CN102430122A - 盐酸氟西汀口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸氟西汀口腔崩解片，特别涉及一种采用离子交换树脂对盐酸氟西汀进行掩味的口腔崩解片。本发明涉及的口腔崩解片能在口腔中迅速崩解，盐酸氟西汀的苦味能被完全掩饰住。另外，本发明还涉及一种上述盐酸氟西汀口腔崩解片的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氟西汀口腔崩解片及其制备方法，特别涉及一种采用离子交换树脂进行掩味的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
氟西汀是一种选择性5羟色胺再摄取抑制剂，可选择性地抑制中枢神经系统突触前5羟色胺释放后的再摄取，从而提高突触间隙5羟色胺的浓度，产生明显的抗抑郁效应。因其对其他神经递质影响很小，故对动物和人脑没有镇静作用。在国外，该药已被广泛应用于抑郁症的临床治疗。对于此化合物口服给药是优先考虑的，为了达到这个目的并且能保证迅速吸收和好的生物利用度，可溶性的盐的形式是优先考虑的，尤其是具有良好溶解度并且无毒的盐酸盐。目前市场上主要销售的是盐酸氟西汀胶囊。但是这种单一剂型严重阻碍了盐酸氟西汀的应用。
口腔崩解制剂指的是能在口腔内迅速崩解或溶解的制剂，此类制剂在口腔中遇到唾液能迅速崩解并大部分溶解，无需水就可以服用。口腔崩解制剂出现于20世纪70年代后期， Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔遇到唾液后可在5～10秒内崩解完全。口腔崩解片具有固体剂型的优点，例如：好的稳定性、精确的剂量、易于生产、小的包装尺寸、易于为患者携带等。口腔崩解片也具有液体剂型的优点，例如易于服用、不会像固体剂型那样可能会因物理堵塞而出现窒息的危险。比较普遍的适于服用口腔崩解片的人群包括儿童，老年人，卧床不起的，或残障病人，以及习惯性呕吐的患者，还有身边无水的人。当然口腔崩解片的应用也会延伸到那些每日需服用大剂量药物的患者。因为，有资料表明口腔崩解片在不影响疗效的前提下可以降低给药剂量。从制药工业的角度出发，口腔崩解片可以作为那些专利保护期将尽的药品的保护得以延续的新途径。
因为片剂可以在口腔崩解，药物迅速分散溶解并可以经颊粘膜、咽部、胃肠区吸收。因此，药物的快速起效和更高的生物利用度是可能的。因为胃肠前的吸收可以避免首过效应，因此对于那些经肝脏代谢明显的药物，其用药剂量是可被削减的。
口腔崩解制剂以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱。因此有人设想将盐酸氟西汀制备成口腔崩解片，但是由于口腔崩解片会在口腔中崩解后使药物组分高度分散在舌上，需要较长时间才能被分泌的唾液清除干净。此外，据统计舌上有大约一万个味蕾，每个味蕾大约有60～100个受体细胞。这些受体细胞和溶解在唾液中的药物离子或分子发生反应，会产生好的或坏的味觉。盐酸氟西汀有良好的水溶性，在口腔唾液中溶解后会有极苦的味道，考虑到患者依从性的要求，口感是评价口服药物最重要的参数之一。因此如果要制备成口腔崩解片，需要将盐酸氟西汀进行掩味。目前比较常用的矫味或掩味方法主要有：一是对于有轻微不良味道的药物可以添加矫味剂或甜味剂，但是这种方法对于解决有极苦味道的药物的掩味问题时几乎是不起任何作用的；二是使用在口中能保护药物组分的聚合物包衣，将活性成分封闭在微胶囊中，然而此技术既复杂成本又高，还会带来生物等效的问题；三是将药物活性组分以难溶于水的形式使用，虽然这种方法在理论上是可行的，但是在实践中，通常难以找到使药物组分的溶解性低到在口中完全没有味道的形式，因为舌头甚至能感觉到非常少量的物质，尤其是具有强烈味道的物质。而且采用这种方法时，通常在得到低溶解度的药物形式时，会同时生成其它的高溶解度成分，这会导致口腔崩解片在空气中放置时的高引湿性，进而影响口腔崩解片剂的稳定性。例如在利用碳酸氢钠对盐酸氨溴索的掩味中，虽然能够得到氨溴索的低溶解度形式，但是同时生成的氯化钠具有极高的引湿性，这导致了片剂在常温常湿的条件下很快吸湿变形。此外，为了使药物组分吸收到血液中，也需要在药物吞咽后药物组分的不溶形式立即溶解。
