CN102439001B - 由内消旋-丙交酯流回收乳酸值 - Google Patents

Abstract

通过在180℃或更低的温度下，使流中的一部分丙交酯催化外消旋化，由起始丙交酯流回收乳酸当量。这样以消耗第三种丙交酯为代价提高了两种丙交酯(即，S，S-丙交酯、R，R-丙交酯或内消旋-丙交酯中的至少两种)的比例。通过例如熔体结晶或蒸馏的过程，可将这样得到的外消旋化的混合物分离，以从剩余的丙交酯物类回收一种或多种丙交酯物类中的一些或全部。在起始丙交酯流中的杂质通常大多数保留在剩余的内消旋-丙交酯中，因此，采用这种方式可制备高度纯化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯流。这种经纯化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流适于聚合反应以形成聚丙交酯。

Description

由内消旋-丙交酯流回收乳酸值

本申请要求于2009年3月13日提交的美国临时专利申请号61/159,929的优先权。

本发明涉及用于制备丙交酯和聚(乳酸)(聚丙交酯)树脂的方法。

丙交酯为可聚合制备聚丙交酯树脂的单体。适用于由乳酸大规模制备聚合物级别丙交酯的方法例如描述于美国专利号5,247,058、5,258,488、5,357,035、5,338,822、6,005,067、6,277,951和6,326,458。在这些专利中描述的方法通常包括使乳酸聚合以形成低分子量聚合物，随后使该低分子量聚合物解聚。解聚步骤产生丙交酯。随后将丙交酯纯化，使其与杂质分离，所述杂质可包括例如水、残余的乳酸、线性乳酸低聚物和其他杂质。

乳酸为具有一个手性中心的分子，因此，其作为两种光学异构体存在，所谓的R-(或D)对映异构体和S-(或L)对映异构体。用作用于制备丙交酯的原料的乳酸通常具有非常高的光学纯度。当乳酸通过形成丙交酯的步骤时，将其暴露于升高的温度，一些乳酸单元从一种光学异构体转化为另一种，以形成R-对映异构体和S-对映异构体的混合物。将有机化合物的一种光学异构体转化为另一种光学异构体的方法称为“外消旋化”。

丙交酯相应于由两分子乳酸形成3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮的缩合产物。因此，可认为丙交酯由两个“乳酸单元”组成，其中每个都具有化学式C₃H₄O₂。丙交酯分子中的每个乳酸单元含有一个手性中心，并且以R-形式或S-形式的任一存在。丙交酯分子可采用以下三种形式中的一种：3S，6S-3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮(S，S-丙交酯)、3R，6R-3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮(R，R-丙交酯)或3R，6S-3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮(R，S-丙交酯或内消旋-丙交酯)。这些形式具有以下结构：

S，S-丙交酯和R，R-丙交酯为一对对映异构体，而内消旋-丙交酯为非对映异构体。

工业上制备的大多数乳酸为S-对映异构体。当S-乳酸转化为丙交酯时，因此主要产物为S，S-丙交酯。然而，由于一些S-乳酸外消旋化为R-乳酸，也产生一些R，R-丙交酯和一些内消旋-丙交酯。当低分子量聚合物解聚时产生的S，S-丙交酯、内消旋-丙交酯和R，R-丙交酯的比率可如下估计：

S，S-丙交酯摩尔分数≈(F_S)²

R，R-丙交酯摩尔分数≈(F_R)²

内消旋-丙交酯摩尔分数≈2F_RF_S

其中F_R为解聚以形成丙交酯的低分子量聚合物中R-乳酸对映异构体的摩尔分数，F_S为S-乳酸对映异构体的摩尔分数。存在小的动力学偏向朝向产生S，S-丙交酯和R，R-丙交酯，因此，前述估计可能稍微过高估计了产生的内消旋-丙交酯的量。当F_R小于F_S时，内消旋-丙交酯分数将大于R，R-丙交酯分数，这是通常的情况。R，R-丙交酯分数通常非常小。

通常需要将内消旋-丙交酯与剩余的丙交酯流分离。这是出于两种原因。其一必须控制进入聚合反应步骤的丙交酯流中的R-乳酸单元的比例。控制丙交酯流中S-乳酸单元与R-乳酸单元的比率是重要的，这是由于该比率可显著影响通过使流聚合而制备的聚丙交酯的结晶性能。从丙交酯流中除去内消旋-丙交酯具有降低R-乳酸单元的比例的效果，这样导致制备更为结晶级别的聚丙交酯。

第二个原因是必须从丙交酯中除去某些杂质。某些常用的分离方法，例如蒸馏和熔体结晶，往往在内消旋-丙交酯流中浓缩杂质，从而进一步纯化S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流。

已分离的内消旋-丙交酯流含有乳酸当量，如果这些乳酸当量能被回收则是有价值的。然而，由于在该流中杂质往往被浓缩，因此需要显著量的清除。目前难以以经济的方式从该流中除去某些杂质。由于至少一些杂质的挥发性与内消旋-丙交酯非常接近，因此在工业规模上蒸馏方法无效。另一个问题在于内消旋-丙交酯流由于含有高比例的S-乳酸单元和R-乳酸单元二者而在光学上是非常不纯的。可将其以小比例(小于约15％重量内消旋-丙交酯)与S，S-丙交酯流共混，以制备半-结晶聚丙交酯，但是如果自身聚合或以较高比例聚合，则内消旋-丙交酯流仅产生无定形级别聚丙交酯。由于这些问题，结果通常将大多数或全部的内消旋-丙交酯丢弃或用于其他具有较低价值的非聚合物应用。这些问题降低了整体收率并增加了工艺的整体成本。

在例如刚刚描述的情况下，期望通过从内消旋-丙交酯流以可用于制备聚丙交酯的形式回收乳酸当量来降低这些收率损失。还期望主要以丙交酯形式而不是以乳酸或线性乳酸低聚物形式回收那些乳酸当量。

为了更普遍地说明问题，有时存在其中可用的丙交酯流含有不同于具体应用所需的非对映异构和/或对映异构组成的情况。大多数通常的情况是刚刚描述的情况，其中可利用内消旋-丙交酯流，而所需要的是S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯。然而，可存在其他情况。例如，当需要富含内消旋-丙交酯的流时，可用的丙交酯流可主要含有S，S-丙交酯或R，R-丙交酯。在另一种可能的情况下，可利用S，S-丙交酯占优势的流，而实际需要R，R-丙交酯，或反之亦然。在每一种这些情况下，期望从可用的丙交酯流中提取尽可能多的需要的丙交酯产物并因此降低收率损失。

另一种期望的结果是得到某程度纯化状态的期望的丙交酯产物。如以下更充分讨论的，在其中内消旋-丙交酯与S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯分离的某些制造方法中，在内消旋-丙交酯流中许多杂质往往被浓缩。例如，用于从其他形式中除去内消旋-丙交酯的蒸馏和熔体结晶方法会优先将杂质与内消旋-丙交酯留在一起，并制备相对干净的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯的流。和内消旋-丙交酯保留在一起的杂质通常难以从中分离。期望提供一种其中可从被这些杂质污染的内消旋-丙交酯流回收丙交酯值的方法，并且其中已回收的丙交酯值相对不含那些杂质。

