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CN102448475A - 喷雾干燥的血液产品和制造其的方法 - Google Patents

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CN102448475A CN2010800227674A CN201080022767A CN102448475A CN 102448475 A CN102448475 A CN 102448475A CN 2010800227674 A CN2010800227674 A CN 2010800227674A CN 201080022767 A CN201080022767 A CN 201080022767A CN 102448475 A CN102448475 A CN 102448475A
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T·H·菲舍尔
约瑟夫·A·达科尔塔
迈克尔·劳伦斯·加里格尔
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Entegrion Inc
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Abstract

本发明涉及制备脱水的血液产品的方法以及通过所述方法制造的脱水的血液产品，所述方法包括下列步骤：(a)提供含水的血液产品；(b)喷雾干燥所述含水的血液产品以产生脱水的血液产品。本发明涉及治疗患有血液相关的病症的患者的方法，包括下列步骤：(a)将治疗量的脱水的血液产品再水合以产生再水合的治疗组合物；和(b)向患者施用再水合的治疗组合物。本发明涉及含有上文描述的脱水的血液产品的绷带或外科辅助用品。

Description

喷雾干燥的血液产品和制造其的方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及使用喷雾干燥作为常规冻干(冷冻干燥)的替代方案制备干燥的血液产品的方法和通过所述方法制造的产品。使用本发明的方法，增加干燥的产品的回收率是可能的。最终产品显示超过天然血浆的至少三倍浓度以及当与液体混合时增加的重构速度。
2.相关技术的简述
喷雾干燥是其中溶液在流动的气流中雾化以便迅速的溶剂蒸发(例如脱水)的技术。结果是以亚秒级时间量程形成残留溶质构成的微粒。喷雾干燥已经在材料工业4、食品工业5和药物工业6、7中被用作工业方法几十年了(例如，参见Bergsoe8的早前的综述)。近来，喷雾干燥帮助将蛋白质疗法制备为用于吸入的微粒9，高级的载体-治疗性显微结构制剂10-12和新型的微米材料13-15。动力学、相变、质量传递、热传递和其他物理过程在确定基本粒子尺寸和组成中的作用是众所周知的(例如参见Vehring16的最近的综述)，并且喷雾干燥的研究是材料科学研究中极其活跃的领域。来自这一部分的研究的重要发现是在液体系统中蒸发的热量在挥发过程中降低了颗粒的温度。因此，蛋白质的热变性可被最小化以便保存蛋白质活性。
在第二次世界大战期间，全血输血的好处受到重视，但是与采集、运输、过期和输血反应配型错误有关的后勤上的困难限制了广泛的利用17。因此，干燥的血浆被开发为全血的替代品18。第二次世界大战期间美国、英国和加拿大军队输血服务广泛使用了干燥的血浆1，干燥的血浆具有非常有利的安全概况。用于制备美国陆军-海军用干燥血浆的方法最初由Sharp and Dohme，Inc.(并且之后由更大的工业财团)使用与今天的冷冻干燥程序相似的冻干技术扩大至至商业规模19。使用0.67％(w/v)柠檬酸钠使干燥的美国陆军-海军用血浆抗凝并且1942年之后用0.1％(w/v)柠檬酸再水合。发现使用柠檬酸再水合导致更有利地防止凝血酶产生的7.4-7.6的终产品pH20。