离子交换树脂是一类功能型高分子聚合物，长期以来应用于水处理、蛋白质化学、分析化学等多个领域。自20世纪50年代起，随着药物控释给药系统研究的不断扩大，以及高分子材料科学的自身发展，离子交换树脂已开始用于延缓药物释放、提高药物稳定性等。离子交换树脂应用于药物吸附的理论基础是离子交换树脂上可解离的酸性或碱性基团可与带正电或负电的药物结合形成不溶性的药物树脂。这种不溶性的药物树脂在口腔唾液的pH条件下几乎不释放药物，而且离子交换树脂本身是无味的，因此不会被舌头感受到任何味道。并且当药物树脂进入胃肠消化道的酸性环境时，药物会瞬间从树脂上解离，并以离子的形式被快速吸收。
正是由于离子交换树脂用于掩味的优点，因此本发明的发明者重点研究了离子交换树脂来掩饰盐酸氟西汀的苦味，但发现采用普通的离子交换树脂对盐酸氟西汀进行掩味，存在以下问题：首先普通离子交换树脂的颗粒都比较大，树脂颗粒的尺寸一般在0.3～1.2mm范围内，大部分在0.4～0.6mm之间。如果采用这么大的颗粒对药物进行吸附掩味，当口腔崩解片在口腔中崩解时，虽然会有很好的掩饰苦味的效果，但会使人感到明显的砂粒感，甚至造成吞咽困难；另外，普通离子交换树脂的吸附率都比较低，通常每克离子交换树脂的吸附药物量为500毫克左右，对于一定剂量的药物来说，必须采用许多上述离子交换树脂才能掩饰住药物的苦味，这样就会增加片剂的重量和体积，这同样会造成口腔崩解片崩解后的口腔中的不良感觉，特别是当采用冷冻干燥的方法制备时，由于其崩解的原理是借助于片剂高空隙率，片剂的空隙由于毛细管作用迅速吸水而崩解，而大量使用传统的离子交换树脂会导致口腔崩解片的空隙率减小，从而造成崩解时间的延长，而且对于大剂量的药物来说，相应的需要添加的离子交换树脂的量也随之增加，从而可能造成这种口腔崩解片的质量标准不符合国家针对口腔崩解片制定的相关规定。
所以目前迫切需要一种新的方法来掩饰住盐酸氟西汀口腔崩解片在口腔中崩解时的苦味，从而制备出盐酸氟西汀口腔崩解片。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用量很少的离子交换树脂来掩饰盐酸氟西汀的苦味。并且利用这种离子交换树脂制备的盐酸氟西汀口腔崩解片口腔崩解时感觉不到砂粒感、而且崩解迅速。
本发明另一方面是提供一种非常适合于制备上述盐酸氟西汀口腔崩解片的方法。
本发明涉及的口腔崩解片，包含：
盐酸氟西汀、离子交换树脂Amberlite IRP88以及其它药学上可以接受的辅料。离子交换树脂Amberlite IRP88为甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物，是一种弱酸性阳离子型交换树脂，其粒度分布是10～120微米，70%在50微米以下，由美国罗门哈斯公司（Rohm&Haas Ltd.）生产。
以上所述的辅料包含粘合剂、骨架支持剂、混悬剂，根据需要还可以加入其它甜味剂、芳香剂等。所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域的人所知的粘合剂，优选的，选自右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖；更优选右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠或者它们的混合物，特别优选普鲁兰；所述的骨架支持剂可以是本领域的技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选的，选自糖、糖醇、无机盐、氨基酸或以上的混合物，更优选糖醇和氨基酸，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或者它们的混合物，最优选甘露醇和甘氨酸。
