CN102343083A - 一种抗病毒的组合药物 - Google Patents
一种抗病毒的组合药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102343083A CN102343083A CN2011103149724A CN201110314972A CN102343083A CN 102343083 A CN102343083 A CN 102343083A CN 2011103149724 A CN2011103149724 A CN 2011103149724A CN 201110314972 A CN201110314972 A CN 201110314972A CN 102343083 A CN102343083 A CN 102343083A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- interferon
- luteolin
- ifn
- ifns
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种干扰素（IFNs）增效药剂与干扰素（IFNs）的抗病毒组合药物。本发明抗病毒组合药物含有干扰素和黄酮类化合物。具有减少干扰素（IFNs）用量，降低其副作用，提高疗效等优点。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种干扰素(IFNs)增效药剂与干扰素(IFNs)的抗病毒组合药物。
背景技术
干扰素是由细胞分泌的具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等广泛生物活性的细胞因子，主要有三种类型，I型干扰素(IFNαs、IFNβ等)、II型干扰素(IFNγ)和III型干扰素(IFN-λs)，所有的这三种都是有效的病毒抑制剂，尤其I型干扰素是重要的抗病毒细胞因子，其抗病毒机制主要是感染病毒后的细胞能够分泌的干扰素与周围未感染的细胞上的相关受体作用，促使这些细胞合成抗病毒蛋白防止进一步的感染，从而起到抗病毒的作用。此外，干扰素(IFNs)还具有对抗病毒感染的第二种作用-免疫调节作用，可以明显增强免疫细胞的活性，促进免疫细胞对病毒的清除作用。
与一般抗病毒药物不同的是干扰素是宿主特异的，同一个属的细胞合成的干扰素只能够识别同一属的细胞上的受体。所以，一种动物细胞合成的干扰素只能抑制该种动物免受其它病毒的感染，而不能应用于其它动物抵抗病毒感染。人干扰素主要由白细胞(IFNα)、成纤维细胞(IFNβ)、T细胞和NK细胞(IFNγ)生成和分泌，早期干扰素的获取是通过诱导的方式，采集人体血液中的白细胞，并通过纯化技术进行提取。由于通过这种方式提取干扰素原料来源十分有限，加之含有很多杂质，具有明显的抗原性，不仅作用有限，而且还会因纯度不足带来很多副作用，从而限制了其临床应用。
随着人类对干扰素抗病毒作用的认识和基因重组纯化技术的发展，干扰素逐渐被应用于病毒性肝炎的治疗，1991年，美国FDA批准干扰素α用于治疗丙型肝炎；1992年，干扰素α被FDA批准用于治疗乙型肝炎；2002年，聚乙二醇干扰素α-2a被FDA批准用于丙肝的治疗；2005年，FDA正式批准聚乙二醇干扰素α-2a用于乙肝的治疗。目前，干扰素尤其是长效干扰素已成为病毒性肝炎HBV/HCV的核心治疗药物。除具有抗病毒、免疫调节的作用外，还具有明显的抗肿瘤作用，因此，目前干扰素已被用于治疗多种癌症及白血病，如聚乙二醇干扰素α-2b干扰素，于2011年获得FDA批准，用于恶性黑色素瘤治疗和淋巴结转移的辅助治疗。
JAK-STAT信号途径，是最早被发现也是研究最充分的干扰素激活的信号途径，在干扰素(IFNs)激活的JAK-STAT途径中，干扰素(IFNs)首先与细胞膜上其对应的的受体(IFNAR1、IFNAR2)结合并激活与其受体相连的JAK1和TYK2，接下来激活的JAKs调节STAT蛋白磷酸化并引起STAT同源或异源二聚，然后STAT二聚体或其与IRF9形成的复合物转移到细胞核内与干扰素刺激基因(ISG)启动子的特异序列ISRE或GAS结合从而激活干扰素调节基因的转录和表达，如双链RNA依赖性蛋白激酶(dsRNA-dependent protein kinase，PKR)和2′，5′-寡聚腺苷酸合成酶(2′，5′oligoadenylate synthetase，2′，5′-OAS)，其中2′，5′-寡聚腺苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，蛋白激酶PKR可以阻断病毒蛋白翻译。
