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CN102432608B - 手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法 - Google Patents

手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法。它是以N b-α-萘甲基色胺和醛为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，以苯为反应溶剂，在4?分子筛粉末存在，氮气保护下，在20－40oC反应3～50小时，经柱层析纯化分离过程获得光学活性四氢-β-咔啉衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得光学活性四氢-β-咔啉衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为药物合成的中间体使用。

Description

手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法。
背景技术
光学活性四氢-β-咔啉衍生物是一种具有重要生物活性的生物碱，可以作为精细化工产品的重要中间体, 在医药、食品、农药、日用化学品、涂料、纺织、印染、造纸、感光材料、高分子材料等领域有着广泛的用途，参见（J. Med. Chem. 2003, 46, 4525-4532；Chem. Rev. 1995, 95, 1797-1842; Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 278-311; Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 761-793; Nat. Prod. Rep. 2006, 23, 532-547; Chem. Pharm, Bull. 2005, 53, 32-36）。其中的例子是药物Tadalafil的合成，该药物的关键中间体就是光学活性四氢-β-咔啉衍生物。
通过不对称Pictet–Spengler方法合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物是最经典的方法之一, 最近一些文献报道了各种手性催化剂能催化醛、色胺制备光学活性四氢-β-咔啉衍生物，参见（Curr . Org. Synth. 2010, 7, 189-223; Angew . Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8538-8564.）。这些方法都涉及不对称催化。由于目前的方法底物使用范围狭窄，对映选择性还不够高，因此进一步开发光学活性四氢-β-咔啉衍生物的高效的制备方法，对新药筛选等有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法。
手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征是以N b-α-萘甲基色胺和醛为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在4Å分子筛粉末存在，氮气保护下，以苯为反应溶剂，在20－40 oC反应3～50小时，经纯化分离获得光学活性四氢-β-咔啉衍生物，所述的N b-α-萘甲基色胺和醛的摩尔比为1：1～3.5；
反应式为：
Figure 2011103381923100002DEST_PATH_IMAGE001
；
式中：R选自C1～C10的烃基、苄基、芳基或取代的芳基、杂芳基，R3选自C4～C8的烃基、芳基或取代的芳基，所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
上述的手性螺环磷酸催化剂和N b-α-萘甲基色胺的摩尔比为1～10：100，所述的手性螺环磷酸催化剂具有结构式（1）的光学活性的化合物：
Figure 665249DEST_PATH_IMAGE002
式（1）
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1）反应条件温和；
2）反应通用性强；
3）对映选择性高。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在氮气保护下，把1毫摩尔N b-α-萘甲基色胺、0.02毫摩尔(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(1-萘基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸催化剂和1.5克4Å分子筛粉末混合在5毫升苯溶剂中，然后加入3毫摩尔对溴苯甲醛，在30 oC反应24小时，然后通过硅胶粉柱层析得到光学活性（S）－（4－溴苯基）－2－（α-萘甲基）－2，3，4，9－四氢-β-咔啉，产率96％。 产物光学纯度用HPLC测定是98％ee。[Daicel Chiralpak AD-H, n-hexane / i-propanol = 90 / 10, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, t (minor) = 8.646 min, t (major) = 11.146 min]. [α]D 20 = +51.2°(c = 1.03, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-2.81 (m, 3H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 7.07-7.22 (m, 6H), 7.38-7.51 (m, 7H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.5, 47.7, 56.4, 63.8, 109.5, 110.8, 118.3, 119.5, 121.8, 121.9, 124.5, 125.2, 125.6, 125.6, 127.05, 127.14, 127.9, 128.4, 130.9, 131.6, 132.3, 133.7, 133.8, 134.6, 136.3, 140.5; ATR-FTIR (cm-1) 3420, 2980, 2902, 1402, 1250, 1069, 893; HRMS (EI-TOF): calcd for C28H23BrN2 466.1045, found 466.1042.产物结构是：
