CN102405205A - 制备乙酰丙酸烷基酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种在单步反应中使糠醇转化为乙酰丙酸酯的方法，包括在强白蛋白酸催化剂存在下将产物乙酰丙酸酯加入烷基醇和糠醇的反应混合物中，其中通过不在反应混合物中析出或固化的少量的焦油残渣而实现高收率的乙酰丙酸酯。
Description
该申请在2010年3月5日提交为PCT国际专利申请，名义为美国国内企业Segetis，Inc.，该申请人指定除了美国之外的所有国家，以及中华人民共和国公民Feng Jing、美国公民Steven Donen、美国公民Sergey Selifonov与美国公民Brian Mullen，申请人仅指定美国，并且要求2009年3月5日提交的题为″Method For The Preparation Of Alkyl Levulinates″的美国专利申请序列号61/157,746的优先权，其通过引用并入本文中。
技术领域
本公开涉及从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法。
背景技术
已知从糠醇制备乙酰丙酸和乙酰丙酸酯。
美国专利No.2,738,367公开了一种制备乙酰丙酸的方法，包括在强酸性离子交换树脂存在下在30℃至100℃的温度下加热糠醇的水溶液。阳离子交换树脂包括AMBERLITE IR-120和AMBERLITE IR-105。使用该技术未实现乙酰丙酸酯的合成，并且将需要另外的步骤。
美国专利No.5,175,358公开了一种制备乙酰丙酸的方法，包括在水和强质子酸的存在下加热糠醇，并且包括建立反应介质，含有水、所述强质子酸和起到反应溶剂作用的量的乙酰丙酸，并且将所述糠醇渐进地加入这种反应介质中。然而，该专利中仅例举的酸是盐酸和氢溴酸。另外，使用该技术未实现乙酰丙酸酯的合成，并且将需要另外的步骤。
英国专利No.GB 1,283,185公开了一种制备乙酰丙酸的方法，包括在水溶性脂肪酮溶剂的存在下在水中和盐酸或草酸一起加热糠醇。使用该技术未实现乙酰丙酸酯的合成，并且将需要另外的步骤。
日本专利No.JP 07000581B公开了通过在H2O和有机酸(例如乙酸)的混合物中在非氧化无机酸(例如HCl)的存在下加热糠醇来制备乙酰丙酸。使用该技术未实现乙酰丙酸酯的合成，并且将需要另外的步骤。
美国专利No.2,763,665描述了一种制备乙酰丙酸酯的方法，包括在64℃-220℃的温度、在基本上无水的条件、在存在盐酸或氢溴酸的条件下缓慢加入糠醇和第二醇。为了实现明显的收率，该方法要求控制糠醇的添加速度，使得反应混合物中存在的未反应的糠醇的量绝不大于第二醇的体积的2vol％。为了在反应混合物中保持糠醇的期望水平，使用每摩尔糠醇的过量的至少4摩尔的第二醇。然后该过量的醇必须从反应混合物中蒸馏掉。
美国专利No.3,203,964描述了一种制备乙酰丙酸酯的方法，其旨在改善美国专利No.2,763,665(上述)中的方法。该改善包括在水存在下进行前述方法，使用的水的量大于约0.5％并且基本上不超过所述第二醇的约4重量％。水的存在发挥作用以避免形成烷基氯化物，否则在使用美国专利No.2,763,665的无水方法中其从第二醇中形成。在该现有技术中，由于第二醇转化为烷基卤化物，催化活性的明显损失失去。根据该方法的方法，烷基卤化物不能在将来的反应中循环使用。
美国专利No.4,236,021公开了在强酸催化剂存在下通过糠醇和未取代的伯或仲脂肪族或脂环醇的反应而制备的乙酰丙酸酯的纯化的方法。粗乙酰丙酸酯通过真空蒸馏从混合物中收集乙酰丙酸酯的至少3体积％的高沸点溶剂，该溶剂：(a)沸点比乙酰丙酸酯的沸点高至少20℃；(b)溶解副产物聚合物焦油；以及(c)和乙酰丙酸酯混溶。这些溶剂包括甘油醋酸酯，邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二叔丁酯，和邻苯二甲酸二乙酯。
美国专利No.7,265,239公开了将糠醇转化为乙酰丙酸或乙酰丙酸酯的方法，包括使糠醇和水或烷基醇接触多孔多相催化剂(包含强酸离子-交换树脂)，其中该催化剂的孔的平均孔直径为1至1000nm。
俄罗斯专利No.RU 2319690公开了通过在四氯化碳(有毒氯化溶剂中存在乙酰丙酮铁[Fe(acac)3]作为催化剂的条件下使糠醇和脂肪族醇反应来制备乙酰丙酸酯的方法。反应组分[Fe(acac)3]∶[糠醇]∶[脂肪族醇]∶[CCl4]分别以摩尔比1∶(50-200)∶(100-400)∶(100-400)存在，并且使反应在醇的沸点下进行2-5h。公开乙酰丙酸酯的收率为80-98％。
工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，其在一步合成中提供高收率。工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，其在反应过程中不导致焦油残渣从反应混合物中析出，从而提供用于连续方法的简易合成和适用性。工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，其避免使用对不锈钢产生腐蚀的白蛋白酸催化剂(例如盐酸)，从而避免和特殊设备有关的不必要的成本。工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，为了安全目的和避免由于蒸汽相酸产生的腐蚀，其使用非挥发性白蛋白酸催化剂例如盐酸。工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，其既不需要也不形成毒性材料例如氯化化合物。工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，其不需要大量过量的试剂，从而消除循环和避免副产物形成。工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，为了实现上述益处，其不需要施加压力至反应混合物。工业上需要提供一种从糠醇制备乙酰丙酸酯的方法，其提供用于连续法的工业可行的途径。
发明概述
本发明公开在一步方法中从糠醇合成乙酰丙酸酯(包括乙酰丙酸乙酯)的方法的一些实施方案。
该方法导致高收率的目标乙酰丙酸酯。该反应使用最终产物乙酰丙酸烷基酯作为溶剂在反应器容器中进行。该反应可使用非挥发性白蛋白酸例如硫酸来进行。该反应还可在周围压力下进行。该反应可以以分步或连续方式来进行。来自反应容器的乙酰丙酸酯的纯化还可以以分步或连续方式来进行。纯化不需要对焦油残渣进行任何特别处理，以从粗反应混合物收集产物乙酰丙酸烷基酯，因为所有副产物残渣(包括焦油残渣)保持混悬在粗反应混合物中。在大部分实施方案中，粗反应混合物表现为完全均质溶液。反应副产物往往保持流动和可操作性，即使在浓缩以从其中除去所有或几乎所有挥发性反应产物时也是如此。因此，本发明的方法提供用于连续方法的简易合成和适用性。
本发明的方法不需要使用盐酸，从而避免和特殊设备、以及玻璃或另外非不锈钢反应容器有关的不必要的成本，并且提供更好的安全性和避免由于蒸汽相酸而在反应容器外部产生的设备腐蚀。本发明的方法既不需要也不形成毒性材料例如氯化化合物。本发明的方法不需要大量过量的试剂，从而消除需要循环大量的未使用的试剂和进一步避免有害的副产物形成。本发明的方法不需要施加压力至反应混合物以实现上述益处。本发明的方法提供用于连续法的工业可行的途径。
发明详述
根据本发明的反应用于在单一反应容器中在存在酸催化剂和产物乙酰丙酸烷基酯作为溶剂的条件下从糠醇和烷基醇制备乙酰丙酸(4-氧代戊酸)酯。例如，在从糠醇和乙醇制备乙酰丙酸乙酯中，将糠醇和乙醇的混合物逐渐加入在反应容器中的乙酰丙酸乙酯，乙醇和硫酸的混合物中。使反应进行至完全，并且将最终产物通过下列方式获得：从其他反应组分以及任何不需要的反应副产物(例如不溶性焦油)中纯化乙酰丙酸乙酯。在一些实施方案中，乙酰丙酸甲酯，乙酰丙酸正丙酯，乙酰丙酸异丙酯或乙酰丙酸正丁酯根据本发明的方法分别使用甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇作为烷基醇来制备。在一些实施方案中，使用本发明的方法采用具有1至4个碳的烷基醇。在其他实施方案中，在本发明的方法中采用具有多个4个碳的烷基醇。
反应由白蛋白酸催化。在实施方案中，反应由强白蛋白酸催化。为了本发明的目的，“强白蛋白酸”定义为在25℃/1 atm压力下解离常数或Ka值为至少约55的质子化的酸。合适的强白蛋白酸催化剂的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、高氯酸、苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、氯磺酸、氟磺酸等。在实施方案中，硫酸用作白蛋白酸催化剂。在其他实施方案中，烷基-芳族磺酸、芳族磺酸或脂肪族磺酸用作白蛋白酸催化剂。在一些实施方案中，反应由弱白蛋白酸催化。“弱白蛋白酸”定义为Ka值小于55的质子化的酸。有用的弱白蛋白酸的合适例子包括磷酸、焦磷酸、聚磷酸、氨基磺酸、硫酸的碱金属盐(例如硫酸氢钠或硫酸氢钾)、氯酸、溴酸、过溴酸、碘酸和过碘酸。尽管多种常规方法使用盐酸，但是硫酸提供下列优点：对于不锈钢反应容器相对非腐蚀、消除需要使用玻璃-衬里容器或更毒性金属材料的构造，以使用本发明的方法来进行反应。
在一些实施方案中，白蛋白酸催化剂引入固体载体材料中、上或共价键合。树脂珠、膜、多孔碳颗粒、沸石材料和其他固体载体材料可以和白蛋白酸部分官能化，在实施方案中，所述白蛋白酸部分共价键合或强吸附至固体载体的一个或多个表面。在非限制性例子中，强阳离子交换树脂(例如质子化磺酸酯官能化交联的聚苯乙烯树脂)用于采用本发明的方法来催化反应。
