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CN102372712A - 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂 - Google Patents

咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂 Download PDF

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CN102372712A
CN102372712A CN2011102450108A CN201110245010A CN102372712A CN 102372712 A CN102372712 A CN 102372712A CN 2011102450108 A CN2011102450108 A CN 2011102450108A CN 201110245010 A CN201110245010 A CN 201110245010A CN 102372712 A CN102372712 A CN 102372712A
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黄振华
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Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。

Description

咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
2、背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体销售、贫血、脏器功能受损至死亡。
肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。
由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K信号通路的重要激酶。
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。
mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORCl(雷帕霉素的作用靶点)和mTORC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。
诺华专利WO2006122806(公开日2006.11.23)和辉瑞专利WO201003816(公开日2010.04.08)中，均报道了PI3K/mTOR双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无PI3K/mTOR双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PI3K/mTOR双重抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。
3、发明内容
本发明的目的在于提供一类选择有效性和安全性较好的PI3K和mTOR双重抑制剂。
本发明的技术方案如下：
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure BSA00000562950400021
X为O，NH，或S；
R1为氢，或未被取代或被至少一个R6a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、3-14元杂环基、6-12元螺环基、芳基；
R2为氢，或未被取代或被至少一个R6b取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R3和R3’分别独立的为氢，羟基，羧基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，羟基，羧基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，-(CH2)nS(O)mR8，或未被取代或被至少一个R6c取代的C1-6烷基；
R6a、R6b、R6c分别独立的为羟基，卤素，氰基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，3-14元杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、3-14元杂环基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R9为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，3-14元杂环基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nC(O)NR10aR10b，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，或-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
R11为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、芳基、7-10元螺环基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的C1-6烷基，C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R3和R3’分别独立的为氢，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，或未被取代或被至少一个R6c取代的C1-6烷基；
R6a、R6b、R6c分别独立的为羟基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，4-10元单杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、芳基；
R9为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，4-10元杂环基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或4-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的C1-6烷基、C4-7环烷基、5-10元杂环基、芳基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的芳基、5-10元杂环基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，或未被取代或被至少一个R6c取代的C1-6烷基；
R6a、R6b、R6c分别独立的为羟基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，5-6元单杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7环烷基、苯基、5-10元杂环基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7环烷基、5-10元杂环基、苯基；
R9为羟基，氟，氯，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C4-7环烷基，苯基，5-10元杂环基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，C1-6烷基，C4-7环烷基，苯基，或5-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～3。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的C4-7环烷基、5-6元单杂环基、苯基、萘基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的苯基、萘基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，或C1-6烷基；
R6a、R6b分别独立的为羟基，三氟甲基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，5-6元饱和的单杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7环烷基；
R9为羟基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
n为0～3。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯基；
R6a为羟基，三氟甲基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，哌嗪基，哌啶基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R6b为羟基，三氟甲基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，或C1-4烷基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或C1-4烷基；
