CN102443088A - 一种尺寸均一的小粒径超大孔聚合物微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种粒径均一、可控的小粒径超大孔聚合物微球的制备方法及其产品。所述方法将含有单体和高含量表面活性剂的油相分散到水相中，通过快速膜乳化法制备初乳，进一步加热固化制得超大孔微球，所述超大孔微球内部既具有5-20nm的微孔，又具有50-100nm及100nm以上的超大孔，其中50-100nm及100nm以上的超大孔占微球内部孔容的10-60％，微球粒径为0.5～25μm，孔隙率为30％～80％，粒径分布系数＜20％。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚合物微球及其制备方法，具体涉及一种小粒径且粒径均一可控的超大孔聚合物微球及其制备方法。
背景技术
随着生物技术的发展，大量的生物大分子如蛋白质、多肽和核酸等需要进行分离、分析和纯化。柱层析是生物大分子分离纯化的重要手段，而分离介质为柱层析的核心，所以分离介质的发展成为各国关注的焦点，也获得了快速发展。
由于生物大分子在分子结构、理化性质及生物活性等方面的复杂性和多样性，对分离介质提出了更高的要求，希望能够获得快速、高效的分析、分离。然而，一般的多孔介质是利用交联聚合物的非良溶剂之间的相分离而形成孔道，这种机理形成的孔径为纳米级
由于孔径较小，流动相在孔道内的传质过程主要依靠分子扩散完成，导致生物大分子的传质速度慢、分离时间长，活性和收率下降。
为了克服常规小孔介质的不足，研究人员提出使用具有双孔道的超大孔合成分离介质，其超大孔(大于生物大分子直径的10至20倍)可以允许生物大分子快速出入，可大幅度提高蛋白质类生物大分子的分离速度，小孔(扩散孔)则可以提供足够高的比表面积，大大提高介质的吸附容量。
1991年，Regnier等提出具有双孔道结构的灌注色谱(PerfusionChromatography)介质，并在Nature上发表了相关论文。由于以灌注色谱介质为代表的双孔道超大孔合成聚合物介质在生物大分子分离纯化中的良好应用前景，使其制备和应用研究一直受到国内外研究者的高度重视，也发展了以下几种致孔方法：
(1)以聚合物为致孔剂的悬浮聚合法，该方法是用可溶性聚合物代替常用的液体致孔剂。随着液滴内单体的聚合，新生成的交联聚合物和致孔剂聚合物之间产生相分离，聚合结束后萃取出致孔剂聚合物即可得到较大的孔径；但其缺点是两种聚合物间的相分离难度较大，很难在合成介质内形成贯穿的大孔，而且致孔剂聚合物也很难萃取干净。
(2)纳米颗粒凝聚法，已商品化的POROS灌注色谱介质就是用该方法制备的，并且已经应用于蛋白质等生物大分子的分离纯化中，显示了分离速度快、柱容量高和产率高等优点。POROS介质具有两类孔：
的贯穿孔(through pores)和
的扩散孔(diffusion pores)。在分离应用时贯穿孔内的流动相以对流形式流动，传质速度快(如图1b所示)；而扩散孔则可以提供足够高的比表面积，保证了介质的吸附容量。然而，POROS介质是采用纳米级颗粒“粘结”成簇、聚集成团，进而形成微米级颗粒的方法来制备的，因此，通过控制纳米颗粒间的不规则聚集状态来控制孔径比较困难，造成产品批次间重复性较差、收率低等问题。
(3)高内相乳液聚合法(polyHIPE，high internal phase emulsion polymer)。介质制备时将大量的水以水滴的形式分散在单体内(水相体积超过70％)制成W/O型高内相乳液(HIPE)，再通过选取合适的稳定剂把高内相乳液分散在外水相中，制成复乳。聚合后，介质中就形成相互贯穿的大孔(图2)。这种名为Magnapore的介质特征是孔径较大(1-50μm)，密度低(0.05-0.2g/cm3)，孔隙率高(70％以上)。但正由于其孔径大，虽然在孔壁上也制备出小孔，但比表面积仍然很低(2-30m2/g)，而且介质的机械强度较弱。另外，70％的高内水相的复乳在聚合过程中的稳定性较差，必须严格控制配方和聚合过程才能制备成功。
(4)以无机颗粒为致孔剂的方法：天津大学的孙彦课题组克服了上述制备法的难点，以无机颗粒为致孔剂，制备出了既含有10-90nm微孔，又含有180-4000nm超大孔的介质，介质的比表面积为91.3m2/g，并且研究发现要得到贯穿的大孔径，无机颗粒的体积含量应为10-40％。该方法虽然可以将亲水性无机颗粒包埋在亲水性琼脂糖中达到很高的包埋率，但多数合成高分子材料(如聚苯乙烯等)与无机颗粒之间的相容性差，要将大量的无机颗粒包埋在合成高分子材料内达到较高的包埋率仍然是一个很难解决的问题。