在本发明的方法的使用中，将第一混合物加入反应器容器，并且将第二混合物逐渐加入第一混合物以促进反应。第一混合物含有乙酰丙酸烷基酯、对应于乙酰丙酸烷基酯的酯部分的烷基醇、酸催化剂和任选的少量的水。第二混合物含有糠醇和对应于乙酰丙酸烷基酯的酯部分的附加量的烷基醇。
在实施方案中，第一混合物通过以烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比为约1∶20至1∶1、约1∶8至1∶2或约1∶6至1∶3混合来获得。在乙酰丙酸乙酯和乙醇的情况下，该比例导致乙醇的体积小于第一混合物体积的5％至约30％。在实施方案中，第一混合物还含有白蛋白酸催化剂。在其中硫酸用作白蛋白酸催化剂的实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，将约1x10-4至2.5x10-2摩尔、或在一些实施方案中约2.5x10-3至2.5x10-2摩尔、或在甚至其他实施方案中约1x10-2至2x10-2摩尔的硫酸加入第一混合物。在本发明的方法的一些实施方案中，将微量的水加入第一混合物。在其中将水加入第一混合物的实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数加入约1x10-4至0.2摩尔的水，或者基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数加入约1x10-3至0.1摩尔的水，或者基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数加入约1x10-3至5x10-2摩尔的水。即使如果不将水加入反应混合物，在一些实施方案中，水也通过糠醇的自缩聚或其他副反应(例如Aldol缩合)而形成。在其中水加入或形成在反应混合物中的一些实施方案中，然后通过糠醇和水的反应来形成微量的乙酰丙酸。
在实施方案中，第二混合物通过混合糠醇和烷基醇而制备，在实施方案中相同烷基醇用于第一混合物中，糠醇的摩尔数与烷基醇的摩尔数的摩尔比为约1∶1.12至1∶1.75，在其他实施方案中，糠醇的摩尔数与烷基醇的摩尔数比为约1∶1.20至1∶1.50。在一些实施方案中，第二混合物中的烷基醇的摩尔数根据下式来选择：
D＝(1+(B/A))*C
其中A表示乙酰丙酸烷基酯的摩尔数；
B表示所述第一混合物中烷基醇的摩尔数；
C表示糠醇的摩尔数；以及
D表示所述第二混合物中烷基醇的摩尔数。
在其他实施方案中，第二混合物中的烷基醇的摩尔数选择为约(0.9D)至(D)，其中D如上所定义。
在实施方案中，当将第二混合物首先加入(例如没有析出焦油残渣)时，如上所述计算的试剂的摩尔比导致均质反应混合物。在实施方案中，当第二混合物逐渐加入第一混合物时，如上所述计算的试剂的摩尔比导致稳定的温度性能，稳定的温度性能的特征在于在添加过程中缺少突然放热。在添加过程中，如上所述计算的试剂的摩尔比导致反应混合物的恒定组成(烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比)保持基本上在B/A的上述指定范围内。
在例如上述那些实施方案中，第一混合物加热至目标温度然后加入第二混合物。在实施方案中，在加入第二混合物的过程中保持目标温度。我们发现在实施方案中，在环境压力下目标反应温度高于游离烷基醇的沸点的温度。烷基醇和乙酰丙酸烷基酯形成沸点高于烷基醇的二元混合物。这进而允许更高加工目标温度的未预料的益处，从而导致反应更快速度以形成期望乙酰丙酸烷基酯。在实施方案中，反应混合物的目标温度为高于游离烷基醇的沸点至少约20℃或至少约40℃。例如，在其中产生乙酰丙酸乙酯的实施方案中，反应在约95-160℃的温度下或在约110-140℃的温度下进行以制备乙酰丙酸乙酯。在一些实施方案中，第一混合物加热至对应于反应混合物的目标温度的温度，之后添加第二混合物。
我们发现，优选保持反应温度在添加过程中或在随后反应过程中不导致剧烈回流。实现乙酰丙酸烷基酯的最优收率，并且使不溶性焦油材料的形成最小化，当在反应过程中保持温度在稍微低于约5℃时，在该温度观察到剧烈回流。如上所述，本发明的方法的未预料的优点是烷基醇和其相应乙酰丙酸烷基酯的混合物的沸点基本上高于游离烷基醇的沸点。这进而能够在周围压力下实现基本上更高的加工温度，此时使具有4或更少碳的烷基醇(例如低于使用常规技术可得的情况)例如添加更高沸点的溶剂至反应混合物或施加压力至容器。另外，在实施方案中，反应中使用的乙酰丙酸烷基酯与烷基醇的比例被选择为提供不导致剧烈回流的期望反应温度。将水加入烷基醇和乙酰丙酸烷基酯的混合物，其中形成均质溶液，这也影响混合物的沸点。例如，乙醇与乙酰丙酸乙酯的下列混合(任选地包括水)导致测得的沸点(参见实施例1的试验过程，以用于测量这些沸点值)：
显著地，为了获得最优总收率和反应速度，烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的比例也应该联合上述试剂的比例和计算结果来选择。
第二混合物在一定时间内逐渐加入预加热的剧烈搅拌的接收溶液中。在一些实施方案中，第二混合物以第二混合物的分流的形式逐渐加入。在一些这样的实施方案中，分流是滴加。在其他实施方案中，分流是微细烟雾或液滴喷雾，其中液滴的平均液滴尺寸为1mm至微米粒径。在实施方案中，液滴的尺寸被选择以提供针对第一和第二混合物的混合效果平衡的最大添加速率。在一些实施方案中，基于第一混合物中的烷基醇的摩尔数，第二混合物与第一混合物的添加比例为约1至5摩尔％的糠醇/分钟。在实施方案中，第一和第二混合物的均匀溶液的快速形成使由于焦油残渣形成而导致的收率降低最小化。例如，在一些实施方案中，反应容器装有多个喷孔或喷嘴以添加第二混合物以提供滴加或喷雾而不是流状添加。在另外的例子中，在一些实施方案中，第二混合物通过未接触第一混合物的一个或多个孔隙或喷嘴加入第一混合物。在这样的实施方案中，在反应混合物中形成的任何焦油残渣不干扰试剂添加到反应容器中，即在将第二混合物加入第一混合物的位置点。
在实施方案中，反应混合物达到周围压力。在实施方案中，在周围压力使用本发明的方法实现了吃惊地高收率的乙酰丙酸烷基酯。使用周围压力和实现高收率的能力是本发明的方法用于实验室和工业规模过程以及分批和连续反应方案的有利的特征。然而，反应不限于周围压力条件。在一些实施方案中，施加压力于反应容器以例如升高可实现的反应温度，并且从而提高反应速度。例如，在一些实施方案中，施加大气压力至大气压力之上约1atm(1.03kg/cm2)的压力。在其他实施方案中，施加大气压力之上约1atm(1.03kg/cm2)至10atm(10.33kg/cm2)的压力。在甚至其他实施方案中，施加大气压力之上约10atm(10.33kg/cm2)至50atm(51.66kg/cm2)的压力。反应条件不限于施加至反应容器的压力的量；因此，在各种实施方案中，联合本发明的方法使用的压力被选择以能够优化反应参数，例如试剂的添加速度、反应速度、可实现的温度、试剂或产物的产量、一种或多种副反应(例如焦油形成)的最小化、或到达目标试剂比例的能力。
在根据本发明的一个或多个方法的反应末期并且在纯化其反应产物之前，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至少约70摩尔％收率的乙酰丙酸烷基酯。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至少约80摩尔％的乙酰丙酸烷基酯。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至多约85摩尔％收率的乙酰丙酸烷基酯。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至多约90摩尔％收率的乙酰丙酸烷基酯。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至多约70摩尔％收率的总乙酰丙酸酯(即乙酰丙酸烷基酯加上乙酰丙酸)。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至多约80摩尔％收率的总乙酰丙酸酯(即乙酰丙酸烷基酯加上乙酰丙酸)。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至多约85摩尔％收率的总乙酰丙酸酯(即乙酰丙酸烷基酯加上乙酰丙酸)。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至多约90摩尔％收率的总乙酰丙酸酯(即乙酰丙酸烷基酯加上乙酰丙酸)。在一些实施方案中，基于第二混合物中提供的糠醇的摩尔数，粗反应混合物含有至多约95摩尔％收率的总乙酰丙酸酯(即乙酰丙酸烷基酯加上乙酰丙酸)。
在一些实施方案中，粗反应混合物中的可溶性材料不含糠醇，仅含有烷基醇，乙酰丙酸和乙酰丙酸烷基酯，这通过分析方法例如质子NMR、HPLC或GC来测定。在一些实施方案中，粗反应混合物包括当归内酯。在一些这样的实施方案中，约1％的当归内酯通过GC-MS测得。在实施方案中，反应的可测得的副产物是焦油残渣，在实施方案中其是添加的约20重量％或更低的糠醇。在一些实施方案中，焦油残渣是添加的10重量％或更低的糠醇。在一些实施方案中，焦油残渣是添加的5重量％或更低的糠醇。焦油残渣的含量通过下列方式来测量：蒸发烷基醇和乙酰丙酸烷基酯，并且称重反应容器中残留物质或其等份。