R8为未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R9为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，或C1-4烷基；
n为0～2。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯基；
R6a为羟基，三氟甲基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，哌嗪基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R6b为羟基，三氟甲基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，甲基，乙基，或丙基；
R7a和R7b分别独立的为氢，甲基，或乙基；
R8为未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基；
R9为羟基，氰基，或三氟甲基；
n为0～2。
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，优选的技术方案为：
X为O；
R1为未被取代或被1～3个R6a取代的环己基、哌啶基、吡啶基、苯基；
R6a为三氟甲基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR7aC(O)R8，哌嗪基，或未被取代或被1～3个R9取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基；
R2为未被取代或被1～3个R6b取代的吡啶基、吡唑并吡啶基；
R6b为羟基，三氟甲基，C1-3烷基，或C1-2烷氧基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为甲基；
R7a为氢，甲基，或乙基；
R8为未被取代或被1～3个R9取代的C1-4烷基；
R9为羟基，氰基，或三氟甲基。
表1本发明的部分化合物
Figure BSA00000562950400061
Figure BSA00000562950400071
Figure BSA00000562950400081
Figure BSA00000562950400091
Figure BSA00000562950400101
本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”、“C1-3烷基”分别指上述实例中的含有1-4个、1-3个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷基”指含有3-8个碳原子的环状烷基，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷、环辛烷等。本发明所述的“C4-7环烷基”指上述实例中的含有4-7个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，4-己二烯、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。本发明所述的C3-8烯基是指上述实例中的含有3-8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、2-辛炔基、3-辛炔基等。本发明所述的C3-8炔基是指上述实例中的含有3-8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C1-4烷氧基”、C1-3烷氧基”、“C1-2烷氧基”分别指上述实例中的含有1-4个、1-3个、1-2个碳原子的具体实例。
本发明所述的“芳基”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环基(例如萘基、菲)等。
本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的全部饱和、部分饱和、不饱和的环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。“杂3-14元杂环基”包括3-8元单杂环基和6-14元稠杂环基。
所述的“3-8元单杂环基”，其所述的单杂环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，实例有：氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。优选为“5-6元单杂环基”，其环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，其实例包括不限于“3-8元单杂环基”中，含有5-6个环原子的具体实例。
所述的“6-14元稠杂环基”，其所述的稠杂环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，实例有吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪、苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满、苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。优选为“9-10元稠杂环基”，其环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的，其实例包括不限于“6-14元稠杂环基”中，含有9-10个环原子的具体实例。
本发明所述的“4-10元杂环基”、“5-10元杂环基”分别是指上述“3-14元杂环基”中含有4-10个环原子(至少含有一个杂原子)、5-10个环原子(至少含有一个杂原子)的环状基团，包括所有单环或者稠环，且环可以是全部饱和、部分饱和、不饱和的。
本发明所述的“6-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有6-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。6-12元螺环包括6-12元饱和螺环、6-12元部分饱和螺环。
6-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限
Figure BSA00000562950400121
6-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
Figure BSA00000562950400122
Figure BSA00000562950400131
本发明所述的“7-10元螺环基”是指“6-12元螺环基”中含有7-10个环原子的结构，包括饱和的、部分饱和的。
本发明所述的“被至少一个R6a取代的”、“被至少一个R6b取代的”、“被至少一个R6c、被至少一个R9取代的”、“被至少一个卤素、羟基、羧基取代的”等术语中的“至少一个”，是指被取代的基团上可以有一个或多个取代基，其最多取代基的个数取决于被取代的基团上的所有化学可行的可以被相应的取代基取代的位置的个数，一般来说，优选为1-3个取代基。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
通式(I)所示的化合物，当X为O时，
Figure BSA00000562950400132
反应步骤：
步骤1化合物a的制备
将原料a、原料b加入到醇中，反应物搅拌回流，冷却，析晶，过滤，滤饼干燥，得化合物a。
步骤2化合物b的制备
将化合物a加入二苯醚中，加热回流，待原料反应完后，冷却至室温，将反应液倒入石油醚中，过滤，干燥后，得化合物b。
步骤3化合物c的制备
将化合物b溶于DMF中，加入原料c、双(三苯基磷)二氯化钯(II)和Na2CO3，加热搅拌，反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干，残余物用硅胶柱柱层析纯化，得产物化合物c。
步骤4化合物d的制备
将化合物c加入三氯氧磷中搅拌回流，待原料反应完全后，将混合物冷至室温，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，剩余物小心倒入冰水中，萃取，干燥，得到的固体柱层析，减压蒸干得产物化合物d。
步骤5化合物e的制备
将化合物d和原料d一同加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，室温搅拌过夜。减压旋蒸除去二氯甲烷，得到的糖浆状固体用柱层析纯化，得产物化合物e。
步骤6化合物f的制备
将化合物e溶于醇中，加入NaOH溶液，室温搅拌过夜，减压蒸去乙醇，剩余物加水溶解，加入稀盐酸，有固体生成，过滤，得固体产物化合物f。
步骤7化合物g的制备
将化合物f加入DMF中，滴加三乙胺，室温反应一段时间，冰水浴下向其中加入DPPA，室温反应一段时间，升温反应一段时间，原料反应完后，冷却到室温，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得产物化合物g。
步骤8化合物h的制备
将化合物g、原料e和四丁基溴化铵加入到二氯甲烷中，加入NaOH水溶液，室温搅拌，加入碘甲烷和NaOH配成的水溶液，继续搅拌，反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取两遍，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干滤液即得产物化合物h。
通式(I)所示的化合物，当X为S或NH时，可参照上述方法制备。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5如前文所定义。
