CN102341362B - 一种制备酰基苯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备酰基苯的方法，所述的方法包括将二乙酰氧基苯甲酰氯在含铁催化剂存在下与格氏试剂进行反应。所述酰基苯是用于制备白藜芦醇的多步骤方法中的非常有用的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于生产白藜芦醇的多步骤工艺方法。特别地，本发明涉及一种制备如式(I)所示的3，5-二乙酰氧基酰基苯的方法以及其作为制备白藜芦醇中间体的用途，
其中R为具有1-10个碳原子的低级烷基基团。
背景技术
白藜芦醇，学名3，4′，5-三羟基二苯乙烯，是一种已知的天然产生的化合物。由于其生物学价值和药学活性，近年来广受关注。有报道称白藜芦醇展现出多种疾病治疗和预防作用，例如包括作为被称为“法国悖论(FrenchParadox)”现象发生的原因。地中海式饮食习惯的人们食用大量的脂肪和酒精，但罹患癌症和心脏病的比率却很低，这一现象被称为法国悖论(Frenchparadox)。在许多细胞和动物实验当中可以看到白藜芦醇的作用，例如不仅抑制皮肤肿瘤和白血病还抑制血小板的聚集和凝聚的抑制作用。另外，白藜芦醇还可以作为弛缓剂、杀菌剂和杀真菌剂。最近公布的数据表明白藜芦醇可以延长高脂肪饮食的小鼠的寿命。
有许多关于白藜芦醇合成的报告。ZL 200480025470描述了一种以3，5-二乙酰氧基苯乙酮作为起始原料制备白藜芦醇的方法。J.Liu于2007年8月发表了白藜芦醇合成方法的综述(见Jing Liu，白藜芦醇及其类似物的合成，相转移催化非对称羟基乙酸β-羟基丁醛酯反应，8，9-甲基氨基-.格尔德霉素，2007年8月J.Liu，Synthesis of resveratrol and its analogs，phase-transfer catalysed asymmetric glycolate aldol reactions，and totalsynthesis of 8，9-methylamido-geldanamycin，Brigham，Department ofChemistry and Biochemistry，Brigham Young University，August 2007)。在这条路线中使用了3，5-二乙酰氧基苯乙酮，正如其中所述，“之前没有尝试过3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(见17页第一行)”。根据发明人的了解，现在还没有专门合成3，5-二乙酰氧基苯乙酮的报道。
陆振荣等报道了一种3，5-二羟基苯乙酮的合成方法，由3，5-二羟基苯甲酸作为起始原料，经酯化、氯化、甲基化制得，但是其产率仅为41％(参见陆振荣等，3，5-二羟基苯乙酮合成研究，陕西化工，1998年3月，第12-13页)。
另外一条合成路线涉及酰基氯在室温下在三乙酰丙酮铁(III)的催化下与格氏试剂结合的反应，但是并没有披露合成3，5-二乙酰氧基苯乙酮的方法(V.Fiandanese等，铁催化下的酰基氯与格氏试剂的交叉偶联反应.一种温和的、普遍的、便捷的合成脂肪族和芳香族酮的方法，四面体快报，V.Fiandanese，et al，Iron catalyzed cross-coupling reactions of acyl chlorides withGrignard reagents.A mild，general，and convenient synthesis of aliphatic andaromatic ketones.Tetrahedron Letters，Vol.25，No.42，pp 4805-4808，1984)。
因此，考虑到多步合成白藜芦醇的重要性，有必要提供一种工业合成3，5-二乙酰氧基苯乙酮的方法。
发明内容
因此，在广泛调查研究的基础上，经过试验数据的验证，本发明的发明人成功地开发了制备3，5-二乙酰氧基苯乙酮及其类似物的新路线。因此，本发明提供了一种制备3，5-二乙酰氧基苯乙酮及其类似物的方法，包括以下步骤：(1)在吡啶的催化下使3，5-二羟基苯甲酸与酸酐进行酰化反应，得到3，5-二酰氧基苯甲酸，优选与乙酸酐形成3，5-二乙酰氧基苯甲酸；(2)3，5-二酰氧基苯甲酸(优选3，5-二乙酰氧基苯甲酸)在二氯甲烷中与亚硫酰氯进行氯化反应，得到二酰氧基苯甲酰氯(优选二乙酰氧基苯甲酰氯)；(3)将二酰氧基苯甲酰氯(优选二乙酰氧基苯甲酰氯)在含铁的催化剂的存在下与格氏试剂反应获得3，5-二乙酰氧基苯乙酮及其类似物。
本发明的制备白藜芦醇中间体的多步骤反应见下图所示，其中所述的酚式羟基被乙酰基团保护。
因此，本发明提供一种制备如下式(I)所示结构的3，5-二乙酰氧基苯乙酮的方法：
其中R为具有1-10个碳原子的低级烷基基团，
所述的方法包括将二乙酰氧基苯甲酰氯在含铁催化剂存在下与格氏试剂反应。优选地，含铁的催化剂包括：三(乙酰丙酮)铁(III)、酞菁氯化铁、三(二苯甲酰甲基)铁、三(六氟乙酰丙酮)铁、无水氯化铁、二茂铁、三氟乙酰丙酮铁以及四苯基卟吩氯化铁。
在苯环的3-和5-位用于酚式羟基基团的保护基团的优选的基团是乙酰基，除此以外，也可以使用其它的酰基残基，例如丙酰基、丁酰基以及苯酰基，酚式羟基基团也可以用苄基进行保护。
基本上格氏反应可以用已知的方式进行，即使用格氏试剂。格氏试剂的通式为X-Mg-R，其中X选自氯、溴或碘，R是C1-C10的烷基。优选地，X是氯或溴，R是甲基或乙基。最优选地，X是氯，R是甲基。本反应最优选的是四氢呋喃(THF)。
本发明的反应是在约-70℃到约40℃的温度下进行的，优选在约-40℃到约25℃下进行。本领域的普通技术人员可以理解，反应温度越低，期望的产率越高。
可以工作的本发明的反应混合物可以通过已知的方法进行。本发明的反应混合物可以在多种淬火剂的作用下结束反应。本发明的反应混合物优选使用饱和的氯化铵水溶液或稀释的盐酸水溶液结束反应。
在反应混合物中，格氏试剂和酰氯的摩尔比大约为1∶10至大约2∶1，优选1∶2至1∶1。
在所述反应中，催化剂与酰基氯的混合物中，催化剂与酰基氯的摩尔比为含铁催化剂占酰基氯约10％到约0.5％。优选为约5％to 1％，更优选为3％。
具体实施方式
如下的实施例用以具体说明本发明，本领域的技术人员可以理解的是以下实施例仅仅用于阐明本发明的目的，而本发明请求保护的范围以权利要求书为准。
实施例1
步骤1：乙酰氧基苯甲酸