在一些实施方案中，使反应以分批法进行完全。在其他实施方案中，使反应以连续法进行。在一些实施方案中，连续法优选在工业设置中进行。在一些这样的实施方案中，一个或多个等份的反应混合物在反应过程中定期除去，或反应混合物的体积百分率在第二混合物加入反应容器的过程中、在第二混合物的添加中或两者期间连续降低。在其中一些反应混合物从反应容器中除去的实施方案中，附加量的乙酰丙酸烷基酯，烷基醇和催化剂可加入反应容器以促进反应的连续过程。在这样的实施方案中，优选调节除去速度和添加速度以提供大致恒定的温度性能和试剂与反应产物的比例。例如，在其中反应以连续法进行的一些实施方案中。在第二混合物连续供入第一混合物的过程中将附加的白蛋白酸催化剂加入反应容器，以弥补白蛋白酸催化剂浓度在反应混合物中由于第二混合物逐渐加入第一混合物中而导致的稀释，其中第一混合物含有初始等份的白蛋白酸催化剂。优选地，在这样的实施方案中，附加的白蛋白酸催化剂使用单独孔隙或孔隙喷嘴或使用的喷嘴引入以将第二混合物加入反应容器。
在实施方案中，本发明的方法导致吃惊地少量的焦油残渣形成。焦油残渣的形成和析出或固化是从糠醇制备乙酰丙酸和乙酰丙酸酯的之前已知方法的缺点。焦油残渣的析出或固化妨碍以连续法使用这些合成，因为反应器和纯化系统快速地被污染，从而降低期望乙酰丙酸酯的有效收率并提高其生产成本。相比于常规方法，使用本发明的方法的反应的特征在于吃惊和基本上缺少焦油残渣在反应容器内的析出或固化。因此，本发明的方法提供相对于之前已知方法的显著优点。在实施方案中，使用本发明的方法的工序导致小于糠醇的10重量％的焦油残渣。在其他实施方案中，使用本发明的方法的工序导致小于糠醇的约5重量％或更低的焦油残渣。在一些实施方案中，这样形成的焦油残渣在反应过程中保持完全混悬，并且在反应混合物或粗反应混合物中不析出或固化。在其中焦油残渣保持混悬或分散在粗反应混合物中的实施方案中，本发明的方法非常适于连续法，其中焦油残渣的析出或固化否则将污染反应器设备。
不希望受到理论陈述的限制，我们相信存在乙酰丙酸烷基酯作为溶剂有助于通过保持试剂的溶解度而防止焦油残渣形成；我们还相信试剂比例联合反应混合物的温度提供乙酰丙酸烷基酯的较高反应速度，这进而妨碍负责焦油形成的更慢反应。
在一些实施方案中，在第二混合物完全加入第一混合物时，糠醇到乙酰丙酸烷基酯的转化基本上完全。在其他实施方案中有利的是在第二混合物完全加入第一混合物后继续加热和搅拌。在分批型方法中，在实施方案中，在第二混合物完全加入第一混合物后，转化到乙酰丙酸烷基酯在约1至120分钟，或约60分钟，或约30分钟内完成。
乙酰丙酸酯最终产物可通过本领域已知方法(包括蒸馏)从反应混合物中回收。乙酰丙酸烷基酯的蒸馏优选是真空蒸馏、降膜蒸馏、转膜蒸馏或本领域技术人员通常使用的任何其他常规技术。在一些实施方案中，在所述乙酰丙酸烷基酯的蒸馏之前，过量烷基醇可通过已知方法从反应混合物中清除和循环使用。在乙酰丙酸烷基酯纯化之前，可期望中和反应混合物中存在的白蛋白酸。中和通过下列方式来完成：将一定量的中和剂加入反应混合物中，该量足以中和白蛋白酸催化剂。碱性和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、叔胺或所酸盐是中和反应混合物中存在的白蛋白酸催化剂的合适中和剂的例子。在一些实施方案中缓冲剂例如磷酸氢二钠和氧化钙是有用的。金属氧化物中和剂(例如碱性氧化铝)还提供在反应混合物中不溶性特征，并且因此在中和后例如通过过滤、倾析或沉淀容易从反应混合物分离。
因为通过使用本发明的方法实现的加工优点，用于实施本发明的方法的连续反应器设计并不特别限定范围。在一些实施方案中，主要的加工优点包括高速转化、高收率、没有溶剂回收步骤、较低或不需要施加压力、低水平的焦油残渣形成、缺少焦油残渣析出、和在挥发性最终反应产物部分或完全蒸发时焦油残渣保持可流动。在实施方案中，这些加工优点导致联合本发明的方法使用的反应器和纯化装置设计的实质灵活性。在一些实施方案中，设备特征的联合合并以基于温度、压力、物料组成、混合、添加速度、酸含量、和期望的水含量(如果有)提供反应的优化速度和乙酰丙酸烷基酯的收率。可能的组件及其组合的一些非限制性例子包括下列：
1.高速搅拌喷嘴添加连续搅拌罐反应器，或CSTR，或多CSTR串联反应器。
2.活塞流反应器后的一个CSTR反应器或串联反应器。
3.循环环型反应器或串联反应器，具有静态混合器或在线机器混合器以在更大规模设备提供改善的稀释和混合。
4.循环环型反应器或串联反应器，具有环内部或环之间的膨胀箱，以允许非压缩的气体除去或增加驻留时间。
5.上述任何实施方案中的循环环型反应器，然后是活塞流反应器。
6.反应蒸馏，具有循环产物流和多相催化剂以将分离和稀释合并到一个步骤中。
7.反应蒸馏，具有循环产物流和均相催化剂以将分离和稀释合并到一个步骤中。
8.上述任何实施方案中的串联的循环环或CSTR，具有至各阶段的连续源的新鲜物料。
在一些实施方案中，使用后缩聚反应器来酯化粗反应混合物中的任何残留乙酰丙酸至期望的乙酰丙酸烷基酯。在本发明的方法的一些实施方案中形成乙酰丙酸，其中水加入反应混合物或其中水作为副产物形成，如上所述。在后缩聚反应器中进行酯化后，反应混合物是酯化的反应混合物。用于分批或连续法的可能的后缩聚反应器的非限制例子包括下列：
1.CSTR，其中加入过量烷基醇，并且水和烷基醇除去以进行酯化。
2.短托盘蒸馏。
3.反应蒸馏，其中烷基醇从反应器底部煮沸，并且在固定床催化剂存在下接触乙酰丙酸。
在一些实施方案中，粗反应混合物或酯化的反应混合物中酸催化剂的中和通过使用上述中和剂来进行。在实施方案中，反应混合物或酯化的反应混合物被酯化以形成中和的反应混合物。在一些实施方案中可用的分批或连续法进行中和，包括下列：
1.多相中和床，其具有固体中和剂(例如磷酸氢二钠或氧化钙)，然后是过滤器，反应混合物在离开床之前通过该过滤器。
2.将在反应混合物中可溶的一种或多种固体中和剂加入回流混合罐，然后过滤以除去固体。
3.将一种或多种液体叔胺加入回流混合罐，然后过滤以除去固体。
4.将一种或多种水溶性中和剂(例如氢氧化钠)加入回流混合罐，然后过滤或浓缩以除去固体。
在实施方案中，粗反应混合物，酯化的反应混合物或中和的反应混合物含有过量的烷基醇，焦油残渣和产物乙酰丙酸烷基酯。在一些实施方案中，期望通过从粗反应混合物，酯化的反应混合物或中和的反应混合物除去过量的烷基醇，焦油残渣或两者而纯化产物乙酰丙酸烷基酯。在一些实施方案中，通过对粗反应混合物，酯化的反应混合物或中和的反应混合物进行真空蒸馏来实现纯化。在实施方案中，有用的真空蒸馏设备包括系统，包括柱，重沸器，冷凝器和回流路径。在一些实施方案中，双柱设计适用于进行蒸馏，其中第一柱在较高压力下运行以蒸掉一些百分率的残留烷基醇，并且第二柱在较低压力下运行以除去残留的烷基醇。在一些实施方案中，浆料型设计或机械型重沸器例如转膜蒸发器(WFE)用于分离乙酰丙酸烷基酯产物。
在一些实施方案中，粗反应混合物，酯化的反应混合物或中和的反应混合物的纯化在多于一个步骤中实现，在实施方案中多于一个步骤是两个步骤。在一些这样的实施方案中，第一步包括蒸发大部分的烷基醇，从而导致除去主要含有乙酰丙酸烷基酯和焦油残渣的反应混合物。在一些这样的实施方案中，焦油残渣保持混悬在除去的反应混合物中。第二步包括从除去的反应混合物中蒸发一部分乙酰丙酸烷基酯，以产生大量例如50重量％的乙酰丙酸烷基酯(其在反应中产生为纯化产物)。在反应的一些实施方案中，其中简便真空蒸馏用于从除去的反应混合物分离乙酰丙酸烷基酯产物，50重量％至75重量％的乙酰丙酸烷基酯分离为纯化产物；在其他实施方案中，75重量％至90重量％的乙酰丙酸烷基酯分离为纯化产物；在其他实施方案中，90重量％至99重量％的乙酰丙酸烷基酯分离为纯化产物。本发明的未预料的特征是在一些实施方案中，除去的反应混合物中残留的焦油残渣是可流动和可加工的，即使多于50重量％的形成的乙酰丙酸烷基酯分离，并且残留反应混合物的增重馏分由焦油残渣构成。如果焦油残渣保持可流动的，使用机械辅助蒸发技术，例如转膜蒸发或降膜蒸发。在一些实施方案中，为了分离乙酰丙酸烷基酯，因为它们比简便蒸发技术更有效。
在一些这样的实施方案中，乙酰丙酸烷基酯的分离在两步中实现。第一步从除去的反应混合物中分离大部分的乙酰丙酸烷基酯以在高固体反应混合物中残留可流动的焦油残渣。然后第二步使用蒸馏设备，其是设计以管理高固体反应混合物的重沸器或蒸发器。在一些实施方案中，WFE，降膜蒸发，喷雾干燥，高固体管理型重沸器(例如
或
设备，由Butzbach，Germany的Buss-SMS-CanzlerGmbH销售)，喷雾干燥器，或其他固体干燥设备用作第二蒸馏设备。第二重沸器/蒸发器装置还可以将蒸汽直接发送至第一步中使用的第一蒸馏设备；即两个重沸器可提供相同柱，使得第二重沸器中蒸发的材料送回到第一重沸器。
然而，在本发明的方法的一些实施方案中，还尝试通过上述蒸发技术从除去的粗产物混合物中分离超过约50重量％的乙酰丙酸烷基酯，由于增加焦油残渣的重量馏分，这是存在问题的，其形成高粘性或甚至固化物质(其不适于上述纯化方法)。在一些这样的实施方案中，期望形成塑化焦油残渣：即，将一种或多种化合物加入焦油残渣中，这防止固化和/或确保残留物保持流动性以能够通过上述蒸发技术有效地分离实质部分的乙酰丙酸烷基酯。在一些这样的实施方案中，我们发现，将生物柴油燃料加入粗反应混合物，酯化的反应混合物，中和的反应混合物或除去的反应混合物形成塑化的可流动的焦油残渣，其在蒸发过程中不会固化。由于焦油残渣本身用于燃烧(即具有燃料价值)，生物柴油的添加补充了塑化的焦油残渣的实用性，在基本上所有乙酰丙酸烷基酯分离后这保持不变或甚至增加。在一些实施方案中，在反应条件下基本上惰性并且沸点高于乙酰丙酸烷基酯的焦油残渣的溶剂用于在乙酰丙酸烷基酯的蒸发过程中塑化焦油残渣；然后在一些这样的实施方案中溶剂蒸发以残留固化的焦油残渣或可燃烧用于燃料价值。在一些实施方案中，微量的四氢糠醇(THFA)加入第二混合物(混合物含有糠醇初始材料)，之后进行反应。在实施方案中，THFA能够和糠醇反应以形成乙酰丙酸四氢糠醇酯，其在一些实施方案中是焦油残渣的良好增塑剂，其具有低的蒸汽压，并且在一些实施方案中和焦油残渣一起燃烧用于燃料价值。
