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CN102448453A - 多不饱和脂肪酸在治疗神经损伤中的用途 - Google Patents

多不饱和脂肪酸在治疗神经损伤中的用途 Download PDF

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CN102448453A
CN102448453A CN201080023442.8A CN201080023442A CN102448453A CN 102448453 A CN102448453 A CN 102448453A CN 201080023442 A CN201080023442 A CN 201080023442A CN 102448453 A CN102448453 A CN 102448453A
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Abstract

本发明提供了一种为化学式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物神经损伤的药剂中的用途；该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或其溶剂合物的形式；其中-Alk-为-(CH2)4-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-、-(CH2)4-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-、-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-(CH2)3-、-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-或者-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-；R1是氢原子；或者R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基、或5～10元杂环基；或者R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4分别独立为氢原子或者-(C＝O)-R6，其中R6是具有3～29个碳原子的脂肪基；或者R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m为1～200的整数；或者R1是药物部分；各R2相同或不同并且分别独立代表：氢原子；或者-(C＝O)-R5基团，其中R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基、或5～10元杂环基，或者R5是具有3～29个碳原子的脂肪基，或者R5是药物部分；或者化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n为1～200的整数；或者药物部分；并且其中，该烷基、烯基、炔基和脂肪基相同或不同并且分别是未被取代的或者被1个、2个或3个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基；该芳基、杂芳基、碳环基和杂环基相同或不同并且分别是未被取代的或者被1个、2个、3个或4个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、C1-C4羟烷基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″分别相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C4烷基。

Description

多不饱和脂肪酸在治疗神经损伤中的用途
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物的神经损伤、特别是糖尿病患者的神经损伤(即糖尿病神经病变)的新方法。
背景技术
哺乳动物的神经损伤可以由许多不同的病因造成，可能由以下原因所致，例如：接触感染因子(如细菌、病毒或朊病毒，特别是HIV/AIDS(艾滋病毒))、代谢紊乱或线粒体异常(如糖尿病)、肿瘤(特别是脑瘤)、遗传病、接触毒素(例如溶剂、药物、酒精、涂料、工业化学品和某些金属)、辐射、化疗、外伤、营养不良(例如维生素缺乏)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)或帕金森氏病(Parkinson′s disease))、炎症性疾病、或神经细胞的氧供应缺乏或血液供应缺乏(例如由于镰状细胞性贫血所引起的血管阻塞危象)。
哺乳动物的神经系统主要分为两类：外周神经系统和中枢神经系统。中枢神经系统包括脑和脊髓。外周神经系统包括神经系统中除了中枢神经系统以外的其余部分。外周神经系统进一步分为躯体神经系统和自主神经系统。
外周神经系统紊乱通常称为“外周神经病变”，或者简单地称为“神经病变”。如上所述，已知有很多因素可导致哺乳动物的神经损伤。然而，已知人的外周神经病变的主要原因是糖尿病。由糖尿病引起的外周神经病变通常称为“糖尿病神经病变”。糖尿病神经病变是由不规则血糖浓度的累积效应引起的，不规则的血糖浓度会干扰并损害人体神经。
患有糖尿病神经病变的患者通常在他们的感觉功能和运动功能中显示阴性(功能丧失)症状和阳性(功能获得)症状。这些症状包括：麻木、感觉迟钝(对身体部位感知的下降或丧失)、吞咽障碍(吞咽困难)、言语障碍、震颤、肌无力(muscle weakness)、眩晕、疲劳、迟钝(heaviness)、面或口或眼睑下垂、视力变化、平衡感丧失、步态异常、麻刺感、疼痛(烧伤、刺痛和/或电击式疼痛)、瘙痒、虫爬感(crawling sensation)、大头针和针刺感、痛性痉挛、肌束震颤(fasciculations)(肌肉收缩)以及脚痛(foot sores)。由糖尿病神经病变引起的自主神经损伤会导致血压和心率异常、排汗能力降低、味觉性出汗、消化不良、便秘、腹泻、膀胱功能障碍(即失禁)，这些症状可以相应地引起膀胱感染、阳萎和性功能障碍(例如勃起功能障碍)。脚痛在患有糖尿病神经病变的患者中是相对常见的，如果未经治疗，可能会导致极端的健康隐患(包括截肢或致死)。糖尿病神经病变是导致糖尿病患者发病和致死的主要原因。
目前对糖尿病神经病变的治疗药物包括：三环抗抑郁药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、抗惊厥药剂和阿片类镇痛药。然而，大多数可利用的糖尿病神经病变的疗法仅能暂时缓解患者痛苦的症状。因此，目前不可能致力于病情的潜在身体机制，延缓病情发展或者使损伤的神经再生。此外，许多可利用的疗法会产生不良副作用。
因此，需要提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经损伤，特别是治疗或预防糖尿病神经病变的新方法。此外，需要提供一种致力于神经损伤本身，并且延缓其发展且促进神经再生，而不是仅仅减轻与神经损伤有关症状的方法。
9-羟基十八碳-10E，12Z-二烯酸(9-HODE)是市售的由十八碳-9E，12E-二烯酸(亚油酸或者LA)得到的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物。9-HODE具有以下所示的结构。
Figure BDA0000113440790000021
13-羟基十八碳-9Z，11E-二烯酸(13-HODE)是市售的由十八碳-9E，12E-二烯酸(亚油酸或者LA)得到的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物。13-HODE具有以下所示的结构。
5-羟基二十碳-6E，8Z，11Z-三烯酸(5-HETrE)是市售的由二十碳三烯酸得到的PUFA衍生物。5-HETrE具有以下所示的结构。
Figure BDA0000113440790000032
8-羟基-二十碳-9E，11Z，14Z-三烯酸(8-HETrE)是市售的由二十碳-8Z，11Z，14Z-三烯酸(二高-γ-亚麻酸(Dihomo-γ-linolenic acid)或者DGLA)得到的PUFA衍生物。8-HETrE具有以下所示的结构。
Figure BDA0000113440790000033
15-羟基-二十碳-8Z，11Z，13E-三烯酸(15-HETrE)是市售的由二十碳-8Z，11Z，14Z-三烯酸(二高-γ-亚麻酸或者DGLA)得到的PUFA衍生物。15-HETrE具有以下所示的结构。
Figure BDA0000113440790000034
WO-A-0176568中描述了作为抗血栓药剂的13-HODE，但并未描述13-HODE在治疗或预防哺乳动物神经损伤中的用途。
已知可利用γ-亚麻酸(GLA)和其它相关的PUFA来治疗糖尿病神经病变。然而，已惊奇地发现，本发明中使用的这些化合物在恢复神经功能方面比GLA更有效。13-HODE在恢复大鼠运动神经传导速度方面比γ-亚麻酸强约3000倍。15-HETrE比γ-亚麻酸强约500倍。有利地，这意味着本发明中使用的化合物可以在比γ-亚麻酸及其它相关的PUFA低得多的剂量下给药。
现在已惊奇地发现：9-HODE、13-HODE、5-HETrE、8-HETrE和15-HETrE及它们的衍生物能够治疗或预防神经损伤，特别是与糖尿病神经病变有关的神经损伤。
发明内容
因此，本发明提供一种为化学式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物神经损伤的药剂中的用途，
该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或其溶剂合物的形式，其中
-Alk-为-(CH2)4-CH(OR2)-[反式(trans)]CH＝CH-[顺式(cis)]CH＝CH-、-(CH2)4-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-、-CH(OR2)-[trans]CH＝CH-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-(CH2)3-、-(CH2)3-CH(OR2)-[trans]CH＝CH-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-、或者
-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-；
R1是氢原子；或者
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基；或者
R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4分别独立为氢原子或者-(C＝O)-R6，其中R6是具有3～29个碳原子的脂肪基；或者
R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m为1～200的整数；或者
R1是药物部分；
各R2相同或不同，并且分别独立代表：氢原子；或者
