404
非专利文献
NPL1：Joslin'sDiabetesMellitus，第14版，JoslinDiabetesCenter，2005，179-193页
NPL2：Diabetologia，2001，第44卷，2018-2024页
NPL3：Diabetologia，2007，第50卷，1453-1462页。
发明内容
因此，本发明所要解决的问题是，开发一种与现有的具有胰高血糖素受体拮抗活性的化合物相比，具有更强的拮抗活性的化合物。本发明所要解决的另一个问题是，开发一种优秀的治疗剂，其用于治疗基于这种胰高血糖素受体拮抗活性的糖尿病。
本发明人深入地研究了2-呋喃甲酰肼衍生物的相关化合物，并惊讶地发现3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物的胰高血糖素受体拮抗活性显著高于现有技术中的化合物。更具体地说，本发明如下：
第1项：式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为：
1.C3-8环烷基C1-4烷基，
2.C7-14芳烷基，其芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代，
3.五元至十元的杂芳基-C1-4烷基，其杂芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，以及
(b)C1-4烷基，或者
4.C6-10芳基C2-6烯基；以及
R2为氰基或硝基。
第2项：根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C7-14芳烷基，其芳基部分被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代。
第3项：根据第1项或第2项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C7-14芳烷基，其芳基部分被C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被1~3个氟原子取代。
第4项：根据第1~3项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为C7-14芳烷基，其芳基部分被甲基、乙基、2-丙基或1,1,1-三甲基甲基取代。
第5项：根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-苯基乙基，其苯基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代。
第6项：根据第5项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-苯基乙基，其苯基部分被C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被1~3个氟原子取代。
第7项：根据第6项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-苯基乙基，其苯基部分被甲基、乙基、2-丙基或1,1,1-三甲基甲基取代。
第8项：根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(1S)-1-苯基乙基，其苯基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代。
第9项：根据第8项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(1S)-1-苯基乙基，其苯基部分被C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被1~3个氟原子取代。
第10项：根据第9项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为(1S)-1-苯基乙基，其苯基部分被甲基、乙基、2-丙基或1,1,1-三甲基甲基取代。
第11项：根据第1~7项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-(4-甲基苯基)乙基。
第12项：根据第1~7项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-(4-乙基苯基)乙基。
第13项：根据第1~7项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-(4-(2-丙基)苯基)乙基。
第14项：根据第1~7项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为1-(4-(1,1,1-三甲基甲基)苯基)乙基。
第15项：根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为五元至十元的杂芳基-C1-4烷基，其杂芳基部分被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，以及
(b)C1-4烷基。
第16项：根据第1~15项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氰基。
第17项：根据第1~15项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为硝基。
第18项：根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自以下的化合物组：
3-(4-{[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[4-({1-[(2-丙基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[4-({1-[(1,1,1-三甲基甲基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-{4-[(1-苯基丙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-{4-[(1-苯基丁基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-{4-[(1-苯基乙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(2,4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3,4-二氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(2,4-二氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(1-苯并呋喃-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-甲基苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3,4,5-三氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-溴-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-溴苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[4-(4-甲氧基苯基)丁-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(萘-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-丙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-{4-[(4-苯基丁-2-基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氯苯基)丙-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(萘-1-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3-氯-4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[4-({1-[4-(甲氧基乙酰基)苯基]乙基}氨基)苯基]-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-三氟甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(3E)-4-苯基丁-3-烯-2-基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氟萘-1-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(2,3,4-三氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(6-甲基萘-2-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(1-苯并噻吩-3-基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3,4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(2-氯-4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，以及
3-(4-{[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
第19项：根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自以下的化合物组：
3-(4-{[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-{4-[(1-苯基乙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(3,4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，以及
3-(4-{[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
第20项：式(II)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A选自下式(a)至(d)所表示的基团之一：
其中，R12a、R12b和R12c相同或不同，并且独立地表示：
1.氢原子，
2.卤原子，
3.C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
4.C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，或者
5.C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代；
R12d、R12e和R12f相同或不同，并且独立地表示：
1.氢原子，
2.卤原子，或者
3.C1-4烷基；以及
R22为氰基或硝基。
第21项：根据第20项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A由下式(a)所表示：
第22项：根据第20项或第21项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为硝基。
第23项：式(III)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R13a、R13b和R13c相同或不同，并且独立地表示：
1.氢原子，
2.卤原子，
3.C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
4.C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，或者
5.C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代。
第24项：药物组合物，包括第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第25项：药物组合物，包括第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗选自以下的症状和疾病：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
第26项：用于糖尿病的治疗剂，包括第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第27项：用于治疗和/或预防以下的症状和疾病的方法，所述方法包括向患者给予有效量的第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，所述症状和疾病选自：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