反应过程中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未报护的形式存在，或者可以被保护，然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如，如果存在氨基酸性质子，可用常规的“氨基保护基”进行保护，所述“氨基保护基”的实例包括：甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、(N’，N’-二甲氨基亚甲基)、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
本发明式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，是指具有碱性氮原子的式(I)化合物与无机酸形、有机酸或者有机质子酸所形成的盐。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”，是指本发明式(I)化合物存在不对称碳原子，碳碳双键等，其所有对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体及其混合物，均包括在本发明中。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明要求保护式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物，联合用药，用于制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物。
抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫司、特癌适。
本发明要求保护式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。
所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
以下通过部分本发明化合物的体外实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外酶学抑制活性
供试品
本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例
实验方法
1.试剂终浓度和化合物配制
1.1PI3Kα激酶溶液8.469nM，kinase tracer1710，57.29nM；
1.2mTOR(24.72nM)激酶溶液，kinase tracer314，32.50nM；
1.35倍激酶缓冲液溶液，kinase tracer抗体6nM；
1.4测试化合物10mM储液。
2.实验步骤
2.1测试化合物30μM，用激酶缓冲液4倍梯度稀释；
2.2384孔板中每孔加入5μL系列稀释的化合物；
2.3每孔加入5μL 3倍kinase tracer；
2.4每孔加入5μL激酶/kinase tracer抗体溶液；
2.5PI3Kα室温孵育50min，mTOR孵育40min；
2.6Envision读取数据(激发波长340nM，发射波长615和665nM)。
3.数据处理
抑制率％＝(100％Emission ratio-样本Emission ratio)/(100％Emission ratio-0％Emission ratio)*100；
输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果
表2本发明化合物体外酶学活性测定(IC50)
实验结论
由表1可以看出，本发明化合物具有很好的体外酶学活性。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7] 二氮杂萘(化合物1)的制备
实施例1-a(6-溴-2-氯吡啶-3-氨基)甲叉丙二酸二乙酯的制备
Figure BSA00000562950400172
将20.7g(100mmol)6-溴-3-氨基-2-氯吡啶和21.6g(100mmol)乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯加入200mL无水乙醇中，搅拌回流5小时，冷却，析出固体，过滤，得白色固体36.0g，产率95.3％。
实施例1-b 8-氯-6-溴-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯制备
Figure BSA00000562950400181
将30.2g(80mmol)(6-溴-2-氯吡啶-3-氨基)甲叉丙二酸二乙酯在200mL二苯醚中加热回流搅拌2小时，然后将反映混合物倒入石油醚中，有黄色固体析出，过滤干燥得产物24.5g，产率92.4％。
实施例1-c 8-氯-6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
将16.6g(50mmol)8-氯-6-溴-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯、9.18g(60mmol)2-甲氧基吡啶-4-硼酸、1.6g双(三苯基磷)二氯化钯(II)和50mL 1M Na2CO3溶液加入150mL DMF中，室温搅拌2h，将混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸干，得产物15.6g，产率86.7％。
实施例1-d 6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400183
将7.2g(20mmol)8-氯-6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯加入100mL甲醇中，加入2g Pd/C，通入H2，室温搅拌过夜，过滤，滤液减压蒸干得产物6.28g，产率96.5％。
实施例1-e 4-氯-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将1.2g(3.7mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯加入25mL三氯氧磷中，加热回流3h，减压旋蒸除去三氯氧磷，用简单硅胶柱柱层析纯化，得浅黄色固体0.6g，收率45％。
实施例1-f 4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400191
将4-氯-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯(0.6g，1.7mmol)，三乙胺(1.3mL，8.7mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，3.4mmol)加入到甲苯50mL中，回流过夜，冷却至室温，过滤得产品0.5g，产率58％。
实施例1-g 4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸的制备
Figure BSA00000562950400192
将4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯(0.5g，1mmol)和氢氧化锂一水合物(0.083g，2mmol)加入乙醇和水(10mL/2mL)的混合液中搅拌过夜，反应液蒸干，溶于水中，调节pH＝4，析出固体，过滤干燥，得产品0.4g，产率83％。
实施例1-h 4-(8-(6-氯吡啶-3-基)-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BSA00000562950400193
将4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸(400mg，0.83mmol)、三乙胺(0.25mL，1.67mmol)加入6mL DMF中，搅拌30分钟，滴加叠氮磷酸二苯酯(459mg，1.67mmol)，搅拌3h，升温至60℃，搅拌2h，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯洗，干燥得产品0.2g，产率51％。
实施例1-i 4-(8-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BSA00000562950400194
将4-(8-(6-氯吡啶-3-基)-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.42mmol)，四丁基溴化铵(50mg，0.154mmol)和碘甲烷(119mg，0.84mmol)加入10mL二氯甲烷中，滴加2N的氢氧化钠水溶液，混合物搅拌过夜，反应液用水和二氯甲烷萃取，有机层干燥蒸干得产品180mg，收率：87％。
实施例1-j 4-(8-(6-甲氧基-3-基)-3-甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基的制备
Figure BSA00000562950400201
将4-(8-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.36mmol)溶于4mL甲苯中，加入NaOCH3/CH3OH(500mg，5mL)，在氮气保护下回流过夜，用水和二氯甲烷萃取，有机层干燥，过硅胶柱纯化得产品160mg，收率91％。
实施例1-k化合物1的制备
Figure BSA00000562950400202