虽然乳酸可容易地外消旋化，并且乳酸低聚物内的丙交酯单元能异构化，但是在任何合适的条件下未知丙交酯本身可外消旋化。Tsukegi等人在“在加热期间L，L-丙交酯的外消旋化行为(Racemizationbehavior of L，L-lactide during heating)”，Polym.Degradation andStability 92(2007)552-559中报道，可发生L，L-丙交酯外消旋化为DD-丙交酯和内消旋-丙交酯。然而，在低于270℃的温度下外消旋化进行得非常慢，并且在该温度下形成大量的低聚物。

本发明的一方面为一种从起始丙交酯组合物回收乳酸值的方法，所述方法包括：a)在外消旋化催化剂存在下，使起始丙交酯组合物经受至高180℃的温度足够的时间，使起始丙交酯组合物中的至少一部分丙交酯外消旋化，以形成外消旋化的丙交酯混合物，其含有相对比例不同于起始丙交酯组合物的内消旋-丙交酯、S，S-丙交酯和R，R-丙交酯。

催化性外消旋化能实现工业上合理的外消旋化速率，而不会产生大量的开环物类(例如乳酸或乳酸低聚物)。所述方法特别可用于由内消旋-丙交酯制备S，S-丙交酯和R，R-丙交酯，但是如果需要，也可用于由S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯制备内消旋-丙交酯，由R，R-丙交酯制备S，S-丙交酯，或由S，S-丙交酯制备R，R-丙交酯。

一种优选的方法包括另外的步骤b)：分离外消旋化的丙交酯混合物，以得到至少一种丙交酯产物，其相对于外消旋化的丙交酯混合物，富含S，S-丙交酯、R，R-丙交酯或内消旋-丙交酯或其中的任意两种。

可用的外消旋化催化剂包括金属羧酸盐、金属磺酸盐、亚磺酸盐、膦酸盐或次膦酸盐或非亲核性无环或环状叔胺化合物。

就本发明的目的而言，术语“外消旋化(racemize)”或“外消旋化(racemization)”简单地指其中将丙交酯的一种非对映异构或对映异构形式(即，S，S-丙交酯、R，R-丙交酯或内消旋-丙交酯)转化为丙交酯的另一种非对映异构或对映异构形式的方法。这包括其中将内消旋-丙交酯以等速率异构化为S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的情况，特别包括其中内消旋-丙交酯产生外消旋-丙交酯的方法。还包括S，S-丙交酯或R，R-丙交酯转化为内消旋-丙交酯。那些术语不意图表示持续异构化直至达到所有丙交酯形式的化学平衡，尽管在具体的实施方案中可发生这种情况。

本文使用的“外消旋化的丙交酯混合物”作为简写表示在所述方法的步骤a)(即，通过使起始丙交酯流外消旋化)中制备的S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的混合物。类似地，术语“外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯”用作简写表示在所述方法的步骤a)(即，通过使起始丙交酯组合物外消旋化)中制备的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯。在上下文中的术语“外消旋化的”不意图指定所指材料的任何特别的性能或组成，而是指其来源。

“外消旋丙交酯”是指S，S-乳酸和R，R-乳酸的约50/50混合物，其熔融温度为约127℃。

该方法提供了至少三个主要的优点。第一，可从起始丙交酯流回收的乳酸当量主要为丙交酯形式(即，S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和/或内消旋-丙交酯)，而不是乳酸或乳酸低聚物形式。很少的起始丙交酯反应以形成水解了的物类，例如乳酸或线性乳酸低聚物。相反，我们认为起始丙交酯直接外消旋化，而不通过开环的中间体。在一些情况下，可将所得到的丙交酯产物直接送至聚合反应，而在其他情况下，可将其再循环至丙交酯制备过程中的各个位置，如果需要，用于进一步纯化。在任一种情况下，从起始丙交酯以丙交酯分子形式回收乳酸当量，并且工艺损失降低。

第二个优点在于不需要的丙交酯的量相应地降低。因此，较少量的丙交酯必须被丢弃或用于较低价值应用。如下所述，在一些情况下，可将在分离步骤之后剩余的丙交酯再循环返回至一个或多个上游过程。

第三个主要的优点为在外消旋化和分离步骤之后剩余的丙交酯中杂质往往被浓缩。尤其是当剩余的丙交酯富含内消旋-丙交酯的情况。结果是，与外消旋化的丙交酯混合物相比，在步骤b)中得到的富含S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯并且贫内消旋-丙交酯的丙交酯产物通常由于该方法而被纯化，简单地是指在该丙交酯产物中杂质的浓度小于在起始丙交酯组合物中杂质的浓度。与外消旋化的丙交酯混合物相比，由所述方法的步骤b)得到的富含S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯但是贫内消旋-丙交酯的丙交酯产物通常可聚合，很少或无需进一步纯化，来制备聚丙交酯树脂。

在某些实施方案中，通过分离丙交酯混合物来制备起始丙交酯组合物，以形成富含内消旋-丙交酯的流和相对于内消旋-丙交酯流贫内消旋-丙交酯的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流。任一种这些流可在该方法中用作起始丙交酯组合物，但是富含内消旋-丙交酯的流为优选的起始丙交酯组合物。更具体地，在某些实施方案中，如下制备起始丙交酯组合物：

1)形成低分子量聚(乳酸)；

2)使所述低分子量聚(乳酸)解聚，以形成粗品丙交酯；和随后

3)在一个或多个步骤中从粗品丙交酯中除去内消旋-丙交酯，使得

A)形成内消旋-丙交酯流；以及

B)形成相对于内消旋-丙交酯流贫内消旋-丙交酯的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流。

在这些实施方案中，在步骤3)中制备的内消旋-丙交酯流进入本发明的外消旋化过程。

在步骤3)中从粗品丙交酯中除去内消旋-丙交酯的步骤优选通过对粗品丙交酯进行分馏来进行。在另一种方法中，通过熔体结晶进行步骤3)，并且在熔体结晶中作为残余物流产生内消旋-丙交酯流。还可使用其他分离方法，例如溶剂结晶。优选进行从粗品丙交酯中除去内消旋-丙交酯的步骤，使得粗品丙交酯中的杂质被浓缩在内消旋-丙交酯流中。

在每一种前述方面和具体的实施方案中，可将在所述方法的步骤a)中形成的或在所述方法的步骤b)中回收的外消旋化的丙交酯产物中的全部或一部分聚合以形成聚丙交酯，伴随或不伴随进一步纯化，并任选与丙交酯的另一来源混合，所述丙交酯的另一来源例如在上述步骤3)中当内消旋-丙交酯与粗品丙交酯流分离时所得到的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流。

由于认为最关注的起始丙交酯组合物为内消旋-丙交酯组合物，本发明将更详细地从该观点进行描述。当起始丙交酯组合物主要含有S，S-丙交酯、主要含有R，R-丙交酯，或主要含有S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的混合物时，采用与以下更详细描述的完全类似的方式操作所述方法。