但由于干扰素必须在局部细胞中达到较高的浓度才能诱导宿主细胞合成抗病毒蛋白，因此干扰素治疗效果取决于能否将一定剂量的干扰素输送或注射到病灶，而干扰素作为蛋白质药物有其固有的缺点：不宜口服、药效/药代动力学效果差。而且高剂量的干扰素具有严重的副效应，如白细胞减少、诱发自身免疫性疾病等。因此，寻找具有对干扰素(IFNs)有增效作用的小分子化合物，成为减少干扰素的副作用，提高疗效的重要途径。
虽有报道香菇多糖(高分子葡聚糖)、甘露聚糖肽、乌苯美司(二肽)、聚肌胞、聚腺尿、匹多莫德对干扰素有增效作用，但大都是大分子聚合物，在使用时仍存在亟待解决的难题与障碍：如难以穿透细胞膜、强免疫原性、难以有效地穿透实体瘤、安全性低、形态学复杂(存在多晶型、多构象和多尺度)等问题，而不同的晶体结构对于药物生物利用度、活性(治疗效果)及药物传送系统的实施功能都有着极重要的影响。而黄酮类化合物广泛分布于药用、食用植物中，如金银花、菊花、荆芥、白毛夏枯草、洋蓟、紫苏属、黄芩属等天然药材，以及芽甘蓝、洋白菜、菜花、甜菜、椰菜、胡萝卜、芹菜、甜椒、辣椒、落花生等蔬菜果实中，具有一定的抗病毒活性且安全无毒。虽然有文献报道，木犀草素(Luteolin)单独或联合IFNβ用于治疗多发性硬化症(Multiple Sclerosis)，但多发性硬化症是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，并非病毒引起，而本发明所述黄酮类化合物具有显著增效干扰素(IFNs)的抗病毒作用，其与干扰素(IFNs)的组合药物，尚未见报道。
发明内容
本发明针对以上问题提供一种抗病毒组合药物，这种组合药物在治疗相关疾病时具有较好的协同增效作用，能够增加干扰素疗效，提高治疗效果。
本发明所述的一种抗病毒组合药物为干扰素(IFNs)与一类黄酮类化合物的抗病毒组合药物，其中黄酮类化合物具有如下结构通式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别为H或OR′(R′＝H，烷基，糖)。
本发明的技术方案是：每100万IU干扰素与上述黄酮类化合物2-200mg，添加恰当的药用辅料制得组合药物。所制得的药用组合物可用于相关疾病的治疗，具有减少干扰素(IFNs)用量，降低其副作用，提高疗效等优点。
需要说明的几个问题：
1.本发明制剂中的干扰素(IFNs)包括通过生物提取或基因工程生产的各种分子量的干扰素(IFNs)，还包括药物上可以接受的所有亚型及其修饰物。
2.鉴于药物制剂的多样性，本发明药物组合选用恰当的药用辅料，可将药用组合物制成粉针剂、水针剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂等剂型。
3.药用辅料的种类及用量根据药物剂型而定，选用的药用辅料应该便于药物制备、贮存、使用和促进主要成分干扰素(IFNs)和其增效剂的吸收利用。例如PH缓冲剂选用枸橼酸盐等，赋形剂选用甘露醇、糊精等，粘合剂选用明胶纤维素等，稳定剂选用谷氨酸、赖氨酸、羟乙基淀粉等。
附图说明
图1为干扰素增效剂显著增加I型干扰素(IFNα/β)诱导的报告基因表达。(以Luteolin为例)
图1说明：(A)细胞筛选模型验证，HepG2-ISRE-Luc2细胞先加JAK inhibitor 1处理2小时后再加200U/mL的IFNα/β，24小时后裂解细胞检测荧光素酶活性。(B)木犀草素(Luteolin)显著增加I型干扰素(IFNα/β)诱导的报告基因表达。(C)JAK inhibitor 1抑制木犀草素(Luteolin)与IFNα的协同作用，HepG2-ISRE-Luc2细胞先加JAK inhibitor 1处理2小时后再加200U/mL的IFNα或木犀草素(Luteolin)和200U/mL的IFNα，24小时后裂解细胞检测荧光素酶活性。(D)木犀草素(Luteolin)协同IFNα激活ISRE报告基因，HepG2-ISRE-Luc2细胞加不同浓度的木犀草素(Luteolin)处理2小时后再加200/mL的IFNα，24小时后裂解细胞检测荧光素酶活性。