-(C＝O)-R5基团，其中R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基，或者R5是具有3～29个碳原子的脂肪基，或者R5是药物部分；或者
化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n为1～200的整数；或者
药物部分；
并且其中，
该烷基、烯基、炔基和脂肪基相同或不同，并且分别是未被取代的或者被1个、2个或3个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基；
该芳基、杂芳基、碳环基和杂环基相同或不同，并且分别是未被取代的或者被1个、2个、3个或4个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且是选自于卤素原子以及氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、C1-C4羟烷基、-SR′和-NR′R″基团，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C4烷基。
本发明还提供了一种为化学式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物的化合物在制备用于治疗或预防由于糖尿病神经病变引起的眩晕、消化不良、膀胱感染、脚痛、大腿肌肉损耗、性功能障碍(例如勃起功能障碍)、麻木、烧灼感、疼痛、腿及脚的麻刺感、温度感知的下降或丧失、踝反射的下降或丧失、和/或对振动敏感性的下降或丧失的药剂中的用途，
Figure BDA0000113440790000061
该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或其溶剂合物的形式，其中
-Alk-为-(CH2)4-CH(OR2)-[trans]CH＝CH-[cis]CH＝CH-、-(CH2)4-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-、-CH(OR2)-[trans]CH＝CH-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-(CH2)3-、-(CH2)3-CH(OR2)-[trans]CH＝CH-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-、或者-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[tr ans]CH＝CH-CH(OR2)-；
R1是氢原子；或者
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基；或者
R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4分别独立为氢原子或者-(C＝O)-R6，其中R6是具有3～29个碳原子的脂肪基；或者
R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m为1～200的整数；或者
R1是药物部分；
各R2相同或不同，并且分别独立代表：氢原子；或者
-(C＝O)-R5基团，其中R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基，或者R5是具有3～29个碳原子的脂肪基，或者R5是药物部分；或者
化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n为1～200的整数；或者
药物部分；
并且其中，
该烷基、烯基、炔基和脂肪基相同或不同，并且分别是未被取代的或者被1个、2个或3个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基；
该芳基、杂芳基、碳环基和杂环基相同或不同，并且分别是未被取代的或者被1个、2个、3个或4个未被取代的取代基取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、C1-C4羟烷基、-SR′和-NR′R″基团，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C4烷基。
附图说明
图1和图2示出了神经传导速度(NCV)实验的结果，以确定13-HODE每日给药剂量对大鼠运动神经元的神经传导速度的影响；
图3示出了对非糖尿病大鼠(第一条)、糖尿病大鼠(第二条)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(第三条)的运动神经传导速度的比较；
图4示出了神经传导速度(NCV)实验的结果，以确定13-HODE每日给药剂量对大鼠感觉神经元的神经传导速度的影响；
图5示出了对非糖尿病大鼠(第一条)、糖尿病大鼠(第二条)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(第三条)的感觉神经传导速度的比较；
图6示出了神经传导速度(NCV)实验的结果，以确定15-HETrE每日给药剂量对大鼠运动神经元和感觉神经元的神经传导速度的影响；
图7示出了对非糖尿病大鼠(第一条)、糖尿病大鼠(第二条)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(第三条)的坐骨神经血流量的比较；
图8示出了非糖尿病大鼠(第一条)、糖尿病大鼠(第二条)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(第三条)对热刺激的反应延迟的比较；
图9示出了对非糖尿病大鼠(第一条)、糖尿病大鼠(第二条)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(第三条)的触觉异常性疼痛的比较；
图10示出了非糖尿病大鼠(第一条)、糖尿病大鼠(第二条)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(第三条)对机械深压的脚退避反应的比较；
图11示出了非糖尿病大鼠(中间线)、糖尿病大鼠(下线)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(上线)对海绵体神经刺激的阴茎海绵体反应的比较；
图12示出了非糖尿病大鼠(第一条)、糖尿病大鼠(第二条)和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠(第三条)的盆大神经节(major pelvic ganglion)中血流量的比较；
图13示出了用GLA、13-HODE和15-HETrE治疗的糖尿病大鼠的运动神经传导速度的剂量反应曲线；
图14示出了用(i)15-HETrE、(ii)13-HODE和(iii)葵花籽油安慰剂治疗的大鼠的15-HETrE的组织血浆含量。
具体实施方式
优选地，烷基、烯基、炔基和脂肪基是未被取代的或者被1个、2个或3个(优选1个或2个，更优选1个)未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同，并且选自于卤素原子以及C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基和-NR′R″，其中R′和R″相同或不同、并且代表氢或者C1-C2烷基。更优选的取代基是氢、C1-C4烷氧基、羟基和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同、并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基。特别优选的该取代基包括羟基和-NR′R″基团，其中R′和R″相同、并且代表氢。
当上述烷基、烯基、炔基和脂肪基被2个或3个取代基取代时，优选的是不超过2个的取代基选自羟基。更优选的是，不超过1个的取代基选自羟基。
最优选地，上述烷基、烯基和炔基是未被取代的。
本发明中使用的C1-C6烷基是含有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如含有1～4个碳原子的C1-C4烷基、优选含有1～2个碳原子的C1-C2烷基。C1-C4烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。为避免疑义，如果本发明的一种化合物中存在两种烷基，那么这两种烷基可以相同或者是不同。
本发明中使用的C2-C6烯基是具有至少一个顺式(cis)构型或反式(trans)构型(如果适用)的双键且含有2～6个碳原子的直链或支链烯基，例如含有2～4个碳原子的C2-C4烯基(如-CH＝CH2或-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)＝CH2)，优选具有2个碳原子的C2烯基。为避免疑义，如果本发明的化合物中存在两种烯基，那么这两种烯基可以相同或者不同。
本发明中使用的C2-C6炔基是含有2～6个碳原子的直链或支链炔基，例如含有2～4个碳原子的C2-C4炔基，优选是含有2个碳原子的C2炔基。示例性的炔基包括：-C≡CH或-CH2-C≡CH、以及1-丁炔基和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。为避免疑义，如果本发明的化合物中存在2种炔基，这两种炔基可以相同或者不同。
优选地，所述C1-C6烷基是C1-C2烷基，所述C2-C6烯基是C2烯基，所述C2-C6炔基是C2炔基。
本发明中使用的卤素原子包括氯、氟、溴或碘。
本发明中使用的C1-C6烷氧基或C2-C6烯氧基通常分别是连接到氧原子上的所述C1-C6烷基(例如C1-C4烷基)或者所述C2-C6烯基(例如C2-C4烯基)。
卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基或卤代烯氧基通常分别是被一个或多个所述卤素原子取代的所述烷基、烯基、烷氧基或烯氧基。通常，被1个、2个或3个所述卤素原子取代。优选的卤代烷基和卤代烷氧基包括全卤代烷基(perhaloalkyl)和全卤代烷氧基(perhaloalkoxy)，如-CX3和-OCX3，其中X是所述卤素原子(例如氯和氟)。
本发明中使用的C1-C4烷硫基或者C2-C4烯硫基通常分别是连接到硫原子上的所述C1-C4烷基或C2-C4烯基，例如-S-CH3。
本发明中使用的C1-C4羟烷基是被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，通常，被1个、2个或3个羟基取代，优选地，被1个羟基取代。
本发明中使用的C6-C10芳基是含有6～10个碳原子的单环或多环(优选是单环)的芳环，例如含有6个碳原子的C6芳基。这种芳基的实例包括：苯基、萘基和薁基(azulene)，优选是苯基。