用于制备丙交酯的多种方法是已知的，并且本发明可与任何那些方法结合使用，条件是制备内消旋-丙交酯与S，S-丙交酯和R，R-丙交酯中的至少一种的混合物。通常，这些方法由乳酸或衍生物(例如乳酸盐或乳酸酯)开始。在用于制备丙交酯的特别有用的方法中，将乳酸或衍生物聚合以形成低分子量聚(乳酸)，将该低分子量聚(乳酸)解聚以形成丙交酯。例如这些的方法描述于USP 5,536,807、6,310,218和WO 95/09879。这些方法制备了S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的混合物。

通过形成含有60-95％重量乳酸或乳酸衍生物在水(或不太优选地，另一种溶剂)中的浓缩的乳酸或乳酸衍生物流来适当地制备低分子量聚(乳酸)。该流可含有一些低聚物物类，在产生浓缩的流时形成。随后通过在蒸发器中除去水(或在乳酸酯的情况下，低级醇)和溶剂(如果有的话)，来进一步浓缩该原料。这样引起乳酸或衍生物缩合，消除水或低级醇作为缩合副产物。由于这是一个平衡反应，缩合副产物的去除有利于乳酸或乳酸衍生物的进一步缩合。采用这种方式形成的低分子量聚(乳酸)的分子量至高约5000，优选为400-3000。

随后通过置于升高的温度和低于大气压的压力下将低分子量聚(乳酸)解聚，通常在解聚催化剂存在下进行。通常选择条件，使得：(1)使停留时间最小化，这样做降低了在解聚之前可发生的外消旋化的量，以及(2)蒸发所形成的丙交酯。解聚反应通常用锡或其他金属催化剂催化。与聚合反应一样，解聚是一个平衡反应，去除所形成的丙交酯有利于制备另外的丙交酯。因此，优选连续去除粗品丙交酯。粗品丙交酯优选作为蒸气被除去。如在WO 95/09879所描述的，该步骤中可存在一种或多种稳定剂。

用于前述方法的原料通常光学纯度非常高，即，一种对映异构体高度占优势。当乳酸或衍生物通过形成丙交酯的步骤时，在低聚化的乳酸中的一些乳酸或乳酸单元外消旋化，并且形成S-对映异构体和R-对映异构体的混合物。

如已经描述的，当低分子量聚(乳酸)解聚时制备的粗品丙交酯含有S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯，它们的比率在很大程度上但不完全在统计学上根据低分子量聚(乳酸)中S-对映异构体和R-对映异构体的比例来确定。本发明主要感兴趣的是含有约0.5-约30％，特别是2-30％重量内消旋-丙交酯(基于混合物中丙交酯的合并重量)的粗品丙交酯混合物。在那些混合物中的剩余的丙交酯将主要为S，S-丙交酯或主要为R，R-丙交酯。在通常的情况下，S，S-丙交酯为占优势的物类，而R，R-丙交酯非占优势。为了简化以下讨论，假定S，S-丙交酯为粗品丙交酯中占优势的丙交酯物类。然而，使用主要为S，S-丙交酯或主要为R，R-丙交酯的粗品丙交酯，可同样好地实践本发明。

除了丙交酯以外，在解聚步骤中形成的粗品丙交酯通常还含有杂质，例如残余的水、一些乳酸(或乳酸盐或酯，如果用作原料)、一些乳酸的线性低聚物和其他反应副产物。将内消旋-丙交酯与S，S-丙交酯和R，R-丙交酯分离。在该分离之前或同时，粗品丙交酯流可进行一个或多个纯化步骤。例如，可将粗品丙交酯部分缩合，以将其与更具挥发性的杂质分离。或者，可通过如美国专利号6,310,218所述的熔体结晶方法来纯化粗品丙交酯。第三种方法为蒸除比内消旋-丙交酯显著更具挥发性的杂质的一些或全部，例如水、残余的乳酸或乳酸酯原料以及其他小分子有机化合物。这种蒸馏步骤可在其中将内消旋-丙交酯与S，S-丙交酯和R，R-丙交酯分离的分馏步骤之前或同时进行。

可通过蒸馏、熔体结晶或其他合适的方法将内消旋-丙交酯与S，S-丙交酯和R，R-丙交酯分离。出于经济的原因，在大规模时优选蒸馏过程。该分离产生内消旋-丙交酯流和S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流。

通过将内消旋-丙交酯与粗品丙交酯流分离而得到的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流含有存在于粗品丙交酯流中的基本上全部的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯，并且可含有一些内消旋-丙交酯。内消旋-丙交酯组合物主要含有内消旋-丙交酯。就本发明的目的而言，认为内消旋-丙交酯组合物含有至少60％重量的内消旋-丙交酯，并且可含有至少80％或至少90％重量的内消旋-丙交酯，基于组合物中丙交酯的总重量。内消旋-丙交酯组合物可含有少量的S，S-丙交酯或R，R-丙交酯，但是这些加起来通常构成内消旋-丙交酯组合物中丙交酯含量的不多于约40％，优选不多于20％，还更优选不多于10％重量。因此，与S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流相比并且与粗品丙交酯相比，内消旋-丙交酯组合物富含内消旋-丙交酯。

在蒸馏过程中一些杂质难以与丙交酯分离，这是由于那些那些杂质具有与内消旋-丙交酯和S，S-丙交酯或R，R-丙交酯类似的挥发性。过程经济学通常反对在蒸馏塔中进行该另外的分离，或者是由于所需设备的成本、对操作速率的影响或二者的一些组合。在分馏步骤之后，大多数(如果不是全部)这些杂质将保留在内消旋-丙交酯流或S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流中。当内消旋-丙交酯与S，S-丙交酯和R，R-丙交酯分离时，特别是当通过分馏进行分离时，在内消旋-丙交酯流中杂质往往变得更加浓缩。因此，相对于粗品丙交酯流和S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流，通常内消旋-丙交酯流富含杂质。相对于粗品丙交酯流和内消旋-丙交酯流，S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流非常贫杂质。

进行外消旋化的起始丙交酯组合物(例如上述内消旋-丙交酯组合物)可含有至高约20％，更通常至高约5％重量的杂质(即，不是丙交酯物类的物质)。然而，起始丙交酯组合物应含有不多于50毫当量/克含羟基的物类，并优选小于20毫当量/克含羟基的物类。

起始丙交酯组合物，例如以上述方式(或通过其他适当的方法)制备的内消旋-丙交酯流，形成进入本发明方法的步骤a)的原料。在外消旋化催化剂存在下，并且在至高180℃温度下，将起始丙交酯组合物外消旋化，保持足以使一部分起始丙交酯外消旋化的时间，使得组合物中S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的比例变化。当起始丙交酯组合物为内消旋-丙交酯组合物时，外消旋化的净效果是将内消旋-丙交酯转化为外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯。因此，将S-乳酸单元转化为R-乳酸单元，或反之亦然。当内消旋-丙交酯分子的S-乳酸单元外消旋化时，内消旋-丙交酯分子转化为R，R-丙交酯。类似地，当内消旋-丙交酯分子的R-乳酸单元外消旋化时，形成S，S-丙交酯分子。

