CN102361638B - 经皮吸收制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具备支持体，和层积于支持体上的粘着剂层的经皮吸收制剂，粘着剂层含有4E吲哚酮及生理活性化合物。

Description

经皮吸收制剂

【技术领域】

本发明涉及经皮吸收制剂。

【背景技术】

罗匹尼罗作为盐酸加成盐而提供经口制剂，用于帕金森病的治疗。在专利文献1、2中，各自记载了有关罗匹尼罗原药或高纯度的盐酸罗匹尼罗原药的制法的发明。另外，含有罗匹尼罗的经皮吸收制剂在例如，专利文献3、4中公开。在专利文献5中记载，在经皮药物递送系统中，液体并且低分子量药物的盐型对于聚合物示过量的可塑化效果。

另一方面，有下式的分子结构的4-亚乙基-2(3H)-吲哚酮(别称：4-亚乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。以下，有时将此化合物略称为“4E吲哚酮”。)被赋予了CAS编号120427-93-2，作为罗匹尼罗的N氧化体的分解物为人所知。

【化1】

【现有技术文献】

【专利文献】

【专利文献1】WO2005/105741

【专利文献2】特开昭59-112964

【专利文献3】特表平11-506462

【专利文献4】特表2001-518058

【专利文献5】特开2005-023088

【发明内容】

【发明要解决的技术课题】

由于经皮吸收制剂贴附于皮肤等使用，要求适度的粘着性，同时有生理活性化合物的充分的经皮吸收性是重要的。另一方面，罗匹尼罗的分解生成物中有具有上述的分子结构的4E吲哚酮，但不知其特别的利用方法。

从而，本发明的目的在于有效利用4E吲哚酮，提供有适度的粘着性和生理活性化合物的充分的经皮吸收性的经皮吸收制剂。

【解决课题的技术方案】

从而，本发明人进行了锐意研究发现，当在经皮吸收制剂中使4E吲哚酮含于粘着剂层中时，对于经皮吸收制剂的粘着剂层有优良的可塑化作用。另外发现，即便上述粘着剂层含有罗匹尼罗，仍可维持生理活性化合物的充分的经皮吸收性。根据以上完成了本发明。

即，本发明提供具备支持体，和层积于支持体上的粘着剂层的经皮吸收制剂，所述粘着剂层含有4E吲哚酮及生理活性化合物。

生理活性化合物而言，可适用吲哚衍生物或其药学容许的酸加成盐。此时，作为吲哚衍生物优选为罗匹尼罗，作为药学容许的酸加成盐优选为盐酸罗匹尼罗。

【发明效果】

在经皮吸收制剂中，通过使4E吲哚酮含于粘着剂层中，升高了粘着剂层的可塑性及粘着性，即便所述粘着剂层含有罗匹尼罗，仍可维持生理活性化合物的充分的经皮吸收性，可提供含有4E吲哚酮的经皮吸收制剂。

【实施方式】

本发明的经皮吸收制剂是具备支持体，和层积于该支持体上的粘着剂层的经皮吸收制剂，粘着剂层至少含有生理活性化合物、4E吲哚酮及粘着基剂。

支持体只要是可层积粘着剂层的即可，可使用伸缩性或非伸缩性的。支持体而言，根据粘着剂层的成分优选为不膨润的材质。具体而言，可适宜地使用由聚酯(聚对苯二甲酸乙二酯、聚萘酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯等)、聚烯烃(聚乙烯、聚丙烯等)、橡胶(聚异戊二烯、聚丁二烯、SIS等)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯、聚丙烯腈、尼龙、聚氨基甲酸酯、纤维素衍生物、金属箔(铝等)等的材质形成的膜、多孔质膜、发泡片、布等。

生理活性化合物通过将本发明的经皮吸收制剂适用于人时，被经皮吸收而发挥生理活性而具有治疗等的效果的化合物。生理活性化合物而言，优选为有吲哚结构的生理活性化合物。

有吲哚结构的生理活性化合物，可举吲哚美辛、依托度酸、舒马普坦、利扎曲普坦、罗匹尼罗、[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸、3-(2-氨丙基)吲哚、吲哚洛尔、雷莫司琼等的吲哚衍生物、及其药学容许的酸加成盐。

吲哚衍生物的药学容许的酸加成盐而言，可举吲哚衍生物和盐酸、柠檬酸、醋酸、富马酸、乳酸、马来酸、硫酸、酒石酸、甲磺酸等的酸加成盐，但不特别限定。

吲哚衍生物的药学容许的酸加成盐特别优选与4E吲哚酮分子结构及物理化学特性类似的盐酸罗匹尼罗。

使得含有不给生理活性化合物的治疗效果等恶影响的量的4E吲哚酮，优选含粘着剂层的成分全体质量的0.001～4质量％。

4E吲哚酮是4E吲哚酮和盐酸、柠檬酸、醋酸、富马酸、乳酸、马来酸、硫酸、酒石酸、甲磺酸等的酸加成盐也可。

粘着基剂只要是粘着性优良，药物的放出性优良的粘着基剂就不特别限定，但优选使用丙烯酸系粘着基剂、橡胶系基剂、硅酮系粘着基剂等。就是在这些之中也特别是，可适宜地使用以(甲基)丙烯酸酯作为单体单位含的聚合物的(甲基)丙烯酸酯系共聚物、苯乙烯段作为硬段的苯乙烯系嵌段共聚物、或含有前述的(甲基)丙烯酸酯系粘着基剂和所述嵌段共聚物的粘着基剂。