第28项：第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗以下的症状和疾病的药物组合物中的应用，所述症状和疾病选自：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
第29项：药物，包括第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下药物组(A)中的一种药物的组合：
药物组(A)由以下构成：胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1促分泌素、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、β3-激动剂、DPPIV抑制剂、香树精激动剂、糖原异生抑制剂、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂、11β-HSD1抑制剂、脂联素或脂联素受体激动剂、瘦素抗性改善剂、生长抑素受体激动剂、AMPK活化剂、醛糖还原酶抑制剂、神经营养因子、PKC抑制剂、AGE抑制剂、活性氧清除剂、脑血管扩张剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、钙拮抗剂、ACE/NEP抑制剂、β-阻断剂、α-阻断剂、αβ-阻断剂、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、中枢性减肥药、胰脂肪酶抑制剂、肽类食欲抑制剂、胆囊收缩素激动剂、黄嘌呤衍生物、噻嗪类制剂、抗醛固酮制剂、碳酸酐酶抑制剂、氯苯磺酰胺制剂、阿佐塞米(azosemido)、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼以及呋塞米。
第30项：药物，包括第29项所述的组合，其中，所述药物组(A)由以下构成：胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、GLP-1、GLP-1类似物以及GLP-1促分泌素。
第31项：用于治疗和/或预防以下的症状和疾病的方法，该方法包括向哺乳动物给予第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及选自第29项所限定的药物组(A)中的一种药物，所述症状和疾病选自：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
第32项：根据第31项所述的治疗和/或预防方法，其中，所述药物组(A)由以下构成：胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、GLP-1、GLP-1类似物以及GLP-1促分泌素。
第33项：第1~23项中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及选自第29项所限定的药物组(A)中的一种药物在制备用于预防和/或治疗以下的症状和疾病的药物组合物中的应用，所述症状和疾病选自：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
第34项：根据第33项所述的应用，其中，所述药物组(A)由以下构成：胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、GLP-1、GLP-1类似物以及GLP-1促分泌素。
第35项：用于制备式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中，R1为：
1.C3-8环烷基C1-4烷基，
2.C7-14芳烷基，其芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代，
3.五元至十元的杂芳基-C1-4烷基，其杂芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，以及
(b)C1-4烷基，或者
4.C6-10芳基C2-6烯基；以及
R2为氰基或硝基；
该方法包括以下步骤1~5：
步骤1：在碱的存在下，使式(A)所表示的化合物与式(B)所表示的化合物进行反应，随后在酸的存在下，在醇溶剂R4OH中进行反应：
其中，R3为卤原子或者基团-N(R1)(R5)，R5为氢原子，并且R1如上述定义，
其中，R6为C1-6烷基，
R4为C1-6烷基；
步骤2：在碱的存在下，使步骤1的反应中所得到的式(C)所表示的化合物与式(E)所表示的化合物进行反应：
其中，R3和R4如上述定义，
其中，X1为卤原子，以及
R7为：
1：C1-6烷基，
2：C7-14芳烷基，其任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)甲基，
(c)甲氧基，以及
(d)硝基，或者
3：C6-10芳基羰基C1-4烷基，其被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)甲基，以及
(c)甲氧基；
步骤3：在酸的存在下，使步骤2的反应中所得到的式(F)所表示的化合物反应：
其中，R3、R4和R7如上述定义；
步骤4：使步骤3的反应中所得到的式(G)所表示的化合物：
其中，R3和R7如上述定义，
(1)当R3为卤原子时，与下式(H)所表示的化合物进行偶联反应，然后与肼一水合物进行反应：
其中，R1如上述定义，或者
(2)当R3为基团-NH(R1)时，与肼一水合物进行反应；和
步骤5：使步骤4的反应中所得到的式(J)所表示的化合物与式(K)所表示的化合物进行反应：
其中，R1如上述定义，
其中，R2如上述定义，并且R8为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、C7-14芳烷基或者C1-4烷基羰基；以及，若有必要，将反应产物转化为药学上可接受的盐。
第36项：由下式(IV)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R14为：
1.C3-8环烷基C1-4烷基，
2.C7-14芳烷基，其芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代，
3.五元至十元的杂芳基-C1-4烷基，其杂芳基部分任选地被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，以及
(b)C1-4烷基，或者
4.C6-10芳基C2-6烯基；
Y为基团-COOR9或基团-CONHNH2；以及
R9为氢原子或C1-6烷基。
式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐(可称为“本发明的化合物”)显示出有效的胰高血糖素受体拮抗活性，并可用于预防和/或治疗与胰高血糖素相关的症状和疾病，例如高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症(白内障、视网膜病、角膜病、神经病、肾病、外周循环衰竭、脑血管障碍、缺血性心脏病、动脉硬化等)；以及其他这类症状和疾病。
附图说明
图1显示了给予单剂量的实施例69的化合物与西他列汀(Sita)对ob/ob小鼠的餐后高血糖症的影响。图中显示了血糖水平随时间的变化。所呈现的数据为平均值±标准误差。
图2显示了给予单剂量的实施例69的化合物与西他列汀(Sita)对ob/ob小鼠的餐后高血糖症的影响。图中显示了血液浓度-时间曲线(AUC)下的面积。所呈现的数据为平均值±标准误差。
**：P<0.01，***：P<0.001：采用Tukey多重比较检验法进行显著性检验，ob/ob小鼠组之间显示出显著性差异。
n.s.：没有显著性差异(P>0.05)。
图3显示了实施例69的化合物与二甲双胍联合给药四周对ob/ob小鼠的HbAlc的影响。所呈现的数据为平均值±标准误差。
**：P<0.01，***：P<0.001：采用Tukey多重比较检验法进行显著性检验，ob/ob小鼠组之间显示出显著性差异。
图4显示了实施例69的化合物与吡格列酮联合给药四周对ob/ob小鼠的HbAlc的影响。
**：P<0.01，***：P<0.001：采用Tukey多重比较检验法进行显著性检验，ob/ob小鼠组之间显示出显著性差异。
n.s.：没有显著性差异(P>0.05)。
具体实施方式
下面对本发明作更详细的说明。在说明书中，“取代基”的定义中的碳原子数目表示为例如“C1-6”。更具体地说，“C1-6烷基”的表述与具有1~6个碳原子的烷基是同义的。
说明书中所采用的术语“基”是指一价的基团。例如：术语“烷基”是指一价的饱和烃基。此外，在说明书的取代基的解释中，有时会省略掉术语“基”。
只要取代基可以置换，用语“任选地被取代”或“取代”所限定的基团中的取代基的数目是没有特定限制的，并且数目为一个或者多个。此外，当基团作为其他基团的一部分或者取代基时，除非特别说明，各个基团的解释是彼此适用的。再者，在说明书中，没有被用语“任选地被取代”或“取代”所修饰的基团是指“未取代的”基团。例如，术语“C1-6烷基”是指“未取代的C1-6烷基”。
“卤原子”的例子包括氟、氯、溴、碘等。
术语“C1-6烷基”是指具有1~6个碳原子的直链或支链的饱和烃基。优选的是“C1-4烷基”。“C1-6烷基”的具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。“C1-4烷基”的具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C3-8环烷基”是指具有3~8个碳原子的环状饱和烃基。优选的是“C3-6环烷基”，更为优选的是“C5-6环烷基”。“C3-8环烷基”的具体例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。“C3-6环烷基”的具体例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C3-8环烷基C1-4烷基”是指被上述的“C3-8环烷基”取代的上述“C1-4烷基”。优选的是“C3-6环烷基C1-4烷基”。“C3-8环烷基C1-4烷基”的具体例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基等。
术语“C2-6烯基”是指具有2~6个碳原子并包括一个双键的直链或支链的不饱和烃基。优选的是“C2-4烯基”。其具体例子包括乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基等。
术语“C6-10芳基”是指具有6~10个碳原子的芳族烃基。“C6-10芳基”的具体例子包括苯基、1-萘基、2-萘基等。优选的是苯基。该基团还包括由苯环与C5-6环烷基环稠合所形成的基团，其C5-6环烷基部分可以包括1~2个杂原子，该杂原子选自氮、硫和氧。然而，对于由苯环与C5-6环烷基环稠合所形成的多环芳基，“基”的连接键仅连接在苯环上。其具体例子包括下式所表示的基团：
如上式所示，横画于环上的连接键是指该“基”的连接位点是该环的任意可取代的位置。
术语“C7-14芳烷基”参考“C6-10芳基C1-4烷基”，是指被上述的“C6-10芳基”取代的上述“C1-4烷基”。优选的是“C7-10芳烷基”(苯基C1-4烷基)。“C7-14芳烷基”的具体例子包括苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、1-萘基甲基等。
术语“C6-10芳基C2-6烯基”是指被上述的“C6-10芳基”取代的上述“C2-6烯基”。优选的是“C6-10芳基C2-4烯基”。其具体例子包括苯乙烯基、肉桂基等。
“C6-10芳基羰基”中的“C6-10芳基”如上所述。其具体例子包括苯基羰基、苯甲基羰基等。
术语“C6-10芳基羰基C1-4烷基”是指被上述的“C6-10芳基羰基”取代的上述“C1-4烷基”。其具体例子包括苯甲酰甲基等。
“杂芳基”的例子包括五元至十元的单环或多环芳族基。这些基团包括一个或多个(例如1~4个)相同或不同的杂原子，该杂原子选自氮、硫和氧。“多环杂芳基”优选的是双环或三环的基团，更优选的是双环的基团。多环杂芳基包括由上述的单环杂芳基与芳族环(例如苯和吡啶)或非芳族环(例如环己基)稠合所形成的基团。“杂芳基”的具体例子包括下式所表示的基团：
如上式所示，横画于环上的连接键是指“基”的连接位点是该环的任意可取代的位置。例如，由下式所表示的杂芳基：
是指2-呋喃基或3-呋喃基。
此外，当“杂芳基”为多环基团时，例如，由下式所表示的基团：
可以是2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基，或者4-、5-、6-或7-苯并呋喃基。然而，对于由芳族环与非芳族环(例如哌啶)稠合所形成的多环杂芳基，“基”的连接键仅连接在芳族环上。例如，由下式所表示的“多环杂芳基”：
是指“基”连接在2-、3-或4-位上。
术语“杂芳基C1-4烷基”是指被上述的“杂芳基”取代的所述“C1-4烷基”。该杂芳基部分的例子包括上述杂芳基的具体例子。“杂芳基C1-4烷基”的具体例子包括2-吡啶基甲基等。
“C1-6烷氧基”的“C1-6烷基”部分与上述的“C1-6烷基”相同。优选的是“C1-4烷氧基”等。“C1-6烷氧基”的具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。“C1-4烷氧基”的具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“C1-4烷氧基C1-4烷基”是指连接有上述的“C1-4烷氧基”的C1-4烷基。其具体例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基等。