在外消旋化反应的条件下，内消旋-丙交酯、S，S-丙交酯和R，R-丙交酯均可外消旋化。内消旋-丙交酯分子具有统计学上相等的机会外消旋化为S，S-丙交酯或R，R-丙交酯。当形成S，S-丙交酯和R，R-丙交酯分子时，这些分子也可外消旋化返回到内消旋-丙交酯(其可再次外消旋化为S，S-丙交酯或R，R-丙交酯)。同样，起始混合物中的任何S，S-丙交酯或R，R-丙交酯可外消旋化为内消旋-丙交酯。由于外消旋化反应是无规的(倾向于温度-依赖性化学平衡，除非将一种或多种丙交酯形式选择性除去)，假定不去除产物，在任何给定的时间，存在于外消旋化混合物中的内消旋-丙交酯、S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的比例将取决于(1)在起始混合物中内消旋-丙交酯、S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的比例、(2)外消旋化温度、(3)催化剂的类型和用量、以及(4)混合物暴露于外消旋化条件的时间。随着时间过去，S，S-丙交酯、内消旋-丙交酯和R，R-丙交酯的各自的比例将朝向平衡移动，该平衡为温度-依赖性的。

外消旋化反应的温度具有三个主要的影响。随着温度的提高，外消旋化速率提高，因此，当需要或期望较快的反应速率时，较高的温度是有利的。另一方面，当外消旋化温度变高时，形成更多的反应副产物，尤其是线性乳酸低聚物。此外，外消旋化温度影响产生的S，S-丙交酯、内消旋-丙交酯和R，R-丙交酯的平衡比例，在较高温度下，平衡朝向产生更多的内消旋-丙交酯移动。例如，在约160℃下，外消旋化丙交酯混合物迟早将达到S，S-丙交酯和R，R-丙交酯各约36％和约28％内消旋-丙交酯的平衡比率。在140℃下，该平衡比率为S，S-丙交酯和R，R-丙交酯各约38％和24％的内消旋-丙交酯。在105-120℃下，平衡比率为S，S-丙交酯和R，R-丙交酯各约40-42％和约15-20％的内消旋-丙交酯。当然，当外消旋化反应进行时，通过除去S，S-丙交酯和R，R-丙交酯来移动平衡，可制备更多的S，S-丙交酯和D，D-丙交酯。

因此，在任何具体的情况下，应选择外消旋化温度来平衡这些影响。外消旋化温度应高于内消旋-丙交酯的熔融温度(该熔融温度为约56℃)。更优选外消旋化温度为至少97℃。外消旋化温度不大于180℃，优选不大于170℃，以避免产生显著量的线性乳酸低聚物。如果产生太多的线性乳酸低聚物，则必须在S，S-丙交酯和R，R-丙交酯可用于聚合反应之前将它们除去，这可导致收率损失，提高纯化成本，或二者。

在一些实施方案中，外消旋化温度超过所谓的外消旋丙交酯的熔融温度(127℃)，该外消旋丙交酯为S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的50/50混合物。在那些实施方案中，特别优选的外消旋化温度范围为约135-170℃，尤其是约140-160℃。

在其他实施方案中，外消旋化温度为外消旋丙交酯的熔融温度或低于该温度。在那些情况下，优选的外消旋化温度为90-125℃，尤其是90-115℃，并优选90-100℃。在这些条件下，可将混合物引向在化学平衡时R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的浓度超过在所选的温度下的溶解度极限的情形。因此，当内消旋丙交酯转化为R，R-丙交酯和S，S-丙交酯时，R，R-丙交酯和S，S-丙交酯可达到从溶液中结晶出的浓度，通常为外消旋丙交酯形式。采用这种方式，内消旋-丙交酯可直接转化为R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的结晶的混合物，而没有达到化学平衡极限。

再其他实施方案中，可在超过127℃的温度(例如135-170℃或140-160℃)下进行一部分外消旋化步骤，以利用更快的外消旋化速率。例如，可利用该温度，直至外消旋化混合物中的内消旋-丙交酯含量下降至低于例如40％或30％，此时外消旋化温度可降低至90-125℃，优选90-115℃或90-100℃。在第二步中较低的温度将平衡移动远离内消旋-丙交酯，并且在一些情况下，适于同时外消旋化和熔体结晶S，S-丙交酯和R，R-丙交酯。

外消旋化应在基本上不存在水和基本上不存在可与丙交酯反应以形成乳酸、线性乳酸低聚物或其他副产物的其他化合物下进行。起始丙交酯组合物应含有不多于50毫当量/克，优选不多于20毫当量/克的水或其他含羟基的物类，包括乳酸和乳酸的低聚物。如果需要，在进行外消旋化步骤之前，可利用各种方法将这些物类从起始丙交酯组合物中除去。

通过在上述温度下进行外消旋化反应，并且在至低水平的刚刚描述的含羟基的物类存在下，外消旋化反应继续进行，伴随很少丙交酯转化为开环的物类，例如乳酸或乳酸低聚物。通常，在外消旋化步骤期间，20％或更少的起始丙交酯开环，并且有时，10％或更少、5％或更少、2％或更少或甚至1％或更少的起始丙交酯开环。

催化剂用于外消旋化步骤，使得提高反应速率。有效的催化剂包括羧酸的共轭碱，例如主族和过渡金属的金属羧酸盐。羧酸可宽泛地变化，其选择基于诸如碱度、溶解度和热稳定性的属性。其他可用的催化剂包括5A和6A族酸的金属盐，包括以下金属盐：磺酸盐(RSO₃-)、亚磺酸盐(RSO₂-)、膦酸盐[(RO)₂P(O)O-]和亚膦酸盐[(RO)₂PO-]，其中在每一种情况下，R为烃基，优选烷基。特别优选的催化剂在反应温度下在反应混合物中是均质的或固定于固体载体上。

其他合适的催化剂包括非亲核性碱，例如无环和环状叔胺，例如分别为三乙胺和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。再其他可用的催化剂包括非亲核性杂环化合物，例如吡啶和二甲基吡啶，以及非亲核性脒类，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。非亲核性碱与路易斯酸的组合也是可用的。这些的实例包括双-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺和吡啶的组合。

催化剂应不含促进或参与和丙交酯的开环反应的反应性基团(例如含活性氢的基团，如羟基、伯氨基或仲氨基或巯基)。0.01-约5重量份催化剂/100重量份的丙交酯通常是可用的。更优选的量是0.1-2.5重量份的催化剂。

可将催化剂固定于载体，以促进催化剂与外消旋化的丙交酯混合物的分离。

外消旋化的结果是，丙交酯中S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的比例变化。如果起始丙交酯中占优势的丙交酯物类为S，S-丙交酯，则，在外消旋化反应期间不存在任何物质的去除，随着时间经过，S，S-丙交酯的比例将下降，而R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的比例将提高。如果起始丙交酯中占优势的丙交酯物类为R，R-丙交酯，则，在外消旋化反应期间不存在任何物质的去除，随着时间经过，R，R-丙交酯的比例将下降，而S，S-丙交酯和内消旋-丙交酯的比例将提高。在优选的情况下，起始丙交酯中占优势的丙交酯物类为内消旋-丙交酯，随着时间经过，当S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的比例提高时，内消旋-丙交酯将不太占优势。在所有情况下，随着时间经过，这些丙交酯物类的比率往往朝向温度-依赖性平衡，如以上所讨论的，除非优先除去一种或多种丙交酯形式。