丙烯酸系粘着基剂只要是作为单体，含有丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸-2-乙基己酯等的(甲基)丙烯酸(酯)的至少1种而聚合则不特别其限定，但可举丙烯酸-2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-醋酸乙烯酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-醋酸乙烯酯-丙烯酸羟乙酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-醋酸乙烯酯-丙烯酸羟乙酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷脂共聚物等，特别是，优选为丙烯酸-2-乙基己酯-醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-醋酸乙烯酯-丙烯酸共聚物。

橡胶系基剂可举苯乙烯系嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、天然橡胶等，特别可适宜地使用苯乙烯系嵌段共聚物。

苯乙烯系嵌段共聚物可举苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)等，特别优选为SIS。

也可使用将丙烯酸-2-乙基己酯-醋酸乙烯酯-丙烯酸共聚物等的丙烯酸系粘着基剂和SIS等的苯乙烯系嵌段共聚物混合的粘着基剂。

硅酮系粘着基剂也可使用以聚二甲基硅氧烷等的聚有机硅氧烷作为主成分，含有MQ树脂等的粘着赋予剂的。

粘着剂层可根据需要配合脱盐剂、软化剂、粘着赋予剂、吸收促进剂或可溶化剂、稳定化剂、填充剂等的其他成分。

脱盐剂是从酸加成盐型的生理活性化合物分离盐而使发生游离型的生理活性化合物的，可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等，特别适宜地使用氢氧化钠。

脱盐剂的配合率优选为附加到生理活性化合物的酸的摩尔数的0.2～3倍的范围，更优选为使等摩尔。

软化剂可举流动石蜡、植物油(杏仁油、橄榄油、山茶油、蓖麻子油、妥尔油、花生油等)、动物油(角鲨烷、角鲨烯等)、脂肪酸、脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯或癸二酸异丙酯等)、液状橡胶(液状的聚丁烯、液状的聚异戊二烯等)、脂肪族醇、二醇类(二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇)、三醋汀、柠檬酸三乙酯、克罗米通等。就是在这些之中也特别是流动石蜡、肉豆蔻酸异丙酯及癸二酸二乙酯由于可给予向皮肤的适度的附着性而适宜。这些软化剂单独使用1种或组合使用2种以上也可。

粘着赋予剂而言，可举脂环族饱和碳化氢树脂、松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香甘油酯、松香五赤藓糖醇酯、氢化松香五赤藓糖醇酯等)、萜树脂、石油树脂或马来酸树脂等。就是在这些之中也特别是脂环族饱和碳化氢树脂、氢化松香甘油酯是适宜的。这些粘着赋予剂单独使用1种或组合使用2种以上也可。

吸收促进剂或可溶化剂可举脂肪族醇(辛基十二醇、异硬脂基醇等)、脂肪酸(油酸、癸酸等)、脂肪酸衍生物(肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸丙二醇、月桂酸二乙醇酰胺等)、二醇类(丙二醇、聚乙二醇等)、N-烷基吡咯烷酮、醋酸等。

另外，为了抑制药物结晶的析出，也可使用聚乙烯基吡咯烷酮、交联聚维酮、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、聚乙烯基乙缩醛二乙氨基乙酸酯等。

这些吸收促进剂或可溶化剂单独使用1种也可，组合使用2种以上也可。

吸收促进剂的配合率，考虑到作为制剂的向组织的有效成分的充分的透过性及位点刺激性等，优选为粘着剂层的成分全体质量的1～50质量％，更优选是3～15质量％。

稳定化剂可举氧化防止剂(生长酚衍生物、抗坏血酸衍生物、异抗坏血酸衍生物、去甲二氢愈创木脂酸、没食子酸衍生物、二丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等)、紫外线吸收剂(咪唑衍生物、苯并三唑衍生物、p-氨基安息香酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、桂皮酸衍生物、二苯甲酮衍生物、香豆酸衍生物、樟脑衍生物等)等。

填充剂可举金属氧化物(氧化锌、氧化钛等)、金属盐(碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸锌等)、硅氧化合物(高岭土、滑石、膨润土、气相二氧化硅、含水氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、铝硅酸镁等)、金属氢氧化物(氢氧化铝等)等。

本发明的经皮吸收制剂可具备用于包被粘着剂层而保护的剥离膜。

剥离膜可使用聚酯(聚对苯二甲酸乙二酯、聚萘酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯等)、聚烯烃(聚乙烯、聚丙烯等)等的膜、纸等，优选将抵接粘着剂层的面包被硅酮、特氟隆(注册商标)等而实施离型处理，特别适宜地使用硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜。