本发明中使用的5～10元杂芳基是单环或多环(优选单环)的5～10元芳环(如5元环或6元环)，含有至少一个(例如1个、2个、3个或4个)选自O、S和N的杂原子。当该环含有4个杂原子时，优选这些杂原子均为氮原子。所述杂芳基的实例包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四唑基。优选包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；例如吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。更优选包括噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基和三嗪基，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基和三嗪基，最优选的是吡啶基。
本发明中使用的“5～10元杂环基”是非芳香族、饱和或不饱和的单环或多环(优选是单环)的C5-10碳环。其中一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)碳原子被选自于N、O、S、S(O)和S(O)2的基团取代，并且其中剩余碳原子中的一个或多个选择性地被-C(O)-或-C(S)-基团取代。当剩余碳原子的一个或多个被-C(O)-或-C(S)-基取代时，优选地上述碳原子中仅有1个或2个(更优选2个)碳原子被取代。通常，5～10元杂环是5～6元环。
合适的杂环基包括：氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、异噁唑烷基、噻唑烷基(thiazolidinyl)、异噻唑烷基、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢噻吩基(tetrahydrothienyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氢硫代吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氧戊环基、吡唑烷基、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、六氢嘧啶基、亚甲基二氧苯基(methylenedioxyphenyl)、乙烯二氧苯基(ethylenedioxyphenyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、吗啉基、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、1，4-二氧戊环基、三氧戊环基(trioxolanyl)、三噻烷基、咪唑啉基、吡喃基、吡唑啉基、硫氧代环戊烷基(thioxolanyl)、硫氧代噻唑烷基(thioxothiazolidinyl)、1H-吡唑-5-(4H)-基(1H-pyrazol-5-(4H)-onyl)、1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚硫酰基、氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinyl)、氧代噻唑烷基、氧代吡唑烷基、琥珀酰亚胺基和马来酰亚胺基及其部分。优选的杂环基为吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二硫戊环基、二氧戊环基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、硫代吗啉基和吗啉基及其部分。
为避免疑义，尽管杂芳基和杂环基的上述定义涉及存在于环中的“氮”基团，但是正如有经验的化学工作者所熟知的：如果氮原子通过单键连接到各相邻的环原子上，则氮原子将被质子化(或者将携带以下定义的取代基)。
本发明中使用的C3-C7碳环基是具有3～7个碳原子的非芳香族饱和或不饱和烃环。优选的是具有3～7个碳原子、更优选3～6个碳原子的饱和或单不饱和烃环(即环烷基或者环烯基)。该碳环基的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及它们的单不饱和变体，更具体的包括环戊基和环己基。C3-C7碳环基还包括上述C3-C7碳环基，但是其中一个或多个环碳原子被-C(O)-基团取代。更优选地，0个、1个或2个(最优选0个)环碳原子被-C(O)-取代。最优选地，所述C3-C7碳环基是环己基。
通常，R1和R5中的芳基、杂芳基、杂环基和碳环基是未被取代的或者被1个、2个、3个或4个未被取代的取代基所取代，例如被1个、2个或3个未被取代的取代基所取代。优选的取代基包括：卤素原子以及C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C4羟烷基、C2-C4羟烯基、C1-C4烷硫基、C2-C4烯硫基和-NR′R″基团(其中R′和R″分别相同或不同，并且代表氢或者C1-C4烷基)。更优选的取代基包括卤素原子以及未被取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4羟烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R″基团(其中R′和R″相同或不同，并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基)。更优选的取代基包括卤素原子、羟基以及C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
最优选地，上述芳基、杂芳基、杂环基和碳环基是未被取代的。
当R1和R5中的芳基、杂芳基、杂环基和碳环基被2个、3个或4个取代基所取代时，优选的是不多于2个的取代基选自于羟基、氰基和硝基。更优选地，不多于1个的取代基选自于羟基、氰基和硝基。
本发明中使用的“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括：无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、或硝酸)，以及有机酸(如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)。药学上可接受的碱包括：碱金属(例如钠和钾)和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物，以及有机碱(如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺)。
术语“溶剂合物(solvate)”是指由一种或多种溶质分子(即本发明化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子形成的复合物或聚集物。这种溶剂合物通常是具有大致固定的溶质/溶剂摩尔比的结晶态固体。例如，代表性溶剂包括：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，所形成的溶剂合物是水合物。
本发明的化合物含有手性中心。因此，本发明的化合物可以在外消旋混合体、对映异构体或者富含一种或多种立体异构体的混合物的形式下使用。所描述的和所要求的本发明的保护范围包含本发明化合物的外消旋形式以及单个对映异构体和富含立体异构体的混合物。
应当理解的是，术语“或者药学上可接受的盐或其溶剂合物”旨在包括盐和溶剂合物的所有变化组合，如本发明化合物的药学上可接受盐的溶剂合物。
R5和R6可以是具有3～29个碳原子的脂肪基。通常，该脂肪基不是环状的。该脂肪基通常是直链或支链形式，优选是直链形式。通常该脂肪基具有7～25个、更优选具有11～25个碳原子。该脂肪基通常是未被取代的或者被一个羟基取代。该脂肪基优选是未被取代的。
脂肪基可以是饱和的、单不饱和或多不饱和的。优选是饱和脂肪基。
通常，饱和脂肪基具有7～25个碳原子、优选具有11～17个碳原子。
单不饱和脂肪基通常含有单个C＝C双键。该双键具有顺式或反式构型。该单个双键可以存在于脂肪基的任意位置点，但通常是在距脂肪基连接(C＝O)基的端部的7或9个碳原子处。通常，单不饱和脂肪基具有7～25个碳原子、优选15～23个碳原子。
多不饱和脂肪基通常含有两个或两个以上的C＝C双键，例如2个、3个、4个、5个或6个C＝C双键。每个双键都可具有顺式或反式构型。该双键可存在于脂肪链的任意位置点，但是通常，距脂肪基连接的(C＝O)基最远的C＝C双键是在距脂肪基所连接的(C＝O)基的端部的3个、6个或9个碳原子处。通常，多不饱和脂肪基具有7～25个碳原子、优选15～23个碳原子。
通常，所述脂肪基是R基团，其中R-CO2H是脂肪酸。优选地，所述脂肪酸为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸、顺式-十八碳烯酸、油酸、二十碳烯酸、芥酸、神经酸、α-亚麻酸、十八碳酸四烯酸(stearidonic acid)、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸，二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸或二十碳三烯酸。更优选地，所述脂肪酸包括月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸。
在一个实施例中，具有3～29个碳原子的脂肪基是本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物的脂肪基，即该脂肪基的化学式是-(CH2)3-Alk-(CH2)4CH3，其中-Alk-如本发明中所定义。
在一个优选实施例中，具有3～29个碳原子的脂肪基是13-羟基十八碳二烯酸或15-羟基二十碳三烯酸的脂肪基，即该脂肪基是-(CH2)7-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OH)-(CH2)4CH3、或者-(CH2)6-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OH)-(CH2)4CH3。
在一个更优选的实施例中，化学式(I)的PUFA衍生物的化学式为R′O-CH2-CH(OR′)-CH2-OR′，其中各R′相同或不同并且是13-羟基十八碳二烯酸或15-羟基二十碳三烯酸的脂肪基，即R′是-(CH2)7-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OH)-(CH2)4CH3、或者-(CH2)6-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OH)-(CH2)4CH3。优选地各R′相同。因此，化学式(I)的PUFA衍生物优选为
Figure BDA0000113440790000141
应该理解的是，-Alk-部分的左手侧连接带-COOR1部分的不饱和碳链，-Alk-基的右手侧连接饱和碳链。
R1、R2和R5可以是“药物部分(drug moiety)”。通常，该“药物部分”是可有效治疗神经病变、神经性疼痛和/或糖尿病神经病变的药物部分。该合适的药物部分在本领域是众所周知的。
当R1是药物部分时，该药物部分可以直接或间接(优选直接)地连接氧原子。当R2是药物部分时，该药物部分可以直接或间接(优选直接)地连接氧原子。可以通过药物部分中任何方便的官能团(如羰基)而直接连接所述氧原子。
当R5是药物部分时，可将该药物部分直接或间接(优选直接)地连接羰基。可以通过药物部分中任何方便的官能团(如羟基或氨基)而直接连接所述羰基。