1945年之后，干燥的美国陆军-海军用血浆被用于广泛的平民使用并且被用于韩战的最初阶段。然而，尽管新开发了紫外线照射消毒法21，干燥血浆的生产在1953年中止，声明的原因是肝炎污染。然而，血浆的平民使用已经大大扩展了，大多数为新鲜冷冻的血浆，2005年中采集了超过1300万个单位22。在最近的医学应用中，血浆被用于各种适应症，最重要的中的一种是在具有大量失血的外伤中作为复苏混合物的组分。血浆包含多种组分，例如凝血因子和纤维蛋白原，其常常在出血性休克相关的凝血障碍中减少(例如，参见Hardy等人23)。
若干医学发现指向超浓缩血浆产品的使用。如由产品例如超浓缩血浆所促进的，低容量复苏的需要正逐渐被接受，因为最初观察到与标准复苏有关的不良结果24-26。输血有关的心脏负荷过重和流体负荷过重相关的急性呼吸窘迫综合征的发生可使用低容量复苏来避免27、28。如果进行性出血使稀释性凝血障碍恶化，那么施用减少的容量也是所期望的(参见Stern的综述29)。高级的复苏产品例如血红蛋白氧载体(HBOC)的开发30，促进了获得足够的组织氧合但不注入大容量的流体的能力。然而，引入HBOC预期产生对于补充止血系统的低容量产品的需要，例如浓缩的血浆。
干燥的血液产品是本领域已知的，并且获得干燥产品的主要的技术是冻干(冷冻干燥)。例如，Brinkhous等人的美国专利第4,287,087和4,145,185号公开了已经用交联剂例如甲醛固定的干燥的血小板。美国专利第5,656,498、5,651,966、5,891,393、5,902,608和5,993,804号公开另外的干燥的血液产品。这些产品对于治疗性目的是有用的，因为它们是稳定的，具有长的贮存期限并且可能以粉末形式用于阻止经历严重创伤的患者中的流血。然而，这些产品必须在严格灭菌的条件下被制造以便避免污染。
就目前的输血实践而言，血浆常常作为融化的单一供体的“新鲜冷冻”产品被提供。然而，由于在前线军队应用、不发达国家以及在野外医学情况下很难提供冷藏，这一形式因素在后勤上可能是有问题的。因此，经由干燥的血浆产品消除冷冻(冻干)将具有显著的好处。此外，干燥的血浆产品对于病原体减少来说明显比新鲜冷冻的血浆更容易。相信本发明满足了这一需要。
发明简述
在一个实施方案中，本发明涉及制备脱水的血液产品的方法以及通过所述方法制造的脱水的血液产品，所述方法包括下列步骤：(a)提供含水的血液产品；(b)喷雾干燥所述含水的血液产品以产生脱水的血液产品。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有血液相关的病症的患者的方法，包括下列步骤：(a)将治疗量的脱水的血液产品再水合以产生再水合的治疗组合物；和(b)向患者施用再水合的治疗组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及含有上文描述的脱水的血液产品的绷带或外科辅助用品。
在还有另一个实施方案中，本发明涉及制备脱水的固定的血小板的方法以及通过所述方法制造的脱水的固定的血小板，所述方法包括下列步骤：(a)提供含水的固定的血小板；和(b)将所述含水的固定的血小板喷雾干燥以产生脱水的固定的血小板。
在还有另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有血液相关的病症的患者的方法，包括下列步骤：(a)将治疗量的脱水的固定的血小板再水合以产生再水合的治疗组合物；和(b)向患者施用再水合的治疗组合物。
在还有另一个实施方案中，本发明涉及含有上文描述的脱水的固定的血小板的绷带或外科辅助用品。
在还有另一个实施方案中，本发明涉及具有球形凹窝(spherical-dimpled)的几何形状的喷雾干燥的固定的血小板，其中当所述喷雾干燥的固定的血小板被再水合以形成再水合的固定的血小板组合物时，所述组合物具有小于固定的血小板的可比较的再水合的冻干组合物的浊度值的浊度(A500)值。
这些和其他实施方案将在阅读本发明的下列详细的描述后变得清楚。
附图简述
图1是根据本发明产生的喷雾干燥的血浆的微球的电子显微镜照片；