在其他这样的实施方案中，液/液分离用于从焦油残渣中分离反应中形成的一些或所有乙酰丙酸烷基酯。从焦油残渣萃取乙酰丙酸烷基酯中可用的溶剂的非限制性例子包括线性，支化，或环状脂肪族或芳族烃(例如己烷，甲苯等)；石油醚，乙酸乙酯和生物柴油。
在实施方案中，本发明是一种合成乙酰丙酸烷基酯的方法，该方法包括：
a.使第一混合物接触第二混合物以形成反应混合物，所述第一混合物包含：
i.烷基醇，
ii白蛋白酸催化剂，和
iii.乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同；
所述第二混合物包含：
i.糠醇，和
iii.附加量的所述第一混合物的所述烷基醇；以及
b.在所述反应混合物中形成乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同。
在实施方案中，乙酰丙酸烷基酯在高温下形成。在实施方案中，所述第二混合物接触所述第一混合物，所述第一混合物保持在高温下。在实施方案中，所述烷基醇是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或正丁醇。在实施方案中，所述第一混合物中烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比为约1∶20至1∶1。在实施方案中，所述第一混合物中烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比为约1∶8至1∶2。在实施方案中，所述第一混合物中烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比为约1∶6至1∶3。在实施方案中，所述白蛋白酸催化剂是硫酸，包含磺酸基的阳离子交换树脂，烷基-芳族磺酸，芳族磺酸或脂肪族磺酸。在实施方案中，每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，将约1x10-4至2.5x10-2摩尔的硫酸加入所述第一混合物。在实施方案中，每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，将约2.5x10-3至2.5x10-2摩尔的硫酸加入所述第一混合物。在实施方案中，每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，将约1x10-2至2x10-2摩尔的硫酸加入所述第一混合物。在实施方案中，本发明还包括将水加入所述第一混合物。在一些这样的实施方案中，每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，加入约1x10-4至0.2摩尔的水。在一些这样的实施方案中，每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，加入约1x10-3至0.1摩尔的水。在一些这样的实施方案中，每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，加入约1x10-3至5x10-2摩尔的水。在实施方案中，所述第二混合物包含糠醇与烷基醇的摩尔数的摩尔比为约1至2。在实施方案中，所述第二混合物包含糠醇与烷基醇的摩尔数的摩尔比为约1∶1.125至1∶1.75。在实施方案中，所述第二混合物包含糠醇与烷基醇的摩尔数的摩尔比为约1∶1.20至1∶1.50。在实施方案中，反应包括加热和搅拌。在一些这样的实施方案中，所述烷基醇是乙醇并且所述高温为约95℃至160℃。在实施方案中，该方法还包括在所述接触之前加热所述第一混合物。在一些这样的实施方案中，所述加热包括升高温度在所述烷基醇的沸点之上。在一些这样的实施方案中，所述温度比所述烷基醇的沸点高至少约20℃。在一些这样的实施方案中，所述温度比所述烷基醇的沸点高至少约40℃。.在一些这样的实施方案中，所述方法是分批法，并且所述第二混合物接触所述第一混合物完成后使所述加热保持约1至60分钟。在一些这样的实施方案中，所述方法是分批法，并且所述第二混合物接触所述第一混合物完成后使所述加热保持约30分钟。在一些实施方案中，所述第二混合物中烷基醇的摩尔数根据下式进行选择
D＝(1+(B/A))*C
其中
A表示乙酰丙酸烷基酯的摩尔数；
B表示所述第一混合物中烷基醇的摩尔数；
C表示糠醇的摩尔数；以及
D表示所述第二混合物中烷基醇的摩尔数。
在一些这样的实施方案中，所述第二混合物中烷基醇的摩尔数被选择为约(0.9)(D)至D。在实施方案中，以每分钟每摩尔的所述第一混合物中的烷基醇约1至5摩尔％的比例，糠醇接触所述反应混合物中的烷基醇。在实施方案中，所述接触包括通过一个或多个不接触所述第一混合物的喷嘴或喷孔将所述第二混合物加入所述第一混合物。
在一些这样的实施方案中，所述一个或多个喷嘴或喷孔被构造为使包含液滴的烟雾或微细喷雾的分流形式的所述第二混合物接触所述第一混合物的表面。在实施方案中，所述方法是连续的。在实施方案中，反应包括施加压力。在实施方案中，所述施加压力至多为高于周围压力约1个大气压。在实施方案中，所述乙酰丙酸烷基酯的收率为所述第二混合物中的糠醇的摩尔数的至少约70摩尔％。在实施方案中，该方法还包括在形成乙酰丙酸烷基酯后中和所述酸催化剂。在一些这样的实施方案中，所述中和通过碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、叔胺或羧酸盐来实现。在实施方案中，该方法包括收集形成的乙酰丙酸烷基酯。在一些这样的实施方案中，所述收集包括烷基醇的蒸发，所述乙酰丙酸烷基酯的蒸馏，可溶反应产物从不可溶反应产物中倾析，不可溶反应产物从可溶反应产物中过滤，液液分离，或其组合。在一些这样的实施方案中，所述蒸馏包括施加真空。在一些这样的实施方案中，所述蒸馏包括转膜蒸发或降膜蒸发。在一些这样的实施方案中，所述收集在两步中实现，其中第一步包括烷基醇的蒸发；以及第二步包括乙酰丙酸烷基酯的蒸发；或者第一步包括烷基醇和第一部分的乙酰丙酸烷基酯的蒸发，并且第二步包括除去第二部分的乙酰丙酸烷基酯。在一些这样的实施方案中，该方法还包括在所述第一步和所述第二步之间将焦油残渣增塑剂加入所述反应混合物。在一些这样的实施方案中，所述焦油残渣增塑剂是生物柴油燃料，2，2，4-三甲基-1，3-戊烷-二醇二异丁酸酯，十三烷基醇，其中烷基独立地具有4至14个碳的邻苯二甲酸二烷基酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的己二酸二烷基酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的癸二酸二烷基酯，其中烷基具有4至14个碳的单苯甲酸酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的二烷基环己酸酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的偏苯三酸三烷基酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的柠檬酸三烷基酯，或其组合。在实施方案中，乙酰丙酸是该方法的副产物，其中该方法还包括酯化乙酰丙酸。在一些这样的实施方案中，在形成后乙酰丙酸烷基酯和乙酰丙酸的合并收率为所述第二混合物中提供的糠醇的摩尔数的至少约70摩尔％。.在实施方案中，大于75重量％的形成的乙酰丙酸烷基酯被收集为纯化产物。在实施方案中，大于90重量％的形成的乙酰丙酸烷基酯被收集为纯化产物。
在实施方案中，本发明的方法是一种合成乙酰丙酸烷基酯的方法，包括：
a.形成第一混合物，所述第一混合物包含：
i.烷基醇，
ii白蛋白酸催化剂，和
iii.乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同；
b.加热所述第一混合物至高于所述烷基醇的沸点至少约20℃的温度；
c.使所述第一混合物在周围压力下接触第二混合物以形成反应混合物，所述第二混合物包含：
i.糠醇，和
iii.为来自所述第一混合物的烷基醇的烷基醇，其中糠醇与烷基醇的摩尔比为约1∶1.125至1∶1.75；
d.使所述反应混合物在周围压力和约95℃至160℃的温度下进行反应以形成乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同；以及
e.回收所述乙酰丙酸烷基酯，
其中基于所述第二混合物中糠醇的摩尔数，将约0.01至2摩尔％的硫酸加入所述第一混合物，并且其中所述第二混合物中烷基醇的摩尔数被选择为约0.9D至D，其中D根据下式来定义
D＝(1+(B/A))*C
其中
A表示乙酰丙酸烷基酯的摩尔数；
B表示所述第一混合物中烷基醇的摩尔数；
C表示糠醇的摩尔数；以及
D表示所述第二混合物中烷基醇的摩尔数。
在实施方案中，所述烷基醇是甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇或正丁醇。在一些这样的实施方案中，所述烷基醇是乙醇。在一些实施方案中，该方法还包括在所述收集之前中和硫酸。
试验
下列实施例描述本发明。