可以通过连接基团(linking moiety)实现间接连接。本领域的技术人员熟知合适的连接基团。合适的连接基团包括具有双官能和多官能的烷基、芳基、芳烷基或者肽基
通常，药物部分为醛糖还原酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、维生素或者抗氧化剂。通常，药物部分包括丁丙诺啡、大麻二酚、四氢大麻酚、度洛西汀(duloxetine)、依帕司他(epalrestat)、利多卡因(lidocaine)、普瑞巴林(pregabalin)、水痘带状疱疹病毒、前列地尔(alprostadil)、拉科酰胺(lacosamide)、妥塞敏(transacin)、美西律(mexiletine)、乙酰左旋肉碱、阿米替林(amitriptyline)、氯胺酮、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、右美沙芬、非达司他(fidarestat)、加巴喷丁(gabapentin)、GW-1000(GW医药公司)、拉莫三嗪(lamotigrine)、美金刚、NGX-4010(NeurogesX公司)、雷尼司他(ranirestat)、甲磺酸盐-水合物(ruboxistaurin)、681323(GSK(葛兰素史克制药公司))、ABT 894PII NP(Abbott/NeuroSearch公司)、ADL 5859(Adolor/Pfizer公司)、(6aR，10aR)-1-羟基-6，6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a，7，10，10a-四氢苯并[c]色原烯-9-羧酸(ajulemic acid)(一种α-肾上腺素能受体激动剂)、贝前列素、比西发定(bicifadine)、布瓦西坦(brivaracetam)、布比卡因(bupivacaine)、BVT 115959(Biovitrum公司)、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、cannabinor、CNS 5161(CeNeS公司)、可来奈胺(coleneuramide)、达伐塞辛(davasaicin)、加兰他敏(galantamine)、FARBETIC、CNSB 001(CNSBio公司)、加巴喷丁酯(gabapentin enacarbil)、VEGF ZFP(桑加莫生物科技公司(Sangamo BioSciences))、异丁司特(ibudilast)、印丹他多(indantadol)、KD 7040PII NP(Kalypsys公司)、lidorestat MK 0759(Merck & Co(默克公司))、美未接(perampanel)、胰岛素原C肽、QR 333(Quigley公司)、radiprodil、(S)-2-[[4-[(2-氟苄基)氧基]苄基]氨基]丙酰胺(ralfinamide)、REN 1654(Evotec公司)、SLC 022(Solace公司)、S，S-瑞波西汀(S，S-reboxetine)、SSR 180575(Sanofi-Aventis(赛诺菲-安万特制药公司))、TAK 428(Takeda公司)、汀考达(timcodar)、妥塞敏(transacin)、TRO 19622(Trophos制药公司)、舒芬太尼布比卡因(transdur bupivacaine)、维生素B1、维生素B12或硫辛酸。优选地，药物部分包括普瑞巴林、卡马西泮片(carbamezapine)、利多卡因、加巴喷丁或欣百达(cymbalta)。
当化学式(I)的化合物中存在一个以上的药物部分时，各药物部分可以相同或不同。通常，包含药物部分的化学式(I)的化合物仅包含一个药物部分。
通常，-Alk-是-(CH2)4-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-或者-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-，其中各R2相同或不同，并且如本发明中所定义。
优选地，-Alk-是-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-，其中R2如本发明中所定义。
通常，R1不是药物部分。
通常，R1为氢原子；或者R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6芳基、5～6元杂芳基、C3-C6碳环基或者5～6元杂环基；或者R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4如本发明中所定义；或者R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m是如本发明中所定义。其中所述烷基、烯基和炔基相同或不同，并且分别是未被取代的或者被1个或2个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子、C1-C4烷氧基、羟基和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基；所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基相同或不同的，并且分别是未被取代的或者被1个、2个或3个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR′R″基团，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基。
优选地，R1为氢原子；或者R1是未被取代的C1-C4烷基；或者R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4如本发明中所定义；或者R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m如本发明中所定义。
更优选地，R1为氢原子；或者R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4如本发明中所定义，并且其中R3或R4中的至少一种是-(C＝O)-R6，其中R6如本发明中所定义。
最优选地，R1是氢原子。
m通常为从5～150的整数，优选为10～50的整数。
R3通常为-(C＝O)-R6，其中R6如本发明中所定义。
R4通常为-(C＝O)-R6，其中R6如本发明中所定义。
优选地，R3和R4均为-(C＝O)-R6，其中各R6可以相同或不同，并且如本发明中所定义。
通常，如果R3和R4均为-(C＝O)-R6，则R5不是具有3～29个碳原子的脂肪基。
R6是具有3～29个碳原子的脂肪基，如本发明中所定义。通常，所述脂肪基是饱和的。通常，R6是具有7～25个碳原子、优选为11～17个碳原子的脂肪基。优选地，R6是R基，其中R-CO2H是金酸(auric acid)、豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸。
通常，R2不是药物部分。
通常，R2是氢原子；或者R2是-(C＝O)-R5基团，其中R5是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6芳基、5～6元杂芳基、C3-C6碳环基或者5～6元杂环基，或者R5是具有3～29个碳原子的脂肪基；或者R2是化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n如本发明中所定义，其中所述烷基、烯基和炔基相同或不同并且分别是未被取代的或者被1个或2个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子、C1-C4烷氧基、羟基和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基；所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基相同或不同并且分别是未被取代的或者被1个、2个或3个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR′R″基团，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基。
优选地，R2为氢原子；或者R2为-(C＝O)-R5基团，其中R5为未被取代的C1-C4烷基；或者R2为为-(C＝O)-R5基团，其中R5是具有3～29个碳原子的脂肪基；或者R2为化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n如本发明中所定义。
更优选地，R2为氢原子；或者R2是-(C＝O)-R5基团，其中R5是具有3～29个碳原子的脂肪基；或者R2为化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n如本发明中所定义。
最优选地，R2为氢原子。
n通常为5～150的整数，优选10～50的整数。
当R5是具有3～29个碳原子的脂肪基时，所述脂肪基如本发明中所定义。通常，所述脂肪基是饱和的。通常，R5是具有7～25个碳原子、优选11～17个碳原子的脂肪基。优选地，R5是R基团，其中R-CO2H是金酸(auric acid)、豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸。
在一优选实施例中，-Alk-是-(CH2)4-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-或者-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]-CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-；R1为氢原子、未被取代的C1-C4烷基、或者化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团；其中R3和R4分别独立为氢原子或者-(C＝O)-R6，其中R6是具有11～25个碳原子的直链脂肪基，其中脂肪基是未被取代的或被1个羟基取代；或者R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m为5～150的整数。各R2相同或不同并且为：氢原子；-(C＝O)-R5基团，其中R5是未被取代的C1-C4烷基或者-(C＝O)-R5基团，其中R5是具有11～25个碳原子的直链脂肪基，其中脂肪基是未被取代的或者被1个羟基取代；或者化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n为5～150的整数。
在一更优选的实施例中，-Alk-是-(CH2)4-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-或者-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-；R1为氢原子、化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4分别独立为氢原子或者-(C＝O)-R6，其中R6是具有11～17个碳原子的未被取代的直链饱和脂肪基，并且R3或R4中至少一个是-(C＝O)-R6。并且各R2相同或不同并且为：氢原子；-(C＝O)-R5基团，其中R5是具有11～17个碳原子的未被取代的直链饱和脂肪基；或者化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n为10～50的整数。