由于本发明涉及的用吸附了药物的离子交换树脂不溶于水，因此需要加入混悬剂，本发明所涉及的混悬剂可以是本领域的任何混悬剂，优选的，选自阿拉伯胶、黄原胶、卡波姆、琼脂糖、魔芋胶，更优选黄原胶。
本发明涉及的盐酸氟西汀口腔崩解片的制备可以采用目前采用的制备口腔崩解片的所有方法，例如直接压片法、冷冻干燥法等。
当采用直接压片法制备本发明涉及的口腔崩解片时，须加入崩解剂，常见的崩解剂有羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素。
另外，在采用直接压片法制备本发明涉及的口腔崩解片时，为了增加药物和辅料的流动性，使其混合均匀，还可以加入诸如硬脂酸镁、二氧化硅这样的助流剂。
制备本发明涉及的口腔崩解片，优选采用冷冻干燥法，所述的冷冻干燥法包括：
a）将载有氟西汀的药物树脂按一定的处方比例与所述的药物辅料混合，然后低温冷冻；
b）将上述冷冻的溶液真空升华干燥，经干燥，得到多孔隙片剂。
本发明的另一方面是提供一种制备上述盐酸氟西汀口腔崩解片的方法，该方法包括：
a）将离子交换树脂Amberlite IRP88置于容器中，然后加入一定浓度的盐酸氟西汀溶液，充分搅拌；
b）将a）步骤得到的溶液静置，然后去除上清液，得到吸附了药物的离子交换树脂；
c）重复a）步骤，直到取出的上清液浓度与加入时的盐酸氟西汀的浓度一样不再发生变化。
在上述方法中采用的盐酸氟西汀的浓度为8-14mg/ml，但更优选的是14mg/ml。
具体实施方式
以下通过实施例详细的说明本发明。
离子交换树脂吸附率的测定方法：
取药物树脂适量，精密称定，放入置锥形瓶中，加入1mol/l HCl溶液250ml，在60℃条件下，恒温振摇2小时，过滤，取续滤液在226nm处测定吸光度，计算药物树脂中药物的含量，进而得出离子交换树脂对药物的吸附率。
实施例1
配置14mg/ml的盐酸氟西汀（浙江普洛化工有限公司）溶液，然后加入到盛有10mg阳离子交换树脂Amberlite IRP88（Rohm&Haas公司生产）的烧杯中，均匀搅拌2小时，静置，除去上清液，沉淀物用去离子水洗涤，接着重新加入14mg/ml的盐酸氟西汀溶液，重复上述步骤，直到上清液的浓度为14mg/ml为止。最后在40℃干燥即得药物树脂。
经过分析，测得上述药物树脂中每克Amberlite IRP88吸附的盐酸氟西汀为2.00克。
将12mg甘氨酸（北京精求化工有限责任公司）和14mg普鲁兰（Hayashibara Co.Ltd.，Japan）混匀，加入适量的纯化水，室温充分搅拌至全部溶解；将0.32mg黄原胶（北京神华药业有限公司）单独以纯化水充分溶胀后，然后加入上述制备的药物树脂，混匀，接着与上述甘氨酸和普鲁兰溶液混合均匀后，加适量的纯化水，使得以上全部加入的纯化水的总量为343.68mg，制得药物树脂药液；将药物树脂药液真空搅拌脱气，然后使用电子移液枪（北京吉诺斯科贸有限公司、720110\710040）精确注入到0.4毫升模具中，经液氮（北京普莱克斯实用气体有限公司、XL-45）喷淋制冷在-110℃冷冻5分钟后，转入冻干机（北京速原中天科技有限公司，GLZ-0.8）中，在0.5毫巴压力、-20℃至25℃的条件下冻干5小时，即得到本发明的盐酸氟西汀口腔崩解片。
实施例2
配置8mg/ml的盐酸氟西汀溶液，然后加入到盛有9.5mg阳离子交换树脂Amberlite IRP88的烧杯中，均匀搅拌4小时，静置，除去上清液，沉淀物用去离子水洗涤，接着重新加入8mg/ml的盐酸氟西汀溶液，重复上述步骤，直到上清液的浓度为8mg/ml为止。最后在40℃干燥即得药物树脂。
经过分析，测得上述药物树脂中每克Amberlite IRP88吸附的盐酸氟西汀为2.10克。