Figure 2011103381923100002DEST_PATH_IMAGE003
实施例2～17
如实施例1投料过程，其中改变醛的种类，可以得到表1的实验结果.
Figure 379127DEST_PATH_IMAGE004
此处催化剂结构式是：
Figure 2011103381923100002DEST_PATH_IMAGE005
表1：不对称反应实验结果
Entry R 时间[h] 产物编号 产率 ee [%]
2 m-BrC6H4 12 5h 94 95
3 m-ClC6H4 12 5i 99 97
4 m-FC6H4 12 5j 97 97
5 p-NO2C6H4 12 5k 99 96
6 m-NO2C6H4 12 5l 99 94
7 3,5-(CF3)2C6H3 16 5m 98 90
8 Ph 30 5n 90 97
9 p-MeOC6H4 40 5o 94 93
10 piperonyl 44 5p 95 90
11 dihydrobenzofuryl 48 5q 91 92
12 furyl 10 5r 92 98
13 Et 4 5s 76 90
14 n-pentyl 5 5t 98 91
15 i-Pr 5 5u 96 97
16 Cy 6 5v 99 98
17 i-Pr 3 5w 96 95
所得产物5q在脱去保护基后可以作为药物Tadalafil的关键中间体：
Figure 237493DEST_PATH_IMAGE006
HPLC [Daicel Chiralpak IC, n-hexane / i-propanol = 90 / 10, 0.7 mL/min, λ = 254 nm, t (major) = 9.706 min, t (minor) = 11.981 min]. [α]D 20 = +57.9°(c = 0.98, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.88 (m, 3H), 3.12-3.25 (m, 3H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.23 (m, 5H), 7.34-7.45 (m, 4H), 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.0, 29.6, 48.4, 56.5, 65.0, 71.4, 108.8, 109.1, 110.8, 118.2, 119.3, 121.4, 124.7, 125.2, 125.42, 125.44, 125.8, 127.1, 127.59, 127.63, 128.3, 129.3, 132.3, 133.1, 133.7, 135.1, 135.3, 136.2, 160.0; ATR-FTIR (cm-1) 3408, 2091, 1611, 1488, 1239, 1103, 981, 942; HRMS (EI-TOF): calcd for C30H26N2O 430.2045, found 430.2048.
实施例18
N保护的光学活性四氢-β-咔啉衍生物脱保护的实施例：把0.2 毫摩尔的化合物（S）－异丙基－2－（α-萘甲基）－2，3，4，9－四氢-β-咔啉5u和0.02毫摩尔的10％的Pd(OH)2/C 溶解在3毫升乙酸乙酯和1.2毫升甲醇组成的混合溶剂中，用氢气置换三次反应釜内的空气，然后该反应混合物在40oC常压加氢反应4小时，然后通过硅胶粉柱层析得到光学活性（S）－异丙基－－2，3，4，9－四氢-β-咔啉，结构如下图，产率98％，97％ee。
Figure 695019DEST_PATH_IMAGE007
HPLC [Daicel Chiralcel OD-H, n-hexane / i-propanol = 85 / 15, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, t (major) = 8.820 min, t (minor) = 12.766 min]. [α]D 20 = -99.0°(c = 1.03, MeOH); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.09 (br, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (br, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 16.9, 19.5, 22.7, 31.6, 43.1, 58.1, 110.1, 110.6, 118.0, 119.3, 121.4, 127.5, 135.4, 135.7; ATR-FTIR (cm-1) 3422, 2972, 2903, 1452, 1407, 1249, 1052, 894; HRMS (EI-TOF): calcd for C14H18N2 214.1470, found 214.1472。

Claims (2)

1.一种手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征是以N b-α-萘甲基色胺和醛为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在4Å分子筛粉末存在，氮气保护下，以苯为反应溶剂，在20－40 oC反应3～50小时，经纯化分离获得光学活性四氢-β-咔啉衍生物；所述的N b-α-萘甲基色胺和醛的摩尔比为1：1～3.5，所述的手性螺环磷酸催化剂具有结构式（1）的光学活性的化合物：
式（1）
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
式中：R选自C1～C10的烃基、芳基或取代的芳基、杂芳基，所述取代的芳基上的取代基是卤素、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
2.根据权利要求1所述的手性螺环磷酸催化合成光学活性四氢-β-咔啉衍生物的方法，其特征在于所述的手性螺环磷酸催化剂和N b-α-萘甲基色胺的摩尔比为1～10：100。
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