通常，R1和R2均为氢原子。
在一更优选的实施例中，Alk-是-(CH2)4-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-或者-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-；R1为氢原子，R2为氢原子。
在一特别优选的实施例中，-Alk-是-(CH2)3-[cis]CH＝CH-CH2-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-，并且R1和R2均是氢原子。在此实施例中，化学式(I)的PUFA衍生物是15-HETrE并且由以下化学式表示。
Figure BDA0000113440790000191
在另一实施例中，-Alk-是-(CH2)4-[cis]CH＝CH-[trans]CH＝CH-CH(OR2)-，并且R1和R2均是氢原子。在此实施例中，化学式(I)的PUFA衍生物是13-HODE并且由以下化学式表示。
Figure BDA0000113440790000192
在一实施例中，化学式(I)的PUFA衍生物是以R与S对映异构体的外消旋混合物的形式存在。
在另一实施例中，化学式(I)的PUFA衍生物是以R对映异构体的形式存在。
在另一实施方式中，化学式(I)的PUFA衍生物是以S对映异构体的形式存在。
通常，哺乳动物是人。
通常，本发明的使用包括口服、胃肠外或静脉内给药化合物。优选口服给药。
当本发明的使用涉及胃肠外或静脉内给药化合物时，该化合物通常是化学式(I)的PUFA衍生物的盐或溶剂合物，如本发明所定义的。
通常，本发明的使用涉及在每天一次或多次治疗时给药化合物，优选每天1～4次治疗、更优选每天1～2次治疗。
通常，本发明的使用涉及以1微克/千克/日～100毫克/千克/日、优选10微克/千克/日～50毫克/千克/日、更优选50微克/千克/日～10毫克/千克/日、更优选0.1毫克/千克/日～5毫克/千克/日的日剂量给药化合物。
通常，本发明的使用涉及治疗哺乳动物(优选人)的神经损伤、优选外周神经病变、更优选由代谢紊乱和/或内分泌失调引起的外周神经病变、最优选糖尿病神经病变。
在一实施例中，神经损伤是由镰状细胞性贫血导致的血管阻塞危象所引起的神经损伤。
在一实施例中，神经损伤是对中枢神经系统的神经损伤。因此，在该实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防中枢神经系统障碍(包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或痴呆)。
在一优选实施例中，神经损伤是对外周神经系统的神经损伤，即本发明的化合物用于治疗和/或预防外周神经病变。
外周神经病变通常是由于遗传病、代谢紊乱和/或内分泌失调、毒性原因、氟喹啉毒性综合征(fluoroquinoline toxicity syndrome)、炎症性疾病、维生素缺乏、物理外伤、带状疱疹、恶性疾病、HIV/AIDS(艾滋病)、辐射和/或化疗所导致的外周神经病变。
上述遗传病包括：弗立特里希氏共济失调(Friedreich′s ataxia)和腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth syndrome)。上述代谢紊乱和/或内分泌失调包括：糖尿病、慢性肾功能衰竭、卟啉症(porphryia)、淀粉样变性病(amyloidosis)、肝功能衰竭和甲状腺功能亢进。上述毒性原因包括：酒精中毒、药物毒性(例如长春新碱(vincristine)、苯妥英(phenytoin)、异烟肼(isoniazid))、有机金属中毒、重金属中毒和服用过量维生素B6。上述炎症性疾病包括：格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、系统性红斑狼疮、麻风病、干燥综合征(Sjogren′s syndrome)。上述维生素缺乏包括：维生素B12、维生素A、维生素E和维生素B1缺乏。上述物理外伤包括：压迫、挤压(pinching)和切割神经，并且还包括由脑卒中引起的损伤。
通常，外周神经病变是由代谢紊乱和/或内分泌失调引起的外周神经病变。优选地，外周神经病变是糖尿病神经病变。
本发明中所用术语“糖尿病”包括Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。
通常，糖尿病神经病变是感觉神经、运动神经和/或自主神经的糖尿病神经病变。
在一实施例中，糖尿病神经病变是颅神经病变或者糖尿病性第三神经麻痹。
发现化学式(I)的化合物可改善神经功能。因此，本发明提供了如本发明中所定义的化合物在制备用于改善哺乳动物神经功能药剂中的用途。通常，所述哺乳动物患有神经病变，特别是糖尿病神经病变。本发明还提供了如本发明中所定义的化合物在制备用于通过改善神经功能来治疗或预防哺乳动物的神经病变(特别是糖尿病神经病变)的药剂中的用途。
本发明还提供了如本发明中所定义的化合物在制备用于治疗或预防由于糖尿病神经病变所引起的麻木、感觉迟钝、吞咽障碍、言语障碍、震颤、肌无力、眩晕、疲劳、迟钝、面或口或眼睑的下垂、视力变化、丧失平衡感、步态异常、麻刺感、烧灼感、疼痛(包括由镰状细胞性贫血引起的疼痛，特别是烧伤、刺痛和电击式疼痛)、瘙痒、虫爬感、大头针和针刺感、腿和脚的麻刺感、温度感知的下降或丧失、踝反射的下降或丧失、对振动敏感性的下降或丧失、痛性痉挛、肌束震颤、脚痛、肌肉(特别是大腿肌肉)的损耗、血压和心率异常、排汗能力下降、味觉性出汗、消化不良、便秘、腹泻、膀胱功能障碍、失禁、膀胱感染、阳萎和性功能障碍(例如勃起功能障碍)。该化合物优选治疗或预防由于糖尿病神经病变所引起的眩晕、消化不良、膀胱感染、脚痛、大腿肌肉损耗、性功能障碍(例如勃起功能障碍)、麻木、烧灼感、疼痛、腿和脚的麻刺感、温度感知的下降和丧失、踝反射的下降或丧失和/或对振动敏感性的下降或丧失。该化合物更优选用于治疗性功能障碍、特别是勃起功能障碍。
通常，本发明的使用涉及将如本发明中所定义的化合物与一种或多种其它治疗剂联合给药。所述其它治疗剂通常可有效治疗糖尿病、神经病变、神经性疼痛和/或糖尿病神经病变。这种治疗剂对于本领域技术人员是熟知的并且包括(但不限于)：醛糖还原酶抑制剂、ACE抑制剂、维生素和抗氧化剂。合适的其它治疗剂包括：丁丙诺啡、大麻二酚、四氢大麻酚、度洛西汀、依帕司他、利多卡因、普瑞巴林、水痘带状疱疹病毒、前列地尔、拉科酰胺、妥塞敏、美西律、乙酰左旋肉碱、阿米替林、氯胺酮、去甲文拉法辛、右美沙芬、非达司他、加巴喷丁、GW-1000(GW医药公司)、拉莫三嗪、美金刚、NGX-4010(NeurogesX公司)、雷尼司他、甲磺酸盐-水合物、681323(GSK公司)、ABT894 PII NP(Abbott/NeuroSearch公司)、ADL 5859(Adolor/Pfizer公司)、(6aR，10aR)-1-羟基-6，6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a，7，10，10a-四氢苯并[c]色原烯-9-羧酸(ajulemic acid)(一种α-肾上腺素能受体激动剂)、贝前列素、比西发定、brivaracetam、布比卡因、BVT 115959(Biovitrum公司)、坎地沙坦酯、cannabinor、CNS 5161(CeNeS公司)、可来奈胺、达伐塞辛、加兰他敏、FARBETIC、CNSB 001(CNSBio公司)、加巴喷丁酯、VEGF ZFP(桑加莫生物科技公司(Sangamo BioSciences))、异丁司特、印丹他多、KD 7040 PII NP(Kalypsys公司)、lidorestat MK 0759(Merck & Co(默克公司))、抗癫痫药(perampanel)、胰岛素原C肽、QR 333(Quigley公司)、radiprodil、(S)-2-[[4-[(2-氟苄基)氧基]苄基]氨基]丙酰胺(ralfinamide)、REN 1654(Evotec公司)、SLC022(Solace公司)、S，S-瑞波西汀、SSR 180575(Sanofi-Aventis公司)、TAK 428(Takeda公司)、汀考达、妥塞敏、TRO 19622(Trophos制药公司)、舒芬太尼布比卡因、维生素B1、维生素B12和硫辛酸。与本发明中所定义的化合物联合给药的该一种或多种其它治疗剂的合适剂量，对于本领域技术人员而言是显而易见的。
本发明中使用的化合物通常可从市场上购得，或者可通过已知方法由类似物制备。因此，9-HODE、13-HODE、5-HETrE、8-HETrE和15-HETrE均是从市场上购得(Cayman化学品(Cayman Chemicals)公司)。可以利用已知方法很容易地将这些购得的脂肪酸衍生以获得化学式(I)的PUFA衍生物。
例如，如本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基；或者R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4如本发明中所定义；或者R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m如本发明中所定义)，可以通过对以下化学式的化合物进行酯化而制备，
Figure BDA0000113440790000231
从而获得如本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物。其中，-Alk-如本发明中所定义，并且X是离去基团，例如卤素原子、与化学式为R1′-OH的醇形成的甲苯磺酸基或甲磺酸基，其中R1′是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基；或者R1′是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4如本发明中所定义；或者R1′是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m是如本发明中所定义。或者，X可以是羟基。在这种情况下，该反应优选在酸性条件下或者在合适催化剂(例如吡啶)存在的情况下进行。化学式为R1′-OH的化合物通常可从市场上购得，或者利用已知方法由类似物制备。
本发明中定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2是-(C＝O)-R5基团，其中R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基、或者5～10元杂环基，或者R5是具有3至29个碳原子的脂肪基)可以通过对如本发明所定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2是氢)与羧酸衍生物Y-(C＝O)-R′5进行处理而制备；Y-(C＝O)-R′5中R′5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基，或者R′5是具有3～29个碳原子的脂肪基；并且Y是离去基团，例如卤素原子、甲苯磺酸基或甲磺酸基。化学式为Y-(C＝O)-R′5的化合物通常是从市场上购得的，或者利用已知方法由类似物制备。