图2是显示不同样品中凝血因子水平的图表；
图3描述显示使用根据本发明的方法产生的喷雾干燥的血浆的天然凝血途径转换的图表；
图4是显示来自根据本发明的方法生产的喷雾干燥的血浆的纤维蛋白的超微结构的电子显微镜照片；
图5是描述在不同浓度下喷雾干燥的血浆对比冻干的血浆的浊度和再水合速度的图表；
图6是再水合的喷雾干燥的衍生的血小板的电子显微镜照片；
图7是再水合的喷雾干燥的衍生的血小板的另一张电子显微镜照片；以及
图8是说明根据本发明的方法制造的喷雾干燥的再水合的血小板的瑞斯托霉素凝集的电子显微镜照片。
发明详述
如上文所指出的，本发明涉及制备脱水血液产品的方法和通过所述方法制造的脱水的血液产品。可通过本发明的方法脱水的有用的含水的血液产品包括但不限于全血、血浆(blood plasma)、血小板、红血细胞、血清、血浆(plasma)和这些的组合。适合本发明的方法的一种特别有用的血液产品是已经用固定剂例如甲醛或低聚甲醛固定的血小板。另外，血液产品可用另外的诊断剂或治疗剂例如显像剂、浓缩因子、性能增强药物、抗微生物剂和抗病毒剂、通用供体溶液和类似物以及这些的组合修饰。有用的修饰的产品的一个实例是可从Entegrion，Inc.(Research Triangle Park，NC)获得的STASIX(衍生的干燥的血小板)。
喷雾干燥的技术作为本领域中已知的常规干燥技术例如冻干(冷冻干燥)的替代方案在本发明的方法中使用。喷雾干燥是通过将材料的进料喷雾至加热的干燥介质中而将流体状态的材料转化为干燥的微粒形式的方法。喷雾干燥包括通过将喷雾和干燥介质以控制的方式混合而从雾化的进料蒸发湿气。干燥介质通常是空气，尽管其他气体例如氮气也可以被使用。进行干燥直到在喷雾的颗粒中达到所期望的含湿量并且之后将产品从干燥介质分离。
喷雾干燥的完整工艺主要由一系列四个工艺组成。可用压力喷嘴、双流体喷嘴、旋转盘喷雾器或超声喷嘴获得分散。对喷雾器类型的选择取决于进料的性质和量以及干燥的产品的所期望的特征。用于分散的能量越高，所产生的小滴越小。喷雾与干燥空气接触的方式是喷雾干燥器设计中的重要因素，因为其通过影响干燥期间小滴的形态而对干燥产品的性能有影响。在一个实施方案中，材料被以与通过设备的热空气的流动相同的方向喷雾。小滴在最潮湿的时候与热的干燥气体接触。在另一个实施方案中，材料被以与热气体的流动相反的方向喷雾。热气体向上流动而产品落下经过越来越热的空气进入收集盘。残留的湿气被除去并且产品变得非常热。这一方法仅适用于热稳定的产品。在还有另一个实施方案中，将这两种喷雾方法的优点组合。将产品向上喷雾并且仅保留在热区域一段短的时间以除去残留的湿气。之后重力将产品推进较冷的区域。这一实施方案特别有益，因为产品仅在热区域中一段短的时间，不太可能受到热的影响。
在喷雾干燥的方法中，主要使用空气作干燥介质，但是其他气体例如氮气也可被使用。气流被电加热或在燃烧器中被加热并且在工艺之后被排放至大气。如果加热介质被循环并且再使用，通常惰性气体例如氮气被用来代替空气。当处理可燃的溶剂、有毒的产品或氧气敏感的产品时氮气的使用是有益的。
在喷雾干燥工艺期间，一旦喷雾的小滴与干燥气体接触，蒸发就从在小滴表面迅速形成的饱和蒸汽膜发生。由于高的比表面积和存在的温度以及湿度梯度，热传递和质量传递产生有效的干燥。蒸发导致小滴的冷却并且由此导致小的热负荷。干燥室设计和空气流速提供所述室中的小滴滞留时间，以便完成所期望的小滴湿气去除并且在产品温度可能升高至出口干燥空气温度之前从干燥器移走产品。因此，几乎没有对产品热损害的可能。
两个系统被用于将产品从干燥介质分离。首先，干燥产品的初次分离在干燥室的底部发生，并且之后，完全回收分离设备中的干燥的产品。在一个实施方案中，旋风分离器被用来收集材料。在惯性力的基础上，颗粒随着向下的力被分离至旋风分离器的壁上并且被移走。另一个系统例如静电沉降器、织物(袋式)过滤器或湿法集尘器例如洗气器也可被用来收集干燥的产品。