在20mL二氯甲烷中加入4-(8-(6-甲氧基-3-基)-3-甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁基(80mg，0.16mmol)，在冰浴下加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌2h，蒸干得油状物，溶于甲醇中，滴加入乙醚中析晶，得白色固体40mg，收率：64％。
分子式：C21H22N6O2  分子量：390.44  MS：391(M+H+)
1H NMR(d6-DMSO)δ6.99(d，1H)，8.48-8.51(m，1H)，9.0(d，1H)，9.0(s，1H)，9.41(s，1H)，8.41(s，1H)，5.13-5.19(m，1H)，3.93(s，3H)，3.51(s，3H)，3.41-3.47(m，3H)，3.33-3.35(m，2H)，2.82-2.92(m，2H)，2.22(d，2H)
实施例2 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3- 二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物2)的制备
Figure BSA00000562950400211
将8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，7]萘啶-2(3H)-酮(100mg，0.25mmol)、1-羟基苯并三唑(90mg，0.67mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.63mmol)和D-乳酸(72mg，0.8mmol)加入20mL二氯甲烷中，室温搅拌过夜，蒸干，过柱纯化得产品15mg，收率13％。
分子式：C24H26N6O4  分子量：462.5  MS：463(M+H+)
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.43(s，1H)，9.03(s，1H)，9.02(s，1H)，8.43(s，1H)，8.48(d，1H)，7.01(d，1H)，5.17(s，1H)，4.95(dd，1H)，4.50-4.58(m，2H)，4.37-4.40(m，1H)，3.94(s，3H)，3.53(s，3H)，2.93-2.99(m，1H)，2.59-2.67(m，1H)，2.01-2.06(m，2H)，1.28(s，3H)
实施例3 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[4-(哌嗪-N-基)-3-三氟甲基苯基]-2，3- 二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物3)的制备
实施例3-f 4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400212
制备方法参照实施例1-f，投1g(2.9mmol)4-氯-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸甲酯和2.1g(5.8mmol)4-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-4-基)-3三氟甲基苯氨，三乙胺(1.3mL，8.7mmol)，得产物1.6g，产率85％。
实施例3-g至3-j  8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[4-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-4-基)-3-三氟甲基苯基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘的制备
Figure BSA00000562950400213
制备方法参照实施例1-f至1-i，投4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-1，7-萘啶-3-羧酸乙酯1.6g(2.4mmol)，得产物133mg，总产率8.7％。
实施例3-k化合物3的制备
Figure BSA00000562950400221
制备方法参照实施例2-k，投60mg(0.09mmol)8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[4-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-4-基)-3-三氟甲基苯基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物33mg，产率66％。
分子式：C27H24F3N7O2  分子量：535.52   MS：536(M+H+)
1H NMR(d6-DMSO)δ9.41(s，1H)，9.16(s，1H)，8.42(d，1H)，8.16(d，1H)，8.07(d，1H)，7.87(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.33(s，1H)，6.92(d，1H)，6.88(d，1H)，3.84(s，3H)，3.59(s，3H)，3.25-3.27(m，4H)，3.21-3.23(m，4H)
实施例4 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[4-(2-乙腈基丙烷2-基)苯基]-2，3-二氢 咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物4)的制备
实施例4-f 6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-[4-(2-乙腈基丙烷-2-基)苯氨基][1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
制备方法参照实施例1-f，投3.44g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-氯[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯和1.76g(11mmol)4-(2-乙腈基丙烷-2-基)苯氨，5mL三乙胺，得产物4.26g，产率91.2％。
实施例4-g至4-h 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-[4-(2-乙腈基丙烷-2-基)苯基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘的制备
Figure BSA00000562950400231
制备方法参照实施例1-g至1-h，投4.68g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-[4-(2-乙腈基丙烷-2-基)苯氨基][1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，得产物2.10g，总产率48.2％。
实施例4-i化合物4的制备
Figure BSA00000562950400232
制备方法参照实施例1-i，投4.36g(10mmol)8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-[4-(2-乙腈基丙烷-2-基)苯基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.77g，产率83.7％。
分子式：C26H22N6O2分  子量：450.49  MS：451(M+H+)
理论值：C，69.32％；H，4.92％；N，18.66％；
实测值：C，69.25％；H，4.98％；N，18.60％；
实施例5 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪 唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物5)的制备
实施例5f 6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(N-羟基乙酰基哌啶-4-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400233
制备方法参照实施例1-f，投3.44g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-氯[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯和1.74g(11mmol)N-羟基乙酰基哌啶-4-氨，5mL三乙胺，得产物4.28g，产率92.0％。
实施例5-g至5-h 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘的制备
Figure BSA00000562950400241
制备方法参照实施例1-g至1-h，投4.66g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(N-羟基乙酰基哌啶-4-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，得产物2.00g，总产率46.1％。
实施例5-i化合物5的制备
Figure BSA00000562950400242
制备方法参照实施例1-i，投4.34g(10mmol)8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.57g，产率79.6％。
