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CN102372642A - (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法 - Google Patents

(1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法 Download PDF

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CN102372642A CN2011101849040A CN201110184904A CN102372642A CN 102372642 A CN102372642 A CN 102372642A CN 2011101849040 A CN2011101849040 A CN 2011101849040A CN 201110184904 A CN201110184904 A CN 201110184904A CN 102372642 A CN102372642 A CN 102372642A
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Abstract

一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其特征在于：将式I-1表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷与原甲酸酯类试剂反应制得式I-2表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-烷氧甲亚胺甲基苯并环丁烷；（2）式I-2表示的化合物在适量醇类溶剂中，用硼氢化物还原得到目标化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷。本发明制备方法简单，反应条件温和，所用原辅料均清洁易得，适合工业化放大生产。

Description

(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸伊伐布雷定重要中间体的合成方法，特别是一种 (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备。 
背景技术
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochlorid)，化学名为：3-[3-[ [ [ (7S)-3,4-二甲氧基双环[ 4.2.0 ]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2酮盐酸盐, 是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂，该产品于2005年8月获欧洲医药评审局( EMEA )批准在欧洲27个国家上市,用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。 
盐酸伊伐布雷定的化学结构式如下式II： 
Figure DEST_PATH_993012DEST_PATH_IMAGE001
II
关于盐酸伊伐布雷定的合成，目前文献报道的主要有以下几种方法：
1、美国专利文献US5296482中，将3-（2-碘乙基）7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮和（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并环丁烷反应制得3-[3-[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-7-甲基]-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，然后再催化加氢反应制得伊伐布雷定。反应路线如下所示：
Figure DEST_PATH_454081DEST_PATH_IMAGE002
    
 2、在中国专利文献CN101723897A中，以N-（3-氯代丙基）-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并环丁烷直接反应制得目标化合物3-[3-[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-7-甲基]-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，即伊伐布雷定。合成路线如下所示：
Figure DEST_PATH_821608DEST_PATH_IMAGE003
     
在上述2种合成方法中，均以（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并环丁烷作为反应物制备伊伐布雷定。（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并环丁烷的结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_917DEST_PATH_IMAGE005
I
目前对式I（1S）-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨甲基）苯并环丁烷的合成方法报道主要有以下3种方法： 
1、欧洲专利文献EP0534859中，对式I化合物的合成方法进行了叙述，以外消旋的1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷为起始原料，经氰基的还原反应得到外消旋的1-氨甲基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷，再转化成氨基甲酸酯，利用樟脑磺酸做拆分剂得到式I表示的化合物。该方法的缺点是式I的产率极低，仅有2～3%的产率。
2、在中国专利文献CN1699331A中，以外消旋的1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷为起始原料，经氰基的还原反应得到外消旋的1-氨甲基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷，再与N-乙酰-L-谷氨酸反应，过滤出生成的固体，再以95%乙醇经3次重结晶后加碱游离得到S构型的胺，再与氯甲酸乙酯反应制得N-乙氧羰基化合物，经四氢铝锂还原得到式I的化合物。该方法的主要缺点是在利用四氢铝锂做还原试剂，需要在回流的状态下反应，反应过程中回流相当剧烈，容易造成冲料，给生产带来了损失，同时四氢铝锂遇水遇潮极易着火，增加了生产过程中的安全隐患。同时亦因为回流反应不好控制，只能在较小反应器中进行反应，不易放大操作。 
3、在中国专利文献CN101671265A中，以外消旋的1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷为起始原料，经氰基的水解得到外消旋的4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸，再R-（α）-苯乙胺为拆分剂进行拆分，所得固体经三次重结晶后游离得到S构型的4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸，再经与甲胺反应、羰基的还原得到S构型的4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷。此法的主要缺点是与甲胺反应过程中消旋化，导致异构体含量增大，且最后一步羰基还原反应中以硼氢化钠和碘作为还原剂，生产成本较高。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供一种新的制备工艺简单、收率高、成本低的盐酸伊伐布雷定关键中间体（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷制备方法。 
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其特点是，其步骤如下： 
（1）将式I-1表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷与原甲酸酯类试剂反应制得式I-2表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-烷氧甲亚胺甲基苯并环丁烷，式I-1表示的化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1:1.5~10；
Figure 91412DEST_PATH_IMAGE005
            