如同本发明中所使用的，喷雾干燥提供超过其他干燥方法例如冻干(冷冻干燥)的益处。喷雾干燥的使用产生比冷冻干燥方法更加均匀、更少结块并且分散更好的产品。通过喷雾干燥产生的高度分散的颗粒同样允许迅速的再水合速度，其可能是更大的可用的表面积的结果。相反，冷冻干燥的产品的结块的性质导致比在本发明的方法中干燥的血液产品长得多的再水合时间。由于许多输血和血液产品的其他用途可能是高度时间敏感的，这一较高的再水合速度在战场上或紧急治疗的情况下可能是非常有益的。如下文更加详细说明的，本发明的喷雾干燥的固定的血小板可被再水合以形成再水合的固定的血小板组合物，并且所述组合物具有小于固定的血小板的可比较的再水合的冻干组合物的浊度值的浊度(A500)值。
本发明的方法的喷雾干燥的产品可在处理伤口时用做局部(topical)治疗。在一个实施方案中，产品可被直接用在伤口上以帮助凝固，或可被施加于绷带或外科辅助用品或覆盖物以帮助伤口愈合。在一个可选的实施方案中，本发明的方法的喷雾干燥的产品的再水合形式可作为对受到血液相关的病症例如血小板减少(包括洗出性血小板减少(washoutthrombocytopenia))、出血性血小板功能障碍折磨的患者和经历严重流血的外伤受害者的治疗性处理经由静脉注射来施用。
实施例
一般设计和方法
喷雾干燥的血浆浓度。人类混合溶剂-洗涤剂处理的血浆(Humanpooled solvent-detergent treated plasma，Kedrion S.p.A.，Barga，Italy)和来自十只动物的群的猪血浆(由Francis Owen Blood Research Laboratory，University of North Carolina位于Chapel Hill提供)可经过一系列仪器运行参数喷雾干燥或用标准的冷冻干燥循环冷冻干燥以获得不同尺寸的脱水的微粒。之后将产品用pH＝2.4的含有低浓度甘氨酸的不同体积的无菌水再水合以补偿脱水工艺过程中质子的丢失并且相比较以建立浓度的上限。实验的细节如下：
血浆脱水。猪和人类血浆可于140℃、130℃、120℃、110℃和可获得脱水的更低温度以415升N2/小时的流速在Buchi B-270研究型喷雾干燥器中喷雾干燥。优选地在每个温度并且用每种类型(即猪和人类)血浆进行操作三次。可分析最终产物的含湿量和用扫描电子显微术成像的微粒。部分的猪和人类血浆也可于-20℃从4mm层冻干三天以获得“冻干对照”饼。如在附图中所显示的，喷雾干燥的材料被观察到为精细的粉末并且在显微镜下表现为微球，而冷冻干燥的材料形成了饼。
血浆再水合。将喷雾干燥和冻干对照批(每种均一式三份)用适当体积的含有甘氨酸的无菌水再水合为1×、2×、3×、4×和可能更高的超浓度的血浆。对于具有最终再水合的pH＝7.4的产品，再水合可以用pH＝2.4的甘氨酸溶液进行，如下：1×-20mM甘氨酸、2×-40mM甘氨酸、3×-60mM甘氨酸、4×-80mM甘氨酸等。
物理和化学分析。可使用每种一式三份的起始血浆(喷雾干燥前)的样品、每一批的喷雾干燥的材料和冻干的对照血浆进行下列分析。可用Wilcoxon符号秩检验(Wilcoxon Signed Rank Test)进行对比并且使用符号检验(Sign test)评价方向性。
浊度和溶解的速度-于700nm的光吸收的光学测量可将浊度评价为再水合反应开始之后的时间的函数。
粘度可用落球粘度计来评估。
凝血因子水平(包括FII、FV、FVII、FVIII、FIX、FX、FXII、FXII、FXIII、蛋白S、蛋白C、血管性血友病因子)用ELISA分析来测量。
凝血途径转换-凝血酶原时间和活化的部分促凝血酶原激酶时间用浓缩的血浆在将超浓缩的溶液稀释为1×之后来测量。用扫描电子显微术检查最终的凝块以评价纤维厚度和密度。
浓缩的溶液优选地将具有用于标准输血实践的适合的流变学，其中凝血因子水平和活性处于正常的个体内部和个体之间的变化范围中。这一溶液可在下文描述的猪研究中被用于“最浓缩”的输注。