分子式：C23H24N6O4  分子量：448.47  MS：449(M+H+)
理论值：C，61.60％；H，5.39％；N，18.74％；
实测值：C，61.53％；H，5.44％；N，18.70％；
实施例6  8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑 并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物6)的制备
实施例6-f 6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(N-甲氧羰基哌啶-4-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400243
备方法参照实施例1-f，投3.44g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-氯[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯和1.74g(11mmol)N-甲氧羰基哌啶-4-氨，5mL三乙胺，得产物4.33g，产率93.1％。
实施例6-g至6-h 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘的制备
制备方法参照实施例1-g至1-h，投4.66g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(N-甲氧羰基哌啶-4-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，得产物2.05g，总产率47.3％。
实施例6-i化合物6的制备
制备方法参照实施例1-i，投4.34g(10mmol)8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.83g，产率85.3％。
分子式：C23H24N6O4  分子量：448.47  MS：449(M+H+)
理论值：C，61.60％；H，5.39％；N，18.74％；
实测值：C，61.57％；H，5.46％；N，18.69％；
实施例7 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并 [4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物7)的制备
实施例7-f 6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(N-乙酰基哌啶-4-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
备方法参照实施例1-f，投3.44g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-氯[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯和1.56g(11mmol)N-乙酰基哌啶-4-氨，5mL三乙胺，得产物3.97g，产率91.7％。
实施例7-g至7-h 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘的制备
Figure BSA00000562950400261
制备方法参照实施例1-g至1-h，投4.50g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(N-乙酰基哌啶-4-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，得产物1.98g，总产率47.2％。
实施例7-i化合物7的制备
Figure BSA00000562950400262
制备方法参照实施例1-i，投4.18g(10mmol)8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.61g，产率83.4％。
分子式：C23H24N6O3  分子量：432.48  MS：433(M+H+)
理论值：C，63.88％；H，5.59％；N，19.43％；
实测值：C，63.80％；H，5.66％；N，19.40％；
实施例8 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[5-(2-羟基-丙酰胺基)-4-三氟甲基-吡啶 -2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物8)的制备
实施例8-f 6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-氨基][1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
备方法参照实施例1-f，投3.44g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-氯[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯和2.74g(11mmol)5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基-2-氨基吡啶，5mL三乙胺，得产物4.93g，产率88.6％。
实施例8-g至8-h 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘的制备
Figure BSA00000562950400271
制备方法参照实施例1-g至1-h，投5.56g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-氨基][1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，得产物2.39g，总产率45.5％。
实施例8-i化合物8的制备
Figure BSA00000562950400272
制备方法参照实施例1-i，投5.25g(10mmol)8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物4.21g，产率78.1％。
分子式：C25H20F3N7O4  分子量：539.47  MS：540(M+H+)
理论值：C，55.66％；H，3.74％；N，18.17％；
实测值：C，55.60％；H，3.79％；N，18.14％；
实施例9 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1- 基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物9)的制备
实施例9-f 6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400273
备方法参照实施例1-f，投3.44g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-氯[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯和2.06g(11mmol)3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-氨基，5mL三乙胺，得产物4.52g，产率91.3％。
实施例9-g至9-h 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘的制备
Figure BSA00000562950400281
制备方法参照实施例1-g至1-h，投4.95g(10mmol)6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-4-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-氨基)[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，得产物2.17g，总产率46.9％。
实施例9-i化合物9的制备
Figure BSA00000562950400282
制备方法参照实施例1-i，投4.64g(10mmol)8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.81g，产率79.8％。
分子式：C26H31N5O4  分子量：477.56  MS：478(M+H+)
理论值：C，65.39％；H，6.54％；N，14.66％；
实测值：C，65.31％；H，6.60％；N，14.60％；
实施例10 8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3-二 氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物10)的制备
参照实施例1可制得化合物10。
实施例10-c 8-氯-6-(2-甲基吡啶-5-基)-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400291
制备方法参照实施例1-c，投16.6g(50mmol)8-氯-6-溴-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯、8.22g(60mmol)2-甲基吡啶-4-硼酸、1.6g双(三苯基磷)二氯化钯(II)，得产物14.7g，收率85.6％。