术语“C1-4烷氧基羰基”是指连接有上述的“C1-4烷基”的羰基。其具体例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“C1-4烷基羰基”是指连接有上述的“C1-4烷基”的羰基。其具体例子包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基等。
“药学上可接受的盐”的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；无机碱盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐；以及有机碱盐，例如精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。
本发明包括式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药。本发明还包括其水合物或溶剂合物(例如乙醇溶剂合物)。此外，本发明包括各种晶型。
说明书所使用的用语“式(I)的化合物的前药”是指在体内的生理条件下，可以与酶、胃酸等反应，从而转化成式(I)的化合物的化合物；例如，通过酶的氧化、还原、水解等，转化成式(I)的化合物的化合物；以及通过使用胃酸的水解，转化成式(I)的化合物的化合物等。
式(I)的化合物可以以互变异构体的形式存在。因此，本发明还包括式(I)的化合物的互变异构体。
本发明的化合物可具有至少一个不对称的碳原子。因此，本发明不仅包括本发明的化合物的外消旋物，也包括其旋光物质。当本发明的化合物具有两个或多个不对称的碳原子时，可能出现立体异构现象。因此，本发明还包括本发明的化合物的立体异构体及其混合物。
现对本发明的化合物的优选例子进行说明，在本发明的化合物中，R1优选的是C7-14芳烷基，其芳基部分被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤原子，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代。
R1中的C7-14芳烷基的取代基优选的是任选地被1~3个氟原子取代的C1-4烷基，更优选的是甲基、乙基、2-丙基或1,1,1-三甲基甲基。
R1优选的是1-苯基乙基，其苯基部分被选自以下基团中的1~3个相同或不同的基团取代：
(a)卤原子，
(b)C1-4烷基，其任选地被1~3个氟原子取代，
(c)C1-4烷氧基，其任选地被1~3个氟原子取代，以及
(d)C1-4烷基羰基，其任选地被C1-4烷氧基取代。
更优选的是1-苯基乙基，其苯基部分被卤原子或者C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被1~3个氟原子取代；更优选的是1-苯基乙基，其苯基被甲基、乙基、2-丙基、1,1,1-三甲基甲基、氟原子、氯原子或溴原子取代。
R1中的1-苯基乙基更优选的是(1S)-1-苯基乙基，其为对映异构体。
R1优选的是1-(4-甲基苯基)乙基、1-(4-氟苯基)乙基、1-苯基乙基、1-(4-氯苯基)乙基、1-(4-(3,4-二甲基苯基)苯基)乙基、1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基、1-(4-氯-2-氟苯基)乙基或1-(4-乙基苯基)乙基；更优选的是1-(4-乙基苯基)乙基、1-(4-甲基苯基)乙基或1-(4-氟苯基)乙基；特别优选的是1-(4-乙基苯基)乙基、(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基或(1S)-1-(4-氟苯基)乙基。
R2优选的是硝基。
现对本发明的其他优选实施方式进行说明。
(1)式(II)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A和R22如上述定义。
在式(II)所表示的化合物中，A优选的是由下式所表示的化合物：
其中，R12a、R12b和R12c如上述定义；并且R22优选的是硝基。
(2)式(III)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R13a、R13b和R13c如上述定义。
本发明还包括式(I)所表示的化合物的制备中间体。该制备中间体的例子包括由下式所表示的化合物：
其中的符号如上述定义。
下面参考例子对本发明所述的式(I)所表示的化合物的制备方法进行说明；然而，本发明并不限于此。
式(I)所表示的化合物可以通过已知方法的组合，从已知的化合物合成得到。例如，该化合物可以按照以下方式合成。式(I)所表示的化合物可以根据起始原料的类型，采用下述的方法进行制备。
其中的符号如上述定义。
步骤1
在碱的存在下，化合物(A)与化合物(B)反应，所得的化合物在酸的存在下反应，从而得到化合物(C)(步骤1)。
相对于化合物(A)，化合物(B)的用量为0.8~4当量，优选的是1~2当量，更优选的是1.2~1.7当量。
步骤1中所采用的碱优选的是碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)，特别优选的是甲醇钠。
该反应在溶剂中有利地进行。在溶剂不影响反应的情况下对溶剂没有限定，但优选的是非质子溶剂。非质子溶剂的例子包括腈系溶剂(例如乙腈)，醚系溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷)，酰胺系溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)，卤代烃系溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯)，烃系溶剂(例如己烷、苯和甲苯)，等。这些溶剂也可以作为混合溶剂使用。优选的非质子溶剂是醚系溶剂(例如乙醚、二噁烷和四氢呋喃)。
相对于化合物(A)，碱的用量为1~3当量，优选的是1~2当量，特别优选的是1.2~1.7当量。
在碱的存在下进行反应的反应温度为-50~100℃，优选的是0~80℃。反应时间为0.5~36小时，优选的是1~5小时。
随后在酸的存在下进行反应，由此获得化合物(C)。该反应中所采用的酸可以是有机酸或者无机酸。有机酸的例子包括三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等。无机酸的例子包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸等。
该反应中所采用的酸优选的是甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸等，特别优选的是硫酸。
相对于化合物(A)，该反应中所采用的酸的量为1~10当量，优选的是1~3当量，特别优选的是1.2~2当量。
该反应在通常不会影响该反应的溶剂中有利地进行。该溶剂优选的是醇系溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇或叔丁醇)，特别优选的是甲醇或乙醇。
反应温度为-30~100℃，优选的是0~80℃。反应时间为1~48小时，优选的是4~24小时。该反应可以通过以下方式有利地进行：简单地进行连续一锅法而无需纯化。
此外，当R3为基团-N(R1)(R5)时，R5可以是C1-4烷氧基羰基或C7-14芳烷基。在这种情况下，可以在如后所述的步骤2~4中的任一步进行脱保护，而R3作为基团-NH(R1)的化合物，可用于进行步骤2~4中的任一步骤的反应。脱保护可以通过，例如，利用金属催化剂(例如钯)通过氢化作用的还原反应来进行。
步骤2
化合物(C)与化合物(E)反应，由此获得化合物(F)。
化合物(E)可以采用市售的化合物；可选地，化合物(E)可以通过使用已知的试剂酯化下式所表示的化合物而得到：
其中，X1如上述定义(例如，N,N’-二环己基碳二亚胺或4-二甲基氨基吡啶)。
相对于化合物(C)，化合物(E)的用量为0.8~5当量，优选的是1~3当量，更优选的是1.2~2当量。化合物(E)的例子包括α-氯乙酸甲酯、α-氯乙酸乙酯、α-氯乙酸丙酯、α-氯乙酸异丙酯、α-氯乙酸正丁酯、α-氯乙酸异丁酯、α-氯乙酸叔丁酯、α-氯乙酸环己酯、α-氯乙酸苯酯、α-氯乙酸苯甲酯、α-溴乙酸甲酯、α-溴乙酸乙酯、α-溴乙酸丙酯、α-溴乙酸异丙酯、α-溴乙酸叔丁酯、α-溴乙酸苯酯、α-溴乙酸苯甲酯、α-碘乙酸乙酯、4-硝基苯甲基-α-溴乙酸酯等。化合物(E)优选的是α-氯乙酸甲酯、α-氯乙酸乙酯、α-溴乙酸甲酯或α-溴乙酸乙酯。
该反应在通常不会影响该反应的溶剂中有利地进行。该溶剂优选的是非质子溶剂。非质子溶剂的例子包括腈系溶剂(例如乙腈)，醚系溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷)，酰胺系溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)，卤代烃系溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯)，酯系溶剂(例如甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸叔丁酯)，酮系溶剂(例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)，烃系溶剂(例如己烷、苯和甲苯)，等。这些溶剂也可以作为混合溶剂使用。优选的非质子溶剂是醚系溶剂(例如乙醚、二噁烷和四氢呋喃)。反应温度为-50~100℃，优选的是-30~60℃。反应时间为1~24小时，优选的是1~8小时。
该反应中所采用的碱的例子与步骤1中所采用的碱相同。特别优选的是碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾)。该采用的碱是对应于化合物(E)的R7O基团的醇(R7OH)的碱金属醇盐。
步骤3
化合物(F)在酸的存在下进行反应，由此获得化合物(G)。该反应中所采用的酸为有机酸(例如三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯甲酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸和醋酸)或者无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氢溴酸、氢氟酸和氢碘酸)。
相对于化合物(F)，该反应中所采用的酸的量为0.01~3当量，优选的是0.05~1当量，特别优选的是0.1~0.5当量。
该反应在通常不会影响该反应的溶剂中有利地进行。溶剂的例子包括腈系溶剂(例如乙腈)，醚系溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷)，酰胺系溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)，卤代烃系溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯)，酯系溶剂(例如甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸叔丁酯)，酮系溶剂(例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)以及烃系溶剂(例如己烷、苯和甲苯)。优选的是烃系溶剂(例如己烷、苯和甲苯)。
反应温度为0~150℃，优选的是40~100℃。反应时间为0.5~24小时，优选的是1~5小时。该反应可以通过以下方式有利地进行：简单地进行连续一锅法而无需纯化。
步骤4
化合物(G)与化合物(H)反应，然后与肼一水合物反应；或者化合物(G)与肼一水合物反应，由此获得化合物(J)。
1)当R3为卤原子时：
在碱和金属催化剂(过渡金属)的存在下，化合物(G)与化合物(H)反应。相对于化合物(G)，化合物(H)的用量为0.8~3当量，优选的是0.8~2当量，更优选的是1~1.5当量。化合物(H)的例子包括苯甲胺、苯乙胺、1-苯基乙胺、1-甲基-3-苯基丙胺、1-(1-萘基)乙胺、1-(2-萘基)乙胺、1-噻吩-2-基-乙胺、1-噻吩-3-基-乙胺、1-呋喃-2-基-乙胺、1-呋喃-3-基-乙胺、1-苯并呋喃-2-基-乙胺、1-苯并呋喃-3-基-乙胺、1-苯并[B]噻吩-2-基-乙胺、1-苯并[B]噻吩-3-基-乙胺、4-苯基丁-3-烯-2-基胺等。
在上述第1)种情况下，反应中所采用的碱优选的是碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)或者碳酸碱金属盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)，特别优选的是叔丁醇钾。
相对于化合物(G)，该反应中所采用的碱的量为0.8~3当量，优选的是1~2当量，特别优选的是1~1.5当量。
该反应在溶剂中有利地进行。在溶剂不影响反应的情况下，对溶剂没有限定。溶剂的例子包括醇系溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和叔丁醇)，腈系溶剂(例如乙腈)，醚系溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷)，酰胺系溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)，卤代烃系溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯)，烃系溶剂(例如己烷、苯和甲苯)，等。优选的是烃系溶剂(例如己烷、苯和甲苯)。
