CN102408285B

CN102408285B - 一种甲苯衍生物的苄基碳氢直接胺化方法

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Publication number: CN102408285B
Application number: CN2011102785440A
Authority: CN
Inventors: 张前; 倪志坤; 李燕; 熊涛; 张茜; 刘群
Original assignee: Northeast Normal University
Current assignee: Northeast Normal University
Priority date: 2011-09-15
Filing date: 2011-09-15
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2031-09-15
Also published as: CN102408285A

Abstract

本发明属于有机合成化学的技术领域，公开了一种金属盐催化剂和胺化试剂N-氟代双苯磺酰亚胺(NFSI)实现甲苯衍生物的苄基碳氢直接胺化的方法，制备了系列苄胺类化合物。本发明克服了目前现有的苄基碳氢直接胺化方法的局限性，首次实现了仅仅使用剂量的甲苯和胺化试剂的苄基碳氢胺化反应以及二甲苯及其衍生物两个甲基的同时胺化反应，同时，实现了伯碳原子优于仲碳原子的苄基碳氢胺化反应选择性的突破。本发明所实现的胺化反应具有操作简单，高效，原料、试剂和催化剂易得，适用于合成各种苄胺类化合物，适用于大规模的工业生产。

Description

一种甲苯衍生物的苄基碳氢直接胺化方法

技术领域

本发明属于有机合成化学的技术领域，涉及金属催化甲苯衍生物与N-氟代双苯磺酰亚胺(N-fluorobenzenesulfonimide-NFSI)的苄基碳氢直接胺化方法。

背景技术

胺是一类十分重要的有机化合物，广泛存在于具有生物活性的分子中(R.Hili，A.K.Yudin，Nat.Chem.Biol.6，284，(2006).T.Henkel，R.M.Brunne，H.Müller，F.Reichel，Angew.Chem.，Int.Ed.38，643，(1999))。另外，苄胺还是一种重要的有机合成中间体，广泛用于燃料、农药、医药、新材料、人造树脂等的制备。目前从最基本的化工原料甲苯、二甲苯出发合成苄胺以及苄二胺类化合物的主要途径包括：1)甲苯→卤苯→苄胺；2)甲苯→苯甲酸→苯甲酰胺→苯甲腈→苄胺；3)甲苯→苯甲醛→苄胺。毋庸置疑，直接从碳氢键出发合成碳氮键是最简单、高效的合成胺类化合物的方法(F.Collet，R.H.Dodd，P.Dauban，Chem.Commun.5061(2009))。高选择性的苄基碳氢键的直接胺化反应随着近年来金属乃春的发现而得到了很好的发展(H.M.L.Davies，J.R.Manning，Nature 451，417(2008))，然而，该类反应对于最基本的化工原料甲苯、二甲苯的胺化存在着局限性。由于这类反应都是遵循仲碳原子优于伯碳原子的反应选择性(S.K.-Y.Leung，W.-M.Tsui，J.-S.Huang，C.-M.Che，J.-L.Liang，N.Zhu，J.Am.Chem.Soc.127，16629，(2005)；M.R.Fructos，.S.Trofimenko，M.M.

P.J.Pérez，J.Am.Chem.Soc.128，11784，(2006))，因此，要实现伯碳原子优于仲碳原子的胺化反应选择性困难。通常，苄甲基碳氢键胺化反应活性差，目前报道的甲苯直接胺化反应均需使用大大过量的甲苯(15倍至500倍)(Huard，K.；Lebel，H.Chem.Eur.J.14，6222(2008)；S.Wiese，Y.M.Badiei，R.T.Gephart，S.Mossin，M.S.Varonka，M.M.Melzer，K.Meyer，T.R.Cundari，T.H.Warren，Angew.Chem.，Int.Ed.，49，8850(2010)；D.A.Powell，H.Fan，J.Org.Chem.75，2726(2010).)。到目前为止，仅仅使用剂量的甲苯和胺化试剂的直接苄胺化反应以及二甲苯两个甲基的同时直接胺化反应均未实现。