所述方法优选包括分离步骤，其中将外消旋化的混合物中的至少一种丙交酯物类与其他两种物类分离。在其中原料为内消旋-丙交酯流的优选的情况下，分离通常包括将S，S-丙交酯、R，R-丙交酯或S，S-丙交酯和R，R-丙交酯二者与剩余的内消旋-丙交酯分离。

分离丙交酯物类的方法不是关键的，但是所述分离方法优选在剩余的内消旋-丙交酯中浓缩杂质。采用该方式，可将相对于起始丙交酯组合物和剩余的内消旋-丙交酯贫杂质的外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯从产物混合物中移出。

在这种情况下“贫化”是相对于起始丙交酯组合物；在已分离的流中杂质与丙交酯含量的重量比低于在起始丙交酯组合物中杂质与丙交酯含量的重量比。贫化不需要完全去除杂质。该关系可用以下不等式表示：

$1>\frac{I_{\mathrm{SS}-\mathrm{RR}}/(I_{\mathrm{SS}-\mathrm{RR}}+L_{\mathrm{SS}-\mathrm{RR}})}{I_{\mathrm{starting}}/(I_{\mathrm{starting}}+L_{\mathrm{starting}})}$ (方程式1)

其中I_SS-RR表示在与反应混合物分离的外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯流中的杂质的重量，L_SS-RR表示在与反应混合物分离的外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯流中丙交酯的重量，I_starting表示在起始丙交酯组合物中的杂质的重量，L_starting表示在起始丙交酯组合物中的丙交酯的重量。优选，方程式1中的比率小于0.1，更优选小于0.05，还更优选小于0.01。本发明的优点在于可制备具有非常低水平杂质的与起始丙交酯流分离的外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯，并因此可聚合，伴随很少或没有另外的纯化。

一种关注的分离方法为熔体结晶方法，至少部分因为杂质往往被排除于在结晶步骤中形成的晶体中。因此，熔体结晶方法提供了一种同时从起始丙交酯流中回收乳酸值(以S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯形式)，以及从已回收的乳酸值中除去杂质的方式。

以前已描述了熔体结晶作为纯化丙交酯的一种方式。美国专利号6,310,218描述了熔体结晶作为浓缩富含S，S-丙交酯的流，以及用于制备经纯化的外消旋丙交酯的方式。总的来说，如下对外消旋化的丙交酯流进行熔体结晶：熔融丙交酯混合物，随后冷却混合物，使得外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯结晶，同时在熔融相中留下大量内消旋-丙交酯。

可分批式或连续进行熔体结晶。如美国专利号6,310,218所述进行熔体结晶的分批方法和区域方法是合适的。用于进行工业熔体结晶的合适的装置包括例如在美国专利号5,700,435、5,338,519、6,204,793和6,145,340中所描述的那些。在熔体结晶方法中，形成外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的晶体，同时留下熔融液体形式的内消旋-丙交酯。随后将固体晶体与熔融的内消旋-丙交酯分离。

如果外消旋化的混合物含有几乎等量的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯，则外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯可结晶成为称为外消旋-丙交酯的结晶形式，该结晶形式的凝固温度为约127℃。在这种情况下，熔体结晶可在超过56℃(即，内消旋-丙交酯的熔融温度)并低于127℃的温度下进行。在这种情况下，结晶温度优选为约100℃-125℃，使得晶体往往缓慢形成，并且采用该方式，更完全将内消旋-丙交酯和杂质排除于其发展的晶体结构。

当外消旋化的混合物含有比R，R-丙交酯显著更多的S，S-丙交酯时，或反之亦然，外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯将不能形成高-熔点混合物。外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯将改为在S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的熔融温度(即，约97℃)下或低于该温度下结晶。在这种情况下，结晶温度应在56℃-97℃之间。在这种情况下，优选的结晶温度为80-95℃，以使得晶体缓慢形成，并且采用该方式，更完全将内消旋-丙交酯和杂质排除于其发展的晶体结构。

外消旋化和熔体结晶步骤可同时和/或序贯进行。在其中外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯形成在约127℃下凝固的混合物的情况下，同时外消旋化和熔体结晶更实用。如果未形成这种混合物，则熔体结晶温度必须低于97℃，在该温度下外消旋化速率变慢。在其中形成高-熔点混合物的情况下，通过在低于127℃的温度下进行外消旋化，可实现同时外消旋化和熔体结晶。优选的温度为90-125℃，更优选的温度为90-115℃。使用该方法，当外消旋化反应进行时，形成的外消旋化的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯将结晶为外消旋丙交酯(即，高-熔点混合物)。该方法的优点在于能容易地适用于连续操作。当起始丙交酯为内消旋-丙交酯流时，该方法具有从系统中连续除去R，R-丙交酯和S，S-丙交酯的另外的优点，由于从未达到各种丙交酯形式之间的化学平衡，因而有利于产生更多的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯。

在序贯操作中，首先将起始丙交酯组合物外消旋化，接着是从剩余的物类中除去至少一种丙交酯物类的一些或全部的分离步骤。

混杂方法是可能的，其中在较高温度下将起始丙交酯组合物部分外消旋化，接着将所得到的混合物冷却至第二、较低的温度，此时可继续外消旋化，同时外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯结晶。该方法组合了较高的外消旋化速率与同时外消旋化和分离的优点。在这种混杂方法中，第二、较低的温度优选为100-125℃，更优选105-110℃。

在任何前述熔体结晶方法中，视情况，使用任何方便的固液分离方法，将外消旋丙交酯晶体或S，S-丙交酯和R，R-丙交酯晶体从熔融的内消旋-丙交酯中除去，所述方法例如过滤、倾析、离心、在固体表面上沉积晶体，等。

将S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯与内消旋-丙交酯分离的另一种方式是通过蒸馏。蒸馏可在大气压或低于大气压的压力下进行。应在蒸馏步骤之前将外消旋化催化剂从外消旋化的混合物中除去，使得进一步的外消旋化和线性低聚物的形成最小化。蒸馏产生富含外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的流和富含内消旋-丙交酯的流。如前所述，在内消旋-丙交酯流中杂质往往被浓缩。因此，得到外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯作为贫杂质的流，如前所述。

将S，S-丙交酯和R，R-丙交酯与内消旋-丙交酯分离的再一种方式是通过溶剂结晶方法。合适的溶剂包括，例如，卤代烃，例如氯仿或1，2-二氯乙烷；脂族或脂环族醚，例如乙醚或四氢呋喃；芳族烃，例如甲苯；受阻醇，例如2-丙醇；等。

在本发明的某些实施方案中，起始丙交酯组合物为在将丙交酯混合物分离成为富含内消旋-丙交酯的流和S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流的上游步骤中制备的内消旋-丙交酯流。在这种情况下，通过将来自步骤a)的外消旋化的产物再循环至上游分离步骤(或更上游的一些其他步骤)，可进行本发明方法的步骤b)。在这种情况下，由于在上游分离步骤中存在分离，因此在进行再循环步骤之前，没必要将外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯与剩余的内消旋-丙交酯分离。