在该反应中用作金属催化剂的过渡金属优选的是钯、镍、铜等，特别优选的是钯。含有钯的金属催化剂(钯催化剂)的例子包括二价的钯化合物，其表示有醋酸钯、氯化钯、溴化钯、乙酰丙酮钯、丙酸钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、硝酸钯和双(苄腈)氯化钯；以及零价的钯化合物，其表示有双(三-O-甲苯膦)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯和披钯碳。特别优选的是醋酸钯。
相对于化合物(G)，该反应中所采用的钯催化剂的量为0.001~1当量，优选的是0.001~0.1当量，特别优选的是0.005~0.05当量。
当使用金属催化剂时，可采用配体。可用于该反应的配体的例子包括2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、1-[2-[二(叔丁基)膦]苯基]-3,5-二苯基-1H-吡唑、5-(二叔丁基膦)-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]联吡唑、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2’,6’-二异丙基联苯、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2’-(N,N-二甲胺)联苯等。优选的是2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘。
相对于化合物(G)，该反应中所采用的配体的量为0.001~1当量，优选的是0.001~0.1当量，特别优选的是0.005~0.05当量。
反应温度为25~150℃，优选的是50~100℃。反应时间为0.5~24小时，优选的是1~5小时。该反应可以通过以下方式有利地进行：简单地进行连续一锅法而无需纯化。
由化合物(G)与化合物(H)反应得到的化合物与肼一水合物反应，从而获得化合物(J)。相对于化合物(G)，该反应中所采用的肼一水合物的量为1~30当量，优选的是1~10当量，更优选的是1~3当量。
该反应在通常不影响该反应的溶剂中有利地进行。溶剂的例子包括醇系溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔丁醇)，醚系溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷)，等。特别优选的是甲醇、乙醇、四氢呋喃和二噁烷。
反应温度为0~150℃，优选的是30~100℃。反应时间为1~36小时，优选的是1~4小时。
2)当R3为除卤原子以外的其他取代基时：
化合物(G)与肼一水合物反应，由此获得化合物(J)。肼化反应的反应条件与上述相同。
步骤5
化合物(J)与化合物(K)反应，由此获得式(I)所表示的化合物。相对于化合物(J)，该反应中所采用的化合物(K)的量为0.8~3当量，优选的是0.8~1.5当量，特别优选的是1~1.3当量。
在该反应中，市售的化合物(K)与市售的化合物M(例如亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、N.N’-羰基二咪唑、三氯乙酰氯、叠氮化磷酸二苯酯、二苯基次膦酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯和新戊酰氯)可通过已知的方法转化为酰卤、混合酸酐或高反应性的化合物(例如酰基咪唑和酰叠氮)，然后再与化合物(J)反应。此外，化合物(K)与如上所述的化合物M可同时进行反应。此外，市售的化合物N(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亚胺或其盐酸盐、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐或者(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐)与市售的化合物O(1-羟基苯并三氮唑或N-羟基琥珀酰亚胺)的适当组合，或者单独的化合物N可以同时与化合物(J)和(K)反应。
在溶剂不影响反应的情况下对溶剂没有限制，但优选的是非质子溶剂。非质子溶剂的例子包括腈系溶剂(例如乙腈)，醚系溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷)，酰胺系溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)，卤代烃系溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯)，酯系溶剂(例如甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸叔丁酯)，酮系溶剂(例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)以及烃系溶剂(例如己烷、苯和甲苯)。其中优选的是醚系溶剂、卤代烃系溶剂、酯系溶剂和酰胺系溶剂。特别优选的是四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
反应温度为-20~100℃，优选的是0~80℃。反应时间为0.5~36小时，优选的是1~3小时。
当化合物(K)为其中的R8为除氢原子以外的其他基团的化合物时，化合物(K)与化合物(J)反应，然后采用已知的方法脱保护，由此获得式(I)所表示的化合物。
步骤1~5均没有采用柱层析，式(I)所表示的化合物在步骤5中分离和纯化，由此得到式(I)所表示的化合物。
式(G)所表示的化合物，其中R7为氢原子(化合物(G’))，也可以根据以下所示的式子，制备式(J)所表示的化合物。
其中，R1如上述定义。
式(G’)所表示的化合物与缩合剂反应，然后进行酰肼化。缩合剂的例子包括如化合物N的例子中所述的商品。酰肼化可以在与步骤4相同的条件下进行。式(G’)所表示的化合物可以按照已知的方法，在酸性或碱性条件下，通过水解式(G)所表示的化合物(其中R3为基团-NH(R1))而制备。
由此获得的式(J)所表示的化合物进行与步骤5相同的反应，由此制备式(I)所表示的化合物。式(G)所表示的化合物，其中R7为氢原子，可以采用市售的试剂和已知的方法来制备。因此，式(I)所表示的化合物可以按照下式从式(IV)所表示的化合物来制备。
其中的符号如上述定义。
若有需要，可以采用已知的方法，将式(I)所表示的化合物转化成其药学上可接受的盐。
本发明的化合物包括具有旋光中心的化合物。因此，从本发明的化合物获得的具有旋光中心的外消旋物可以通过已知的方法(例如分级重结晶法、手性柱方法或非对映异构体方法)物理性地或化学性地拆分为其旋光对映体。可选地，它们也可以通过采用旋光性的起始原料而得到。
由于具有胰高血糖素受体拮抗活性，本发明的化合物用作用于与胰高血糖素相关的症状和疾病的治疗和/或预防剂，所述症状和疾病例如有高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症(白内障、视网膜病、角膜病、神经病、肾病、外周循环衰竭、脑血管障碍、缺血性心脏病、动脉硬化等)；以及其他类似的症状和疾病。特别地，本发明的化合物是用作用于糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗和/或预防剂。
这些预防和/或治疗剂可以通过口服或肠胃外的的方式给药。
当本发明的化合物用作上述的治疗剂(药物)时，本发明的化合物的含量为整个药物的0.1~100wt.%。
本发明的化合物或者含有本发明的化合物的药物的剂量根据给药对象、给药途径以及疾病等的不同而变化；例如，当该化合物或药物作为糖尿病的治疗剂，向体重约为60kg的成人口服给药时，本发明的化合物的给药量约为0.01~1,000mg，优选的是约0.01~500mg，更优选的是0.1~100mg。该剂量可以一次或者一天内分多次给药。
本发明的化合物以及含有本发明的化合物的药物可以在进餐前、两餐之间或进餐后，或者睡前给药。
除了本发明的化合物作为活性成分之外，本发明中所采用的药物制剂还可以包括药学上可接受的成分。这些成分的例子包括赋形剂、稳定剂等。只要能够实现本发明的目的，对这些成分并没有限制，并且可以以合适的比例恰当地使用。剂型的具体例子包括片剂(包括糖包衣片剂和薄膜包衣片剂)、丸剂、胶囊剂(包括微胶囊剂)、颗粒剂、微粒剂、粉剂、糖浆剂、乳剂、悬浊剂、注射剂、吸入剂、软膏、眼用溶液等。这些药物制剂可以通过常规的方法(例如日本药典所记载的方法)来制备。
更具体地，片剂通过以下来制备：将本发明的化合物直接或者其与赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂或其他合适的添加剂所形成的均相混合物，用合适的方法制成颗粒，然后加入润滑剂等压制成型；或者将本发明的化合物直接或者其与赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂或其他合适的添加剂所形成的均相混合物直接压制成型。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、D-山梨糖醇、淀粉、预凝胶淀粉、糊精、晶态纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸铝镁等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。
粘合剂的例子包括预凝胶淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、晶态纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解剂的例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸、低取代的羟丙基纤维素等。
注射剂可按下述方式制得：将一定量的本发明的化合物溶解、悬浮或乳化在注射用水、生理盐水、林格溶液等中，形成水溶剂，或者溶解、悬浮或乳化在植物油中，形成非水溶剂；并将一定量的水溶剂或非水溶剂密封在注射用容器内。可选地，注射剂可以通过将一定量的本发明的化合物密封在注射用容器中而制得。
口服制剂用载体的例子包括药物制剂领域中常用的物质，例如淀粉、D-甘露醇、晶态纤维素和羧甲基纤维素钠。注射剂用载体的例子包括蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液、输液等。此外，可以适当地添加药物制剂中常用的添加剂。
本发明的化合物可以与例如糖尿病用治疗剂、糖尿病并发症用治疗剂、抗高血脂药、抗高血压药、减肥药和利尿药等药物(下文简称为“伴随药物”)联用，以增强该化合物的效果。本发明的化合物与伴随药物的给药时机没有限制。它们可以同时或者以一定的时间间隔对患者给药。此外，本发明的化合物可以与伴随药物组合形成联用药物。伴随药物的剂量可以在临床用量的基础上适当确定。本发明的化合物与伴随药物的比例可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、组合等进行适当地确定。例如，当给药对象是人时，相对于1重量份的本发明的化合物可以采用0.01~5000重量份的伴随药物。
糖尿病用治疗剂的例子包括胰岛素制剂(例如从牛和猪的胰腺提取得到的动物胰岛素制剂，以及利用大肠杆菌(E.coli)和酵母通过基因工程方法合成得到的人胰岛素制剂)，胰岛素抗性改善剂(例如V-411、VVP-808、MSD-9、美他列森(metaglidasen)、PN-2034、伊沙列酮、达格列酮、洛贝格列酮、MBX-2044、巴格列酮、利格列酮、AMG-131、LL-6531、KRP-101、SAR-351034、THR-0921、GSK-376501、阿格列扎、西格列他、AVE-0897、因格列扎(indeglitazar)、DB-900、DB-959、AGX-0104、DSP-8658、ZYH-2、PRB-2、盐酸吡格列酮、曲格列酮、马来酸罗格列酮、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297和CS-011)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇和MBI-3253)，缩二胍(例如盐酸二甲双胍)，胰岛素促分泌素(例如磺酰脲制剂，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、乙酰苯磺酰环己脲、格列吡脲和格列美脲；快速作用的胰岛素促分泌素，如瑞格列奈、色那列奈、那格列奈和米格列奈；以及GPR119激动剂)，GLP-1(例如GPR120激动剂)，GLP-1类似物(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077和CJC1131)，GLP-1促分泌素(例如阿比鲁肽、TTP-054、ZYD-1、MAR-701、LY-2428757、胰高血糖素样肽-1、促胰岛素分泌肽(exendin-4)、利拉鲁肽、利司那肽、他司鲁肽、PC-DAC:Exendin-4、PF-4856883、PGC-HC-E/GLP-1、GLP-1-Fc、E-XTEN、AC-2592(GLP-1(7-36)酰胺)、ORMD-0901、NN-9924和MKC-253)，蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸)，β3-激动剂(例如GW-427353B和N-5984)，DPPIV抑制剂(例如特力利汀、TA-6666、利拉利汀、度格列汀、阿格列汀、KRP-104、美格列汀、SK-0403、ARI-2243、ALS-2-0426、LC15-0133、SYR-472、TAK-100、DB-160、DA-1229、LC15-0444、DSP-7238、磷酸西他列汀一水合物、维格列汀、沙格列汀和SYR-322)，香树精激动剂(例如普兰林肽)，糖原异生抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酯酶抑制剂和葡萄糖激酶活化剂)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如T-1095)，11β-HSD1抑制剂(例如INCB-13739、AMG-221、JTT-654和BVT-3498)，脂联素或脂联素受体激动剂，瘦素抗性改善药物，生长抑素受体激动剂，AMPK活化剂，胰淀粉多肽，抗CD20抗体，抗CD3抗体，抗IL-1β抗体，芳香酶抑制剂，大麻类拮抗剂，棕榈酰肉毒碱转移酶抑制剂，CD80表达抑制剂，CD86表达抑制剂，CD40表达抑制剂，单核细胞趋化因子MCP-1抑制剂，二酰基甘油酰基转移酶抑制剂，多巴胺抑制剂，类法尼醇X受体激动剂，脂肪酸合成酶抑制剂，成纤维细胞激活蛋白，GPR43结合物，胰高血糖素受体表达抑制剂，GHS受体抑制剂，胰高血糖素受体拮抗剂，组蛋白脱乙酰酶活化剂，IL-1受体拮抗剂，IL-6生成抑制剂，IKK抑制剂，MTP抑制剂，NF-KappaB抑制剂，脂质过氧化作用抑制剂，mTOR抑制剂，烟酸受体激动剂，蛋白激酶活化剂，PTP-1B抑制剂，PTPN1表达抑制剂，氨基脲敏感型胺氧化酶抑制剂，SLC5A2表达抑制剂，碳酸酐酶抑制剂，可溶性环氧化物水解酶，STAT-3抑制剂，TNF生成抑制剂，囊泡转运蛋白(VMAT1和VMAT2)结合物，连蛋白(zonulin)受体拮抗剂，人胰岛再生相关蛋白，白细胞介素-1，白细胞介素-2，腺苷激动剂，塔格糖等。
糖尿病并发症用治疗剂包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他(minarestat)、菲达司他、雷尼司他(ranirestat)和CT-112)，神经营养因子(例如NGF、NT-3和BDNF)，PKC抑制剂(例如鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurinmesylate))，AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、匹拉托辛(piratoxathin)和N-苯甲酰噻唑溴(ALT766))，活性氧清除剂(例如硫辛酸)，以及脑血管扩张剂(例如泰必利和美西律)。
抗高血脂药的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀钙水合物、氟伐他汀钠、伊伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙)，角鲨烯合成酶抑制剂，ACAT抑制剂，胆固醇吸收抑制剂(例如依替米贝)等。
抗高血压药的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利、赖诺普利、盐酸伊米普利、盐酸贝那普利、西拉普利水合物、盐酸替莫普利和群多普利)，血管紧张素II拮抗剂(例如奥美沙坦酯、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、普拉沙坦、缬沙坦、替米沙坦和厄贝沙坦)，钙拮抗剂(例如盐酸尼卡地平、盐酸马尼地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平和苯磺酸氨氯地平)，ACE/NEP抑制剂(例如奥马曲拉和法西多曲)，β-阻断剂(例如阿替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔和美托洛尔)，α-阻断剂(例如乌拉地尔、特拉唑嗪、多沙唑嗪和布那唑嗪)，αβ-阻断剂(例如氨磺洛尔、阿罗洛尔、拉贝洛尔和卡维地洛)，肾素抑制剂(例如阿利克仑)，醛固酮受体拮抗剂(例如安体舒通和依普利酮)等。
减肥药的例子包括中枢性减肥药(例如苯叔丁胺、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、氯苯咪吲哚、SR-141716A、大麻类受体拮抗剂(例如利莫那班)、类鸦片拮抗剂、类鸦片再吸收抑制剂、生长激素释放激素拮抗剂、MCH受体拮抗剂(例如SB-568849)、神经肽Y拮抗剂、血清素激动剂、血清素再吸收抑制剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂(例如S-2367和CP-422935))，胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)，肽类食欲抑制剂(例如瘦素和CNTF(纤毛神经营养因子))，胆囊收缩素激动剂，刺鼠相关肽或蛋白功能抑制剂，类视色素X受体激动剂，β2-肾上腺素能受体拮抗剂，β3-肾上腺素能受体激动剂，二酰基甘油酰基转移酶抑制剂，DPP4抑制剂，脂肪酸合成酶抑制剂，GSH受体抑制剂，糖皮质激素受体拮抗剂，葡萄糖激酶活化剂，组胺受体激动剂，IKK抑制剂，瘦素受体激动剂，MTTP抑制剂，PPAR激动剂，PPAR抑制剂，黄体酮受体激动剂，SGLT-1抑制剂，SGLT-2抑制剂，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(例如林替曲特和FPL-15849)等。
利尿药的例子包括黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠和可可碱水杨酸钙)，噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊甲噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪和甲氯噻嗪)，抗醛固酮制剂(例如安体舒通和三氨蝶呤)，碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)，氯苯磺酰胺制剂(例如氯噻酮、美夫西特和吲达帕胺)，阿佐塞米(azosemido)，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼、呋塞米等。
伴随药物的优选例子包括胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1促分泌素等。可以以适当的比例组合使用这些伴随药物中的两个或多个。
当本发明的化合物与伴随药物联用时，考虑到药物的副作用，可以在安全范围内降低药物的量。由此，能够安全地防止这类药物可能产生的副作用。
实施例
下面参考参照例和实施例对本发明作详细地说明，但本发明并不限于这些例子。化合物的鉴定采用LC-MS谱、NMR谱等来进行。
参照例和实施例中所采用的硅胶色谱是由YamazenCorporation制备的硅胶SiOH。GilsonHPLCSystem的纯化条件如下：柱子：YMCCombiPrepODS-A(S-5μm，12nm，20mm×50mm)，流速：35mL/min，UV检测：220与254nm，洗脱溶剂：A：0.35%三氟乙酸/乙腈，和B：0.05%三氟乙酸/水。
参照例1：3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯的制备
将4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(40g)、四(三苯基膦)合钯(10.4g)、碳酸铯(58.6g)和水(50mL)加入3-溴-2-呋喃甲酸乙酯(26.3g)的四氢呋喃(200mL)溶液中，在氮气气氛下，将混合物加热回流48小时。反应混合物的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)，由此得到27.4g固体的目标化合物。
3-溴-2-呋喃甲酸乙酯的合成按照WO03/064404的参照例1中所述的方法来进行。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.34(t,J=7.2Hz,3H),3.96(brs,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),6.59(d,J=2.0Hz,1H),6.74(m,2H)7.46(m,2H),7.53(d,J=2.0Hz,1H)。
参照例2：3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酰肼的制备
将3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯(7g)溶解在1,4-二噁烷(7mL)与乙醇(3mL)的混合溶剂中，然后加入肼一水合物(11.4mL)。将混合物加热回流6小时。将乙酸乙酯(100mL)加入反应混合物中，混合物用饱和氯化钠溶液洗涤。然后，有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，由此得到3.8g固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.38(s,2H),5.24(s,2H),6.53(m,2H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.50(m,2H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),9.39(s,1H)。
参照例3：3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼盐酸盐的制备
(1)将3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酰肼(5.9g)溶解在二甲基甲酰胺(50mL)与四氢呋喃(50mL)的混合溶剂中，然后将4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯甲酸(6.2g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.5g)加入其中。在氮气气氛下，在室温下将混合物搅拌一天一夜。将水(5mL)加入反应混合物中，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。然后，有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)。所得到的油状产物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并向其中加入4mol/L的盐酸-乙酸乙酯溶液(15mL)。混合物在室温下搅拌0.5小时，过滤收集沉淀固体。向所得到的固体加入乙酸乙酯(10mL)，将混合物混悬并搅拌0.5小时，然后过滤收集，由此得到6.5g固体。
(2)将4mol/L的盐酸-1,4-二噁烷溶液(11mL)加入到上述固体(6.5g)、2-丙醇(60mL)和四氢呋喃(60mL)的悬浊液中，并将混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后向残留物中加入乙酸乙酯(20mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，过滤收集沉淀的固体。向所得到的固体中加入乙酸乙酯(10mL)，将混合物混悬并搅拌0.5小时。然后，过滤收集沉淀的固体，由此得到4.5g固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.93(s,3H),6.98(d,J=2.2Hz,1H),7.27(m,2H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.80(m,2H),7.98(d,J=2.2Hz,1H),8.06(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),10.43(s,1H),10.54(s,1H),11.79(brs,1H)。
参照例4：1-(4-溴苯基)-3,3-二甲氧基丙-1-酮的制备
在冰冷却下将4-溴苯乙酮(61.4g)和甲酸甲酯(27.8g)的四氢呋喃(206mL)溶液滴加到甲醇钠(25g)的四氢呋喃(125mL)悬浊液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。在室温下，将反应混合物滴加到甲醇硫酸溶液(通过在冰冷却下将硫酸(45.4g)滴加到甲醇(150mL)中来制得)中，将混合物搅拌2天。在-5℃下将反应混合物滴加到1mol/L的氢氧化钠水溶液(925mL)中，然后在该温度下，将5mol/L的硫酸水溶液加入其中，直至pH为8。将乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)加入其中后，在-5℃下加入5mol/L的硫酸水溶液，直至pH为8。将有机层分离，水层用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层，将水层相继用1mol/L的氯化钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，由此得到80g目标化合物的油状产物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.41(s,6H),3.24(d,J=5.5Hz,2H),4.97(d,J=5.5Hz,1H),7.61(m,2H),7.82(m,2H)。