猪中浓缩血浆产品的安全性评估。这些研究的目的是在受伤的猪中确定超浓缩血浆制品的最大耐受剂量。动物经历肝损伤以失血并且诱导代偿的出血性休克。之后将动物用超浓缩的猪血浆制品输注直到发现不良的血液动力学反应。在实验结束时，动物被处死并且经历死后分析以获得血栓前并发症(prothrombotic complication)的组织学证据。这一分析的终点将是定义最大耐受剂量与血浆浓度的程度之间的关系。
猪中休克的诱导和超浓缩血浆的输注。将40至50kg的猪(从实验动物医学部门(UNC)繁殖群获得)麻醉。
血液动力过程和血管作用过程的分析。放置几个感应器以追踪血液动力过程和血管作用过程：通过颈外静脉将肺动脉热稀释导管插入肺动脉；将嵌有微型流体压力计的导管经由左大腿血管放置到右心房和胸主动脉；将0.22直径(gauge)的导管插入左大腿动脉并且与抽吸泵连接。通过将Doppler流量探头放置在颈动脉和肠系膜动脉测量血流的模式；这一程序可由颈动脉切断和剖腹手术支持。
休克的诱导和超浓缩血浆的输注。失血性休克可通过经一个小时的时间段抽出总血体积的40％来诱导。抽出血液并且确认出血性休克(平均动脉压＜40mm Hg，头部、内脏的血流模式转变)之后，用多种剂量的1×喷雾干燥的血浆或中等和高水平浓度(如上文描述地确定)的超浓缩的喷雾干燥的血浆对动物输注。每次输注优选地为等量于动物血液体积的1/10的体积，并且优选地用Harvard注射泵进行三分钟的时间段。血液动力学和其他生理学参数可被测量，并且当两次连续的推注使得血液动力学稳定性恶化时可停止输注。之后将动物处死以尸体剖检和组织学分析。在这一实施例中所使用的动物的数量和所输注的产品示于表1中。
  输注的产品   动物的数量
  1×血浆   3
  中等浓度(例如2×)   3
  高浓度(例如4×)   3
  所有动物   9
表1
微血管病理学和溶血病症。处死之后，为光学显微镜分析准备所选的肾、肝、肺(pulmonary)、脾、肺(lung)和其他组织。组织学分析关注确定肉眼可见的或弥散性血管内凝血或所选器官衰竭的过早诱导的迹象。
数据分析。用Wilcoxon符号秩检验进行血浆组之间的比较并且使用符号检验评价方向性。
实施例1：血浆的喷雾干燥和凝血蛋白活性的保存
下列一系列实验证实血浆可被喷雾干燥以获得脱水的微粒并且之后被再水合至原始体积以获得具有天然凝血因子水平和凝血参数的血浆。溶剂-洗涤剂混合血浆经受标准的喷雾-干燥(415升N2/小时于120℃在Butchi，Inc.B-270中)以获得图1中描述的产品。所得的微粒的球形凹窝的几何形状与当其他蛋白质被喷雾干燥时获得的形状相似，表示作为水去除和浓缩的初始动力学的结果形成蛋白质表面外壳(例如，参见Vehring16)。然而，这一几何形状有别于显示锯齿形表面纹理的冻干血浆。
当用20mM甘氨酸，pH＝2.4再水合以补偿用于初始蛋白质浓缩的干燥工艺期间的质子损失后，发现凝血因子水平基本上与喷雾干燥前原始血浆中的相同，如图2中所示的。喷雾干燥还具有对血浆凝固的动力学的微弱影响(图3)。喷雾干燥之后有朝向增强的凝血蛋白分子转换的统计学趋势(在这一分析中并不显著)，这是可能与血浆样品中蛋白质的缔合状态上的差别有关的一种影响。喷雾干燥的血浆纤维蛋白原聚合之后的纤维蛋白股具有正常的形态学(图4)。
与本发明的方法对比，冷冻和冻干的血浆产生含有归因于相分离的不同组成的显微镜可见和肉眼可见的域的产品。结果是以超生理浓度再水合是费时的并且产生浑浊悬浮液。这一点通过显示几种浓度的再水合血浆的A500(浊度)的图5中展示的数据来证实。溶剂-洗涤剂处理的血浆产品经受喷雾干燥或冻干之后再水合为天然(1×)、2×、3×或4×终浓度。以肉眼可见的溶解发生的时间为基础，由于微粒制剂的大的表面积，使用喷雾干燥的材料的再水合时间快得令人惊讶，并且产生如图5中较低的A500值所显示的浊度显著较低的悬浮液。