还可从外消旋化的丙交酯混合物中优先分离出S，S-丙交酯或R，R-丙交酯。进行该操作的一种方式为在晶种S，S-丙交酯或R，R-丙交酯晶体存在下，由熔体或由溶剂来结晶混合物。当存在晶种S，S-丙交酯晶体时，可优先从外消旋化的丙交酯混合物中结晶S，S-丙交酯，留下R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯。相反地，在存在R，R-丙交酯晶种晶体时，可优先通过结晶分离出R，R-丙交酯。在任一种情况下，晶体富含S，S-丙交酯或R，R-丙交酯，视情况，相对于外消旋化的丙交酯混合物的组成，贫其他丙交酯物类。此处选择结晶条件以促进晶体缓慢形成和生长，使得不需要的丙交酯物类不能与期望的物类一起快速结晶。

如果需要，可将在前述方式中与外消旋化的丙交酯混合物分离的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯进一步纯化。外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯流可含有各种类型的杂质，例如被材料夹带的某些量的内消旋-丙交酯；少量线性乳酸低聚物；少量的在外消旋化步骤期间重新形成的乳酸，一些残余量的其他杂质、残余的外消旋化催化剂，等。如果存在显著量的任何这些类型的杂质，则在外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯进行聚合反应之前，可需要或期望将这些杂质除去。此外，优选将残余的外消旋化催化剂从外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯中除去，特别是如果该外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯要进行聚合反应和/或再循环返回至丙交酯制备系统时。可采用各种纯化方法，包括蒸馏、熔体结晶、溶剂结晶、吸收、提取等方法。

在一种方法中，将外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯结晶(如果通过蒸馏与剩余的内消旋-丙交酯分离)或重结晶(如果通过熔体结晶与剩余的内消旋-丙交酯分离)一次或多次。在相关的方法中，可将外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯与剩余的内消旋-丙交酯分离，随后结晶，接着通过加热至恰好低于其熔点的温度来“完美”晶体，以从晶体结构中选择性排除夹带的杂质。

在第三种方法中，用合适的溶剂洗涤或提取外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯的晶体，以除去夹带的杂质。通过用水或另一种失活剂洗涤的方式，可特别地将外消旋化催化剂除去或失活。

在第四种方法中，将外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯蒸馏以进一步纯化。如果采用这种方法，通常方便的是将外消旋化的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯再循环返回至丙交酯制备过程的适当的阶段，因为该制备过程通常已包括一个或多个设计用于除去各种杂质的单元操作。参考附图来进一步说明本发明的该实施方案。该图为举例说明本发明方法的一个实施方案的示意图。在该图中举例说明的实施方案举例说明了各种优选的或任选的特征。该图不意图显示具体的工程特征或细节，包括所示的各种部件的设计。此外，未显示辅助设备，例如各种阀、泵、加热和冷却设备、分析、控制装置等，但是如果需要或期望，当然可以使用这些辅助设备。

在该图中，将含有水(或不太优选地，另一种溶剂)的乳酸或乳酸酯流5加料至预聚物反应器1中。流5中的乳酸或乳酸酯的浓度优选为至少60％重量，并且可至高达95％重量，优选至高达90％重量。可由发酵肉汤得到乳酸，优选将其在上游工艺步骤(在图中未显示)中浓缩至上述范围内。将原料在预聚物反应器1中加热，以引起乳酸或乳酸酯缩合，以形成如前所述的预聚物。将大多数水、溶剂(如果有的话)和缩合副产物从预聚物反应器1中除去，以与预聚物分离。

将预聚物流6从预聚物反应器1中移出并转移至丙交酯反应器2，在这里解聚以形成丙交酯。丙交酯反应器2基本上为蒸发器，并且可为在WO 95/09879中所述的许多类型。合适的丙交酯反应器的实例包括，例如，强制循环、短路径或短管、长管立式、长管卧式、降膜、搅拌薄膜和盘式蒸发器。特别优选产生膜的蒸发器，尤其是在WO 95/9879中所述的降膜和搅拌降膜蒸发器。各种类型的分级反应器也是合适的。丙交酯反应器2优选在约1-约100mm Hg，优选约2-约60mm Hg压力下操作。使用升高的温度，优选约180-300℃，更优选180-250℃。

在丙交酯反应器2中的解聚反应通常被催化。如所示的，通过催化剂流18将催化剂引入丙交酯反应器2上游的预聚物流6。还可将催化剂流18直接引入至丙交酯反应器2中。

在丙交酯反应器2中形成粗品丙交酯和底部残留物混合物。底部残留物主要包括高沸点材料和乳酸的高级低聚物。将底部残留物作为底部残留物流(未显示)取出。

将在丙交酯反应器2中形成的粗品丙交酯作为流8取出并转移至蒸馏塔3。在所示的实施方案中，分别在第一蒸馏塔3、第二蒸馏塔4和第三蒸馏塔20中，分三阶段蒸馏粗品丙交酯。至少在原则上可在单一蒸馏塔或仅两个蒸馏塔中进行完整的蒸馏。

在所示的实施方案中，将粗品丙交酯流8引入至第一蒸馏塔3，在这里分离成为部分纯化的丙交酯流10和塔顶馏出物流(未显示)。还可从第一蒸馏塔3取出底部残留物流(未举例说明)。塔顶馏出物流含有一些丙交酯以及大多数水和乳酸。当由丙交酯基质蒸馏时，部分纯化的丙交酯流10含有丙交酯和大多数杂质，相对于S，S-丙交酯或R，R-丙交酯，该杂质的相对挥发性为1.001-1.5(“中间-沸点杂质”)。部分纯化的丙交酯流通常基本上去除了水和较低-沸点杂质，但是有一些可能保留在内。

在所示的实施方案中，将部分纯化的丙交酯流10转移至第二蒸馏塔4，在这里丙交酯与较高-沸点杂质(例如线性乳酸低聚物)分离。这产生纯化的丙交酯流25和底部残留物流(未显示)。纯化的丙交酯流25含有如前所述的中间-沸点杂质。可另外从第二蒸馏塔4(通过顶部出口，未显示)中除去一些挥发性物质(主要为水和乳酸)。

在该图所示的实施方案中，将纯化的丙交酯流25转移至第三蒸馏塔20，在这里内消旋-丙交酯与S，S-丙交酯和R，R-丙交酯分离。如所示的，这产生纯化的S，S-丙交酯/R，R-丙交酯流13(将其从接近第三蒸馏塔20的底部取出)和内消旋-丙交酯流14(将其从接近第三蒸馏塔20的顶部取出)。内消旋-丙交酯流14应含有不多于50，并优选不多于20毫当量/克含羟基的物类，例如水、乳酸和乳酸低聚物。还可从第三蒸馏塔20除去底部残留物流(未显示)。

将纯化的S，S-丙交酯/R，R-丙交酯流13转移至聚合反应单元23，在这里聚合以形成聚丙交酯。

将内消旋-丙交酯流14送入外消旋化单元17，在这里将流14中的至少一部分内消旋-丙交酯外消旋化，以形成外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯。将外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯通过管线15从外消旋化单元17中移出。任选在任选的纯化单元19中进一步纯化之后，可将通过管线15和管线16移出的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯随后通过全部管线16A、16B、16C或16D中的任一管线而再循环。纯化单元19可为任何一个或多个单元操作，例如其中将杂质从外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯除去的上述那些。