参照例5：3-(4-溴苯基)-2-呋喃甲酸甲酯的制备
(1)在-30℃下将甲醇钠(20.3g)加入参照例5的目标化合物(57g)与氯甲酸乙酯(chloroethylcarbonate)的四氢呋喃(315mL)溶液中。在0℃下将混合物搅拌2小时，然后将2mol/L的乙酸水溶液加入反应混合物中，直至pH为6。然后，混合物用甲苯萃取。分离有机层，水层用甲苯萃取。合并有机层，将水层相继用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，由此得到80.8g油状产物。
(2)将对甲苯磺酸(3.23g)加入上述油状产物(65.7g)的甲苯(250mL)溶液中，将混合物加热回流4小时。静置冷却后，反应混合物相继用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(氯仿)，在所得固体的甲醇(230mL)溶液中滴加水(153mL)，并在5℃下搅拌混合物。然后，过滤收集沉淀的结晶，用甲醇与水的混合溶液洗涤，由此得到35.4g目标化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.86(s,3H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),7.46(m,2H)7.54(m,2H),7.58(d,J=2.0Hz,1H)。
参照例6：3-(4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酰肼的制备
(1)在氮气气氛下，将参照例5的目标化合物(2g)、醋酸钯(0.1g)、±2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(0.3g)、碳酸铯(8.7g)和(S)-4-氟-α-苯乙胺(1.5g)的甲苯溶液(80mL)在110℃下加热18小时。静置冷却至室温，溶液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。对残留物进行柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)，由此得到1.5g黄色固体的目标化合物。
(2)按照与参照例2相同的方式，对油状产物(1.5g)进行反应和处理，由此得到1.5g白色无定形物的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(d,J=6.6Hz,3H),4.35(s,2H),4.52(quintet,J=6.6Hz,1H),6.39(d,J=6.6Hz,1H),6.47(m,2H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),7.10(t,J=8.9Hz,2H),7.40(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.47(m,2H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),9.38(s,1H)。
参照例7：4-(甲氧基甲氧基)-3-硝基苯甲酸的制备
(1)将碳酸钾(18.9g)加入4-羟基-3-硝基苯甲酸(10g)的丙酮(100mL)溶液中。然后，在冰冷却下滴加甲氧基氯甲烷。在室温下搅拌2小时，然后进行抽滤。过滤器上的固体用丙酮(150mL)洗涤。混合滤液和洗液，并在减压下浓缩，由此得到油状产物。
(2)将4mol/L的氢氧化钠水溶液(27.3mL)滴加到上述油状产物的甲醇(50mL)溶液中。在室温下将混合物搅拌2小时，将硫酸氢钾水溶液加入反应混合物中。过滤收集沉淀的固体，并用水(300mL)洗涤固体。然后，在70℃下将固体在减压下干燥8小时，由此得到11.5g固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.41(s,3H),5.44(s,2H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),13.33(s,1H)。
参照例8：3-氰基-4-羟基苯甲酸的制备
在180℃下，将3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(70g)与盐酸吡啶(128.3g)的混合物搅拌1小时。将冰水(1L)加入到反应混合物中，过滤收集沉淀的结晶。然后，用乙酸乙酯进行重结晶，由此得到48.1g固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.08(d,J=8.8Hz,1H),8.02(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),11.97(s,1H),12.99(s,1H)。
实施例1：3-(4-{[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼盐酸盐的制备
将甲醇(4mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶剂加至参照例3的目标化合物(97.9mg)中，然后加入乙酸钠(30.1mg)和4-甲基苯乙酮(54.2mg)。随后加入甲基吡啶硼烷(50.4mg)，在40℃下将混合物搅拌5小时。将乙酸乙酯(20mL)加入反应混合物中，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠溶液洗涤。然后，有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)。将溶剂减压浓缩后所得到的残留物溶解在乙酸乙酯中，并向其中加入4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，然后在室温下搅拌。过滤收集沉淀的固体，由此得到62.2mg固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.49(d,J=6.6Hz,3H),2.22(s,3H),4.58(quintet,J=6.6Hz,1H),4.94(m,2H),6.83(m,2H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),7.09(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.61(m,2H),7.88(d,J=1.7Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),10.28(s,1H),10.49(s,1H),11.87(s,1H)。
实施例2~7：采用相应的起始原料化合物，按照与实施例1相同的方式进行反应和处理，由此得到表1所示的实施例2~7的化合物。
表1
LC-MS色谱条件如下：柱子：WatersACQUITYUPLCBEHC18(1.7μm，2.1mm×50mm)，流速：0.75mL/min，UV检测：220与254nm，洗脱条件：采用A：0.05%甲酸水溶液与B：0.05%甲酸甲醇溶液作为洗脱溶剂，在以下条件下进行送液：0.0~1.3min，自B开始的线性梯度：25%~99%。
实施例8：3-{4-[4-(1-苯基乙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼盐酸盐的制备
将甲醇(1mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶剂加至参照例3的目标化合物(20.9mg)中，然后加入乙酸钠(49.6mg)和苯乙酮(10.2mg)。随后向其中加入甲基吡啶硼烷(26.7mg)，在40℃下将混合物搅拌5小时。将乙酸乙酯(5mL)加入反应混合物中，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠溶液洗涤。有机层在减压下浓缩。残留物用GilsonHPLCSystem进行纯化，将溶剂减压浓缩后所得到的残留物溶解在1,4-二噁烷中。向其中加入4mol/L的盐酸-1,4-二噁烷(0.005mL)，并在减压下浓缩混合物。将1,4-二噁烷加入残留物中，冻干，由此得到15.8mg固体的目标化合物。
LC-MS：487.4(M+1)，3.78min(保留时间)
LC-MS色谱条件如下：柱子：ShiseidoCAPCELLPAKC18ACR(S-5μm，4.6mm×50mm)，流速：3.5mL/min，UV检测：220与254nm，进行送液所采用的洗脱溶剂：A：0.35%三氟乙酸/乙腈，以及B：0.05%三氟乙酸/水，按以下梯度：0.0~0.5min，A：10%，0.5~4.8min，自A开始的线性梯度：10%~99%，4.8~5.0min，A：99%。
实施例9~67：采用相应的起始原料化合物，按照与实施例8相同的方式进行反应和处理，由此得到表2~6所示的实施例9~67的化合物。
表2
表3
表4
表5
表6
LC-MS色谱条件与实施例8的相同。
实施例68：3-(4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备
(1)将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1g)、1-羟基苯并三唑(0.73g)和三乙胺(0.9mL)加入含有参照例6的目标化合物(1.5g)以及参照例7的目标化合物(1.1g)的二甲基甲酰胺(12mL)溶液中，并在室温下将混合物搅拌18小时。将水加入反应混合物中，然后向其中加入乙酸乙酯。有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和氯化钠溶液进行洗涤，然后用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向固体残留物中加入甲醇、二异丙基醚和己烷的混合溶剂，然后进行过滤收集。固体用该混合溶剂洗涤，干燥，由此得到2.1g黄色固体。
(2)将4mol/L的盐酸-1,4-二噁烷溶液(8mL)加入到上述黄色固体(2.1g)的2-丙醇(5mL)溶液与1,4-二噁烷(15mL)的混合溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入1mol/L的柠檬酸水溶液，直至pH为7以下。分离有机层，水层用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层，将水层用饱和氯化钠溶液洗涤。对有机层进行干燥并在减压下浓缩。向残留物中加入乙腈，然后在室温下搅拌。过滤收集沉淀的结晶，用乙腈进行洗涤，干燥，由此得到0.85g橙色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(d,J=6.6Hz,3H),4.53(quintet,J=6.6Hz,1H),6.49(m,1H),6.49(m,2H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),7.11(t,J=8.9Hz,2H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.9,5.6Hz,2H),7.52(m,2H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),8.06(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),10.20(s,1H),10.46(s,1H),11.78(s,1H)。
实施例69~79：采用相应的起始原料化合物，按照与实施例68相同的方式进行反应和处理，由此得到表7~8所示的实施例69~79的化合物。
表7
实施例 -NHR1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ
69 1.38 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.44 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.38 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.83 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.82 (d, J=2.0Hz,1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.74 (s, 1H)
70 1.14 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.52 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.47 (quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.51-6.44 (brs, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.84 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.78 (s, 1H)