将12mg甘露醇（北京精求化工有限责任公司）和16mg普鲁兰混匀，加入适量的纯化水，室温充分搅拌至全部溶解；将0.32mg黄原胶单独以纯化水充分溶胀后，然后加入上述制备的药物树脂，混匀，接着与上述甘露醇和普鲁兰溶液混合均匀后，加适量的纯化水，使得以上全部加入的纯化水的总量为342.18mg，制得药物树脂药液；将药物树脂药液真空搅拌脱气，然后使用电子移液枪精确注入到0.4毫升模具中，经液氮喷淋制冷在-120℃冷冻4分钟后，转入冻干机中，在0.5毫巴压力、-20℃至25℃的条件下冻干6小时，即得到本发明的盐酸氟西汀口腔崩解片。
实施例3
配置14mg/ml的盐酸氟西汀溶液，然后加入到盛有9.6mg阳离子交换树脂Amberlite IRP88的烧杯中，均匀搅拌2小时，静置，除去上清液，沉淀物用去离子水洗涤，接着重新加入14mg/ml的盐酸氟西汀溶液，重复上述步骤，直到上清液的浓度为14mg/ml为止。最后在40℃干燥即得药物树脂。
经过分析，测得上述药物树脂中每克Amberlite IRP88吸附的盐酸氟西汀为2.08克。
将10mg甘氨酸和10mg普鲁兰以及6mg的右旋糖酐40（江苏省黄海药业有限公司）混匀，加入适量的纯化水，室温充分搅拌至全部溶解；将0.32mg黄原胶单独以纯化水充分溶胀后，然后加入上述制备的药物树脂，混匀，接着与上述甘氨酸、普鲁兰和右旋糖酐40溶液混合均匀后，加适量的纯化水，使得以上全部加入的纯化水的总量为344.08mg，制得药物树脂药液；将药物树脂药液真空搅拌脱气，然后使用电子移液枪精确注入到0.4毫升模具中，经液氮喷淋制冷在-120℃冷冻5分钟后，转入冻干机中，在0.5毫巴压力、-20℃至25℃的条件下冻干5小时，即得到本发明的盐酸氟西汀口腔崩解片。
实施例4
配置14mg/ml的盐酸氟西汀溶液，然后加入到盛有9.9mg阳离子交换树脂Amberlite IRP88的烧杯中，均匀搅拌2小时，静置，除去上清液，沉淀物用去离子水洗涤，接着重新加入14mg/ml的盐酸氟西汀溶液，重复上述步骤，直到上清液的浓度为14mg/ml为止。最后在40℃干燥即得药物树脂。
经过分析，测得上述药物树脂中每克Amberlite IRP88吸附的盐酸氟西汀为2.01克。
将242.28mg的低取代羧丙基纤维素、26.92mg微晶纤维素混合以无水乙醇湿法制粒，经60℃干燥再与39mg的硬脂酸镁、以及上述得到的药物树脂混合在一起，搅拌均匀，然后使用直接压片机直接压片，得到本发明涉及的盐酸氟西汀口腔崩解片。
比较例 常用离子交换树脂吸附率的测定
比较例1
除了将离子交换树脂Amberlite IRP88换成Amberlite IRP64外，其余的与实施例1一样，制备出用Amberlite IRP64掩味的药物树脂。
对于上述方法制备的药物树脂进行离子交换树脂吸附率的测定，得到每克离子交换树脂Amberlite IRP69吸附的盐酸氟西汀为0.35克。
比较例2
除了将离子交换树脂Amberlite IRP88换成Amberlite IRP69外，其余的与实施例1一样，制备出用Amberlite IRP69掩味的药物树脂。
对于上述方法制备的药物树脂进行离子交换树脂吸附率的测定，得到每克离子交换树脂Amberlite IRP69吸附的盐酸氟西汀为0.75克。
Claims (20)
1.一种高吸附量的药物树脂组合物，其特征在于药物占比为66.67%-67.53%。
2.一种药物树脂组合物，其特征在于每克树脂吸附的药物为2.00～2.10克。
3.如权利要求1-2任一项所述的药物树脂组合物，其特征在于每克树脂吸附的药物为2.00克，或2.08克，或2.10克，或2.01克。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物树脂组合物，其特征在于所述的药物为盐酸氟西汀。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物树脂组合物，其特征在于所述的树脂为阳离子交换树脂，优选Amberlite IRP88。