(5)复乳化法(double emulsification)：Gustavsson等为制备超大孔琼脂糖介质，研究发展出复乳化法。孙彦等也用这种方法制备出微孔为20-100nm，超大孔为300-4000nm，比表面积为52.1m2/g的合成介质。这种方法原理上与高内相乳液聚合法相同，需要两步乳化过程，而且制备初乳时其搅拌速率高达8000rpm，如果要进行大规模生产，初乳的制备及其稳定性等会有一定的难度。
本发明的发明人采用表面活性剂反胶团溶胀的方法成功制备出了孔径为500-800nm的超大孔聚合物微球，并在蛋白质高效、快速分离纯化和固定化酶、固相萃取中获得良好的应用和结果。
如发明人的在先申请CN 1903890A和WO 2008/064525A1均公开了一种超大孔聚合物微球的制备方法及其产品，所述制备方法包括：(1)在单体和交联剂的混合液中，加入引发剂、稀释剂和表面活性剂，搅拌，直至引发剂完全溶解；(2)将稳定剂溶于蒸馏水，配制成一定浓度的水溶液，作为水相；(3)将油相加入水相中，以100～300rpm的速度搅拌，通氮气1h，在30～100℃温度下聚合24h；(4)反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，干燥后，即得超大孔生物分离介质。
但是上述制备超大孔微球采用的方法均是悬浮聚合方法，因此制备的微球粒径较大而且均一性较差。对于分离纯化应用而言，介质的粒径和均一度对分离结果具有重要影响。因此，本发明提出一种尺寸均一、可控的小粒径超大孔微球及其制备方法，微球尺寸均一性的提高能够有效提高层析柱的分辨率，粒径的减小能够增大塔板数进而增加分离效果，而且超大孔则提供了较快的分离速度，能够实现被分离物质高效快速的分离，保证良好的产率和活性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种粒径均一可控的小粒径超大孔聚合物微球。所述微球采用快速膜乳化和悬浮聚合相结合的方法，可简单易行地制备出适合作为高效液相色谱和分析色谱固定相基质的粒径均一可控的小粒径超大孔聚合物微球。
所述粒径均一可控的小粒径超大孔聚合物微球制备方法为：在含单体的油相中加入较高含量的表面活性剂，分散到水相后，过膜后形成初乳，进一步聚合即得产品。
所述小粒径、尺寸均一的超大孔微球，其内部既具有5-20nm的微孔，又具有50-100nm及100nm以上的超大孔，其中50-100nm及100nm以上的超大孔占微球内部孔容的10-60％，优选为20-40％。微球粒径为0.5～25μm，孔隙率为30％～80％，粒径分布系数＜20％。
其中所述粒径分布系数按下式计算：
C.V.＝{[∑(di-d)2/N]1/2/d}×100％
式中，C.V.代表粒径分布系数；di代表各个纳微球的直径；d代表纳微球的数均平均粒径，d＝∑di/N；N为用于计算粒径的纳微球数量，且N≥200个。
本发明的目的之一还在于提供一种上述微球的用途，其可用于色谱填料、修饰后用作离子交换剂、固相合成载体、酶固定化载体、药物载体、分析检测试剂、食品及化妆品的功能化载体。
本发明的目的之一还在于还提供一种粒径均一可控的小粒径超大孔聚合物微球的制备方法，通过在油相中添加较高含量的表面活性剂和适量的稀释剂，先过膜再通过悬浮聚合法制备粒径均一可控的小粒径超大孔聚合物微球。
所述制备方法优选包括如下步骤：
(1)将含有单体、交联剂、引发剂、稀释剂和油溶性表面活性剂的油相混合均匀；
(2)配制含有稳定剂和可选的水溶性表面活性剂的水相；
(3)将所述混合均匀的油相加入到所述水相，继续搅拌至溶液呈乳白色，确保溶胀充分，此时形成W/O/W型双连续相乳液；
(4)将所述乳液在压力作用下通过不同孔径的膜；
(5)根据粒径均一程度一次或多次过膜，过膜后乳液固化；
可选地，(6)洗涤干燥，制得粒径均一、可控的小粒径超大孔聚合物微球。
步骤(1)中，所述表面活性剂为油溶性表面活性剂，其不同于所述交联剂、引发剂、稀释剂和稳定剂。所述油溶性表面活性剂选自非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂、两亲性嵌端共聚物。所述油溶性表面活性剂可以是失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚类，如失水山梨醇单油酸酯、对辛基苯酚聚氧乙烯醚等。所述表面活性剂优选为失水山梨醇单油酸酯、对辛基苯酚聚氧乙烯醚、PO-500、Arlacel 83、AOT或其混合物。
所述油溶性表面活性剂在油相中的质量含量为5％～80％，优选10％～70％，进一步优选25％～60％。
