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CN102363617B - 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 - Google Patents

一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 Download PDF

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CN102363617B CN 201110351370 CN201110351370A CN102363617B CN 102363617 B CN102363617 B CN 102363617B CN 201110351370 CN201110351370 CN 201110351370 CN 201110351370 A CN201110351370 A CN 201110351370A CN 102363617 B CN102363617 B CN 102363617B
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Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co., Ltd.
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Abstract

本发明公开了一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法。所述的厄他培南单钠盐结晶体具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。所述晶体的制备是先在0～5℃，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH＝5～6，再加入活性炭脱色、过滤；加入甲醇，冷却至0～-40℃；滴加正丙醇，搅拌析晶；过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂。本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有残留溶剂量低及稳定性好等优点；所述的制备方法具有工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产等优点，具有工业应用价值。

Description

一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及厄他培南单钠盐的一种结晶体及其制备方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
厄他培南单钠盐(Ertapenem Sodium)是由英国AstraZeneca公司发明，后转让给默克公司作进一步研究开发，是新的带有4位(R)甲基的注射用广谱长效碳青霉烯类抗生素，2002年在美国首次上市，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少、半衰期长、可一天给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区获得性混合感染可获满意疗效。厄他培南单钠盐的结构式如下所示：
Figure BDA0000106666360000011
专利文献WO2008062279中公开了无定型厄他培南单钠盐，这种无定型物质不稳定，容易变色且纯度低。
专利文献WO03026572公开了厄他培南单钠盐A型及B型结晶，A型结晶的制备方法是先将部分正丙醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中，冷却到-5℃，用酸调节pH值＝5～6，随后加入0.5～3倍量甲醇(相对水的体积)和0.5～3倍量正丙醇结晶。B型结晶的制备方法是将A型结晶用含有5～25％水分的异丙醇洗涤而得。
专利文献CN1821248公开了厄他培南单钠盐C型结晶，制备方法是用选自乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮或其含水混合物的有机溶剂洗涤A型或B型结晶而得。该专利还公开了一种降低晶型A，B和C中残留溶剂的方法，即将氮气流在低温下通过湿的晶体，得到符合药用标准的产品。
专利文献WO2009150630公开了厄他培南单钠盐D型结晶，制备方法是先将部分甲醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中，用酸调节pH值＝5～6，随后加入适量甲醇及正丙醇析晶，过滤并用丙酮洗涤，真空干燥得到。
已报道的厄他培南单钠盐的A、B、C和D四种晶型中均含有残留的有机溶剂，其中晶型A、B和C经过氮气流干燥可将残留溶剂降低至符合药用标准，但是未报道晶型是否保留以及由此产生的稳定性问题。而无定形厄他培南单钠盐稳定性差。因此仍然有必要研究制备方法简单、残留溶剂低、稳定性好、可顺利工业化生产的厄他培南单钠盐的新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和储藏中的稳定性，以提高厄他培南单钠盐的药物质量和临床效果。
发明内容
针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种残留溶剂低、稳定性好的新型厄他培南单钠盐结晶体及提供一种工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产的该结晶体的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。
进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，还具有图2所示的FT-IR谱图。
更进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为4.4°±0.1°，5.2°±0.1°，7.4°±0.1°，8.1°±0.1°，10.9°±0.1°，12.6°±0.1°，14.7°±0.1°，15.5°±0.1°，17.3°±0.1°，19.3°±0.1°处有主峰。
一种本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，包括如下步骤：
a)在0～5℃，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；
b)冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH＝5～6(优选pH＝5.4～5.6)，再加入活性炭脱色、过滤；
c)加入甲醇，冷却至0～-40℃(优选-5～-20℃)；其中加入的甲醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
d)滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
e)过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，即得所述的厄他培南单钠盐结晶体。
作为优选方案，所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，包括如下步骤：
a)在0～5℃，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；
b)冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH＝5～6，再加入活性炭脱色、过滤；
c)加入甲醇，冷却至0～-40℃；其中加入的甲醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
d)加入晶种，然后滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
e)过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，最后通露点为0～30℃的含水惰性气流4～48h，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体。