本发明的经皮吸收制剂的制备方法不特别限定，但可例如，将生理活性化合物、4E吲哚酮、粘着基剂等的粘着剂层的各成分加热溶融，涂布到剥离膜或支持体上而形成粘着剂层之后，与剥离膜或支持体贴合而得到经皮吸收制剂。

另外，将生理活性化合物、4E吲哚酮、粘着基剂等的粘着剂层的组合物的各成分溶于有机溶剂(甲苯、己烷、庚烷、醋酸乙酯等)等而作为溶液，将其涂布到剥离膜上之后，干燥除去其溶剂分而形成粘着剂层，在粘着剂层上贴合支持体而可得到经皮吸收制剂。

本发明的经皮吸收制剂的包装方法不特别限定，但优选包装入密封剂层由包括聚丙烯腈的多层膜积层体构成的铝层压袋。

【实施例】

【实施例及比较例】

根据表1的组成，以下述的顺序制备经皮吸收制剂。

将盐酸罗匹尼罗、4E吲哚酮、氢氧化钠、流动石蜡及甲苯(溶剂)的混合溶液和另外准备的SIS、脂环族碳化氢树脂及甲苯(溶剂)的混合溶液均一地混合而作为涂布液。

将此涂布液在经离型处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜上展延，施加热风而除去溶剂分而形成粘着剂层之后，在该粘着剂层上包被由聚对苯二甲酸乙二酯膜构成的支持体而作为积层体，适宜截断而得到经皮吸收制剂，用铝层压包材包装。

【表1】

成分(质量％)	比较例	实施例1	实施例2
				盐酸罗匹尼罗	5.00	4.99	4.98
4E吲哚酮	-	0.01	0.02
				氢氧化钠	0.5	0.5	0.5
流动石蜡	21.6	21.6	21.6
				SIS	27.0	27.0	27.0
脂环族饱和碳化氢树脂	45.9	45.9	45.9

【评价试验】

对于实施例及比较例的各经皮吸收制剂，通过感观试验、及探针粘性试验各自评价可塑性、粘着性，同时通过皮肤透过试验，对于生理活性化合物的经皮吸收性进行评价。

<感观试验方法>

可塑性的评价：对于粘着剂层的可塑性，以粘着剂的性质作为指标(指粘性)来评价。

<探针粘性试验方法>

粘着性的评价：对于粘着剂层的粘着性，将各制剂以1cm角截断而作为待测样品，使用探针粘性试验机(理学工业社制)，根据ASTMD2979规定的探针粘性试验法，在附着速度1mm/sec、附着时间1秒钟、荷重20g、

ベ一クティト制探针、剥离速度1mm/sec的条件下测定粘着力值(gf)。

<皮肤透过试验方法>

经皮吸收性的评价：生理活性化合物的经皮吸收性通过使用无毛的小鼠皮肤的皮肤透过试验在体外评价。

试验首先是剥离无毛的小鼠背部皮肤，将其真皮侧作为受体层侧，安装到使32℃的温水在外周部循环的5平方cm的流畅型流通池。向上述皮肤的角质层侧贴附待测样品，在受体层流pH7.4的磷酸缓冲溶液(PBS)，每2小时至24小时采集受体层的溶液。

采集的各溶液中的生理活性化合物的浓度用高效液相层析定量，求出各时间透过皮肤的生理活性化合物的量，得到生理活性化合物的最大透过速度(μg/cm²/hr)。

另外，算出至24小时透过皮肤的生理活性化合物的累积量，通过除以配合于5平方cm的经皮吸收制剂的生理活性化合物的量来得到利用率(％)。

<评价结果>

感观试验的结果，在粘着剂层含有4E吲哚酮的实施例中，示良好的可塑性，与此相比，不含4E吲哚酮的比较例中不示良好的可塑性。

接下来，对于粘着性及经皮吸收性的评价结果示于表2。通过探针粘性试验，在粘着剂层含有4E吲哚酮的实施例中，示良好的粘着性，与此相比，不含有4E吲哚酮的比较例中不示良好的粘着性。

其结果，粘着剂的性质而言，实施例1，2相比比较例更优良。

另外，通过皮肤透过试验知道，即便粘着剂层含有4E吲哚酮，仍维持生理活性化合物的充分的经皮吸收性、即最大透过速度、及利用率。

【表2】

Claims (2)

1.经皮吸收制剂，其具备：

支持体，和

粘着剂层，所述粘着剂层层积于该支持体上，

上述粘着剂层含有：

4-亚乙基-2(3H)-吲哚酮、及

生理活性化合物，且

上述生理活性化合物是选自下列的至少一种：吲哚美辛、依托度酸、舒马普坦、利扎曲普坦、罗匹尼罗、[3-[(2R)-[[(2R)-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基氧基]醋酸、3-(2-氨丙基)吲哚、吲哚洛尔及雷莫司琼、及它们的药学容许的酸加成盐。

2.权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中上述生理活性化合物是：

罗匹尼罗，或

盐酸罗匹尼罗。