本发明使用的单体优选是任何一种油溶性带乙烯基的单体以及它们的混合物，可以是乙烯类、苯乙烯类、甲基丙烯酸类、丙烯酸类、甲基丙烯酸酯类、丙烯酸酯类、甲基丙烯酰胺类、丙烯酰胺类单体，以及环氧类和乙酸乙烯酯类单体等。所述单体在油相中的质量含量为1％～90％，优选10％～60％，进一步优选25％～45％。
所述交联剂是任何一种油溶性的、带双乙烯基或三乙烯基的化合物，可以是双乙烯基芳香族化合物，如二乙烯基苯；可以是丙烯酸酯类化合物，如二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸三甲氧基丙烷三甲基酯等。所述交联剂在油相中的质量含量为1％～90％，优选5％～60％，进一步优选10％～45％。
所述稀释剂在油相中主要起抑制二次成核的作用，加入量高时，也可起到制孔剂的作用。所述稀释剂可以为烷烃，如庚烷、十二烷、十六烷、异辛烷等；可以是醚类，如石油醚等；可以是苯类，如甲苯等。稀释剂还可使用可以溶于单体的聚合物类，比如苯乙烯单体。聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯等聚合物可以溶于苯乙烯，那么聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯等聚合物就可以用作苯乙烯体系的稀释剂。再如对甲基丙烯酸缩水甘油酯单体；聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚甲基丙烯酸酯等聚合物可以溶于甲基丙烯酸缩水甘油酯，那么聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚甲基丙烯酸酯等聚合物就可以用作甲基丙烯酸缩水甘油酯体系的稀释剂，溶于单体的聚合物对本领域的研究人员是公知的。油相中不加稀释剂时，也可以得到超大孔微球，因此稀释剂在油相中的质量分数为0％～80％，优选0～60％，但限制在0％～50％范围内更好。
所述引发剂会影响单体聚合速率，最终影响微球的产率，因此要选择合适的引发剂及其用量。本发明所用引发剂可以是过氧化物类引发剂，如过氧化苯甲酰；可以是偶氮类引发剂，如偶氮二异丁腈；也可以是它们的混合物。油溶性聚合引发剂的用量为所有可聚合单体质量的0.01％～10％，优选0.05％～8％，进一步优选0.1％～6％。
步骤(2)水相中，选择浓度适当的稳定剂和可选的水溶性表面活性剂，至少需含一种稳定剂。所述稳定剂可以使油相液滴稳定地分散在水相中，并减小或防止发生粘球现象。所述稳定剂可以用水溶性聚合物，如聚乙烯醇、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，含量为水相质量的0.1～10％，优选0.5～8％，进一步优选0.5％～5％。
所述水溶性表面活性剂可以用十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠等。水溶性表面活性剂是非必须添加剂，因此所属技术领域的技术人员可视情况选择添加与否，其含量控制在水相质量的10％以内，优选8％以内，进一步优选5％以内。所述水溶性表面活性剂控制在10％等的“以内”，包括含量为0。
在步骤(3)中，高含量的所述油溶性表面活性剂在油相内形成大量的反胶团，分散到水相后，油相液滴内的表面活性剂反胶团自发吸水，溶胀成连续通道，形成一种W/O/W型双连续相乳液，此时乳液呈乳白色。
将所述乳液在0KPa～5MPa的压力下，优选为10KPa～2MPa，进一步优选50KPa～1.5MPa下，一次或多次过膜，所述膜孔径为1～30μm，优选5～25μm，进一步优选10～25μm。过膜次数视均一度确定，一般为1～5次，优选1～3次。过膜后形成均一乳液，进一步固化成球。
聚合完成后，可选地清洗过量的表面活性剂和稀释剂，即得小粒径的超大孔聚合物微球。微球的结构如孔径、孔隙率、比表面积等，可以通过调节表面活性剂、稀释剂和交联度等进行控制。这种方法不受聚合体系的限制，可根据需要选用不同的单体制备微球。
所述聚合完成后的处理，指去除残留的未聚合单体以及表面活性剂、稀释剂等组分。所述后处理包括，微球分别用热水和乙醇洗涤数次，然后用丙酮抽提。清洗干净后，干燥，得到产品。
本发明制备的尺寸均一的小粒径超大孔聚合物微球，微球内部既具有5-20nm的微孔，又具有50-100nm及100nm以上的超大孔，其中50-100nm及100nm以上的超大孔占微球内部孔容的10-60％，优选为20-40％，微球孔隙率为30％～80％，粒径在0.5～50μm范围内可控，粒径分布系数＜20％。
附图说明
图1为实施例1超大孔微球的电镜照片。
图2为实施例1超大孔微球的电镜照片。
图3为实施例2超大孔微球的电镜照片。
图4为实施例3粒径13.17μm的粒径分布图。
图5为实施例3超大孔的粒径分布图。