所述的厄他培南单钠盐原料为任意已知的晶型或无定型厄他培南单钠盐或它们的混合物。
所述的含钠无机碱推荐为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选碳酸氢钠或碳酸钠。
所述的厄他培南单钠盐原料与含钠无机碱的摩尔比为1∶1～1∶4。
步骤a)所用水的质量为厄他培南单钠盐原料质量的6～12倍，优选8～10倍。
所述的酸性溶液选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸或甲酸、乙酸、丙酸、盐酸的C1～C4有机醇溶液中的任意一种，优选甲酸或乙酸的甲醇溶液。
所述的酸性溶液的摩尔浓度推荐为1～25mol/L，优选为3～10mol/L。
所述的有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的任意一种或几种的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有残留溶剂量低及稳定性好等优点。另外，本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法具有工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产等优点。
附图说明
图1为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的粉末X射线衍射谱图；
图2为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的FT-IR谱图；
图3为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的核磁共振氢谱图；
图4为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的质谱图；
图5为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于-18℃放置6个月后的粉末X射线衍射谱图。
图6为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前的粉末X射线衍射谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例中所用的厄他培南单钠盐原料可以是无定型或已知的任一晶型的厄他培南单钠盐或它们的混合物，其制备方法可参照US6504027、WO2002057266、WO2008062279、CN200510030660、CN200710045327、《中国药科大学学报》，2007，38(4)：305～310等文献中所述。
实施例中所用的分析仪器型号及测定条件如下：
1.粉末X射线衍射分析
仪器：Dedye-Scherrer INEL CPS-120粉末X射线衍射仪。
扫描条件：辐射源α1(波长
Figure BDA0000106666360000041
)、α2(波长
Figure BDA0000106666360000042
)，强度比α1/α2为0.5，Cu(40KV，30mA)。
2.FT-IR分析
仪器：Perkin-Elmer，Spectrum型。
测定条件：KBr压片。
3.1H-NMR分析
仪器：瑞士布鲁克AV400，400MHz核磁分析仪。
测定溶剂：D2O。
4.MS分析
仪器：Waters公司UPLC-TQD型液相色谱质谱联用仪。
质谱条件：正离子全扫描模式(ESI离子源)，分子量范围：100～1500amu。毛细管电压：+3.5/-3.0(KV)；锥孔电压：+20/-25(V)；二级锥孔电压：±3(V)；六级杆电压：±0.3(V)；源温度：150℃；脱溶剂温度：350℃；脱溶剂气流：800L/Hr；锥孔气流：50L/Hr。
实施例1
将1.86g NaHCO3溶于60ml蒸馏水中；冷却至0～5℃，加入厄他培南单钠盐原料10.0g，溶清；在0～5℃用3mol/L的乙酸-甲醇溶液调节pH＝5.5；加入2g活性炭脱色20min，在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭；加入100ml甲醇，冷却至-20～-15℃，滴加50ml正丙醇，慢速搅拌40min，有大量固体析出，再滴加剩余的100ml正丙醇，滴毕搅拌析晶40min；过滤，用少量丙酮洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，得7.4g白色固体；最后通露点4～6℃的含水氩气流24h，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体7.2g。
实施例2
将0.88g NaOH溶于120ml蒸馏水中；冷却至0～5℃，加入厄他培南单钠盐原料10.0g，溶清；在0～5℃用3mol/L的乙酸-甲醇溶液调节pH＝5.5；加入2g活性炭脱色20min，在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭；加入100ml甲醇，冷却至-20～-15℃，加入0.1g晶种，并滴加150ml正丙醇，滴毕搅拌析晶40min；过滤，用少量丙酮洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，得7.2g白色固体；最后通露点为0～4℃的含水氩气流24h，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体7.0g(记为批次1)。
按照以上步骤再重复两次，可分别得到厄他培南单钠盐结晶体7.4g(记为批次2)及7.1g(记为批次3)。
本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量见表1所示。
表1溶剂残留量(单位为ppm)
 样品   甲醇   丙酮   正丙醇   乙酸乙酯   四氢呋喃
 批次1   213   390   993   ND   ND
 批次2   206   153   ND   ND   ND
 批次3   240   238   ND   ND   ND
由表1可见：本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量低，符合药用标准。
将本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在-18℃存放6个月，每隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度，检测结果见表2所示。
表2厄他培南单钠盐的纯度
 样品   0个月   1个月   2个月   3个月   6个月
 批次1   98.3   98.2   98.2   98.1   98.0
 批次2   98.5   98.4   98.4   98.3   98.2
 批次3   98.6   98.5   98.4   98.3   98.3
由表2可见：本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的稳定性良好。
实施例3
将4.4g Na2CO3溶于60ml蒸馏水中，配制成含钠无机碱水溶液；冷却至0～5℃，加入厄他培南单钠盐原料10.0g，溶清；在0～5℃用3mol/L的甲酸-甲醇溶液调节pH＝5.6；加入2g活性炭脱色20min，在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭；加入180ml甲醇，冷却至-10～-5℃，加入0.1g晶种，滴加180ml正丙醇，滴毕慢速搅拌析晶40min；过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，得6.9g白色固体；最后通露点为10～14℃的含水氩气流6h，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体6.8g(记为批次4)。
按照以上步骤再重复两次，可分别得到厄他培南单钠盐结晶体7.0g(记为批次5)及7.1g(记为批次6)。
本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量见表3所示。
表3溶剂残留量(单位为ppm)
 样品   甲醇   乙醇   正丙醇   乙酸乙酯   四氢呋喃
 批次4   24   828   986   6   ND