在一个带有磁搅拌子、温度计和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入30g(0.195mol)3，5-二羟基苯甲酸，47ml(0.497mol)乙酸酐和2.4ml(29.8mmol)吡啶。加热混合物到100℃并持续搅拌3-4小时，然后冷却加入400ml冰水中，然后过滤，然后用冰水冲洗过滤饼，并在1毫巴的真空条件下在45℃干燥混合物，得到41g的3，5-二乙酰氧基苯甲酸，其为白色固体，产率88.4％。
步骤2：二乙酰氧基苯甲酰氯
在一个带有磁搅拌子、温度计和冷凝器的250ml的三颈瓶中加入15.4g(64.7mmol)3，5-二乙酰氧基苯甲酸，10ml亚硫酰氯和80ml二氯甲烷。混合物回流反应3-5小时，然后蒸馏出溶剂和残留的亚硫酰氯。另外加入新的二氯甲烷，再将其蒸馏出来。用120ml甲苯溶解粗产品并过滤溶液。蒸发掉溶剂，在1毫巴的真空条件下在室温干燥产品。得到16.3g的3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯，其为白色固体，产率98.2％。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在室温下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，产率27％。
实施例2
步骤1和2按照实施例1中相同的条件进行。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯、83mg(3mol％以酰基氯计算)的Fe(AcAc)3和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在表1所列的温度下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，结果见表1。
表1
实施例3
步骤1和2按照实施例1中相同的条件进行。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯，141mg(3mol％以酰基氯计算)的酞菁氯化铁和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在-15℃下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，产率82.1％。
实施例4
步骤1和2按照实施例1中相同的条件进行。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯，169mg(3mol％以酰基氯计算)的三(二苯甲酰甲基)铁和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在-15℃下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，产率87.0％。
实施例5
步骤1和2按照实施例1中相同的条件进行。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯，158mg(3mol％以酰基氯计算)的三(六氟乙酰丙酮)铁和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在-15℃下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，产率77.5％。
实施例6
步骤1和2按照实施例1中相同的条件进行。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯，38mg(3mol％以酰基氯计算)的无水氯化铁和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在-15℃下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，产率83.6％。
实施例7
步骤1和2按照实施例1中相同的条件进行。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯，44mg(3mol％以酰基氯计算)的二茂铁和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在-15℃下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，产率67.5％。
实施例8
步骤1和2按照实施例1中相同的条件进行。
步骤3：3，5-二乙酰氧基苯乙酮
在氮气氛中，向一个带有磁搅拌子、温度计、滴液漏斗和冷凝器的100ml的三颈瓶中加入2g(7.8mmol)二乙酰氧基苯甲酰氯，120.5mg(3mol％以酰基氯计算)的三氟乙酰丙酮铁和15ml无水四氢呋喃。滴加甲基氯化镁2.6ml(3M在THF中)到溶液中，20分钟加完。反应混合物在-15℃下持续搅拌10分钟。使用氯化铵水溶液结束反应。混合物用乙酸乙酯萃取后，萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。产物用气相色谱分析，产率87％。
Claims (6)
1.一种制备如下式(I)所示结构的酰基苯的方法,
其中R为具有1-10个碳原子的低级烷基基团，
包括将二乙酰氧基苯甲酰氯在含铁催化剂存在下与格氏试剂进行反应，并且所述的含铁催化剂是选自酞菁氯化铁、三(二苯甲酰甲基)铁、三(六氟-乙酰丙酮)铁、二茂铁或三氟乙酰丙酮铁的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的格氏反应试剂由X-Mg-R表示，其中X是氯、溴或碘，R是C1-C10的烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的格氏反应试剂由X-Mg-R表示，其中X是氯、溴或碘，R是甲基。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述的反应是在70℃到40℃的温度下进行的。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述的格氏试剂与酰基氯的摩尔比为1:10到2:1。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述的催化剂与酰基氯的摩尔比为含铁催化剂占酰基氯10％到0.5％。
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