图6为实施例4超大孔微球的电镜照片。
图7为实施例5超大孔微球的粒径分布图。
图8为实施例5超大孔微球的电镜照片。
图9为实施例6超大孔微球的电镜照片。
图10为实施例7超大孔微球的电镜照片。
图11为实施例8超大孔微球的电镜照片。
图12为实施例9超大孔微球的电镜照片。
图13为实施例10超大孔微球的电镜照片。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1(膜孔15μm，膜压40Kpa，水油比12.5∶1，过膜三次)
准确称取6.0g苯乙烯和2.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g过氧化苯甲酰，3.2g Span80，0.4g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取1.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌至乳白色保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置将压力调至40kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。电镜照片见附图1和2，粒径为8.30μm；粒径分布系数为16.3％；超大孔所占比例为36.2％。
实施例2(改变膜孔膜压)
准确称取6.0g苯乙烯和2.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g过氧化苯甲酰，3.2g Span80，0.4g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取1.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔2.8μm)将压力调至400kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。电镜照片见附图3，粒径为1.40μm；粒径分布系数为7.8％；超大孔所占比例为10.3％。
实施例3(改变水油比)
准确称取15.0g苯乙烯和5.0g二乙烯基苯置于50mL烧杯中，加入0.8g过氧化苯甲酰，8.0g Span80，1.0g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取1.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔19.8μm)将压力调至30kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。粒径为13.17μm，其粒径分布图见图4；粒径分布系数为18.7％；超大孔所占比例为60.4％，其孔径分布图见图5。
实施例4(改变水相中稳定剂的浓度)
准确称取6.0g苯乙烯和2.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g过氧化苯甲酰，3.2g Span80，0.4g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取2.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔15μm)将压力调至40kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。电镜照片见附图6，粒径为7.36μm；粒径分布系数为12.2％；超大孔所占比例为34.5％。
实施例5(改变引发剂)
准确称取6.0g苯乙烯和2.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g偶氮二异丁腈，3.2g Span80，0.4g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取1.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔9.2μm)将压力调至50kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。粒径为3.89μm，其粒径分布图见图7；粒径分布系数为14.7％；超大孔所占比例为13.7％，电镜照片见图8。
实施例6(提高交联度)