发明内容

本发明的目的是针对目前现有的苄基碳氢直接胺化方法的局限性，发明了一种利用金属催化剂和胺化试剂N-氟代双苯磺酰亚胺实现甲苯衍生物的苄基碳氢直接胺化的简洁、高效的新方法，制备了系列苄胺类化合物。该法首次实现了仅仅使用剂量的甲苯及其衍生物和胺化试剂的苄基碳氢胺化反应以及二甲苯及其衍生物两个甲基的同时胺化反应，还实现了伯碳原子优于仲碳原子的苄基碳氢胺化反应选择性的突破。

其反应方程式如下：

R¹为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟基、磺酸基、芳磺酰基、羧基、硝基、亚胺基、羰基、酯基、烷氧羰基、腈基、氟、氯、溴、碘；R²为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟基、芳磺酰基、硝基、亚胺基、羰基、烷氧羰基、腈基；金属催化剂为钯、铜的各种盐类化合物如：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氟化铜、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯；配体为2，2-联吡啶，1，10-菲罗啉，4，7-二苯基-1，10-菲罗啉，吡啶，三苯基膦，1，2-双(二苯基膦)乙烷。

R为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟基、磺酸基、芳磺酰基、羧基、硝基、亚胺基、羰基、酯基、烷氧羰基、腈基、氟、氯、溴、碘；金属催化剂为钯、铜的各种盐类化合物如：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氟化铜、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯；配体为2，2-联吡啶，1，10-菲罗啉，4，7-二苯基-1，10-菲罗啉，吡啶，三苯基膦，1，2-双(二苯基膦)乙烷。

本发明的技术方案如下：

催化合成苄胺衍生物的方法包括以下实验条件和步骤：

以各种甲苯衍生物为原料；反应中所用催化剂为：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氟化铜、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯；所用配体为：2，2-联吡啶，1，10-菲罗啉，4，7-二苯基-1，10-菲罗啉，吡啶，三苯基膦，1，2-双(二苯基膦)乙烷。向有机溶剂乙腈(4.0-8.0毫升)中加入以上提到的含苄甲基或苄亚甲基化合物(1.0毫摩尔)与NFSI(1.1毫摩尔)，加入上述提到的某一类催化剂(0.1毫摩尔)，配体(0.1毫摩尔)，(以上数量可按比例放大)。加毕，油浴100℃～130℃搅拌1小时～24小时之间，经后处理分离得到苄胺衍生物，产率视不同反应在40-91％之间，详见具体实施方式中的实施例。

附图说明

图1为N-苄基-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺¹H-NMR核磁共振谱；

图2为N-(4-甲基苄基)-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺¹H-NMR核磁共振谱；

图3为N-(3，5-二甲基苄基)-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺¹H-NMR核磁共振谱；

图4为N-(2，3，4，5，6-五甲基苄基)-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺¹H-NMR核磁共振谱；

图5为4-((N-(苯磺酰基)苯磺酰胺基)甲基)苯基特戊酸酯¹H-NMR核磁共振谱；

图6为N，N’-(1，4-二(亚甲基)苯基)二(N-(苯磺酰基)苯磺酰胺)¹H-NMR核磁共振谱。

具体实施方式

实施例1：

在25毫升圆底烧瓶中，加入0.092克(1.0毫摩尔)甲苯，0.346克(1.1毫摩尔)NFSI，0.014克(0.1毫摩尔)溴化亚铜，0.016克2，2-联吡啶(0.1毫摩尔)，加热110℃，回流1.5小时至甲苯反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以饱和碳酸氢钠中和至中性。以二氯甲烷萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得白色固体为N-苄基-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺0.290克，产率75％。反应见下式：

谱图解析数据

¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ＝4.94(s，2H)，7.24(t，J＝7.5Hz，3H)，7.36(d，J＝7.0Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，4H)，7.54(t，J＝7.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，4H).

实施例2：

在25毫升圆底烧瓶中，加入0.106克(1.0毫摩尔)对二甲苯，0.346克(1.1毫摩尔)NFSI，0.010克(0.1毫摩尔)氟化铜，0.020克(0.1毫摩尔)1，10-菲罗啉，加热100℃，回流1.5小时至对二甲苯反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以饱和碳酸氢钠中和至中性。以二氯甲烷萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固体为N-(4-甲基苄基)-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺0.341克，产率85％。反应见下式：

谱图解析数据

¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ＝2.33(s，3H)，4.89(s，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，4H)，7.56(t，J＝7.5Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，4H).