实施例10-i化合物10的制备
制备方法参照实施例1-i，投4.32g(10mmol)8-(2-甲基吡啶-5-基)-2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.63g，收率81.3％。
分子式：C24H26N6O3  分子量：446.5 MS：447(M+H+)
理论值：C，64.56％；H，5.87％；N，18.82％；
实测值：C，64.50％；H，5.90％；N，18.77％；
实施例11 8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑 并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物11)的制备
参照实施例5可制得化合物11。
Figure BSA00000562950400293
制备方法参照实施例5-i，投4.18g(10mmol)8-(2-甲基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.51g，产率81.2％。
分子式：C23H24N6O3    分子量：432.48    MS：433(M+H+)
理论值：C，63.88％；H，5.59％；N，19.43％；
实测值：C，63.81％；H，5.65％；N，19.39％；
实施例12 8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并 [4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物12)的制备
参照实施例6可制得化合物12。
Figure BSA00000562950400301
制备方法参照实施例6-i，投4.18g(10mmol)8-(2-甲基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.61g，产率83.5％。
分子式：C23H24N6O3    分子量：432.48    MS：433(M+H+)
理论值：C，63.88％；H，5.59％；N，19.43％；
实测值：C，63.80％；H，5.67％；N，19.37％；
实施例13 8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并 [4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物13)的制备
参照实施例7可制得化合物13。
Figure BSA00000562950400302
制备方法参照实施例7-i，投4.02g(10mmol)8-(2-甲基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.44g，产率82.7％。
分子式：C23H24N6O2    分子量：416.48    MS：417(M+H+)
理论值：C，66.33％；H，5.81％；N，20.18％；
实测值：C，66.25％；H，5.89％；N，20.10％；
实施例14 8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7] 二氮杂萘(化合物14)的制备
参照实施例1可制得化合物14。
Figure BSA00000562950400311
制备方法参照实施例2-j，投4.75g(10mmol)8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.71g，产率99.2％。
分子式：C21H22N6O  分子量：374.44    MS：375(M+H+)
理论值：C，67.36％；H，5.92％；N，22.44％；
实测值：C，67.30％；H，5.95％；N，22.41％；
实施例15 8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶 -2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物15)的制备
参照实施例8可制得化合物15。
制备方法参照实施例8-i，投5.09g(10mmol)8-(2-甲基吡啶-5-基)-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物4.00g，产率76.4％。
分子式：C25H20F3N7O3    分子量：523.47    MS：524(M+H+)
理论值：C，57.36％；H，3.85％；N，18.73％；
实测值：C，57.28％；H，3.93％；N，18.66％；
实施例16 8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1- 基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物16)的制备
参照实施例9可制得化合物16。
Figure BSA00000562950400321
制备方法参照实施例9-i，投4.48g(10mmol)8-(2-甲基吡啶-5-基)-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.67g，产率79.5％。
分子式：C26H31N5O3    分子量：461.56    MS：462(M+H+)
理论值：C，67.66％；H，6.77％；N，15.17％；
实测值：C，67.60％；H，6.85％；N，15.12％；
实施例17 8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶 -4-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物17)的制备
实施例17-c 8-氯-6-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯的制备
Figure BSA00000562950400322
制备方法参照实施例1-c，16.6g(50mmol)8-氯-6-溴-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯、15.2g(60mmol)1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-硼酸和1.6g双(三苯基磷)二氯化钯(II)，得产物4.05g，收率88.1％
实施例17-d至17-i 8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物17-i)的制备
Figure BSA00000562950400323
制备方法参照实施例1-d至1-i，投4.60g(10mmol)8-氯-6-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-4-羟基[1，7]二氮杂萘-3-羧酸乙酯，得产物1.65g，总收率29.4％。
实施例17-j化合物17的制备
将5.63g(10mmol)8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘加入50mL甲醇中，小心加入3g Pd/C，2mL甲酸，通入H2，室温搅拌6h，将反应混合物过滤，滤液浓缩蒸干，得土黄色固体产物4.38g，收率92.7％。
分子式：C24H24N8O3  分子量：472.5  MS：473(M+H+)
理论值：C，61.01％；H，5.12％；N，23.72％；
实测值：C，60.95％；H，5.20％；N，23.68％；
实施例18 8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4- 基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物18)的制备
参照实施例17-j可制得化合物18。
Figure BSA00000562950400332
制备方法参照实施例17-j，投5.49g(10mmol)8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物4.37g，产率95.4％。
分子式：C23H22N8O3  分子量：458.47  MS：459(M+H+)
理论值：C，60.25％；H，4.84％；N，24.44％；
实测值：C，60.19％；H，4.92％；N，24.40％；
实施例19 8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3- 二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物19)的制备
参照实施例17-j可制得化合物19。
Figure BSA00000562950400341
制备方法参照实施例17-j，投5.49g(10mmol)8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物4.41g，产率96.1％。
分子式：C23H22N8O3  分子量：458.47  MS：459(M+H+)
理论值：C，60.25％；H，4.84％；N，24.44％；
实测值：C，60.17％；H，4.96％；N，24.39％；
实施例20 8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二 氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物20)的制备
参照实施例17-j可制得化合物20。