图2干扰素增效剂显著增加I型干扰素(IFNβ)诱导的JAK1、TYK2、STAT1、STAT2磷酸化水平(以Luteolin为例)。
图2说明：单独IFNβ(200U/mL)或者6μM Luteolin与IFNβ(200U/mL)联合处理HepG2细胞10min、30min、1h、24h后裂解，WesternBlot检测(A)anti-phospho-JAK1(Tyr1022/1023)或anti-phospho-Tyk2(Tyr1054/1055)抗体检测JAK1和TYK2的磷酸化水平。(B)anti-phospho-STAT1(Tyr701 or Ser727)或anti-STAT 1抗体检测STAT1的酪氨酸或丝氨酸磷酸化水平。(C)anti-phospho-STAT2(Tyr690)或anti-STAT2抗体检测STAT2的酪氨酸磷酸化水平。
图3干扰素增效剂显著增加I型干扰素(IFN-β)诱导的STAT1在细胞核中的滞留(以Luteolin为例)。
图3说明：HepG2细胞瞬时转染STAT1-GFP质粒24h后加(A)、(B)DMSO或2000U/mLIFN-β1h后荧光倒置显微镜观察。(C)、(D)2000U/mL IFN-β或6μM Luteolin联合2000U/mLIFN-β24h后荧光倒置显微镜观察。(E)不同处理24h后STAT1在细胞核与细胞质的比例(*p＜0.05)。
图4干扰素增效剂显著增加I型干扰素(IFN-α)诱导的PKR、2’5’-OAS等抗病毒基因表达(以Luteolin为例)。
图4说明：(A)DMSO，单独IFNα(200U/mL)或者6μM Luteolin与IFNα(200U/mL)联合处理HepG2细胞24h后提取RNA，Real time PCR检测PKR、2’5’-OAS等抗病毒基因的表达，结果以药物处理组与对照(DMSO)处理组的基因表达比例表示，GAPDH为内参基因。(B)DMSO，单独IFNα(200U/mL)或者6μM Luteolin与IFNα(200U/mL)联合处理HepG2细胞24h后，裂解细胞提取总蛋白，WesternBlot检测抗病毒蛋白PKR、2’5’-OAS的表达，GAPDH为内参。
具体实施方式
下面结合具体的实施例来阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用来限制本发明的范围。
实施例1木犀草素(Luteolin)与干扰素α-2a组合用冻干粉针剂：
取3×104万IU干扰素α-2a与木犀草素3g，药用辅料选用羟乙基淀粉、磷酸盐缓冲剂，加适量水溶解，调节PH在7.4左右，再过滤灭菌，分装成100瓶，冷冻干燥后封盖包装，即制得每瓶含干扰素α-2a 300万IU和30mg木犀草素的组合用冻干粉针剂。
实施例2槲皮素(Quercetin)与干扰素α-2a组合用冻干粉针剂：
取3×104万IU干扰素α-2a与槲皮素5g，药用辅料选用羟乙基淀粉、磷酸盐缓冲剂，加适量水溶解，调节PH在7.4左右，再过滤灭菌，分装成100瓶，冷冻干燥后封盖包装，即制的每瓶含干扰素α-2a 300万IU和50mg槲皮素的组合用冻干粉针剂。
实施例3：抗病毒组合药物功能检测
1.荧光素酶报告基因检测
(一)试验方法
PGL4.26-5×ISRE质粒转染HepG2细胞，并用300μg/ml Hygromycin B筛选数周，通过有限稀释法获得抗Hygromycin B的单克隆细胞，通过各项指标验证并命名为HepG2-ISRE-Luc2。试验当天，以1×104cells/well的密度将HepG2-ISRE-Luc2细胞接种于96孔板在CO2培养箱培养过夜，第二天，加干扰素前2小时加入待测化合物预处理，以DMSO为空白对照，2小时后加IFNα/β，再过24小时后裂解细胞并使用Thermo Scientific
Flash多功能酶标仪检测荧光素酶活性。
(二)试验结果及讨论