 批次5   100   1600   1000   ND   ND
 批次6   74   980   850   ND   ND
由表3可见：本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量低，符合药用标准。
将本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在-18℃存放6个月，每隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度，检测结果见表4所示。
表4厄他培南单钠盐的纯度
  样品  0个月  1个月  2个月  3个月  6个月
 批次4   98.4   98.2   98.1   98.0   97.9
 批次5   98.6   98.4   98.3   98.2   98.0
 批次6   98.7   98.5   98.4   98.3   98.2
由表4可见：本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的稳定性良好。
本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图1所示的粉末X射线衍射谱图：在2θ为4.43°，5.23°，7.37°，8.14°，10.97°，12.59°，14.74°，15.46°，17.31°和19.34°处有特征峰。
本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图2所示的FT-IR谱图：在(cm-1)3422，2969，1751，1686，1560，1387和773处具有特征峰。
本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图3所示的核磁共振氢谱图：δ1.03(d，3H，CH3，J＝7.2)；1.13(d，3H，CH3，J＝6.4)；2.04(m，1H，C4’-H)；2.88(m，1H，C4’-H)；3.18(m，1H，C3’-H)；3.28(dd，1H，C2’-H，J＝6.0，2.4)；3.33(dd，1H，C5-H，J＝12.0，5.2)；3.69(dd，1H，C6-H，J＝12.0，6.6)；3.92(m，1H，C4-H，J＝6.4)；4.04(dd，1H，C2’-H，J＝9.2，2.4)；4.08(m，1H，CH-OH)；4.49(t，1H，C5’-H，J＝8.1)；7.32(t，1H，C5”-H，J＝7.9)；7.49(d，1H，C4”-H，J＝8.1)；7.57(d，1H，C6”-H，J＝7.7)；7.74(s，1H，C2”-H)。
本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图4所示的质谱(MS，ESI)图：473.99(M-H)，475.99(M+H)。
图5为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于-18℃放置6个月后的粉末X射线衍射图谱，比较图1和图5可见：本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于-18℃放置6个月后的粉末X射线衍射图谱基本没变，具有稳定性。
图6为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前的粉末X射线衍射图谱，比较图1和图6可见：本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前后的粉末X射线衍射图谱基本没变，具有稳定性。
最后应当说明的是：以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种厄他培南单钠盐结晶体，其特征在于：具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。
2.根据权利要求1所述的厄他培南单钠盐结晶体，其特征在于：还具有图2所示的FT-IR谱图。
3.根据权利要求1所述的厄他培南单钠盐结晶体，其特征在于：在粉末X射线衍射下，在衍射角度2θ为4.4°±0.1°，5.2°±0.1°，7.4°±0.1°，8.1°±0.1°，10.9°±0.1°，12.6°±0.1°，14.7°±0.1°，15.5°±0.1°，17.3°±0.1°，19.3°±0.1°处有主峰。
4.一种权利要求1所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)在0～5℃，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；
b)冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH=5～6，再加入活性炭脱色、过滤；
c)加入甲醇，冷却至0～-40℃；其中加入的甲醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
d)滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
e)过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，即得所述的厄他培南单钠盐结晶体；所述的有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的任意一种或几种的混合溶剂。
5.一种权利要求1所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)在0～5℃，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；
b)冷却至-2～10℃，用酸性溶液调节pH=5～6，再加入活性炭脱色、过滤；
c)加入甲醇，冷却至0～-40℃；其中加入的甲醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
d)加入晶种，然后滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤a)所用水的体积的0.5～3倍；
e)过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，最后通露点为0～30℃的含水惰性气流4～48h，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体；所述的有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的任意一种或几种的混合溶剂。
6.根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于：所述的厄他培南单钠盐原料为任意已知的晶型或无定型厄他培南单钠盐或它们的混合物。
7.根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于：所述的含钠无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。
8.根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于：步骤a)所用水的质量为厄他培南单钠盐原料质量的6～12倍。
9.根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于：所述的厄他培南单钠盐原料与含钠无机碱的摩尔比为1:1～1:4。
10.根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于：所述的酸性溶液选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸的C1～C4有机醇溶液中的任意一种。
11.根据权利要求10所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于：所述的酸性溶液选自甲酸的甲醇溶液或乙酸的甲醇溶液。
12.根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于：所述的酸性溶液的摩尔浓度为1～25mol/L。
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