Figure 697974DEST_PATH_IMAGE006
I-1                                        I-2
其中：R为C1-C2烷基；
（2）式I-2表示的化合物在适量醇类溶剂中，用硼氢化物还原得到目标化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷；式I-2表示的化合物与硼氢化物的摩尔比为1:0.5~1.5。
本发明制备方法的反应过程如下： 
Figure 881218DEST_PATH_IMAGE007
     
以上所述的制备方法技术方案中：
1、式I-1表示的化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比优选为1:4~7；
2、式I-2与硼氢化物的摩尔比优选为1:1.0~1.2；
3、所述的原甲酸酯类试剂优选为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；
4、所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇；
5、所述的硼氢化物优选为硼氢化钠或硼氢化钾。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的制备方法，其特点是，其具体步骤如下： 
（1）按比例向反应容器中加入原料I-1表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷和原甲酸酯类试剂，搅拌回流反应直至TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得棕色油状物，不经纯化直接投下步反应；
（2）将上述棕色油状物投入反应容器中，加入醇类溶剂，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化物，加毕升温至室温反应20分钟至1小时，再升温至回流反应3至8小时，反应完全后减压蒸除醇类溶剂，残渣用适量有机溶剂溶解，水洗，干燥，蒸干溶剂得成品。
以上所述的制备方法中：所述的有机溶剂可以为现有技术中可适用于于本发明有常规有机溶剂，优选二氯甲烷或者乙酸乙酯。 
与现有技术相比，本发明的制备工艺简单，收率较高，成本低，而且本发明制备方法反应条件温和，所用原辅料均清洁易得，适合工业化放大生产。 
具体实施方式
以下进一步描述本实用新型的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。 
实施例1，一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
（1）将式I-1表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷与原甲酸酯类试剂反应制得式I-2表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-烷氧甲亚胺甲基苯并环丁烷，式I-1表示的化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1:1.5；I-2中：R为C1-C2烷基；
（2）式I-2表示的化合物在适量醇类溶剂中，用硼氢化物还原得到目标化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷；式I-2表示的化合物与硼氢化物的摩尔比为1:0.5。
实施例2，一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
（1）将式I-1表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷与原甲酸酯类试剂反应制得式I-2表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-烷氧甲亚胺甲基苯并环丁烷，式I-1表示的化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1: 10；I-2中：R为C1-C2烷基；
（2）式I-2表示的化合物在适量醇类溶剂中，用硼氢化物还原得到目标化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷；式I-2表示的化合物与硼氢化物的摩尔比为1: 1.5。
实施例3，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
于250 mL三口反应瓶中，加入（1S）-4,5-二甲氧基-1-氨甲基苯并环丁烷38.7 g（0.2 mol），220 mL（2.0 mol）原甲酸三甲酯，搅拌回流反应10 h，TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得56.9 g棕色油状物，不经纯化直接投下步反应。
于250 mL反应瓶中，加入上步料，150 mL无水乙醇，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化钠总计7.5 g，加毕升温至室温反应20分钟，再升温至回流反应，约3 h反应完全。减压蒸除溶剂，残渣加150 mL二氯甲烷溶解，水洗50 mL×2，无水硫酸钠干燥得33.2 g浅棕色油状物（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷，收率80%。 
实施例4，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
于250 mL三口反应瓶中，加入（1S）-4,5-二甲氧基-1-氨甲基苯并环丁烷38.7 g（0.2 mol），33.0 mL（0.3 mol）原甲酸三甲酯，搅拌回流反应10 h，TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得48.3 g棕色油状物，不经纯化直接投下步反应。
于250 mL反应瓶中，加入上步料，150 mL无水乙醇，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化钠总计7.5 g，加毕升温至室温反应30分钟，再升温至回流反应，约4 h反应完全。减压蒸除溶剂，残渣加150 mL二氯甲烷溶解，水洗50 mL×2，无水硫酸钠干燥得27.0 g浅棕色油状物（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷，收率65%。 
实施例5，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
于250 mL三口反应瓶中，加入（1S）-4,5-二甲氧基-1-氨甲基苯并环丁烷38.7 g（0.2 mol），204.0 mL（1.22 mol）原甲酸三乙酯，搅拌回流反应6 h，TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得53.7 g棕色油状物，不经纯化直接投下步反应。
于250 mL反应瓶中，加入上步料，150 mL无水乙醇，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化钠总计7.5 g，加毕升温至室温反应60分钟，再升温至回流反应，反应8 h。减压蒸除溶剂，残渣加150 mL二氯甲烷溶解，水洗50 mL×2，无水硫酸钠干燥得35.3 g浅棕色油状物（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷，收率85%。 
实施例6，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
于250 mL三口反应瓶中，加入（1S）-4,5-二甲氧基-1-氨甲基苯并环丁烷38.7 g（0.2 mol），50 mL（0.3 mol）原甲酸三乙酯，搅拌回流反应6 h，TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得50.2 g棕色油状物，不经纯化直接投下步反应。
于250 mL反应瓶中，加入上步料，150 mL无水乙醇，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化钠总计7.5 g，加毕升温至室温反应50分钟，再升温至回流反应，反应5 h。减压蒸除溶剂，残渣加150 mL二氯甲烷溶解，水洗50 mL×2，无水硫酸钠干燥得29.1 g浅棕色油状物（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷，收率70%。 
实施例7，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
于250 mL三口反应瓶中，加入（1S）-4,5-二甲氧基-1-氨甲基苯并环丁烷38.7 g（0.2 mol），204.0 mL（1.22 mol）原甲酸三乙酯，搅拌回流反应6 h，TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得53.7 g棕色油状物，不经纯化直接投下步反应。
于250 mL反应瓶中，加入上步料，150 mL无水乙醇，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化钾总计10.8 g，加毕升温至室温反应45分钟，再升温至回流反应，约5 h反应完全。减压蒸除溶剂，残渣加150 mL二氯甲烷溶解，水洗50 mL×2，无水硫酸钠干燥得30.3 g浅棕色油状物（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷，收率73%。 
实施例8，(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其步骤如下： 
于250 mL三口反应瓶中，加入（1S）-4,5-二甲氧基-1-氨甲基苯并环丁烷38.7 g（0.2 mol），204.0 mL（1.22 mol）原甲酸三乙酯，搅拌回流反应6 h，TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得53.7 g棕色油状物，不经纯化直接投下步反应。
于250 mL反应瓶中，加入上步料，150 mL无水异丙醇，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化钠总计7.5 g，加毕升温至室温反应35分钟，再升温至回流反应，约5 h反应完全。减压蒸除溶剂，残渣加150 mL二氯甲烷溶解，水洗50 mL×2，无水硫酸钠干燥得28.3 g浅棕色油状物（1S）-4,5-二甲氧基-1-甲氨甲基苯并环丁烷，收率68%。 