如图1A所示稳定转染PGL4.26-5×ISRE质粒的细胞株HepG2-ISRE-Luc2，I型干扰素(IFNα/β)显著激活ISRE报告基因的表达，而且这种激活作用可以被JAK激酶抑制剂完全抑制，证明试验模型的灵敏性和可靠性。以该模型筛选到一类黄酮类化合物能够显著增效干扰素诱导的ISRE报告基因表达，其中以木犀草素(Luteolin)为代表(图1B)，对I型干扰素(IFNα)的增效作用表现出明显的浓度依赖性效应(图1C)，并且这种协同增效作用也能够被JAK激酶抑制剂抑制(图1D)，暗示了木犀草素(luteolin)通过参与调控JAK-STAT信号通路发挥其协同增效作用。
2.免疫印记(WesternBlot)
(一)试验方法
干扰素(IFN-β)或者木犀草素(luteolin)和干扰素(IFN-β)处理不同时间的HepG2细胞，先用PBS清洗一遍，然后3.5cm细细胞培养皿加100μl RIPA裂解液(50mM Tris，5mMEDTA，150mM NaCl，1％NP40，0.5％deoxycholic acid，1mM sodium orthovanadate，1mMsodium fluoride，10μg/ml aprotinine，10μg/ml leupeptin，10μg/ml pepstatin 1mMPMSF；pH 7.5)，冰上裂解30min，4℃离心(10,000×g)10min。取上清液加等体积的2×电泳加样缓冲液，沸水煮5min。SDS-PAGE胶(10-12％)，180V电泳，40min，200mA，硝酸纤维素膜，转膜3h。5％BSA，室温封闭3h，4℃一抗孵育过夜，室温，二抗孵育3h，然后用ECL检测(Amersham Bioscience，Piscataway，NJ)，Quantity One software(Bio-Rad，Hercules，CA)进行光密度分析。
(二)试验结果及讨论
为确认木犀草素(luteolin)是否影响干扰素(IFNs)激活的JAK-STAT信号通路，进一步检测了木犀草素(luteolin)对干扰素(IFNs)诱导的该信号通路中关键激酶和转录因子的磷酸化水平的影响。与单独干扰素(IFN-β)相比，木犀草素(luteolin)显著增加了干扰素(IFN-β)诱导的JAK1，TYK2激酶的酪氨酸磷酸化水平(图2A)，及STAT1和STAT2转录因子的酪氨酸磷酸化水平(图2B，2C)，试验结果表明木犀草素(luteolin)可能通过抑制干扰素(IFNs)诱导的JAKs和STATs的磷酸化酪氨酸的去磷酸化过程而发挥其协同增效作用。
3.活细胞荧光显微成像
(一)试验方法
HepG2细胞接种于3.5cm玻底培养皿，贴壁后瞬时转染pEGFP-STAT1质粒，表达24h后分别以DMSO，2000U/ml IFN-β或6μM luteolin和2000U/ml IFN-β处理不同时间，然后用荧光倒置显微镜(Nikon Eclipse Ti-E)观测并用冷单色相机(CoolSNAP HQ2，Photometrics，Tucson，USA)照相，每皿选50个细胞使用NIS-elements advanced research imaging software(Nikon China，Shanghai，China)计算细胞核与细胞质荧光强度。
(二)试验结果及讨论
为观察木犀草素(luteolin)是否影响干扰素(IFNs)激活的转录因子STAT1向细胞核的转运过程，编码STAT1-GFP的融合蛋白的质粒被转染到HepG2细胞，并表达24h，如图3A所示，不加干扰素(IFNβ)诱导的对照组STAT1主要分布于细胞质内，而2000U/mL干扰素(IFNβ)处理1h的STAT1主要分布于细胞核内(图3B)，证明了构建的STAT1-GFP嵌合体表达的正确性。木犀草素(luteolin)预处理2h后再加2000U/mL干扰素(IFNβ)的处理组(图3D)，STAT1-GFP在细胞核与细胞质分布的比例显著高于只加DMSO和2000U/mL干扰素(IFNβ)处理24h的对照组(图3E)，后者STAT1-GFP转移出细胞核重新分布于细胞质内(图3C)。试验结果表明，木犀草素(luteolin)能显著增加干扰素(IFNs)激活的转录因子STAT1在细胞核内的积累，延长干扰素(IFNs)诱导JAK-STAT信号通激活时间，从而发挥其协同增效作用。
4.实时定量PCR(Real time PCR)