6.一种口腔崩解片，其特征在于包含权利要求1-5任一项所述的药物树脂组合物以及其它药学上可以接受的辅料，优选采用冷冻干燥法制备。
7.如权利要求6所述的口腔崩解片，其中所述的辅料包含粘合剂、骨架支持剂、混悬剂。
8.如权利要求7所述的口腔崩解片，其中所述的粘合剂选自右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖。
9.如权利要求8所述的口腔崩解片，其中所述的粘合剂选自右旋糖酐、普鲁兰。
10.如权利要求9所述的口腔崩解片，其中所述的粘合剂为普鲁兰。
11.如权利要求7所述的口腔崩解片，其中所述的骨架支持剂选自糖、糖醇、无机盐和氨基酸。
12.如权利要求11所述的口腔崩解片，其中所述的糖醇选自甘露醇、赤藓糖醇。
13.如权利要求11所述的口腔崩解片，其中所述的氨基酸选自甘氨酸、丝氨酸、精氨酸。
14.如权利要求7所述的口腔崩解片，其中所述的混悬剂选自阿拉伯胶、黄原胶、卡波姆、琼脂糖、魔芋胶。
15. 如权利要求14所述的口腔崩解片，其中所述的混悬剂为黄原胶。
16.如权利要求1-5任一项所述的药物树脂组合物，其制备方法为非静态法的模拟动态法。
17.如权利要求16所述的药物树脂组合物的制备方法，包含：
a)将离子交换树脂置于容器中，然后加入一定浓度的药物溶液，充分搅拌；
b)将a)步骤得到的溶液静置，然后去除上清液，得到吸附了药物的离子交换树脂；
c)重复a)步骤，直到取出的上清液浓度与加入时的药物浓度相同不再发生变化。
18.如权利要求6-15任一项所述的口腔崩解片的制备方法，包含：
a)将离子交换树脂置于容器中，然后加入一定浓度的药物溶液，充分搅拌；
b)将a)步骤得到的溶液静置，然后去除上清液，得到吸附了药物的离子交换树脂；
c)重复a)步骤，直到取出的上清液浓度与加入时的药物浓度相同不再发生变化。
19.如权利要求17、18任一项所述的制备方法，其中所述的盐酸氟西汀溶液为8-14mg/ml，优选14mg/ml。
20.如权利要求6-15任一项所述的口腔崩解片，其特征在于制备方法如下：将粘合剂和骨架支持剂混匀，加入适量的纯化水，室温充分搅拌至全部溶解；将混悬剂单独以纯化水充分溶胀后，然后加入制备好的药物树脂组合物，混匀，接着与上述粘合剂和骨架支持剂的溶液混合均匀后，加适量的纯化水，制得药物树脂药液；将药物树脂药液真空搅拌脱气，然后使用电子移液枪精确注入到0.4毫升模具中，经液氮喷淋制冷在-120℃冷冻4分钟后，转入冻干机中，在0.5毫巴压力、-20℃至25℃的条件下冻干6小时，即得。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 102200 Changping District Road, Beijing, No. 8, No. 11 building Applicant after: Quantum Hi-Tech Research Institute (Beijing) Co., Ltd. Address before: 065201 Langfang Yanjiao economic and Technological Development Zone Hebei Yingbin North Road quantum hi tech (Beijing) Research Institute Co., Ltd. Applicant before: Quantum Hi-Tech Research Institute (Beijing) Co., Ltd. |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120502 |