如本发明中使用的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2是化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n如本发明中所定义)可以通过对如本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2为氢)与化学式为Z-(CH2OCH2)nOH的化合物进行处理而制备；Z-(CH2OCH2)nOH中n如本发明中所定义，并且Z是良好的离去基团(例如卤素原子、甲苯磺酸基或甲磺酸基)。化学式Z-(CH2OCH2)nOH的化合物通常是从市场上购得的，或者可以利用已知方法由类似物制备。
如本发明中定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R1为如本发明中所定义的药物部分)可以通过以下化学式的PUFA衍生物
(其中，-Alk-如本发明中所定义，并且X是离去基团，例如卤素原子、甲苯磺酸基或甲磺酸基)与(a)包含能够与上述PUFA衍生物的X(C＝O)基团发生反应的亲核基团的药物、或者与(b)连接至如上定义的连接基团的药物进行处理而制备；该连接基团包含能够与上述PUFA衍生物的X(C＝O)基团发生反应的亲核基团。能够与上述PUFA衍生物的X(C＝O)基团发生反应的这种基团的实例包括羟基和氨基。
如本发明中定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2是如本发明中所定义的药物部分)可以通过对如本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2为氢)与(a)包含能够与PUFA衍生物中的羟基发生反应的亲电子基团的药物、或者与(b)连接到如以上所定义的连接基团的药物进行处理而制备；其中该连接基团包括能够与PUFA衍生物上的羟基反应的亲电子基团。这种能够与羟基反应的基团的实例包括酰基氯和卤代烷基。
如本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2是-(C＝O)R5基团，其中R5是如本发明中所定义的药物部分)可以通过对如本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物(其中R2为氢)与羧酸衍生物Y-(C＝O)-R″5(其中R″5是如本发明中所定义的药物部分，Y是离去基团，例如卤素原子、甲苯磺酸基或甲磺酸基)进行处理而制备。化学式为Y-(C＝O)-R″5的化合物通常是从市场上购得，或者利用已知方法由类似物制备。
本发明还提供了包含本发明的如本发明中所定义的化合物的药物组合物和药学上可接受的稀释剂或载体，用于治疗或预防如本发明中所定义的哺乳动物的(如本发明中所定义的)神经损伤的方法。优选的药物组合物是无菌和无热原的。
载体通常是甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。载体通常包括：玉米油、葵花籽油、红花籽油、棉籽油、葡萄籽油、橄榄油、月见草油、琉璃苣油、鱼体油或鱼肝油、或者含有16～26个碳原子及一个或多个双键的脂肪酸酯。所述酯通常为乙基-二十碳五烯(乙基EPA)、油酸、亚油酸酯、α-亚油酸酯、十八碳四烯酸酯、γ-亚麻酸酯、二高γ-亚麻酸、花生四烯酸酯、二十二碳五烯酸酯或者二十二碳六烯酸酯。
该药物组合物通常还包括脂溶性的抗氧化剂，如在卵磷脂存在下的抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚和/或抗坏血酸。
该药物组合物通常还包含选自于聚合剂(aggregant)、分散剂(disaggregant)、渗透压调节盐、缓冲剂、甜味剂和着色剂的添加剂。
该药物组合物通常是以糖尿病组合物的形式给药，或者以选自于片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和冻干组合物的制剂给药。
当该药物组合物是溶液形式时，该组合物通常包含如本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物的盐或溶剂合物、以及水。
当该药物组合物是悬浮液形式时，该组合物通常包含如本发明中定义的本发明的化合物、水以及一种或多种表面活性剂(如聚氧乙烯蓖麻油(Cremopohor)或者聚山梨醇酯(polysorbate))。
通常，本发明的药物组合物进一步包含一种或多种如本发明中所定义的其它治疗剂。该组合物中存在的该一种或多种其它治疗剂的用量对本领域技术人员而言是显而易见的。
本发明还提供了一种如本发明中定义的化合物，以用于治疗或预防如本发明中所定义的哺乳动物的(如本发明中所定义的)神经损伤的方法。
本发明还提供了一种包含一种或多种如本发明中所定义的化合物的药剂，以用于治疗或预防如本发明所定义的哺乳动物的(如本发明中所定义的)神经损伤的方法。该药剂通常采用如上述定义的药物组合物的形式制成。
本发明还提供了一种如本发明中所定义的化合物，以基本上纯的形式或者与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体相结合的形式，以用于治疗或预防如本发明中所定义的哺乳动物的(如本发明中所定义的)神经损伤的方法。该一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体通常如上文所定义。
本发明中使用的术语“基本上纯的形式”通常是指化合物的纯度为50％或更高、优选75％或更高、更优选90％或更高、更优选95％或更高、最优选99％或更高。
本发明还提供了一种治疗或预防如本发明中所定义的哺乳动物的(如本发明中所定义的)神经损伤的方法。该方法包括给药所述哺乳动物治疗有效剂量的化合物，该化合物为本发明中所定义的化学式(I)的PUFA衍生物或者药学上可接受的盐、或其溶剂合物。
实例
所有实验依照英国1986年的《动物程序法案(Animal Procedures Act)》以及国家卫生研究院的《试验室动物饲养原则，1985年修订版(Principles ofLaboratory Animal Care，1985 revised version)》中规定的条例而进行。
实例1
糖尿病的诱发和治疗
使用雄性Sprague-Dawley大鼠(阿伯丁大学群(Aberdeen Universitycolony))，研究开始时大鼠为19周龄。通过将刚溶解于无菌0.9％生理盐水中的链脲佐菌素(streptozotocin)以40-45毫克/千克的量进行腹腔注射，以诱发糖尿病。24小时后，通过估测高血糖症(血糖＞19.9mM)和糖尿症而对糖尿病进行验证，并且每周使用血(尾静脉)和尿糖浓度的测试条来监测大鼠的糖尿病状态。另外每天还监测体重，检查是否有体重增加(体重增加表明β-细胞功能的部分恢复，并排除糖尿病状态)。
未进行糖尿病治疗6周后，对4个实验组(每组n＝6)进行周期为2周的治疗，每天在剂量范围内口服给药13-HODE(13-羟基二烯酸，Equateq公司，英国路易斯岛(Isle of Lewis))，其中13-HODE被添加到食物中并分散于葵花籽油赋形剂中。在0.01毫克/千克/天～100毫克/千克/天的剂量范围内，用本发明的代表性化合物(13-HODE)对实验组进行治疗。
神经传导速度
用仲丁硫巴比妥钠(thiobutabarbital sodium)(50-100毫克/千克，腹腔内注射(i.p.))麻醉大鼠。经气管插管，进行人工呼吸。
在坐骨切迹和膝之间暴露坐骨神经，用同心双电极(concentric bipolarelectrodes)测定胫骨前肌神经支中的运动神经传导速度(NCV)，如Cameron NE，等人在(1989)Q J Exp Physiol 74：917-926和Cameron NE等人在(1991)Diabetes(糖尿病)40：532-539中所述，胫骨前肌神经支在对糖尿病的敏感性和治疗效果方面是整个坐骨神经的代表。将来自各刺激部位的诱发肌(EMG)电位进行8次平均，并且通过刺激电极间的距离除以从两个部位诱发的肌电位开始之间的平均潜伏期差(latency difference)，从而计算出运动神经传导速度。利用热电偶探头监测神经温度，并且利用辐射热将神经温度维持在36℃-38℃的范围内。同时利用加热毯将大鼠体温维持在大约37℃。
实例1的剂量反应曲线示于图1和图2中。对非糖尿病大鼠、糖尿病大鼠和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠的运动神经传导速度的比较示于图3中。
神经传导速度可用于测定外周神经系统的神经功能，并且是外周神经病变(特别是糖尿病神经病变)的生物标志。患有糖尿病神经病变的患者具有低于正常健康患者的神经传导速度。大鼠中，60米/秒的神经传导速度是正常健康大鼠的典型值。50米/秒的神经传导速度是患有糖尿病神经病变大鼠的典型值。可以看出，用13-HODE给药使大鼠运动神经传导速度从糖尿病大鼠的预计值(大约50米/秒)明显提到到非糖尿病大鼠的预计值(大约60米/秒)。
实例2
除了对腹股沟与中腓骨(mid calf)之间的隐神经测定感觉神经传导速度以外，其余以与实例1相似的方式进行实验。利用单极铂金钩状电极在踝部记录直接神经诱发电位。
实例2的剂量反应曲线示于图4中。对非糖尿病大鼠、糖尿病大鼠和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠的感觉神经传导速度的比较示于图5中。
可以看出，13-HODE的给药使大鼠感觉神经传导速度从糖尿病大鼠的预计值(大约50米/秒)明显提高到到非糖尿病大鼠的预计值(大约60米/秒)。
实例3
除了使用15-HETrE来代替13-HODE外，其余以与实例1和实例2相似的方式进行实验。
实例3的结果示于图6中。
可以看出，15-HETrE的给药使大鼠运动神经传导速度及感觉神经传导速度从糖尿病大鼠的预计值(大约50米/秒)明显提高到到非糖尿病大鼠的预计值(大约60米/秒)。
实例4
糖尿病的诱发和治疗
利用链脲佐菌素注射(40-45毫克/千克i.p.)在成熟(19周龄)雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发糖尿病。每周使用市售的血(尾静脉)和尿糖浓度测试条监测大鼠的糖尿病状态。另外每天还监测体重。糖尿病状态的标准是：血糖＞19.9mM、糖尿症、以及没有体重增加(体重增加表明β细胞功能的部分恢复)的迹象。在各实验结束时，取血样用于测定血糖。
用逆转(介入治疗)模式来设计实验：糖尿病大鼠处于未经治疗的状态达6周，从而使得神经血管功能紊乱得到发展；然后，在接下来的2周内，使用本发明代表性化合物13-HODE以1毫克/千克/天的剂量对这些糖尿病大鼠进行治疗，其中，13-HODE以分散于食物中的食物补充剂的形式、并以葵花籽油作为赋形剂(50毫升/2.5千克食物)给药。对非糖尿病对照大鼠组和仅用赋形剂进行治疗的糖尿病大鼠组也进行了研究。
坐骨神经血流量