实施例1
装有磁力搅拌棒，热电偶，冷凝器和橡胶隔膜的250mL 3颈烧瓶加入100mL乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple WellChemicals Company，Ltd.)和5mL乙醇(100％，得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。使用加热罩将烧瓶加热中回流。沸点在25分钟内稳定在154.2℃。以10分钟间隔，将三份连续5mL等份的乙醇通过橡胶隔膜使用注射器加入烧瓶，记录沸点。最后，将1mL的去离子水通过橡胶加入烧瓶。沸点在10分钟后记录。表1示出混合物的记录的沸点。
表1.乙醇/乙酰丙酸乙酯混合物隔膜的沸点。
实施例2
500mL 3颈烧瓶装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶。烧瓶加入100.06g(0.694mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple Well Chemicals Company，Ltd.)11.48g(0.249mol)乙醇(99.5+％，得自Acros Organics of Geel，Belgium)和硫酸溶液(通过在1.463mL去离子水中混合0.575mL浓硫酸而制备)。将混合物搅拌并在120℃油浴中加热至在107.0℃回流。将49.23g(0.497mol)糠醇(99％，得自AcrosOrganics)和31.50g(0.684mol)乙醇的混合物在108分钟内滴加至反应混合物。在完成添加后，反应回流另外1h。将反应烧瓶从油浴中取出，并且允许冷却至周围温度。
除去粗反应混合物样品用于分析。粗反应产物溶解于MTBE，这导致少量焦油残渣析出，并且其也经受GC-MS。主要峰确定为98.9％乙酰丙酸乙酯；小峰确定为当归内酯。由于其挥发性GC-MS并未检测到乙醇存在。
在搅拌的同时，将氢氧化钠溶液(通过在1mL蒸馏水和9mL乙醇中混合0.884g氢氧化钠而制备)加入反应混合物。混合物通过在2-3托真空蒸馏来进行蒸馏以得到蒸馏的反应产物。约8.49g的未蒸馏的残渣残留在蒸馏物底部。未蒸馏的固体含有约1.53g的硫酸钠和约6.96g的焦油残渣。焦油残渣的量为加入反应的糠醇重量的14.1重量％。蒸馏的反应产物的GC-MS痕迹导致测得主要峰的百分率为99％是乙酰丙酸乙酯。
实施例3
装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶的500mL 3颈烧瓶加入100.21g(0.695mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的LangfangTriple Well Chemicals Company，Ltd.)，7.60g(0.165mol)乙醇(99.5+％，得自Acros Organics of Geel，Belgium)和硫酸溶液(通过在1.463mL去离子水中混合0.575mL浓硫酸而制备)。将混合物搅拌并在135℃油浴中加热至在116.3℃回流。将49.12g(0.496mol)糠醇(99％，得自Acros Organics)和28.72g(0.624mol)乙醇的混合物在115分钟内滴加至反应混合物。在完成添加后，反应回流另外1h。然后将反应烧瓶从油浴中取出，并且允许冷却至室温。
将约50.445g的反应混合物转移至250mL烧瓶，并且使用Kugelrohr设备在约7-10托和至多180℃的空气浴温度下进行蒸馏。在蒸馏后，留在烧瓶中的未蒸馏的焦油固体的总量为1.622g，其含有硫酸0.290g和焦油1.332g。反应中形成的焦油的量和加入的糠醇的量的比为9.8重量％。如实施例1那样进行粗反应产物的GC-MS分析，显示乙酰丙酸乙酯展现为98.6％。
比较例4
装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶的500mL 3颈烧瓶加入62.24g(1.351mol)乙醇(200度，得自Acros Organics of Geel，Belgium)和硫酸溶液(通过在1.463mL去离子水中混合0.575mL浓硫酸而制备)。将混合物在100℃油浴中在76℃回流。将约49mL的糠醇(99％，得自AcrosOrganics)加入滴液漏斗。初始等份的约2mL糠醇从滴液漏斗滴加至反应混合物。在添加过程中，观察到明显量的固体焦油积累在烧瓶中。由于固体焦油积累，因此不能添加来自滴液漏斗的剩余糠醇。将反应烧瓶从油浴中取出并且允许冷却至室温。
实施例5
使用乙酰丙酸正丁酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple WellChemicals Company，Ltd.)和正丁醇(99.9％，得自Sigma-Aldrich Companyof St.Louis，MO)重复实施例1的方法。表2示出混合物的记录的沸点。
表2.正丁醇/乙酰丙酸正丁酯混合物的沸点
装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶的500mL 3颈烧瓶加入100.04g(0.581mol)乙酰丙酸正丁酯(得自中国河北省廊坊市的LangfangTriple Well Chemicals Company，Ltd.)，20.84g(0.281mol)正丁醇(99.9％，得自the Sigma-Aldrich Company of St.Louis，MO)，1.463mL去离子水和0.575mL浓硫酸。使用加热罩将混合物加热至130℃的温度。将49.07g(0.495mol)糠醇(99％，得自Acros Organics of Geel，Belgium)和55.00g(0.742mol)正丁醇的混合物在约65分钟内滴加入反应混合物。在完成添加后，将反应温度在130℃保持另外1小时。然后，允许反应烧瓶冷却至室温。粗反应混合物表现为均质的，未观察到不可溶或相分离的材料。将约50.10g的反应混合物转移至250mL烧瓶，并且使用Kugelrohr设备在约7-10托和至多181℃的空气浴温度下进行蒸馏。
在蒸馏后，留在烧瓶中的未蒸馏的固体的总量为1.43g，其含有0.23g硫酸和1.20g的焦油残渣。加入的焦油残渣的量与糠醇的量的比测量为11.1重量％。如实施例2那样进行粗反应产物的GC-MS分析，显示乙酰丙酸正丁酯展现为峰面积的98.0％。
比较例6
装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶的500mL 4颈烧瓶加入100.16g(1.351mol)正丁醇(从得自Acros Organics of Geel，Belgium的99.4％正丁醇重蒸馏)和硫酸溶液(通过在1.463mL蒸馏水中混合0.575mL浓硫酸而制备)。将混合物在120℃油浴中在95℃回流。将49.38g(0.498mol)糠醇(99％，得自Acros Organics)在110分钟内加入滴液漏斗。在添加过程中，观察到固体焦油材料积累在烧瓶中。在完成添加后，使反应回流另外1h。然后将反应烧瓶从油浴中取出，并且允许冷却至室温。粗反应混合物的总重量为149.22g。反应后总质量损失为2.84g。
实施例7
装有磁力搅拌棒，Dean-Stark收集器和热电偶的2L 2颈烧瓶加入232.52g(2.002mol)乙酰丙酸(得自中国河北省廊坊市的Langfang TripleWell Chemicals Company，Ltd.)，241.52g(4.019mol)正丙醇(≥99.8％，得自Sigma-Aldrich Company of St.Louis，MO)，600mL甲苯和2mL浓硫酸。反应在加热罩上加热至回流。在回流过夜后，收集总量42.7mL的水，并且从Dean-Strap收集器除去。反应烧瓶允许冷却至室温。然后100g碱性氧化铝(得自Sigma-Aldrich Company of St.Louis，MO)加入反应溶液并且搅拌约80分钟。然后过滤掉固体，将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且烧瓶中的滤液浸渍在设定为75℃的油浴和15托真空度中，以除去甲苯和正丙醇。残渣在旋转蒸发器上在浸渍在设定为110°-120℃的油浴和15托真空度的烧瓶中蒸馏，以在捕捉烧瓶中产生284.48g无色液体。产物通过GC-MS确定为99.51％乙酰丙酸正丙酯。
使用正丙醇和乙酰丙酸正丙酯，实施例1的方法用于产生沸点性能。测量的沸点示于表3。
表3.正丙醇/乙酰丙酸正丙酯混合物的沸点
500mL 4颈烧瓶装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶。烧瓶加入100.02g(0.632mol)乙酰丙酸正丙酯(从上述乙酰丙酸合成)，16.48g(0.274mol)正丙醇，1.463mL去离子水和0.575mL浓硫酸。混合物用加热罩加热至120℃的温度。49.07g(0.495mol)糠醇(99％，得自AcrosOrganics of Geel，Belgium)和43.06g(0.716mol)正丙醇的混合物在约117分钟内滴加至反应混合物。在完成添加后，反应回流另外1小时。然后反应烧瓶允许冷却至室温。粗反应混合物表现为均质的，未观察到不可溶或相分离的材料。将约50.10g的反应混合物转移至250mL烧瓶，并且使用Kugelrohr设备在约4-8托和至多179℃的空气浴温度下进行蒸馏。