除了上文描述的血浆，其他血液产品可根据上文的说明干燥并且再水合。实际上任何处理或未处理的血液产品可被用于本发明的方法。血液产品的实例包括全血、血浆、血小板、红血细胞、血清以及这些的组合。血液产品可以它们天然存在的状态用于本发明的方法，或可以任何方式修饰。这些血液产品的修饰的实例包括如美国专利第5,651,966、5,891,393、5,902,608和5,993,804号所描述的用固定剂例如甲醛或低聚甲醛来固定；加入显像剂、浓缩因子、性能增强药物、抗微生物剂和抗病毒剂以及通用供体溶液。有用的修饰的产品的一个实例是可从Entegrion，Inc.(ResearchTriangle Park，NC)获得的STASIX(衍生的干燥的血小板)。下列是用于喷雾干燥的STASIX颗粒的再水合的一般程序。
实施例2：喷雾干燥的衍生的血小板的再水合
这一实施例的目的是将喷雾干燥的衍生的血小板(以STASIX的商品名出售并且可从Entegrion，Inc.，NC获得)再水合以便所有成分(血小板颗粒、缓冲盐、填充剂(例如人类血清白蛋白))的浓度与进入喷雾干燥器的悬浮液相同。这在三个阶段中完成。
首先，获得用于喷雾干燥前悬浮液的填充介质的“参考A280值”。这是血小板被旋出之后喷雾干燥前的A280nm值，反映主要是人类血清白蛋白填充剂的上清液的蛋白质浓度。其次，以10％(w/v)进行使用喷雾干燥后的粉末的实验性再水合，之后测量填充剂(人类血清白蛋白)在280nm的光密度(A280)。第三，将喷雾干燥前的上清液A280和10％上清液A280值比较(求比率)以确定离10％再水合近似值有多远。这一比率之后被用来计算匹配喷雾干燥前悬浮液的填充剂蛋白浓度所需要的干燥的粉末的确切的重量百分比。
之后以两种方式测量再水合后颗粒的血小板计数。首先用Hiska细胞计数器并且其次通过测量光浊度(optical turbidity)。这些值以及相关的再水合体积形成所有颗粒表征测定的起始点。
程序
1.测量喷雾干燥前光密度以获得参考A280值。
a)将液体喷雾干燥前样品融化并且以设置五在台式microfuge上离心2分钟以将颗粒旋出。保留上清液。
b)一式三份将上清液1/10稀释至含柠檬酸盐的盐水并且用nanodrop分光计测量A280值。
2.测量10％(w/v)悬浮液的蛋白质光密度
a)在microfuge管中称出几份(大约4份)20-50mg的颗粒份。记录质量。将一个管用蒸馏水再水合为10％(w/v)悬浮液。保存剩余的管以便将来分析。
b)如上文将颗粒旋出并且保留上清液。
c)一式三份将每种再水合的样品上清液1/10稀释至含柠檬酸盐的盐水并且测量A280值。
3.计算再水合重量百分比以匹配喷雾干燥前的值，如下所示。
a)将来自稀释的喷雾干燥前上清液的A280值除以稀释因数(1/10)并且将三个值求平均数以获得理论参考A280值或A280，ref。
b)将来自10％再水合上清液的A280值除以稀释因数(1/10)并且将三个值求平均数以获得理论上未稀释的A280值，称为A280，10％。
c)根据方程1将A280，10％与A280，ref值求比以获得喷雾干燥后粉末的适当的再水合质量(w/v)，以使再水合的样品将具有与参考A280值相同的A280值。
重量百分比(w/v)*＝10％(w/v)×A280，ref/A280，10％(方程1)
*重量百分比可以是mg/ml单位的，例如8.9％(w/v)相当于89mg/ml。
STASIX颗粒计数的测量
a)一式三份用含柠檬酸盐的盐水1/10稀释10％再水合悬浮液(不进行细胞旋出)。
b)测量每种样品于A500的浊度。
c)用Hiska血液分析器测量直接的细胞计数。
d)计算并纳入产量损失的因素。
再水合的喷雾干燥的衍生的血小板(再水合的STASIX)的电子显微镜照片示于图6和图7中。
实施例3：单一剂量范围建立的短尾猴中静脉内毒性研究
设计研究以评价当作为单一剂量经由静脉输注(经大约5分钟)施用于猴时喷雾干燥的衍生的干燥的血小板(如上文描述的喷雾干燥的Stasix，之后再水合)的毒性。观察复原小组的动物7天。
使用五组猴-组1-媒介物(缓冲液)对照；组2-1×治疗性STASIX剂量；组3-5×治疗性STASIX剂量；组4-10×治疗性STASIX剂量；和组5-人类血清白蛋白(500mg/kg)。在组1、2、3、4和5中剂量分别为0.0、2.1×109、1.05×1010、2.1×1010和0.0血小板/kg。1×剂量是在人类患者中所评估的治疗性STASIX剂量，即另外的30,000血小板颗粒/微升血液。