(一)试验方法
干扰素(IFN-β)或者木犀草素(luteolin)和干扰素(IFN-β)处理不同时间的HepG2细胞，先用PBS清洗一遍，每3.5cm细胞培养皿加入1ml Trizol(Invitrogen)，混匀，室温静置5min。移入1.5ml离心管中，加入0.2ml氯仿，振荡15s，冰上静置3min。4℃离心，12000g×15min，取上清。加入0.5ml异丙醇，将管中液体轻轻混匀，室温静置10min。4℃离心，12000g×10min，弃上清。加入1ml 75％乙醇，轻轻洗涤沉淀。4℃，7500g×5min，弃上清。晾干，加入适量的DEPC H20溶解(65℃促溶10-15min)，得总RNA。使用SuperScriptIII逆转录酶(Invitrogen)和oligo(dT18)引物，合成cDNA，取等量cDNA进行Real time PCR扩增，所用PCR引物见表1。
表1 PCR引物
| PKR sense | 5’-GTTTGCTTCTCTGGCGGTCTT-3’ |
| PKR antisense | 5’-GCCATTTCTTCTTCCCGTATCC-3’ |
| 2’5’-OAS sense | 5’-AGGTGGTAAAGGGTGGCTCC-3’ |
| 2’5’-OAS antisense | 5’-ACAACCAGGTCAGCGTCAGAT-3’ |
| GAPDH sense | 5’-TGCACCACCAACTGCTTAGC-3’ |
| GAPDH antisense | 5’-GGCATGGACTGTGGTCATGAG-3’ |
(二)试验结果及讨论
为观察木犀草素(luteolin)对干扰素(IFNs)诱导的抗病毒基因表达的影响，通过RT-PCR检测了木犀草素(luteolin)对干扰素(IFNα)诱导两个启动子区域含ISRE反应元件的抗病毒基因2’5’-oligoadenylate synthetase(2’5’-OAS)和double-stranded RNA-activated proteinkinase(PKR)的mRNA表达量，如图4所示，与单独干扰素(IFNα)的对照组相比木犀草素(luteolin)预处理两小时的处理组2’5’-OAS和PKR表达量显著增加。试验结果表明木犀草素(luteolin)显著增加干扰素(IFNs)诱导的内源性抗病毒基因表达，暗示木犀草素(luteolin)显著增效干扰素(IFNs)抗病毒效果。
综上所述，本实验室以干扰素激活的的JAK-STAT信号通路下游干扰素刺激应答元件(Interferon Stimulated Response Element，ISRE)为调控序列，构建了基于荧光素酶报告基因的灵敏稳定的细胞筛选平台，通过筛选天然产物及合成小分子化学文库，获得了具有协同干扰素(IFNs)激活JAK/STAT信号途径下游荧光素酶报告基因的一类黄酮类化合物。以木犀草素(Luteolin)为代表，通过免疫印迹(WesternBlot)等方法，表明在人肝癌细胞系HepG2中木犀草素(Luteolin)可以显著增强干扰素(IFNβ)诱导的STAT1、STAT2和JAK1激酶酪氨酸磷酸化，并增加STAT1的蛋白表达。通过构建STAT1-GFP融合蛋白发现木犀草素(Luteolin)显著增强了IFN-β诱导的STAT1在细胞核中的滞留。逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)试验表明木犀草素(Luteolin)显著增强干扰素IFN-α诱导的PKR和2’5’-OAS抗病毒基因的表达，表明木犀草素(luteolin)显著增效I型干扰素(IFNα/β)抗病毒效果。
另外，实验表明，所述黄酮类化合物与木犀草素(luteolin)类似，均能显著增强干扰素IFN-α诱导的荧光素酶报告基因的表达(表2)，增效I型干扰素(IFNα/β)抗病毒效果，因此所述黄酮类化合物与干扰素(IFNs)的抗病毒组合药物可用于相关疾病的治疗。
表2 所述黄酮类化合物增效IFN-α诱导的荧光素酶报告基因
*F.I.(Fold Induction)：the ratio of experimental activity to control activity.