在蒸馏后，留在烧瓶中的未蒸馏的固体的总量为1.16g，其含有0.25g硫酸和0.91g的焦油残渣。反应中形成的焦油残渣的量和加入的糠醇的量的比为7.8％。如实施例2那样进行粗反应产物的GC-MS分析，显示乙酰丙酸正丙酯展现为99.1％。
实施例8
装有磁力搅拌棒，Dean-Stark收集器和热电偶的2L 3颈烧瓶加入232.35g(2.001mol)乙酰丙酸(得自中国河北省廊坊市的Langfang TripleWell Chemicals Company，Ltd.)，310mL(4.049mol)异丙醇(得自ThermoFisher Scientific of Waltham，MA)，600mL甲苯(得自Thermo FisherScientific)和2mL浓硫酸。反应在加热罩上加热至回流。在回流过夜后，收集约31mL的水，并且从Dean-Strap收集器除去。反应烧瓶允许冷却至室温。然后100g碱性氧化铝(得自Sigma-Aldrich Company of St.Louis，MO)加入反应溶液并且搅拌2h。然后过滤掉固体，将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且含有滤液的烧瓶浸渍在设定为70℃的油浴和20托真空度中，以除去甲苯和异丙醇。残渣在旋转蒸发器上在浸渍在设定为100℃的油浴和8-10托真空度的烧瓶中蒸馏，以在捕捉烧瓶中产生270.26g无色液体。产物通过GC-MS确定为99.98％乙酰丙酸异丙酯。
使用异丙醇和乙酰丙酸异丙酯，实施例1的方法用于产生沸点性能。测量的沸点示于表4。
表4.异丙醇/乙酰丙酸异丙酯混合物的沸点
装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶的500mL 3颈烧瓶加入100.01g(0.632mol)乙酰丙酸异丙酯，16.08g(0.268mol)异丙醇(检定的，得自Thermo Fisher Scientific of Waltham，MA)，1.463mL蒸馏水和0.575mL浓硫酸。将混合物加热至在加热罩中在110℃温和回流。49.13g(0.496mol)糠醇(99％，得自Acros Organics of Geel，Belgium)和42.76g(0.711mol)异丙醇的混合物在170分钟内滴加至反应混合物。在完成添加后，反应回流另外1小时。然后反应烧瓶允许冷却至室温。粗反应混合物表现为均质的，未观察到不可溶或相分离的材料。将约50.07g的反应混合物转移至250mL烧瓶，并且使用Kugelrohr设备在约5-6托和至多180℃的空气浴温度下进行蒸馏。
在蒸馏后，留在烧瓶中的未蒸馏的固体的总量为1.74g，其含有0.26g硫酸和1.48g的焦油残渣。反应中形成的焦油残渣的量和加入的糠醇的量的比为12.3％。如实施例2那样进行粗反应产物的GC-MS分析，显示乙酰丙酸异丙酯展现为97.0％。
实施例9
装有磁力搅拌棒，Dean-Stark收集器和热电偶的2L 2颈烧瓶加入232.67g(2.004mol)乙酰丙酸(得自Langfang Triple Well ChemicalsCompany，Ltd.of中国河北省廊坊市)，192.47g(6.007mol)甲醇(得自VWRInternational of West Chester，PA)，600mL甲苯和2mL浓硫酸。反应在加热罩上加热至回流。在回流过夜后，反应烧瓶允许冷却至室温。反应混合物分为两层。反应混合物转移至1L分液漏斗。含有约50mL液体的底层从分液漏斗排出。将顶层收集在1L烧瓶中。向烧瓶中加入约10g碱性氧化铝(得自Sigma-Aldrich Company of St.Louis，MO)，并且将混合物在室温下搅拌2h。过滤掉固体，将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且含有滤液的烧瓶浸渍在设定为80℃的油浴中并施加27托真空度，以除去甲苯和甲醇。残渣在Kugelrohr设备上在95℃空气浴温度和10-15托真空度蒸馏，以产生186.73g的无色液体。产物通过GC-MS确定为99.80％的乙酰丙酸甲酯。
使用甲醇和乙酰丙酸甲酯实施例1的方法用于产生沸点性能。测量的沸点示于表5。
表5.甲醇/乙酰丙酸甲酯混合物的沸点
装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶的500mL 4颈烧瓶加入100.04g(0.769mol)乙酰丙酸甲酯，7.52g(0.235mol)甲醇(得自VWRInternational of West Chester，PA)，1.463mL去离子水和0.575mL浓硫酸。使用加热罩将混合物加热至在102℃温和回流。49.04g(0.495mol)糠醇(99％，得自Acros Organics of Geel，Belgium)和20.94g(0.654mol)甲醇的混合物在83分钟内滴加至反应混合物。在完成添加后，反应回流另外1小时。然后反应烧瓶允许冷却至室温。粗反应混合物表现为均质的，未观察到不可溶或相分离的材料。将约50.02g的反应混合物转移至250mL烧瓶，并且使用Kugelrohr设备在约176℃空气浴和7-10托下进行蒸馏。
在蒸馏后，留在烧瓶中的未蒸馏的固体的总量为4.46g，其含有0.30g硫酸和4.16g的焦油残渣。反应中形成的焦油残渣的量和加入的糠醇的量的比为30.0％。如实施例2那样进行粗反应产物的GC-MS分析，显示乙酰丙酸甲酯展现为98.3％。
实施例10
500mL 4颈烧瓶装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶。全套装置在正氮气压下保护以防止水分积累。烧瓶加入100.05g(0.691mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple Well ChemicalsCompany，Ltd.)，7.60g(0.165mol)乙醇(100％，得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，0.575mL(0.0106mol)硫酸(95-98％，得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。将混合物在室温下搅拌，取出等份用于分析。使用加热罩将混合物加热至118-120℃。在温度达到118℃后，取出等份用于分析。49.18g(0.491mol)糠醇(98％，得自St.Louis，MO的Sigma-Aldrich)和28.70g(0.623mol)乙醇(200度，得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的混合物在99分钟内滴加至反应混合物。在添加过程中取出两等份。在完成添加后，将反应加热另外30分钟。在反应过程中，反应混合物完全为均质的，未观察到焦油残渣，仅观察到温和回流。乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸的反应温度性能和HPLC结果示于表6。
表6.乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸浓度的反应性能和HPLC结果。
基于在最终反应溶液中测量的乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸浓度，从糠醇计算乙酰丙酸乙酯的收率：
其中：
W乙酰丙酸乙酯(最终)是最终反应混合物中乙酰丙酸乙酯重量(乙酰丙酸乙酯浓度乘以总反应重量)
W乙酰丙酸乙酯(初始)是加入反应的乙酰丙酸乙酯重量，说明乙酰丙酸乙酯的测量的纯度
W乙酯丙酸(最终)是最终反应混合物中的乙酰丙酸重量
W糠醇是加入反应的糠醇重量，说明糠醇的测量的纯度
MW乙酰丙酸乙酯是乙酰丙酸乙酯的分子量
MW糠醇是糠醇的分子量，和
MW乙酰丙酸是乙酰丙酸的分子量。
基于等式(1)和(2)，糠醇到乙酰丙酸乙酯的最终转化率为84.29mol％，糠醇到乙酰丙酸的转化率为6.41％。糠醇到乙酰丙酸物质的总转化率为90.70mol％。
实施例11
500mL 4颈烧瓶装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶。全套装置在稍微正氮气压下保护以防止水分积累。烧瓶加入100.04g(0.690mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple Well ChemicalsCompany，Ltd.)，7.60g(0.165mol)乙醇(100％，得自St.Louis，MO的Sigma-Aldrich)，0.36g(0.0200mol)去离子水，0.575mL(0.0106mol)硫酸(95-98％，得自St.Louis，MO的Sigma-Aldrich)。将混合物在室温下搅拌，取出等份用于分析。使用加热罩将混合物加热至115℃。在温度达到115℃后，取出等份用于分析。然后49.10g(0.491mol)糠醇(98％，得自Sigma-Aldrich)和28.48g(0.618mol)乙醇(200度，得自Sigma-Aldrich)的混合物在93分钟内滴加至反应混合物。在添加过程中取出两等份。在完成添加后，将反应加热另外30分钟。在反应过程中，反应混合物完全为均质的，未观察到焦油残渣，仅观察到温和回流。乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸的反应温度性能和HPLC结果示于表7。