这一实验中所使用的猴中的任一只中都没有观察到症状或微病理学的副作用。由于2只雄性猴和2只雌性猴都耐受经仅5分钟的非常短的时间段所输注的10×治疗性剂量的STASIX，没有可观察的副反应的水平(NOAEL)是至少10×治疗性剂量。在人类临床情形中，STASIX剂量将以20分钟的慢得多的时间速度输注。
组成5个剂量组的14只研究猴的尸体剖检在输注之后第2天或第8天进行，并且显示在心脏或肺中没有发展微血栓的证据。总的来说，在由大型外部研究实验室(major outside research laboratory)在所有的适合的动物使用和操作规程下进行的详细的动物研究中，显示STASIX在高达10倍预期人类治疗剂量的剂量在肉眼可见或显微镜可见的水平都没有显示有害作用。
实施例4：醛稳定的血小板的喷雾干燥
在这一实施例中检验用于醛稳定的血小板的脱水、作为冻干的替换方案的喷雾干燥的效用。使用Read等人美国专利第5,651,966号中描述的程序稳定人类单采血小板，其通过引用全文并入本文。
如上文所描述地喷雾干燥(415升N2/小时于120℃)溶于5％(w/v)人类血清白蛋白的2.0百万血小板/微升的最终醛稳定的血小板悬浮液产生精细粉末，其根据检验由具有与图6和7中所显示的那些相似的3至30微米直径的球形颗粒组成。
使用喷雾干燥制备十七个独立的干燥的血小板制品并且之后再水合为初始脱水前体积。这十七次运行的可计数的血小板的产率(再水合后/喷雾干燥前)是96.8％+/-7.0％(标准偏差)。
图8描述将喷雾干燥的血小板再水合之后交换至正常的人类血浆(作为血管性血友病因子来源)并且加入瑞斯托霉素至1mg/ml(栏B)或相应体积的对照缓冲液(图A)。用瑞斯托霉素加入观察到大的聚集物，表明喷雾干燥保留糖蛋白1B-血管性血友病因子受体功能。
短尾猴(1或2只/性别/组)接受2.1×109、1.05×1010或2.1×1010血小板/kg剂量的喷雾干燥的血小板的单次5分钟静脉内输注。对照动物(2只/性别)接受媒介物(溶于生理盐水的5.375mM柠檬酸钠和2mM半胱氨酸)而另外一组接受500mg/kg人类血清白蛋白(HSA)。对于所有组剂量体积是2mL/kg/分钟。给药后观察动物1或7天。给药施用后一天，将1只动物/性别/组安乐死并且尸体剖检。尸体剖检前饲养来自对照和高剂量(2.1×1010血小板/kg)组的每种性别一只动物7天。在研究期间评估的参数是生活力、临床观察、体重、临床病理学(预测试，第2天和第8天)、器官重量、肉眼观察和显微镜可见的病理学。
所有剂量的喷雾干燥的血小板(高达2.1×1010血小板/kg)的施用都是良好耐受的。血液学变化限于在剂量施用之后的那天两只高剂量(2.1×1010血小板/kg)动物中的一只(雌性的)中血小板数量上的减少和平均血小板体积的增加。在凝血或临床病理学参数上没有观察到改变。与对照值相比脾重量上的增加，在所有检品和HSA处理的动物中都见到。显微镜观察显示第二天中等和高剂量(1.05×1010或2.1×1010血小板/kg)雌性动物和HSA-处理的雌性动物和第8天高剂量雌性动物(仅尸体剖检的组)的脾中生发中心的尺寸上的轻微至中度增加，其与某些动物中脾的褐色变色以及表面不正常的肉眼观察有关。雌性动物中生发中心增大被认为可能响应于HSA。相似的发现在媒介物处理的对照中没有发现，其具有较小的生发中心。然而，因为活跃的生发中心在猴脾中普遍存在，并且因为样本量是小的，这一发现可能在正常的背景范围中。7天后一只动物中脾的生发中心的持续增大表明缺乏康复，其可能与生发中心对抗原刺激的反应一致，但是这一发现也可能反映了正常的背景变化。
实施例5-血浆的喷雾干燥和猪中的测试