Claims (5)
1.一种抗病毒的组合药物，其特征是：含有干扰素和黄酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征在于：所述的黄酮类化合物具有如下结构通式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别为H或OR′(R′＝H，烷基，糖)。
3.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征是：干扰素和黄酮类化合物的组成比例为：每100万IU干扰素与2-200mg黄酮类化合物组合。
4.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征在于：所述的黄酮类化合物为权利要求2中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的抗病毒的组合药物，其特征在于：所述的干扰素包括通过生物提取或基因工程生产的各种分子量的干扰素(IFNs)，还包括药物上可以接受的所有亚型及其修饰物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103149724A CN102343083A (zh) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | 一种抗病毒的组合药物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103149724A CN102343083A (zh) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | 一种抗病毒的组合药物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102343083A true CN102343083A (zh) | 2012-02-08 |
Family
ID=45542404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011103149724A Pending CN102343083A (zh) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | 一种抗病毒的组合药物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102343083A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104203228A (zh) * | 2012-03-30 | 2014-12-10 | 马来亚大学 | 具有抗黄病毒的抗病毒活性的组合物 |
| CN107987112A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-05-04 | 天津科技大学 | 一种阿福豆苷衍生物的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1466454A (zh) * | 2000-07-28 | 2004-01-07 | ���·�ķ��˾ | 治疗普通感冒、过敏性鼻炎和呼吸道相关感染的症状的方法 |
| CN1516582A (zh) * | 2001-05-03 | 2004-07-28 | ��Τ����˹ | 抗病毒化合物 |
| US20040152073A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-08-05 | Thomas Herget | Therapeutic targets for treatment of HCV infections, methods of treating HCV infections and compounds useful therefor |
| CN1717227A (zh) * | 2002-10-24 | 2006-01-04 | 伊穆法姆公司 | 含类黄酮和薄荷醇的药物组合物 |
| CN101744830A (zh) * | 2008-06-17 | 2010-06-23 | 上海医药工业研究院 | 黄酮类化合物或含其的植物提取物的应用 |
| CN101903403A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-12-01 | 西雅图基因公司 | Cd19结合剂及其应用 |
-
2011
- 2011-10-17 CN CN2011103149724A patent/CN102343083A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1466454A (zh) * | 2000-07-28 | 2004-01-07 | ���·�ķ��˾ | 治疗普通感冒、过敏性鼻炎和呼吸道相关感染的症状的方法 |
| US20040152073A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-08-05 | Thomas Herget | Therapeutic targets for treatment of HCV infections, methods of treating HCV infections and compounds useful therefor |
| CN1516582A (zh) * | 2001-05-03 | 2004-07-28 | ��Τ����˹ | 抗病毒化合物 |
| CN1717227A (zh) * | 2002-10-24 | 2006-01-04 | 伊穆法姆公司 | 含类黄酮和薄荷醇的药物组合物 |
| CN101903403A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-12-01 | 西雅图基因公司 | Cd19结合剂及其应用 |
| CN101744830A (zh) * | 2008-06-17 | 2010-06-23 | 上海医药工业研究院 | 黄酮类化合物或含其的植物提取物的应用 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| 《Journal of Neuroinflammation》 20091013 Zohara Sternberg et al. Immunomodulatory responses of peripheral blood mononuclear cells from multiple sclerosis patients upon in vitro incubation with the flavonoid luteolin: additive effects of IFN-beta 第6卷, * |
| 《病毒学报》 20020930 李武平等 干扰素- beta1b 的高效表达、纯化及抗病毒活性研究 第18卷, 第3期 * |
| KAVON REZAI-ZADEH ET AL.: "Apigenin and luteolin modulate microglial activation via inhibition of STAT1-induced CD40 expression", 《JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION》, vol. 5, no. 41, 25 September 2008 (2008-09-25) * |