表7.乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸浓度的反应性能和HPLC结果。
使用实施例10中的等式1和2，糠醇到乙酰丙酸乙酯的转化率计算为83.45mol％，糠醇到乙酰丙酸的转化率计算为8.19mol％。糠醇到乙酰丙酸物质的总转化率为91.64mol％。
实施例12
500mL 4颈烧瓶装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶。全套装置在正氮气压下保护以防止水分积累。烧瓶加入100.07g(0.691mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple Well ChemicalsCompany，Ltd.)，7.60g(0.165mol)乙醇(100％，得自St.Louis，MO的Sigma-Aldrich)，1.46g(0.0812mol)水，0.575mL(0.0106mol)硫酸(95-98％，得自Sigma-Aldrich)。将混合物在室温下搅拌，取出等份用于分析。使用加热罩将混合物加热至108℃。在温度达到108℃后，取出等份用于分析。49.10g(0.491mol)糠醇(98％，得自Sigma-Aldrich)和28.54g(0.619mol)乙醇(200度，得自Sigma-Aldrich)的混合物在125分钟内滴加至反应混合物。在添加过程中取出两等份。在完成添加后，将反应加热另外30分钟。在反应过程中，反应混合物完全为均质的，未观察到焦油残渣，仅观察到温和回流。乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸的反应温度性能和HPLC结果示于表8。
表8.乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸浓度的反应性能和HPLC结果。
使用实施例10中的等式1和2，糠醇到乙酰丙酸乙酯的转化率计算为78.73mol％，糠醇到乙酰丙酸的转化率计算为12.22mol％。糠醇到乙酰丙酸物质的总转化率为90.95mol％。
实施例13
2L 4颈烧瓶装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶。全套装置在正氮气压下保护以防止水分积累。烧瓶加入600.10g(4.142mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple Well ChemicalsCompany，Ltd.)，46.36g(1.006mol)乙醇(100％，得自the Sigma-AldrichCompany of St.Louis，MO)，3.45mL(0.0647mol)硫酸(95-98％，得自Sigma-Aldrich)。使用加热罩将混合物加热至118℃。在温度达到118℃后，299.93g(2.996mol)糠醇(98％，得自Sigma-Aldrich)和171.68g(3.727mol)乙醇(200度，得自Sigma-Aldrich)的混合物在169分钟内加入反应混合物。在完成添加后，将反应加热另外30分钟。在反应过程中，反应混合物完全为均质的，未观察到焦油残渣，仅观察到温和回流。反应温度性能示于表9。粗反应混合物的总重量为1122.40g。反应后的质量损失为2.02g，并且取出0.71g的粗混合物用于分析。
表9.反应温度性能.
向反应烧瓶中的混合物中加入112.5g磷酸氢二钠(得自ThermoFisher Scientific of Waltham，MA)。将混合物在90℃搅拌30min，然后允许冷却至室温。通过抽滤除去固体。回收总量1074.37g的滤液。将滤液转移至2L 4-颈圆底烧瓶。转移的滤液的总重量为1072.25g。将滤液从设定为90℃的油浴中的烧瓶中并且施加约32托的真空度来蒸馏约3小时。第一蒸馏物的重量为84.83g。第一蒸馏物为2.5重量％乙酰丙酸乙酯，残留乙醇，这通过GC-FID确定。然后圆底烧瓶中残留物使用短程蒸馏设置和加热到120℃至154℃的油浴在真空(4-7托)下蒸馏约2.5小时。收集总共920.18g的第二蒸馏物。黑色焦油残渣残留物的总重量为48.65g。在蒸馏后质量损失为18.59g。通过酸滴定和GC-FID，第二蒸馏物含有97.6重量％的乙酰丙酸乙酯和0.7重量％的乙酰丙酸。
基于合并的第一和第二蒸馏物中乙酰丙酸乙酯的量，并且使用实施例10中的等式1和2，糠醇到乙酰丙酸乙酯的转化百分率计算为70.6mol％。
实施例14
2L 4颈烧瓶装有磁力搅拌棒，滴液漏斗，冷凝器和热电偶。全套装置在正氮气压下保护以防止水分积累。烧瓶加入600.09g(4.142mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple Well ChemicalsCompany，Ltd.)，46.35g(1.006mol)乙醇(100％，得自St.Louis，MO的Sigma-Aldrich Company)和3.45mL(0.0647mol)硫酸(95-98％，得自Sigma-Aldrich)。使用加热罩将混合物加热至118℃。在温度达到118℃后，300.59g(3.003mol)糠醇(98％，得自Sigma-Aldrich)和171.76g(3.728mol)乙醇(200度，得自Sigma-Aldrich)的混合物在150分钟内滴加入反应混合物。在完成添加后，将反应加热另外30分钟。在反应过程中，反应混合物完全为均质的，未观察到焦油残渣，仅观察到温和回流。反应温度性能示于表10。粗反应混合物的总重量为1125.14g。反应后的质量损失为2.44g。
表10.反应温度性能.
将一部分粗反应混合物(574.62g)转移至滴液漏斗。滴液漏斗装配250mL 3-颈圆底烧瓶。烧瓶装有搅拌棒，防溅适配器，静止头适配器和接收烧瓶。烧瓶在设定为150℃的温度的油浴中加热。滴液漏斗中的溶液滴加至圆底烧瓶。使用加热罩加热烧瓶，在10-15托下头温为110-115℃时收集第一蒸馏物。在总共6小时45分钟后，完成添加和蒸馏。第一蒸馏物的总重量为508.31g。烧瓶中残留的焦油残渣测定重量为23.69g。蒸馏后质量损失为42.62g。基于滴定和GC-FID结果，蒸馏物为97.2重量％的乙酰丙酸乙酯和1.0重量％的乙酰丙酸。
使用实施例10中所示的计算结果，乙酰丙酸乙酯的收率确定为84.9mol％。
向反应烧瓶中残留的反应混合物(547.03g)中加入55g磷酸氢二钠(得自Thermo Fisher Scientific of Waltham，MA)和20g无水硫酸钠(得自Sigma-Aldrich)。将混合物在90℃下搅拌30min，并且允许冷却至室温。通过抽滤除去固体。回收总共519.77g的滤液。将滤液转移至滴液漏斗。滴液漏斗装配250mL 3-颈圆底烧瓶。烧瓶装有搅拌棒，防溅适配器，静止头适配器和接收烧瓶。烧瓶在设定为150℃的温度的油浴中加热。滴液漏斗中的溶液滴加至圆底烧瓶。在约10托下头温为约105℃时收集第二蒸馏物。在6h 14min后，完成添加和蒸馏。第二蒸馏物的重量为462.05g。烧瓶中残留的焦油残渣测定重量为20.34g。蒸馏后总共质量损失为36.99g。基于滴定和GC-FID结果，第二蒸馏物含有96.4重量％的乙酰丙酸乙酯和1.5重量％的乙酰丙酸。
使用实施例10中所示的计算结果，乙酰丙酸乙酯的收率确定为73.3mol％。
实施例15
1L，3颈圆底烧瓶装有顶空式搅拌器，冷凝器与液体收集器和热电偶。全套装置在正氮气压下保护以防止水分积累。烧瓶加入501.8g(4.395mol)乙酰丙酸乙酯(得自中国河北省廊坊市的Langfang Triple Well ChemicalsCompany，Ltd.)，53.0g(1.150mol)乙醇(100％，得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，2.95g(0.0301mol)和硫酸(95-98％，得自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。使用加热罩将混合物加热至118℃。在温度达到118℃后，252.1g(2.518mol)糠醇(98％，得自Sigma-Aldrich)和148.6g(3.226mol)乙醇(200度，得自Sigma-Aldrich)的混合物通过HPLC泵以4mL/min的速度在约100分钟内加入反应混合物。在完成添加后，将反应在118℃加热另外30分钟。在加热过程中，收集约50g的冷凝物。反应混合物完全为均质的，并且没有可观察到的焦油残渣。最终样品重量为895.7g。反应后的总质量损失为62.75g。粗反应混合物为黑色液体。粗反应混合物的HPLC显示组合物含有84.2重量％的乙酰丙酸乙酯和3.3重量％的乙酰丙酸。
将约100g的粗反应混合物置于100托真空度下的旋转蒸发器中。缓慢进行加热，在油浴温度达到181℃后，蒸馏样品本体。烧瓶中残留材料的最终重量为9.7g。残留材料为粘性，焦油样材料，其是室温下缓慢流动。蒸馏物为水样液体。
本发明可以合适地包含任何公开或引用的元素、由任何公开或引用的元素构成、或者基本上由任何公开或引用的元素构成。本文示意性公开的本发明可以合适地在缺乏本文未明确公开的任何元素的情况下实施。上述各种实施方案仅通过示意的方式来提供，并且不应该理解为限制所附权利要求书。将认识到，根据本文描述和展示的示例性实施方案和应用，在不偏离所附权利要求书的真实精神和范围的情况下，可以进行各种修改和改变。