准确称取6.0g苯乙烯和6.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g过氧化苯甲酰，3.2g Span80，0.4g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取3.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔9.2μm)将压力调至50kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。电镜照片见附图9，粒径为4.41μm；粒径分布系数为13.4％；超大孔所占比例为11.5％。
实施例7(聚合物做稀释剂)
准确称取6.0g苯乙烯和6.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g过氧化苯甲酰，3.2g Span80，0.4g聚苯乙烯，搅拌，直至引发剂完全溶解。取3.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔9.2μm)将压力调至50kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。电镜照片见附图10，粒径为3.78μm；粒径分布系数为16.9％；超大孔所占比例为10.7％。
实施例8(改变单体体系)
准确称取6.0g甲基丙烯酸缩水甘油酯和2.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g过氧化苯甲酰，3.2g Span80，0.4g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取3.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔15μm)将压力调至50kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。电镜照片见附图11，粒径为7.08μm；粒径分布系数为15.4％；超大孔所占比例为30.3％。
实施例9(改变单体体系)
准确称取6.0g甲基丙烯酸羟乙酯和2.0g二乙烯基苯置于25mL烧杯中，加入0.32g过氧化苯甲酰，3.2g Span80，0.4g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取3.0g PVA溶于100mL蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔15μm)将压力调至50kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入250mL三口烧瓶中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。电镜照片见附图12，粒径为7.20μm；粒径分布系数为16.4％；超大孔所占比例为35.1％。
实施例10(放大制备)
准确称取150.0g苯乙烯和50.0g二乙烯基苯置于500mL烧杯中，加入8.0g过氧化苯甲酰，80.0g Span80，10.0g十六烷，搅拌，直至引发剂完全溶解。取10.0g PVA溶于1L蒸馏水中，配成水相。将油相加入水相中，搅拌保证充分溶胀，安装好快速膜乳化装置(膜孔19.8μm)将压力调至40kPa过膜三次，将过膜后的初乳放入3L反应釜中聚合，聚合温度为75℃，聚合时间为20h。反应结束后，过滤，用蒸馏水和乙醇清洗产品数次，将稀释剂、表面活性剂等组分洗净，抽提，干燥后，即得产品。粒径为12.38μm，粒径分布系数为17.6％；超大孔所占比例为43.5％，其电镜图见图13。
通过阅读本发明，本领域技术人员可能会想到本发明的许多改动和其它实施方案，并根据本发明教导预知其益处。因此，应当理解，以上实施方案和实施例并未限制本发明，并且对其进行的改动和其它的实施方案也包括在所附权利要求的范围内。虽然本文使用特定术语，但是它们仅仅以其一般的和描述性意义使用，并不是为了限制权利要求中定义的本发明的范围。
Claims (10)
1.一种粒径均一可控的小粒径超大孔聚合物微球的制备方法，所述制备方法优选包括如下步骤：
(1)将含有单体、交联剂、引发剂、稀释剂和油溶性表面活性剂的油相混合均匀；
(2)配制含有稳定剂和可选的水溶性表面活性剂的水相；
(3)将所述混合均匀的油相加入到所述水相，继续搅拌至溶液呈乳白色，确保溶胀充分，此时形成W/O/W型双连续相乳液；
(4)将所述乳液在压力作用下通过不同孔径的膜；
(5)根据粒径均一程度一次或多次过膜，过膜后乳液固化；