71 1.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.40 (quintet, J=6.8Hz, 1H), 6.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H,), 10.45 (s, 1H,), 11.70 (s, 1H)
72 1.40 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.53 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.0Hz,1H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.06 (1.0H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.47 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.78 (s, 1H)
73 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.45 (quintet, J=6.6 Hz 1H), 6.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1.1H), 8.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.78 (s, 1H)
表8
实施例 -NHR1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ
74 1.43 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.47 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.51 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.83 (d, J=1.7Hz,1H), 8.04 (dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.7Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.78 (s, 1H)
75 1.40 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.47 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.84 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.0Hz,1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.77 (s, 1H)
76 1.39 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.52 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.6Hz 1H), 6.47 (m, 2H), 6.83 (d, J=1.7Hz,1H), 7.09 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.82 (d, J=2.0Hz,1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.3Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.75 (s, 1H)
实施例77~79：采用相应的起始原料化合物，进行与实施例68相同的反应和处理，将所得到的无定形物溶解在乙酸乙酯中。向其中加入4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，然后在室温下进行搅拌。过滤收集沉淀的结晶，由此得到表9所示的实施例77~78的化合物。
表9
实施例 -NHR1 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ
77 0.90-1.30 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.40-1.90 (m, 5H), 4.13 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)
78 1.46 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.57 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.87 (d, J=2.0Hz,1H), 7.20 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.86 (d, J=2.0Hz,1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H)
实施例79：3-(4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备
将亚硫酰氯(0.89g)加入到3-氰基-4-羟基苯甲酸(0.41g)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并与乙酸乙酯和四氢呋喃进行共沸蒸馏。然后，将残留物溶解在四氢呋喃(5mL)中，并在冰冷却下滴加到参照例6的目标化合物(0.85g)的四氢呋喃(5mL)溶液中。在室温下将生成物搅拌一天一夜，然后在冰冷却下向其中加入氢氧化钠水溶液(5mL)。在该温度下将混合物搅拌30分钟。将1mol/L的柠檬酸水溶液加入反应混合物中，直至pH为7以下，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(氯仿/甲醇)，并用乙酸乙酯进行重结晶，由此得到0.81g固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(d,J=6.6Hz,3H),4.52(quintet,J=6.6Hz,1H),6.43(d,J=6.6Hz,1H),6.47(m,2H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),7.09(t,J=8.9Hz,2H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),7.39(dd,J=8.9,5.9Hz,2H),7.51(m,2H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),10.14(s,1H),10.30(s,1H),11.86(s,1H)。
下面参考试验来说明本发明的化合物的效果，以支持其作为胰高血糖素受体拮抗剂的价值。
试验1：胰高血糖素受体结合抑制试验
按照Bioorg.Med.Chem.Lett.1992年12期第915~918页所述的方法，制备用于受体结合抑制试验的反应溶液的组成。根据下述的方法获得或者制备(3-[125I]碘酪氨酰10)胰高血糖素以及大鼠肝细胞膜。
按照以下方法，在PerkinElmerCo.,Ltd(GreatBritain)获得(3-[125I]碘酪氨酰10)胰高血糖素。采用氯胺T法，用[125I]对胰高血糖素(PeptideInstitute)进行标记，并采用HPLC对(3-[125I]碘酪氨酰10)胰高血糖素进行分离。从PerkinElmerCo.,Ltd(GreatBritain)购买的产品，是通过将其溶解在含有10mM柠檬酸、5%乳糖、0.2%盐酸半胱氨酸和0.25%BSA的水溶液中，使其在参照日的放射性为3.7MBq/mL，然后冷冻干燥所得到的。将该产品重新溶解在0.3-TIU/mL的抑肽酶水溶液中，以使其在参照日的放射性为3.7MBq/mL，并在-15~-40℃下冷冻储藏，备用。
根据ExperimentalBiologyLecture6,CellFractionMethod(MaruzenCo.,Ltd.)第31~33页中所述的方法，从SD大鼠的肝脏制备细胞膜。所得到的细胞膜在-70~-85℃下冷冻储藏，备用。
在室温下，采用Physcotron(MicrotecCo.,Ltd.)将细胞膜溶解并混悬，将得到的细胞膜加入50mM的Tris-HCl缓冲液(pH=7.2)中，使总量为0.2mL，其中，该Tris-HCl缓冲液含有1mg/mL的BSA(Sigma-Aldrich)、0.1mg/mL的杆菌肽(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)、1%的DMSO、0.01%的乙酸以及50pM的(3-[125I]碘酪氨酰10)胰高血糖素(pH=7.2)(各个值均指终浓度，(3-[125I]碘酪氨酰10)胰高血糖素的放射性在测量日计算)。开始反应并在25℃下孵育120分钟。对细胞膜的浓度进行调节，从而使所添加的(3-[125I]碘酪氨酰10)胰高血糖素中的10%相当于结合总量。
将GF/C过滤器(WhatmanInternationalLtd.，GreatBritain)浸入0.3%的聚乙烯亚胺(Sigma-AldrichCo.,LLC)中15分钟以上，通过添加盐酸将其pH调节至7.2，对反应溶液进行抽滤，从而回收结合至膜的(3-[125I]碘酪氨酰10)胰高血糖素。过滤器用冰冷却的50mM的Tris-HCl缓冲液(pH=7.4)洗涤三次，并用γ计数仪(1470WIZARDγ计数仪)(Wallac)测量过滤器的放射性。特异性结合量是通过由结合总量减去非特异性结合量测定得到的，其中非特异性结合量是在10μM胰高血糖素(PeptideInstitute,Inc.)的存在下测定的。
以不存在测试化合物时的特异性结合量作为100%，计算测试化合物在不同浓度下的抑制率(%)。采用非线性最小二乘法计算出在50%结合抑制下的浓度(IC50)。以下表10中示出胰高血糖素受体结合抑制活性的结果。
表10
与上述专利文献1的化合物A~E相比，本发明的化合物显示出强的胰高血糖素受体结合活性。
试验2：胰高血糖素刺激试验
Crl：CD(SD)大鼠(雄性，6~7周龄，n=8，CharlesRiverJapanInc.)以及Nosan:贝格犬(雄性，2~3岁，n=3，NarcCorporation)被用于本试验。
对于由胰高血糖素刺激(0.3~10μg/kg，皮下或静脉给药)所引起的血糖升高，基于血糖水平，检测本发明的化合物的抑制效果。在采用大鼠或犬的各个测试中，溶剂(甲基纤维素)或药物悬浮液强制口服给药2小时后，刺激胰高血糖素。测量胰高血糖素刺激后的血液浓度-时间曲线下的面积，或者给药15分钟后的血糖水平，并比较效果。血糖水平通过变旋酶葡萄糖氧化酶法进行计算。结果证实，与化合物A~E相比，本发明的化合物对由胰高血糖素刺激所引起的血糖升高表现出显著的抑制效果。
试验3：血糖降低试验
检测实施例69的化合物对ob/ob小鼠的高血糖症以及空腹血糖受损的效果，该ob/ob小鼠为II型糖尿病模型。
采用B6.V-Lepob/J(ob/ob)小鼠和对照的B6.V-Lepob/J(？/+)小鼠(雄性，6~7周龄，n=8，CharlesRiverJapanInc.)。为了检测其对高血糖症的效果，在开始给药的同时，将饲料从笼子移走；而为了检测其对空腹血糖受损的效果，在预定给药时间的大约20小时之前，将饲料从笼子移走。在各项试验条件下，允许小鼠自由饮水。将实施例69的化合物(0.01~1.0mg/kg)混悬在0.5%的甲基纤维素中，强制口服给药后2、4和6小时之后，对血糖水平进行检测。在各项试验条件下，实施例69的化合物以任意给药剂量给药2小时后，显示出显著的血糖降低效果。然而，血糖水平并未降低至健康小鼠的水平之下，该健康小鼠是病理学用对照。高剂量给药所得到的血糖降低效果在给药后甚至持续6小时。
试验4：胰高血糖素受体拮抗剂与DPPIV抑制剂联用试验
将实施例69的化合物与西他列汀(DPPIV抑制剂)联用进行试验，以检测其对ob/ob小鼠的餐后高血糖症的效果。
采用B6.V-Lepob/J(ob/ob)小鼠和对照的B6.V-Lepob/J(？/+)小鼠(雄性，6~7周龄，n=8，CharlesRiverJapan)。将混悬在0.5%甲基纤维素中的实施例69的化合物(0.1mg/kg)以及西他列汀(5mg/lm)单独或联合对小鼠口服给药一次。1小时后，口服给予液体食物(安素H，AbbottJapan,Co.,Ltd.，1.5kcal/mL)。在即将给予液体食物之前，以及给予液体食物之后15、30、60和90分钟，测量血糖水平。
血液浓度-时间曲线下的面积的比较证明，ob/ob小鼠存在异常的糖代谢。对于异常的糖代谢，尽管实施例69的化合物或者西他列汀的单独使用能够使血液浓度-时间曲线下的面积正常化，但是不能使给予液体食物15分钟后的血糖升高正常化。与此相对，这些药剂联合使用使血液浓度-时间曲线下的面积以及给予液体食物15分钟后的血糖水平正常化，而不会引起低血糖症。
因此，这表明，与各个药剂单独使用相比，这些药剂的联用显示出更强的餐后高血糖症抑制效果(图1和2)。
试验5：胰高血糖素受体拮抗剂与二甲双胍联用试验