Claims (54)
1.一种合成乙酰丙酸烷基酯的方法，该方法包括：
a.使第一混合物接触第二混合物以形成反应混合物，所述第一混合物包含：
i.烷基醇，
ii白蛋白酸催化剂，和
iii.乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同；
所述第二混合物包含：
j.糠醇，和
iii.附加量的所述第一混合物的所述烷基醇；以及
b.在所述反应混合物中形成乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同。
2.权利要求1所述的方法，其中所述乙酰丙酸烷基酯在高温下形成。
3.权利要求2所述的方法，其中所述第二混合物接触所述第一混合物，所述第一混合物保持在高温下。
4.权利要求1所述的方法，其中所述烷基醇是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或正丁醇。
5.权利要求1所述的方法，其中所述第一混合物中烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比为约1∶20至1∶1。
6.权利要求4所述的方法，其中所述第一混合物中烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比为约1∶8至1∶2。
7.权利要求4所述的方法，其中所述第一混合物中烷基醇与乙酰丙酸烷基酯的摩尔比为约1∶6至1∶3。
8.权利要求1所述的方法，其中所述白蛋白酸催化剂是硫酸，包含磺酸基的阳离子交换树脂，烷基-芳族磺酸，芳族磺酸或脂肪族磺酸。
9.权利要求8所述的方法，其中每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，将约1x10-4至2.5x10-2摩尔的硫酸加入所述第一混合物。
10.权利要求8所述的方法，其中每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，将约2.5x10-3至2.5x10-2摩尔的硫酸加入所述第一混合物。
11.权利要求8所述的方法，其中每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，将约1x10-2至2x10-2摩尔的硫酸加入所述第一混合物。
12.权利要求1所述的方法，其中所述第一混合物另外包含水。
13.权利要求12所述的方法，其中每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，存在约1x10-4至0.2摩尔的水。
14.权利要求12所述的方法，其中每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，存在约1x10-3至0.1摩尔的水。
15.权利要求12所述的方法，其中每摩尔的所述第二混合物中提供的糠醇，存在约1x10-3至5x10-2摩尔的水。
16.权利要求1所述的方法，其中所述第二混合物包含糠醇与烷基醇的摩尔数的摩尔比为约1至2。
17.权利要求1所述的方法，其中所述第二混合物包含糠醇与烷基醇的摩尔数的摩尔比为约1∶1.125至1∶1.75。
18.权利要求1所述的方法，其中所述第二混合物包含糠醇与烷基醇的摩尔数的摩尔比为约1∶1.20至1∶1.50。
19.权利要求3所述的方法，其中所述反应混合物在高温下搅拌。
20.权利要求19所述的方法，其中所述烷基醇是乙醇并且所述高温为约95℃至160℃。
21.权利要求20所述的方法，还包括在所述接触之前加热所述第一混合物。
22.权利要求21所述的方法，其中所述加热包括升高温度在所述烷基醇的沸点之上。
23.权利要求22所述的方法，其中所述温度比所述烷基醇的沸点高至少约20℃。
24.权利要求22所述的方法，其中所述温度比所述烷基醇的沸点高至少约40℃。
25.权利要求2所述的方法，其中所述方法是分批法，并且所述第二混合物接触所述第一混合物完成后使所述高温保持约1至60分钟。
26.权利要求2所述的方法，其中所述方法是分批法，并且所述第二混合物接触所述第一混合物完成后使所述高温保持约30分钟。
27.权利要求1所述的方法，其中所述第二混合物中烷基醇的摩尔数根据下式进行选择
D＝(1+(B/A))*C
其中
A表示乙酰丙酸烷基酯的摩尔数；
B表示所述第一混合物中烷基醇的摩尔数；
C表示糠醇的摩尔数；以及
D表示所述第二混合物中烷基醇的摩尔数。
28.权利要求27所述的方法，其中所述第二混合物中烷基醇的摩尔数被选择为约(0.9)(D)至D。
29.权利要求1所述的方法，其中以每分钟每摩尔的所述第一混合物中的烷基醇约1至5摩尔％的比例，糠醇接触所述反应混合物中的烷基醇。
30.权利要求1所述的方法，其中所述接触包括通过孔隙将所述第二混合物加入所述第一混合物，所述孔隙不接触所述第一混合物。
31.权利要求30所述的方法，其中所述孔隙包括喷嘴，该喷嘴被构造为使包含液滴的烟雾或微细喷雾的分流形式的所述第二混合物接触所述第一混合物的表面。
32.权利要求1所述的方法，其中所述方法是连续的。
33.权利要求1所述的方法，其中所述反应混合物保持在高压下。
34.权利要求33所述的方法，其中所述高压为大于周围压力至高于周围压力约1个大气压。
35.权利要求1所述的方法，其中所述乙酰丙酸烷基酯的收率为所述第二混合物中的糠醇的摩尔数的至少约70摩尔％。
36.权利要求1所述的方法，还包括在形成乙酰丙酸烷基酯后中和所述酸催化剂。
37.权利要求36所述的方法，其中所述中和通过碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、叔胺或羧酸盐来实现。
38.权利要求1所述的方法，还包括收集形成的乙酰丙酸烷基酯。
39.权利要求38所述的方法，其中所述收集包括烷基醇的蒸发，所述乙酰丙酸烷基酯的蒸馏，可溶反应产物从不可溶反应产物中倾析，不可溶反应产物从可溶反应产物中过滤，液液分离，或其组合。
40.权利要求39所述的方法，其中所述蒸馏包括真空蒸馏。
41.权利要求39所述的方法，其中所述蒸馏包括转膜蒸发或降膜蒸发。
42.权利要求38所述的方法，其中所述收集在两步中实现。
43.权利要求42所述的方法，其中所述两步包括：第一步，包括烷基醇的蒸发；以及第二步，包括乙酰丙酸烷基酯的蒸发。
44.权利要求42所述的方法，其中第一步包括烷基醇和第一部分的乙酰丙酸烷基酯的蒸发，并且第二步包括除去第二部分的乙酰丙酸烷基酯。
45.权利要求42所述的方法，还包括在所述第一步和所述第二步之间将焦油残渣增塑剂加入所述反应混合物。
46.权利要求45所述的方法，其中所述焦油残渣增塑剂是生物柴油燃料，2，2，4-三甲基-1，3-戊烷-二醇二异丁酸酯，十三烷基醇，其中烷基独立地具有4至14个碳的邻苯二甲酸二烷基酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的己二酸二烷基酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的癸二酸二烷基酯，其中烷基具有4至14个碳的单苯甲酸酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的二烷基环己酸酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的偏苯三酸三烷基酯，其中烷基独立地具有4至14个碳的柠檬酸三烷基酯，或其组合。
47.权利要求1所述的方法，其中包含乙酰丙酸的副产物被酯化以形成乙酰丙酸烷基酯。
48.权利要求1所述的方法，其中在形成后乙酰丙酸烷基酯和乙酰丙酸的合并收率为所述第二混合物中提供的糠醇的摩尔数的至少约70摩尔％。
49.权利要求38所述的方法，其中大于75重量％的形成的乙酰丙酸烷基酯被收集为纯化产物。
50.权利要求38所述的方法，其中大于90重量％的形成的乙酰丙酸烷基酯被收集为纯化产物。
51.一种合成乙酰丙酸烷基酯的方法，该方法包括：
a.形成第一混合物，所述第一混合物包含：
i.烷基醇，
ii白蛋白酸催化剂，和
iii.乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同；
b.加热所述第一混合物至高于所述烷基醇的沸点至少约20℃的温度；
c.使所述第一混合物在周围压力下接触第二混合物以形成反应混合物，所述第二混合物包含：
j.糠醇，和
iii.为来自所述第一混合物的烷基醇的烷基醇，其中糠醇与烷基醇的摩尔比为约1∶1.125至1∶1.75；
和
d.使所述反应混合物在周围压力和约95℃至160℃的温度下进行反应以形成乙酰丙酸烷基酯，其中所述烷基和所述烷基醇的烷基相同；以及
e.回收所述乙酰丙酸烷基酯，
其中基于所述第二混合物中糠醇的摩尔数，将约0.01至2摩尔％的硫酸加入所述第一混合物，并且其中所述第二混合物中烷基醇的摩尔数被选择为约0.9D至D，其中D根据下式来定义
D＝(1+(B/A))*C
其中
A表示乙酰丙酸烷基酯的摩尔数；
B表示所述第一混合物中烷基醇的摩尔数；
C表示糠醇的摩尔数；以及
D表示所述第二混合物中烷基醇的摩尔数。
52.权利要求51所述的方法，其中所述烷基醇是甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇或正丁醇。
53.权利要求51所述的方法，其中所述烷基醇是乙醇。
54.权利要求51所述的方法，还包括在所述收集之前中和硫酸。
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