可选地，(6)洗涤干燥，制得粒径均一、可控的小粒径超大孔聚合物微球。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述单体为油溶性乙烯基单体或其混合物；所述单体优选选自乙烯类、苯乙烯类、丙烯酸类、甲基丙烯酸类、丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、甲基丙烯酰胺类、环氧烯烃类和乙酸乙烯酯类单体中的至少一种；
优选地，所述单体在油相中的质量含量为1％～90％，优选10％～60％，进一步优选25％～45％。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述交联剂是选自油溶性的、带双乙烯基或三乙烯基的化合物及其混合物中的至少一种；所述交联剂优选选自双乙烯基芳香族化合物、丙烯酸酯类化合物或其混合物，优选为二乙烯基苯(DVB)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、丙烯酸三甲氧基丙烷三甲基酯(TRIM)或其混合物；
优选地，所述交联剂在油相中的质量含量为1％～90％，优选5％～60％，进一步优选10％～45％。
4.如权利要求1-3之一所述的方法，其特征在于，所述引发剂选自偶氮类引发剂、过氧化物引发剂、或其混合物；优选选自过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈或其混合物；
优选地，所述引发剂的用量为所有可聚合单体质量的0.01％～10％，优选0.05％～8％，进一步优选0.1％～6％。
5.如权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于，所述稀释剂选自烷烃、醇类、醚类、苯类、溶于单体的聚合物类或其混合物；所述稀释剂优选选自庚烷、十二烷、十六烷、异辛烷、十二烷醇、环己醇、正丁醇、石油醚、甲苯、聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、或其混合物；
优选地，所述稀释剂在油相中的质量分数为0％～80％，优选0～60％，进一步优选0％～50％。
6.如权利要求1-5之一所述的方法，其特征在于，所述油溶性表面活性剂选自非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂、两亲性嵌端共聚物；优选自失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚类、两亲嵌段共聚物或它们的混合物；所述油溶性表面活性剂优选为失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚类或其混合物；进一步优选为失水山梨醇单油酸酯、对辛基苯酚聚氧乙烯醚、PO-500、Arlacel 83、AOT或其混合物；更优选失水山梨醇单油酸酯、对辛基苯酚聚氧乙烯醚或其混合物。
优选地，所述油溶性表面活性剂在油相中的质量含量为5％～80％，优选10％～70％，进一步优选25％～60％。
7.如权利要求1-6之一所述的方法，其特征在于，所述稳定剂选自水溶性聚合物，优选聚乙烯醇、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物；
优选地，所述稳定剂含量为水相质量的0.1～10％，优选0.5～8％，进一步优选0.5％～5％。
8.如权利要求1-7之一所述的方法，其特征在于，所述水溶性表面活性剂可以用十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠；所述水溶性表面活性剂是含量控制在水相质量的10％以内，优选8％以内，进一步优选5％以内；
优选地，步骤(4)所述压力为0KPa～5MPa，优选为10KPa～2MPa，进一步优选50KPa～1.5MPa；
优选地，所述膜孔径为1～30μm，优选5～25μm，进一步优选10～25μm；
优选地，过膜次数为1～5次，优选1～3次。
9.一种粒径均一可控的小粒径超大孔聚合物微球，其特征在于，微球内部既具有5-20nm的微孔，又具有50-100nm及100nm以上的超大孔，其中50-100nm及100nm以上的超大孔占微球内部孔容的10-60％，优选为20-40％，微球孔隙率为30％～80％，粒径在0.5～50μm范围内可控，粒径分布系数＜20％；所述微球优选用权利要求1-8之一所述方法制备。
10.一种权利要求9所述微球的用途，其特征在于，用于色谱填料、修饰后用作离子交换剂、固相合成载体、酶固定化载体、药物载体、分析检测试剂、食品及化妆品的功能化载体。
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