Figure BSA00000562950400342
制备方法参照实施例17-j，投5.33g(10mmol)8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物4.14g，产率93.6％。
分子式：C23H22N8O2  分子量：442.47  MS：443(M+H+)
理论值：C，62.43％；H，5.01％；N，25.32％；
实测值：C，62.38％；H，5.11％；N，25.29％；
实施例21 8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并 [4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物21)的制备
参照实施例17-j可制得化合物21。
Figure BSA00000562950400343
制备方法参照实施例17-j，投4.91g(10mmol)8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物3.73g，产率93.2％。
分子式：C21H20N8O    分子量：400.44    MS：401(M+H+)
理论值：C，62.99％；H，5.03％；N，27.98％；
实测值：C，62.91％；H，5.10％；N，27.92％；
实施例22 8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟 甲基吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物22)的制备
参照实施例17-j可制得化合物22。
Figure BSA00000562950400351
制备方法参照实施例17-j，投6.40g(10mmol)8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物5.00g，产率90.9％。
分子式：C25H18F3N9O3    分子量：549.46    MS：550(M+H+)
理论值：C，54.65％；H，3.30％；N，22.94％；
实测值：C，54.58％；H，3.41％；N，22.90％；
实施例23 8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环 己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘(化合物23)的制备
参照实施例17-j可制得化合物23。
Figure BSA00000562950400352
制备方法参照实施例17-j，投5.64g(10mmol)8-(1-苄基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，得产物4.44g，产率91.1％。
分子式：C26H29N7O3    分子量：487.55    MS：488(M+H+)
理论值：C，64.05％；H，6.00％；N，20.11％；
实测值：C，63.98％；H，6.10％；N，20.06％；
参照上述方法，还可以制备如下化合物：
Figure BSA00000562950400361
上述式(I-1)、(I-2)、(I-3)中的取代基R1，分别为如下基团：
表3
Figure BSA00000562950400371
Figure BSA00000562950400372
上述式(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)中的取代基R1，分别为如下基团：
表4
Figure BSA00000562950400373
Figure BSA00000562950400381

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure FSA00000562950300011
其中
X为O，NH，或S；
R1为氢，或未被取代或被至少一个R6a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、3-14元杂环基、6-12元螺环基、芳基；
R2为氢，或未被取代或被至少一个R6b取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R3和R3’分别独立的为氢，羟基，羧基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，羟基，羧基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，-(CH2)nS(O)mR8，或未被取代或被至少一个R6c取代的C1-6烷基；
R6a、R6b、R6c分别独立的为羟基，卤素，氰基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，3-14元杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、3-14元杂环基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、3-14元杂环基；
R9为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，3-14元杂环基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nC(O)NR10aR10b，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，或-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
R11为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或3-14元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、芳基、7-10元螺环基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的C1-6烷基，C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R3和R3’分别独立的为氢，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4为氢，卤素，氰基，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，或未被取代或被至少一个卤素、羟基、羧基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5为氢，或未被取代或被至少一个R6c取代的C1-6烷基；
R6a、R6b、R6c分别独立的为羟基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，4-10元单杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-10元杂环基、芳基；
R9为羟基，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，4-10元杂环基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或4-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的C1-6烷基、C4-7环烷基、5-10元杂环基、芳基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的芳基、5-10元杂环基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，或未被取代或被至少一个R6c取代的C1-6烷基；
R6a、R6b、R6c分别独立的为羟基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nS(O)mR8，-(CH2)nS(O)mNR7aR7b，-(CH2)nNR7aS(O)mR8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，5-6元单杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7环烷基、苯基、5-10元杂环基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7环烷基、5-10元杂环基、苯基；
R9为羟基，氟，氯，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C4-7环烷基，苯基，5-10元杂环基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，C1-6烷基，C4-7环烷基，苯基，或5-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～3。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的C4-7环烷基、5-6元单杂环基、苯基、萘基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的苯基、萘基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，或C1-6烷基；