利用微电极极谱法和氢气清除法，并采用Day TJ，Lagerlund TD，Low PA(1989)Analysis of H2 clearance curves used to measure blood flow in rat sciaticnerve(用于测量大鼠坐骨神经血流量的氢气清除曲线的分析)，J Physiol414：35-54以及Cameron NE，Cotter MA，Low PA(1991)Nerve blood flow in earlyexperimental diabetes in rats：relation to conduction deficits(大鼠早期实验糖尿病的神经血流量：与传导缺陷的关系)，Am J Physiol 261：E1-E8中描述的方法，对非糖尿病对照大鼠、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠的坐骨神经神经内膜的血流量进行估测。对大鼠进行人工呼吸。将导管插入颈动脉以监测血压，如果有必要使用d-筒箭毒碱(2毫克/千克，经颈动脉插管)对大鼠进行神经肌肉阻滞以减少机械运动的伪差。通过观察对操作的任何血压反应来监测麻醉程度，并且在必要时进行补充仲丁硫巴比妥(thiobutabarbital)麻醉。在37℃下暴露目标神经组织，并将切口附近的组织缝合到金属环上，形成装满矿物油的池。在记录期间，利用辐射热将池温维持在35℃-37℃。将玻璃绝缘的铂金微电极(在相对于皮下参考电极为250mV下极化)插入神经组织中。将10％H2加入吸入的气体中，分别将O2和N2的比例调整至20％和70％。当用电极所记录的H2流已达到稳定时，表明与动脉血达到平衡，则关闭H2供应并适当增加N2输送。记录H2清除直到达到稳定基线，该稳定基线的定义为在2分钟内电极电流中没有系统性下降。然后，在另一个神经部位重复此过程。实验结束后，使清除曲线数字化，通过计算机利用非线性回归分析和一般双指数方程使用单指数曲线或双指数曲线拟合该数据，该一般双指数方程为：
y＝a exp(-bx)+c exp(-dx)+e
其中y是电极氢气流(任意单位)，x是时间(分钟)，a和c是快(非营养)清除组分和慢(营养)清除组分的加权常数，b是快组分，d是慢组分(ml min-1ml神经-1)，e是基线电极电流(任意单位)。假设组织密度为1，营养血流量计算为d×100(毫升/分钟/100克)。2次测定的平均值作为神经组织血流参数。
实例4的结果示于图7中。
可以看出，糖尿病大鼠的坐骨神经神经内膜的血流量减半，并且可以通过13-HODE治疗而得到完全恢复。
实例5
以实例4中的方式，获得非糖尿病对照大鼠组、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠组和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠组。
在最后一次实验前，使用市售的设备(Ugo-Basile公司，科麦里奥(Comerio)，意大利)进行哈格里夫斯足底测试(Hargreaves plantar test)，估测脚有害热刺激的退避反射的疼痛延迟。将非糖尿病对照大鼠、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠置于热测试装置中，该装置是由带玻璃底板的有机玻璃外罩构成，大鼠可在其中自由运动。经过30分钟的适应后，经过玻璃底板将恒定功率的红外线刺激集中到脚底，利用光电监测器自动记录脚退避反射的延迟。
各阶段都获得4个测量值，每个脚获得2个测量值，计算出平均值，作为最终的退避反射延迟。
实例5的结果示于图8中。
由图8可见，糖尿病大鼠反应的延迟缩短。这表明糖尿病大鼠对潜在的有害热的敏感性增加。通过13-HODE治疗可以完全纠正该敏感性的增加。
实例6
按实例4中的方法获得非糖尿病对照大鼠组、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠组和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠组。
在非糖尿病对照大鼠、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠组和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠组中，利用电子弗雷氏毛(von Freys hair)装置监测触觉异常性疼痛(tactile allodynia)。在恒定温度的室内，每天在相同时间进行测试。在一天中测定每只脚的异常性疼痛。
实例6的结果示于图9中。
由图9可以看出，糖尿病大鼠显示出触觉异常性疼痛增加，即对触觉刺激(接触)的脚退避反射的阈值降低。这表明对刺激的反射反应对非糖尿病大鼠是无害的。通过13-HODE治疗几乎完全地逆转了该作用。
实例7
以实例4中的方法获得非糖尿病对照大鼠组、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠组和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠组。
在最后的实验前，通过Randall-Sellito测试测定机械刺激的疼痛阈值。在非糖尿病对照大鼠、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠中，在3天内每天对每只脚进行两次机械压力阈值的估测。
实例7的结果示于图10中。
由图10可以看出，糖尿病大鼠显示出对机械深压力的敏感性增加。通过13-HODE治疗使该参数发生较小但在统计学上显著的改善。
实例8
以实例4的方式，获得非糖尿病对照大鼠组、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠组和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠组。
用仲丁硫巴比妥(50-100毫克/千克i.p.)对非糖尿病对照大鼠、仅用赋形剂治疗的糖尿病大鼠和用13-HODE治疗的糖尿病大鼠进行麻醉。经气管插管，以进行人工呼吸。将导管插入颈动脉，以监测系统血压。通过钝性分离暴露腹部的盆大神经节和海绵体神经，并将其浸泡于液体石蜡池中。将细双极铂金刺激电极置于神经周围。将连接到压力传感器的23G针头插入海绵体空间。记录响应于60秒时间的超阈值(3-5毫安)神经刺激的海绵体压力反应，该神经刺激处于1-32Hz(刺激持续时间为1.5-2毫秒)范围内的频率。从刺激开始后75秒，根据压力变化曲线(相对于平均系统压力)下的面积构建频率响应曲线。
实例8的结果示于图11中。
图11显示出压力反应取决于60秒期间内的神经刺激频率—频率越高，则达到稳定状态的反应越强。在多个刺激频率下存在明显的糖尿病缺陷，在8Hz及以上的频率下有统计学上的显著差异。这通过13-HODE治疗能够得到完全恢复。当对全频率反应曲线进行比较时(即，使用在单次比较中收集的所有数据)，13-HODE治疗组曲线显示比非糖尿病对照组明显更大的压力反应(双因素方差分析(2-way ANOVA)，p＜0.01)。表明具有显著的治疗效果。
实例9
除了测量容纳细胞体(产生为阴茎提供海绵状神经纤维)的盆大神经节中的血流量以外，其余以上述实例4的方式进行实验。
实例9的结果示于图12中。
图12清楚地显示，糖尿病大鼠中血流下降，通过采用13-HODE治疗而恢复至非糖尿病的范围。
实例10
按照实例1的方法进行实验，以确定GLA、13-HODE和15-HETrE对糖尿病大鼠运动神经传导速度的效果。
实例10的剂量反应曲线示于图13中。
由图13中所示的数据计算的ED50值得出3次治疗的效果测定值。GLA的ED50值为164.7毫克/千克。13-HODE的ED50值为0.057毫克/千克。15-HETrE的ED50值为0.252毫克/千克。
因此，13-HODE比GLA强大有效约3000倍。15-HETrE比GLA强大有效约500倍。
实例11
对用(i)15-HETrE、(ii)13-HODE和(iii)葵花籽油安慰剂治疗2周的大鼠群，测定血浆和神经组织中15-HETrE的含量。
群(i)的平均15-HETrE含量为1.28微升(标准差为0.83)。群(ii)的平均15-HETrE含量为0.57微升(标准差为0.33)。群(iii)的平均15-HETrE含量为0.26微升(标准差为0.30)。
这些结果以图形方式示于图14中。

Claims (16)

1.一种为化学式(I)的多不饱和脂肪酸PUFA衍生物的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物神经损伤的药剂中的用途，
Figure FDA0000113440780000011
该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或其溶剂合物的形式，其特征在于，
-Alk-为-(CH2)4-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-、-(CH2)4-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-、-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-(CH2)3-、-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-或者-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-；
R1是氢原子；或者
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或者5～10元杂环基；或者
R1是化学式为-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4分别独立为氢原子或者-(C＝O)-R6，其中R6是具有3～29个碳原子的脂肪基；或者
R1是化学式为-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m为1～200的整数；或者
R1是药物部分；
各R2相同或不同，并且分别独立代表：氢原子；或者
-(C＝O)-R5基团，其中R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5～10元杂芳基、C3-C7碳环基或5～10元杂环基，或者R5是具有3～29个碳原子的脂肪基，或者R5是药物部分；或者
化学式为-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n为1～200的整数；或者
药物部分；
并且其中，
该烷基、烯基、炔基和脂肪基相同或不同，并且分别是未被取代的或者被1个、2个或3个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C2烷基；