Claims (8)

1.一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）将式I-1表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷与原甲酸酯类试剂反应制得式I-2表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-烷氧甲亚胺甲基苯并环丁烷，式I-1表示的化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1:1.5~10；
Figure 2011101849040100001DEST_PATH_IMAGE001
           
I-1                                      I-2
其中：R为C1-C2烷基；
（2）式I-2表示的化合物在适量醇类溶剂中，用硼氢化物还原得到目标化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷；式I-2表示的化合物与硼氢化物的摩尔比为1:0.5~1.5。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：式I-1表示的化合物与原甲酸酯类试剂的摩尔比为1:4~7。
3.如权利要求7中所述式Ⅰ表示的化合物的合成方法，其特征在于：式I-2与硼氢化物的摩尔比为1:1.0~1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的原甲酸酯类试剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
7.根据权利要求1-6任何一项所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：
（1）按比例向反应容器中加入原料I-1表示的化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-(氨基甲基)苯并环丁烷和原甲酸酯类试剂，搅拌回流反应直至TLC显示原料反应完全，减压蒸干溶剂得棕色油状物，不经纯化直接投下步反应；
（2）将上述棕色油状物投入反应容器中，加入醇类溶剂，冰水浴冷却至0℃以下，搅拌下分次加入硼氢化物，加毕升温至室温反应20分钟至1小时，再升温至回流反应3至8小时，反应完全后减压蒸除醇类溶剂，残渣用适量有机溶剂溶解，水洗，干燥，蒸干溶剂得成品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。
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