实施例3：

在25毫升圆底烧瓶中，加入0.120克(1.0毫摩尔)均三甲苯，0.346克(1.1毫摩尔)NFSI，0.019克(0.1毫摩尔)碘化亚铜，0.008克(0.1毫摩尔)吡啶，加热130℃，回流1.5小时至均三甲苯反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以饱和碳酸氢钠中和至中性。以二氯甲烷萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得白色固体为N-(3，5-二甲基苄基)-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺0.352克，产率85％。反应见下式：

谱图解析数据

¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ＝2.17(s，6H)，4.88(s，2H)，6.86(s，1H)，6.88(s，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，4H)，7.54-7.57(m，2H)，7.80(d，J＝7.5Hz，4H).

实施例4：

在25毫升圆底烧瓶中，加入0.162克(1.0毫摩尔)六甲基苯，0.346克(1.1毫摩尔)NFSI，0.014克(0.1毫摩尔)溴化亚铜，0.020克(0.1毫摩尔)1，10-菲罗啉，加热120℃，回流1.5小时至六甲基苯反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以饱和碳酸氢钠中和至中性。以二氯甲烷萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固体为N-(2，3，4，5，6-五甲基苄基)-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺0.411克，产率90％。反应见下式：

谱图解析数据

¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ＝2.01(s，6H)，2.15(s，6H)，2.18(s，3H)，5.31(s，2H)，7.34-7.37(m，4H)，7.51-7.55(m，2H)，7.64-7.66(m，4H).

实施例5：

在25毫升圆底烧瓶中，加入0.192克(1.0毫摩尔)对甲苯基特戊酸酯，0.346克(1.1毫摩尔)NFSI，0.014克(0.1毫摩尔)溴化亚铜，0.016克2，2-联吡啶(0.1毫摩尔)，加热110℃，回流3小时至对甲苯基特戊酸酯反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以饱和碳酸氢钠中和至中性。以二氯甲烷萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固体为4-((N-(苯磺酰基)苯磺酰胺基)甲基)苯基特戊酸酯0.443克，产率91％。反应见下式：

谱图解析数据

¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ＝1.38(s，9H)，4.91(s，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，4H)，7.58(t，J＝7.5Hz，2H)，7.76(d，J＝7.0Hz，4H).

实施例6：

在25毫升圆底烧瓶中，加入0.106克(1.0毫摩尔)对二甲苯，1.575克(5.0毫摩尔)NFSI，0.01克(0.1毫摩尔)氟化铜，0.020克(0.1毫摩尔)1，10-菲罗啉，加热120℃，回流20小时至对二甲苯反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以饱和碳酸氢钠中和至中性。以二氯甲烷萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固体为N，N’-(1，4-二(亚甲基)苯基)二(N-(苯磺酰基)苯磺酰胺)0.431克，产率62％。反应见下式：

谱图解析数据

¹H NMR(500MHz；CDCl₃)：δ＝4.91(s，4H)，7.26(s，4H)，7.45(t，J＝7.5Hz，8H)，7.59(t，J＝7.5Hz，4H)，7.82(d，J＝8.0Hz，8H).

Claims

1.一种甲苯衍生物的苄基碳氢直接胺化方法，其特征是包括以下条件和步骤：

以甲苯、对二甲苯、均三甲苯、六甲基苯和甲苯基特戊酸酯为原料；反应中所用催化剂为：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、氟化铜、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯；所用配体为：2，2-联吡啶，1，10-菲罗啉，4，7-二苯基-1，10-菲罗啉，吡啶，三苯基膦，1，2-双二苯基膦乙烷，向4.0-8.0毫升有机溶剂乙腈中加入1.0毫摩尔以上提到的含苄甲基或苄亚甲基化合物与1.1毫摩尔NFSI，加入上述0.1毫摩尔提到的某一类催化剂，0.1毫摩尔配体，加毕，油浴100℃-130℃搅拌1-24小时，经后处理分离得到苄胺衍生物，产率视不同反应在40-91％之间。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征是催化剂与甲苯衍生物的用量比为0.02-0.1∶1。

3.按照权利要求1所述的方法，其特征是配体与甲苯衍生物的用量比为0.05～0.1∶1。

4.按照权利要求1所述的方法，其特征是温度控制在100℃-110℃，溶剂为乙腈，反应时间12-18小时之间。

5.按照权利要求1所述的方法，其特征是NFSI与对二甲苯的用量比为4～6∶1。