将实施例69的化合物与二甲双胍联用进行试验，以检测其对ob/ob小鼠的HbA1c值的效果。
采用B6.V-Lepob/J(ob/ob)小鼠和对照的B6.V-Lepob/J(？/+)小鼠(雄性，6~7周龄，n=8，CharlesRiverJapan)。将混悬在0.5%的甲基纤维素中的实施例69的化合物(3mg/kg，一天两次)和溶解在该溶剂中的二甲双胍(100mg/kg，一天两次)单独或联合口服给药，重复4周。
基于血红蛋白A1(HbA1c)值比较效果，通过ob/ob小鼠中HbA1c的升高证实糖尿病样状态(持续的高血糖状态)。对于HbA1c的升高，实施例69的化合物或者二甲双胍的单独使用均降低了HbA1c。而这些药剂的联用显示出更高的HbA1c降低效果。
结果表明，与各个药剂单独使用相比，这些药剂的联用显示出更强的HbA1c降低效果(图3)。
试验6：胰高血糖素受体拮抗剂与PPAR活化剂联用试验
将实施例69的化合物与吡格列酮联用进行试验，以检测其对ob/ob小鼠的HbA1c值的效果。
采用B6.V-Lepob/J(ob/ob)小鼠和对照的B6.V-Lepob/J(？/+)小鼠(雄性，6~7周龄，n=8，CharlesRiverJapan)。将混悬在0.5%的甲基纤维素中的实施例69的化合物(3mg/kg，一天两次)以及吡格列酮(1mg/kg，一天一次)单独或联合口服给药，重复4周。
基于血红蛋白A1(HbA1c)值比较效果，通过ob/ob小鼠中HbA1c的升高证实糖尿病样状态(持续的高血糖状态)。对于HbA1c的升高，尽管实施例69的化合物能够降低HbA1c，但是在当前的试验条件下，未能证实吡格列酮的HbA1c降低效果。然而，与实施例69的化合物单独使用相比，这些药剂的联用显示出更高的HbA1c降低效果。
结果表明，与各个药剂单独使用相比，这些药剂的联用显示出更强的HbA1c降低效果(图4)。
产业实用性
本发明的化合物显示出强效的胰高血糖素受体拮抗活性，并可用于预防和/或治疗与胰高血糖素相关的症状和疾病，例如高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症(白内障、视网膜病、角膜病、神经病、肾病、外周循环衰竭、脑血管障碍、缺血性心脏病、动脉硬化等)；以及其他这类症状和疾病。

Claims (28)

1.式(II)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A选自下式(a)所表示的基团之一：
其中，R12a、R12b和R12c相同或不同，并且独立地表示：
1：氢原子，
2：卤原子，
3：C1-4烷基，其任选地被1～3个氟原子取代，或者
4：C1-4烷氧基，其任选地被1～3个氟原子取代；以及
R22为氰基或硝基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯基，该苯基被C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被1～3个氟原子取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯基，该苯基被甲基或乙基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为4-甲基苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为4-乙基苯基。
6.根据权利要求1～5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为氰基。
7.根据权利要求1～5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R22为硝基。
8.化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自以下的化合物组：
3-{4-[(1S)-(1-苯基乙基)氨基]苯基}-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(3,4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-环己基乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
以及
3-(4-{[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为：
3-(4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
10.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为：
3-(4-{[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
11.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为：
3-(4-{[(1S)-1-(4-乙基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
12.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为：
3-(4-{[(1S)-1-(3,4-二甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
13.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为：
3-(4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
14.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为：
3-(4-{[(1S)-1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
15.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物为：
3-(4-{[(1S)-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]氨基}苯基)-2-呋喃甲酸-2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
16.药物组合物，包括权利要求1～15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.药物组合物，包括权利要求1～15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗选自以下的症状和疾病：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
18.用于糖尿病的治疗剂，包括权利要求1～15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1～15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗以下的症状和疾病的药物组合物中的应用，所述症状和疾病选自：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
20.药物，包括权利要求1～15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下药物组(A)的一种药物的组合：
所述的药物组(A)由以下构成：胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1促分泌素、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、β3-激动剂、DPPIV抑制剂、香树精激动剂、糖原异生抑制剂、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂、11β-HSD1抑制剂、脂联素或脂联素受体激动剂、瘦素抗性改善剂、生长抑素受体激动剂、AMPK活化剂、醛糖还原酶抑制剂、神经营养因子、PKC抑制剂、AGE抑制剂、活性氧清除剂、脑血管扩张剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、钙拮抗剂、ACE/NEP抑制剂、β-阻断剂、α-阻断剂、αβ-阻断剂、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、中枢性减肥药、胰脂肪酶抑制剂、肽类食欲抑制剂、胆囊收缩素激动剂、黄嘌呤衍生物、噻嗪类制剂、抗醛固酮制剂、碳酸酐酶抑制剂、氯苯磺酰胺制剂、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼以及呋塞米。
21.药物，包括权利要求20所述的组合，其中，所述的药物组(A)由以下构成：胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、GLP-1、GLP-1类似物以及GLP-1促分泌素。
22.权利要求1～15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及选自权利要求20所限定的药物组(A)中的一种药物在制备用于预防和/或治疗以下的症状和疾病的药物组合物中的应用，所述症状和疾病选自：高血糖症、异常葡萄糖耐量、胰岛素抵抗综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病症、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、代谢综合征以及糖尿病并发症。
23.根据权利要求22所述的应用，其中，所述的药物组(A)由以下构成：胰岛素制剂、胰岛素抗性改善剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、GLP-1、GLP-1类似物以及GLP-1促分泌素。
24.用于制备式(II)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中，A选自下式(a)所表示的基团之一：
其中，R12a、R12b和R12c相同或不同，并且独立地表示：
1：氢原子，
2：卤原子，
3：C1-4烷基，其任选地被1～3个氟原子取代，或者
4：C1-4烷氧基，其任选地被1～3个氟原子取代；以及
R22为氰基或硝基；
该方法包括使式(IV)所表示的化合物与式(K)所表示的化合物进行反应的步骤：
其中，R14与上述相同，Y为基团-COOR9或基团-CONHNH2，且R9为氢原子或C1-6烷基，
其中，R22为氰基或硝基，且R8为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C6-10芳基、C7- 14芳烷基或者C1-4烷基羰基；以及，若有需要，将反应产物转化为药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，Y为基团-CONHNH2。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，Y为基团-COOR9，并且使式(IV)所表示的化合物酰肼化而得到的化合物与式(K)所表示的化合物进行反应。
27.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括以下步骤1～4，其中，通过步骤4的反应获得式(IV)所表示的化合物，其中Y为基团-CONHNH2，其为式(J)所表示的化合物：
步骤1：在碱的存在下，使式(A)所表示的化合物与式(B)所表示的化合物进行反应，随后在酸的存在下，在醇溶剂R4OH中进行反应：
其中，R3为卤原子或者基团-N(R14)(R5)，R5为氢原子，且R14如上述定义，
HCOOR6(B)
其中，R6为C1-6烷基，
R4为C1-6烷基；
步骤2：在碱的存在下，使步骤1的反应所得到的式(C)所表示的化合物与式(E)所表示的化合物进行反应：
其中，R3和R4如上述定义，
X1-CH2COOR7(E)
其中，X1为卤原子，以及
R7为
1：C1-6烷基，
2：C7-14芳烷基，其任选地被选自以下基团中的1～3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)甲基，
(c)甲氧基，以及
(e)硝基，或者
3：C6-10芳基羰基C1-4烷基，其被选自以下基团中的1～3个相同或不同的基团取代：
(a)卤素，
(b)甲基，以及
(c)甲氧基；
步骤3：在酸的存在下，使步骤2的反应所得到的式(F)所表示的化合物反应：
其中，R3、R4和R7如上述定义；以及
步骤4：使步骤3的反应所得到的式(G)所表示的化合物：
其中，R3和R7如上述定义，
(1)当R3为卤原子时，与下式(H)所表示的化合物进行偶联反应，然后与肼一水合物进行反应：
R14NH2(H)
其中，R14如上述定义，或者
(2)当R3为基团-NH(R14)时，与肼一水合物进行反应。
28.下式(IV)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R14具有与权利要求1的式(II)的基团相同的意思；
Y为基团-COOR9或基团-CONHNH2；以及
R9为氢原子或C1-6烷基。
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