如果外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流15或16足够纯，则可将其通过管线16A直接再循环进入聚合反应单元23，在这里可自身聚合以形成无定形级别的聚丙交酯。如Nomura等人在“通过使用非手性沙仑(salen)-铝络合物和同沙仑(homosalen)-铝络合物使外消旋丙交酯立体选择性开环聚合反应(Stereoselective ring-openingpolymerization of a racemic lactide by using achiral salen-andhomosalen-aluminum complexes)”，Chem.Eur.J.2007，13，4433-4451中所述的，使用某些沙仑-铝络合物和同沙仑-铝络合物，还可聚合含有S，S-丙交酯和R，R-丙交酯二者的流，例如外消旋丙交酯流，以制备结晶熔融温度为约145℃至210℃或更高的半-结晶聚合物。

更典型地，将S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯聚合作为与S，S-丙交酯/R，R-丙交酯流的共混物，例如通过管线13进入聚合反应单元23的S，S-丙交酯/R，R-丙交酯流。在通常的方法中，选择在流13和外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯再循环流16A中的S，S-丙交酯/R，R-丙交酯的比率，使得所得到的共混物含有至少90％，优选92-99.5％重量的S，S-丙交酯或R，R-丙交酯中的一种，和不多于10％，优选0.5-8％重量的另一种。随后可将这样制备的丙交酯共混物聚合，以制备半-结晶聚丙交酯树脂。

如果外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流15或16仍含有显著量的内消旋-丙交酯，而不是纯化至足以进行聚合，这时可将其改为通过管线16D再循环返回至第三蒸馏塔20，在这里将由管线25进入的粗品丙交酯分离成为内消旋-丙交酯流14和S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流13。在这种情况下，在再循环之前，应将外消旋化催化剂除去或失活。随后再循环的外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯将通过管线13离开第三蒸馏塔，并且大多数(如果不是全部)内消旋-丙交酯将再次通过管线14送出用于外消旋化。

如果外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流15或16含有显著量的其他挥发性杂质，可通过管线16B和/或16C将其再循环至第一蒸馏塔3和第二蒸馏塔4中之一或二者，与在丙交酯反应器2中制备的粗品丙交酯一起纯化。同样，在这种情况下，应将外消旋化催化剂除去或失活。

可采用各种方式处理由外消旋化的混合物保留的富含内消旋-丙交酯的流(例如图中的流21)。可将其丢弃或用于低价值应用，在这种情况下，本发明的优点在于，相对于常规方法，该流的质量降低，因此有较少的废弃乳酸当量和较低的处理成本。或者，可将中间-沸点杂质从该流中除去，并且随后可将内消旋-丙交酯再循环返回至丙交酯制备过程。该方法使得更多的乳酸当量能被回收。还可将其与外消旋化的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯流15或16一起再循环。

从内消旋-丙交酯除去中间-沸点杂质的一种方法是通过提取和/或化学处理方法。总的来说，此类方法包括(a)使用溶剂提取，其中或者内消旋-丙交酯或者中间-沸点杂质(或其一些子集)，而不是二者，在该溶剂中具有良好的溶解度；(b)将内消旋-丙交酯和/或中间-沸点杂质(或其一些子集)转化为更容易分离的不同的化学物类，随后视情况，将杂质或其反应产物与内消旋-丙交酯或其反应产物分离。在后一种情况下，可通过进一步蒸馏、提取过程、过滤过程(如果形成固体化学物类)或其他分离技术进行分离，当然这取决于在给定的情况下所形成的具体的化学物类。

琥珀酸酐通常为大组分的中间-沸点杂质。可通过用弱碱性水相洗涤内消旋-丙交酯流，将琥珀酸酐与内消旋-丙交酯分离。洗涤溶液的合适的pH为约7.2-约11。我们认为该溶液水解琥珀酸酐以形成琥珀酸并中和琥珀酸。一些丙交酯也可水解，以主要形成线性低聚物并且可能还有一些乳酸。经水解和中和的琥珀酸在水相中比在丙交酯相中更加可溶，并且将分配至水相中。随后水相和有机相分离，以形成具有降低水平的中间-沸点杂质的洗涤后的内消旋-丙交酯流。可将洗涤后的内消旋-丙交酯流再循环进入形成预聚物的步骤，或所述方法中的其他上游。

如果将中间-沸点杂质从内消旋-丙交酯中除去，而没有水解内消旋-丙交酯以形成线性低聚物或乳酸，则可将内消旋-丙交酯再循环进入所述方法的任何方便的部分，包括，例如，预聚步骤(即，进入图中的预聚反应器1)、解聚步骤(即，进入图中的丙交酯反应器2)或丙交酯蒸馏步骤(即，进入图中的第一蒸馏塔3和/或第二蒸馏塔4)。如果需要，在将内消旋-丙交酯再循环之前，可将外消旋化催化剂除去或失活。

如果需要，在刚刚所述的进一步纯化之后，可将由所述方法得到的S，S-丙交酯和/或R，R-丙交酯聚合。

以下实施例用于举例说明本发明，而不是意图限制本发明的范围。除非另外说明，否则所有的份和百分比以重量计。

实施例1-3

如下制备粗品丙交酯：将S-乳酸聚合以形成预聚物，随后将该预聚物解聚，以制备粗品丙交酯蒸气流。随后将粗品丙交酯在多步中蒸馏，以除去挥发性物质，并制备S，S-丙交酯流(其含有少量的R，R-丙交酯)和内消旋-丙交酯流。内消旋-丙交酯流含有约6.8摩尔内消旋-丙交酯/千克和约0.2摩尔S，S-丙交酯/千克，并且还含有中间-沸点杂质。其含有小于50毫当量/克含羟基的杂质。收集内消旋-丙交酯流并冷却。

在油浴中熔融约500mL内消旋-丙交酯流。以0.05％的水平加入乙基己酸钠催化剂。在搅动的Parr反应器中，将混合物于160℃下加热15小时。周期性地取出样品，以测定混合物中S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的浓度。

随着反应的进行，内消旋-丙交酯的浓度稳步下降，而S，S-丙交酯和R，R-丙交酯以基本上相同的速率产生。约15小时反应时间后建立平衡。平衡混合物含有S，S-丙交酯和R，R-丙交酯各约36％摩尔，和约28％摩尔内消旋-丙交酯。反应混合物含有小于0.5％重量的乳酸的线性低聚物。

随后将反应混合物冷却至约115-125℃的温度。在该温度下缓慢形成外消旋丙交酯晶体，以产生含有基本上全部的S，S-丙交酯和R，R-丙交酯的固相，以及含有内消旋-丙交酯、一些S，S-丙交酯和R，R-丙交酯和基本上全部的中间-沸点杂质的液相。外消旋丙交酯晶体含有小于0.6％的乳酸的线性低聚物。

当使用140℃外消旋化温度重复该实施例时，内消旋-丙交酯达到平衡混合物耗时更久，并且平衡混合物加重更略倾向于S，S-丙交酯和R，R-丙交酯。在外消旋化的产物中线性低聚物含量稍低。