从新鲜猪血分离的血浆被贮存为新鲜冷冻血浆(FFP)或者作为冷冻干燥的血浆(FDP)或喷雾干燥的血浆(SDP，如之前的实施例中的详细描述制备的)保存。对于体外测试：将SDP在与FFP原始体积等量(1×SDP)或三分之一(3×SDP)的蒸馏水中重构。分析包括凝血酶原时间(PT)、部分促凝血酶原激酶时间(PTT)、纤维蛋白原水平以及所选择的凝固因子的活性的测量。对于体内测试，猪经受多发性损伤(大楗骨伤，V级肝损伤)和出血性休克(60％动脉出血，具有酸中毒、凝血障碍和低体温的“致死性三联征”)并且用FFP、FDP或3×SDP处理(n＝4-5/组)。在基线(BL)、休克后(PS)、结晶后(PC)、处理(M0)和4小时的监测期间(M1-4)测量凝血概况(PT、PTT、血栓弹性描记法)。
体外测试显示喷雾干燥之后凝固因子被保留。FFP和1×SDP的凝血是相似的，3×SDP显示延长的PT/PTT。多发性损伤/出血性休克产生显著的凝血障碍，3×SDP输注在逆转它的方面上与FFP和FDP一样有效。这些结果显示血浆可被喷雾干燥并且重构至其原始体积的三分之一而不损害体内凝血特性。这一稳定保存(shelf-stable)、低体积、高膨胀压、高渗的血浆对于外伤相关和其他的凝血障碍的治疗来说是后勤上很有吸引力的选择。
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Claims (16)

1.一种制备脱水的血液产品的方法，包括下列步骤：
(a)提供含水的血液产品；
(b)喷雾干燥所述含水的血液产品以产生脱水的血液产品。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述含水的血液产品选自由全血、血浆、血小板、红血细胞、血清、血浆和其组合组成的组。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述含水的血液产品被物理或化学修饰。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述修饰是化学固定。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述修饰包含另外的诊断剂或治疗剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述诊断剂或治疗剂选自由显像剂、浓缩因子、性能增强药物、抗微生物剂和抗病毒剂、通用供体溶液及其组合组成的组。
7.通过权利要求1所述的方法制造的脱水的血液产品。
8.一种治疗患有血液相关的病症的患者的方法，包括下列步骤：
(a)将治疗量的如权利要求7所述的脱水的血液产品再水合以产生再水合的治疗组合物；和
(b)向所述患者施用所述再水合的治疗组合物。
9.含有如权利要求7所述的脱水的血液产品的绷带或外科辅助用品。
10.一种制备脱水的固定的血小板的方法，包括下列步骤：
(a)提供含水的固定的血小板；和
(b)将所述含水的固定的血小板喷雾干燥以产生脱水的固定的血小板。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述含水的固定的血小板包含诊断剂或治疗剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述诊断剂或治疗剂选自由显像剂、浓缩因子、性能增强药物、抗微生物剂和抗病毒剂、通用供体溶液及其组合组成的组。
13.通过权利要求10所述的方法制造的脱水的固定的血小板。
14.一种治疗患有血液相关的病症的患者的方法，包括下列步骤：
(a)将治疗量的如权利要求13所述的脱水的固定的血小板再水合以产生再水合的治疗组合物；和
(b)向所述患者施用所述再水合的治疗组合物。
15.含有如权利要求13所述的脱水的固定的血小板的绷带或外科辅助用品。
16.具有球形凹窝的几何形状的喷雾干燥的固定的血小板，其中当所述喷雾干燥的固定的血小板被再水合以形成再水合的固定的血小板组合物时，所述组合物具有小于固定的血小板的可比较的再水合的冻干组合物的浊度值的浊度(A500)值。
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