R6a、R6b分别独立的为羟基，三氟甲基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，5-6元饱和的单杂环基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
R8为氢，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7环烷基；
R9为羟基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，或C1-6烷基；
n为0～3。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯基；
R6a为羟基，三氟甲基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，哌嗪基，哌啶基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R6b为羟基，三氟甲基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，或C1-4烷基；
R7a和R7b分别独立的为氢，或C1-4烷基；
R8为未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R9为羟基，氰基，三氟甲基，或-(CH2)nNR10aR10b；
R10a和R10b分别独立的为氢，或C1-4烷基；
n为0～2。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被至少一个R6a取代的环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯基；
R6a为羟基，三氟甲基，-(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR7aR7b，-(CH2)nOC(O)R8，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nNR7aC(O)R8，-(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b，哌嗪基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基；
R2为未被取代或被至少一个R6b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R6b为羟基，三氟甲基，或未被取代或被至少一个R9取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为氢，甲基，乙基，或丙基；
R7a和R7b分别独立的为氢，甲基，或乙基；
R8为未被取代或被至少一个R9取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基；
R9为羟基，氰基，或三氟甲基；
n为0～2。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为O；
R1为未被取代或被1～3个R6a取代的环己基、哌啶基、吡啶基、苯基；
R6a为三氟甲基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR7aC(O)R8，哌嗪基，或未被取代或被1～3个R9取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基；
R2为未被取代或被1～3个R6b取代的吡啶基、吡唑并吡啶基；
R6b为羟基，三氟甲基，C1-3烷基，或C1-2烷氧基；
R3、R3’、R4分别为氢；
R5为甲基；
R7a为氢，甲基，或乙基；
R8为未被取代或被1～3个R9取代的C1-4烷基；
R9为羟基，氰基，或三氟甲基。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300061
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300062
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[4-(哌嗪-N-基)-3-三氟甲基苯基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300063
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[4-(2-乙腈基丙烷-2-基)苯基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300064
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300065
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300071
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300072
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[5-(2-羟基-丙酰胺基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300073
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300081
8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300082
8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300084
8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300085
8-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300091
8-(2-甲基吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300092
8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[N-[(R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300093
8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-羟基乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300094
8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-甲氧羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300095
8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(N-乙酰基哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300101
8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300102
8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-[5-(2-羟基丙酰胺基)-4-三氟甲基吡啶-2-基]-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘，
Figure FSA00000562950300103
8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-氧代-1-(3，5-二甲基-4-羟基乙氧基环己烷-1-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c][1，7]二氮杂萘。
9.含有权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
10.含有权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，包括帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；为抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；为有丝分裂抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；为抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；为烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；为金属铂类，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂；为拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；为免疫抑制类，包括依维莫司、西罗莫司、特癌适。
11.权利要求1～8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
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