该芳基、杂芳基、碳环基和杂环基相同或不同，并且分别是未被取代的或者被1个、2个、3个或4个未被取代的取代基所取代，该取代基相同或不同并且选自于卤素原子以及氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4烯氧基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯氧基、羟基、C1-C4羟烷基、-SR′和-NR′R″基团，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或者未被取代的C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R1是氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述R2是氢原子。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述-Alk-是-(CH2)4-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-或者-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-，其中各R2相同或不同并且如权利要求1或3中所定义的。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述-Alk-是-(CH2)3-[顺式]-CH＝CH-CH2-[顺式]-CH＝CH-[反式]-CH＝CH-CH(OR2)-，其中R2如权利要求1或3中所定义的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述PUFA衍生物以R对映异构体的形式存在。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于，所述PUFA衍生物以S对映异构体的形式存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述哺乳动物是人。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物以口服、胃肠外或静脉内方式给药。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述神经损伤是外周神经病变。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述外周神经病变是糖尿病神经病变。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述糖尿病神经病变是感觉神经、运动神经和/或自主神经的糖尿病神经病变。
13.一种如权利要求1至7中任一项所定义的化合物在制备用于治疗或预防由糖尿病神经病变引起的眩晕、消化不良、膀胱感染、脚痛、大腿肌肉损耗、性功能障碍、麻木、烧灼感、疼痛、腿及脚的麻刺感、温度感知的下降、踝反射的下降和/或对振动敏感性的下降的药剂中的用途，该化合物为化学式(I)的多不饱和脂肪酸衍生物，且该化合物为外消旋体、立体异构体、或立体异构体的混合物、或药学上可接受的盐、或其溶剂合物的形式。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述化合物用于治疗勃起功能障碍。
15.一种包含如权利要求1至7中任一项所定义的化合物及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，该组合物用于治疗或预防在如权利要求1或8中所定义的哺乳动物的如权利要求1及10至12中任一项所定义的神经损伤的方法。
16.一种治疗或预防在如权利要求1或8中所定义的哺乳动物的如权利要求1及10至12中任一项所定义的神经损伤的方法，该方法包括给药该哺乳动物治疗有效剂量的化合物，该化合物为如权利要求1至7中任一项所定义的化学式(I)的PUFA衍生物或药学上可接受的盐、或其溶剂合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899485A (zh) * 2013-11-15 2016-08-24 尊严科学有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0907413D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
US8293790B2 (en) 2011-10-19 2012-10-23 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and benzoyl peroxide and methods of use thereof
US20210315851A1 (en) 2020-04-03 2021-10-14 Afimmune Limited Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing hematologic disorders, and/or related diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050019765A1 (en) * 2001-06-08 2005-01-27 Wellington Cheryl L Methods for treating disorders of the nervous and reproductive systems

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3261684D1 (en) * 1981-05-12 1985-02-07 Ici Plc Pyrrole derivatives
US4532254A (en) * 1983-03-17 1985-07-30 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor of aldose reductase
WO1989002432A1 (en) * 1987-09-16 1989-03-23 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Thienopyrimidine derivatives
CA2164291C (en) * 1993-06-09 2007-10-30 David John Kyle Methods and pharmaceutical compositions useful for treating neurological disorders
US7015249B1 (en) * 1997-12-12 2006-03-21 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating diabetes
US6107349A (en) * 1998-04-16 2000-08-22 Mantynen; Philip R. Method and composition for treating psoriasis
GB9827391D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Fundation O N C F Aldose reductase inhibitors and pharmaceutical compositions
CA2304906A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-07 1411198 Ontario Limited 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia
KR20020089493A (ko) * 2000-04-28 2002-11-29 상꾜 가부시키가이샤 ＰＰＡＲγ모듈레이터
ES2240657T3 (es) * 2001-02-28 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.
CA2480429C (en) * 2002-03-25 2008-09-16 Biosynergen, Inc. Novel therapeutical use of agonist ligands specific to g2a receptor
JP4972745B2 (ja) * 2005-06-22 2012-07-11 国立大学法人群馬大学 Ｇタンパク質共役型受容体ｇ２ａの作動薬、及びｇ２ａ活性調節薬のスクリーニング方法
WO2009078423A1 (ja) * 2007-12-18 2009-06-25 National University Corporation University Of Toyama アルドース還元酵素阻害活性を有する縮合三環化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050019765A1 (en) * 2001-06-08 2005-01-27 Wellington Cheryl L Methods for treating disorders of the nervous and reproductive systems

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Experimental Biology and Medicine》 20041130 Mayumi Negishi, et al 9HODE Stimulates Cell Proliferation and Extracellular Matrix Synthesis in Human Mesangial Cells via PPARgamma 第1059页左栏第7-8行 1-14 第229卷, 第10期 *
MAYUMI NEGISHI, ET AL: "9HODE Stimulates Cell Proliferation and Extracellular Matrix Synthesis in Human Mesangial Cells via PPARγ", 《EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE》 *
VISHNU JI RAM: "Therapeutic significance of peroxisome proliferator-activated receptor modulators in diabetes", 《DRUGS OF TODAY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899485A (zh) * 2013-11-15 2016-08-24 尊严科学有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐
CN105899485B (zh) * 2013-11-15 2018-10-19 尊严科学有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐
CN109232278A (zh) * 2013-11-15 2019-01-18 Ds生物制药有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐

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