当在180℃下重复该实施例时，外消旋化速率显著更快，但是平衡混合物加重更略倾向于内消旋-丙交酯，并且线性低聚物构成产物的约5％。

实施例4

将56重量份的内消旋-丙交酯流熔融，并与0.14份的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷合并。起始内消旋-丙交酯流含有98％摩尔内消旋-丙交酯、2％摩尔S，S-丙交酯和小于50毫当量/克含羟基的杂质。将丙交酯/催化剂混合物装入Sulzer静态结晶器，其中将混合物在95℃下保持15.5小时。在该时间期间，内消旋-丙交酯外消旋化，以形成S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的混合物，并且一部分外消旋化的丙交酯形成结晶固体。15.5小时后，将剩余的液体(18重量份)从结晶器中移出并分析。发现其含有约等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯，以及24.8％摩尔内消旋-丙交酯。

随后将保留在静态结晶器中的已结晶的材料经2-3小时逐步加热。在该时间期间，晶体“发汗”，即，释放夹带的物质。将该夹带的物质捕集，称重并分析。在该“发汗”步骤期间，释放6.5重量份的物质，该物质含有约等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯和约25％摩尔的内消旋-丙交酯。

剩余的晶体(30.1重量份)含有R，R-丙交酯和S，S-丙交酯各约43.3重量份，和约13.5重量份的内消旋-丙交酯。将这些晶体熔融，并转移至降膜结晶器的管中。随后将装有丙交酯的管冷却，使丙交酯结晶。当冷却继续时，丙交酯晶体在管的内表面上沉积。丙交酯晶体导热性差，并且最终传热足够慢，使得晶体形成停止。这时，将剩余的液体排出。移出6.8份的液体。该液体含有45.5％摩尔内消旋-丙交酯和约等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯。在剩余的液体中1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷催化剂被浓缩。

如前使保留在丙交酯中的丙交酯晶体“发汗”，并释放1.6份的丙交酯，其含有38.5％摩尔内消旋-丙交酯和约等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯。

剩余约21.6份的晶体。这些晶体含有约5.0％摩尔内消旋-丙交酯和约等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯，并且足够纯化，可用于聚合过程。这些晶体含有约0.02％重量的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷催化剂。

为了进一步纯化晶体，如前将晶体熔融并再次通过降膜结晶器加工。在由于传热差而停止结晶之后，剩余5.7份的液体残余物。将其排出，其含有约17.9％摩尔的内消旋-丙交酯和同样约等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯。使晶体再次“发汗”，释放3.2份的液体。将在该第二次重结晶之后剩余的晶体熔融并回收。产量为12.4份的丙交酯混合物，其含有0.5％摩尔内消旋-丙交酯、49.8％摩尔R，R-丙交酯和49.7％摩尔S，S-丙交酯。

实施例5

在油浴中熔融约900mL内消旋-丙交酯流。以0.5％的水平加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷催化剂。在密封的容器中，在未搅拌下，将混合物于120℃下加热4小时。周期性地取出样品，以测定混合物中S，S-丙交酯、R，R-丙交酯和内消旋-丙交酯的浓度。

随着反应的进行，内消旋-丙交酯的浓度稳步下降，而S，S-丙交酯和R，R-丙交酯以基本上相同的速率产生。1小时反应时间后建立平衡。平衡混合物含有S，S-丙交酯和R，R-丙交酯各约42％摩尔，和约16％摩尔内消旋-丙交酯。反应混合物含有15％重量的乳酸的线性低聚物。

将外消旋化的混合物冷却，直至其固化。在两颈3L烧瓶中，通过加热至75℃，将已固化的丙交酯溶解于1.2L甲苯(约1g/mL)中。将溶液从热源移开，并冷却过夜，以沉积晶体。通过使用600mL玻璃料(glass frit)过滤分离已结晶的丙交酯。在两颈3L烧瓶中，通过加热至75℃，将已回收的丙交酯(618.3g)溶解于1.2L异丙醇中。将溶液从热源移开，并冷却5小时，以沉积晶体。通过使用600mL玻璃料，过滤分离已结晶的丙交酯。将回收的丙交酯在40℃真空烘箱中干燥过夜。基于起始丙交酯，外消旋-丙交酯的总回收率为60.3％。丙交酯晶体含有0.2％摩尔内消旋-丙交酯和几乎等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯。

实施例6

当使用0.05％催化剂重复实施例5时，在10小时内系统未达到平衡混合物。这时，样品含有44％摩尔内消旋-丙交酯、30％摩尔S，S-丙交酯和24％摩尔R，R-丙交酯。反应混合物含有5％重量的乳酸的线性低聚物。基于起始丙交酯，外消旋-丙交酯的总回收率为56.7％。丙交酯晶体含有0.2％摩尔内消旋-丙交酯和几乎等量的R，R-丙交酯和S，S-丙交酯。

Claims (9)

1.一种从起始丙交酯组合物形成至少一种丙交酯产物的方法，其中所述丙交酯产物富含S,S-丙交酯、R,R-丙交酯或内消旋-丙交酯或其中的任意两种，所述方法包括：

a) 在外消旋化催化剂存在下，使起始丙交酯组合物经受至高170℃的温度足够的时间，使起始丙交酯组合物中的至少一部分丙交酯外消旋化，以形成外消旋化的丙交酯混合物，所述外消旋化的丙交酯混合物含有相对比例不同于起始丙交酯组合物的内消旋-丙交酯、S,S-丙交酯和R,R-丙交酯，其中外消旋化催化剂为主族金属的羧酸盐或过渡金属的羧酸盐、非亲核性无环或环状叔胺化合物、非亲核性杂环化合物或非亲核性脒；和

b) 分离外消旋化的丙交酯混合物，以得到至少一种丙交酯产物，所述丙交酯产物相对于外消旋化的丙交酯混合物，富含S,S-丙交酯、R,R-丙交酯或内消旋-丙交酯或其中的任意两种。

2.权利要求1的方法，其中所述起始丙交酯组合物含有不多于50毫当量/克含羟基的化合物。

3.权利要求2的方法，其中步骤a)在135-170℃温度下进行。

4.权利要求2的方法，其中步骤a)在90-125℃温度下进行。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述起始丙交酯组合物为含有至少60%重量内消旋-丙交酯的内消旋-丙交酯流。

6.权利要求5的方法，其中所述内消旋-丙交酯流通过分馏粗品丙交酯混合物以形成起始内消旋-丙交酯流和S,S-丙交酯和R,R-丙交酯流而制备，其中所述粗品丙交酯混合物通过包括以下步骤的方法来制备：

1) 形成低分子量聚(乳酸)；和

2) 使所述低分子量聚(乳酸)解聚，以形成粗品丙交酯混合物。

7.权利要求1的方法，其中步骤b)包括在90-125℃温度下进行的熔体结晶步骤，并且在熔体结晶步骤期间形成外消旋丙交酯晶体。

8.制备聚丙交酯的方法，所述方法包括按照权利要求1或7的方法得到外消旋化的S,S-丙交酯和R,R-丙交酯，并进一步将步骤b)中得到的外消旋化的S,S-丙交酯和R,R-丙交酯聚合。

9.权利要求8的方法，其中在非手性沙仑-铝络合物或同沙仑-铝络合物存在下，使在步骤b)中得到的外消旋化的S,S-丙交酯和R,R-丙交酯聚合。