| MING-JIUAN WU ET AL.: "Anti-inflammatory and antiviral effects of Glossogyne tenuifolia", 《LIFE SCIENCES》, vol. 76, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 1135 - 1146 * |
| THEOHARIS C THEOHARIDES: "Luteolin as a therapeutic option for multiple sclerosis", 《JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION》, vol. 6, 13 October 2009 (2009-10-13), XP021063703, DOI: doi:10.1186/1742-2094-6-29 * |
| ZOHARA STERNBERG ET AL.: "Immunomodulatory responses of peripheral blood mononuclear cells from multiple sclerosis patients upon in vitro incubation with the flavonoid luteolin: additive effects of IFN-β", 《JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION》, vol. 6, 13 October 2009 (2009-10-13), XP021063702, DOI: doi:10.1186/1742-2094-6-28 * |
| 张伟敏: "木犀草素的研究概况", 《中国食品添加剂》, no. 2, 31 December 2005 (2005-12-31) * |
| 李武平等: "干扰素- β1b 的高效表达、纯化及抗病毒活性研究", 《病毒学报》, vol. 18, no. 3, 30 September 2002 (2002-09-30) * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104203228A (zh) * | 2012-03-30 | 2014-12-10 | 马来亚大学 | 具有抗黄病毒的抗病毒活性的组合物 |
| CN107987112A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-05-04 | 天津科技大学 | 一种阿福豆苷衍生物的制备方法 |
| CN107987112B (zh) * | 2018-01-17 | 2020-11-03 | 天津科技大学 | 一种阿福豆苷衍生物的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Antiviral and myocyte protective effects of murine interferon-β and-α2 in coxsackievirus B3-induced myocarditis and epicarditis in Balb/c mice | |
| Chernysh et al. | Anti-tumor activity of immunomodulatory peptide alloferon-1 in mouse tumor transplantation model | |
| Lai et al. | Human Ebola virus infection in West Africa: a review of available therapeutic agents that target different steps of the life cycle of Ebola virus | |
| EP1645280B1 (en) | Use of angelicae sinensis extracts in the treatment of cancers and method for inhibiting an activity of cancer cells | |
| AU2006210753B2 (en) | Method and use of interferon compositions for the treatment of avian influenza | |
| CN103096891A (zh) | 利用羟氯喹或羟氯喹和抗病毒剂的组合治疗丙型肝炎病毒相关疾病 | |
| US20160136265A1 (en) | Pharmaceutical composition for viral immunotherapy and uses thereof | |
| CN112791084B (zh) | Ml-60218在制备用于治疗非洲猪瘟的药物中的新用途 | |
| Cohen | Licking latency with licorice | |
| Al-juhaishi et al. | Safety and Efficacy of antiviral drugs against covid-19 infection: an updated systemic review | |
| CN103917240A (zh) | Hcv免疫疗法 | |
| CN102343083A (zh) | 一种抗病毒的组合药物 | |
| Barbé et al. | Role of IFN-α during the acute stage of a swine influenza virus infection | |
| CN105816857A (zh) | 干扰素的水溶液制剂 | |
| KR102517456B1 (ko) | 섬유아세포 성장인자 11을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물 | |
| Pluta et al. | The use of interferon in medicine | |
| US9084758B2 (en) | Antiviral compositions comprising ethanol extract of Tetracera scandens and use thereof | |
| Zhang et al. | Notoginsenoside R1 inhibits hepatitis B virus replication by modulating SIRT1 activity. | |
| Zhao et al. | Pharmacokinetic studies of the recombinant chicken interferon-α in broiler chickens | |
| CN102397527B (zh) | 一种药物组合物及其应用 | |
| KR101830809B1 (ko) | 수용성 진주분말을 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물 | |
| KR102625620B1 (ko) | B형 간염 바이러스 유래 폴리펩티드를 포함하는 항 코로나 바이러스용 약학적 조성물 | |
| Iigo et al. | Synergistic antitumor effect of fluoropyrimidines and polyinosinic-polycytidylic acid against L1210 leukemia | |
| CN113197887B (zh) | 5-羟甲基糠醛在制备抗病毒药物中的应用 | |
| EP3710025A1 (en) | Use of cyanobacterial biomass in treating hepatitis b virus infection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120208 |