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CN102317786A - 糖尿病相关性生物学标记物及其使用方法 - Google Patents

糖尿病相关性生物学标记物及其使用方法 Download PDF

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CN102317786A CN2008800207230A CN200880020723A CN102317786A CN 102317786 A CN102317786 A CN 102317786A CN 2008800207230 A CN2008800207230 A CN 2008800207230A CN 200880020723 A CN200880020723 A CN 200880020723A CN 102317786 A CN102317786 A CN 102317786A
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M·P·麦克纳
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Abstract

本发明公开了可用于预测个体发生糖尿病的可能性的生物学标记物。所述生物学标记物也可用于对大群体进行筛查，以便鉴定出那些具有发生糖尿病的风险的个体。

Description

糖尿病相关性生物学标记物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请是申请日为2007年4月18日的美国专利申请11/788,260的部分继续申请，11/788,260是申请日为2006年10月11日的美国申请11/546,874的部分继续申请，11/546,874要求美国临时专利申请60/725,462的优先权。本申请还要求申请日为2007年11月8日的美国临时专利申请61/002,609的优先权。在此通过引用将这些相关申请的全部内容并入本申请。
关于联邦政府资助研发的声明
不适用。
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的生物学标记物、使用所述生物学标记物来确定个体发生糖尿病的风险的方法、和对人群进行筛查以鉴定具有发生糖尿病和其他糖尿病前期状态(pre-diabetic condition)的风险的人的方法。
背景技术
糖尿病是一种严重的疾病，其特征为丧失调节血糖水平的能力。世界卫生组织(WHO)估计全世界有超过1.8亿的人患有糖尿病。到2030年，这一数字很可能会增加一倍。2005年一年内估计有110万人死于糖尿病，这一估计值很可能低于糖尿病引起的死亡，这是因为糖尿病还引起其他疾病，例如心脏病和肾脏疾病，这些疾病也可被列为致死原因。糖尿病引起的死亡中的大约80％出现于低收入和中等收入国家中。见URL World-Wide-Web.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html。
糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。导致发生1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病或少年起病糖尿病)的原因是胰腺β细胞的自身免疫性破坏所引起的胰岛素产生的缺乏。患者需要每日使用胰岛素以维持生命，并易于发生酮症酸中毒。患有1型糖尿病的患者几乎不产生或完全不产生胰岛素，这一点可由胰岛素或血浆C肽(本领域也称为“可溶性C肽”)水平很低或检测不到得以证实。
2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或成年起病糖尿病)是由对胰岛素不敏感而引起的，占到全世界糖尿病总数的90％。妊娠糖尿病是怀孕期间出现的血糖失控(高血糖症)。2型糖尿病的特征是胰岛素作用或胰岛素分泌的紊乱，两者中的任一均可以是主要特征。2型糖尿病患者的特征在于胰岛素相对缺乏，而非绝对缺乏，并具有胰岛素抵抗。这些个体至少在最初，且通常终生，均不需要补充胰岛素的治疗来维持生命。2型糖尿病占到所有糖尿病病例的90-95％，而且由于高血糖症通常没有严重到足以产生可察觉到的糖尿病症状或根本没有认识到其症状，因此得了2型糖尿病可多年没有被诊断。大部分2型糖尿病患者是肥胖的，且肥胖本身也可引起或加重胰岛素抵抗。许多人依据传统体重标准并不肥胖，但他们可有更多比例的体脂主要分布在腹部区域(内脏脂肪)。而这种糖尿病患者的胰岛素水平看起来可以是正常的或升高的，而假如这些糖尿病患者的β细胞功能是正常的，那么这些患者的高血糖水平本该造成更高的胰岛素水平。因此，胰岛素分泌通常是缺乏的，不足以代偿胰岛素抵抗。另一方面，一些高血糖个体具有基本上正常的胰岛素作用，但胰岛素的分泌显著受损。
糖尿病前期(Pre-diabetic)的空腹血糖水平通常位于正常水平和明显糖尿病水平之间。葡萄糖耐量异常，或称“葡萄糖耐量降低(impaired glucosetolerance)”，可代表个体正在向糖尿病发展；其使用2小时口服葡萄糖耐量试验用于其检测。不过，已经发现葡萄糖耐量降低本身完全没有症状，且不伴有任何功能失常。实际上，应答于混合食物的胰岛素分泌通常比应答于纯葡萄糖负荷的胰岛素分泌更强；其结果是，绝大多数葡萄糖耐量降低者在其日常生活中极少(如果有的话)出现高糖血症，只是在进行诊断性葡萄糖耐量试验时才出现。因此，葡萄糖耐量降低的意义仅在于其能够鉴定出具有未来发生疾病的高风险的人(Stern et al，2002)。
通常通过如下方式诊断糖尿病，即通过确定禁食过夜的血糖水平(空腹血浆葡萄糖水平)或通过在禁食后确定血糖水平随后摄入葡萄糖并在施用葡萄糖后2小时测定血糖(葡萄糖耐量试验)。在Stern及其同事(Stern et al.，Diabetes Care 25：1851-1856，(2002))进行的研究中，葡萄糖耐量降低作为未来转变为2型糖尿病的预测指标的敏感性和假阳性率分别为50.9％和10.2％，代表Receiver-Operating Characteristic Curve曲线下面积的77.5％(95％可信区间为74.3-80.7％)，P-值(使用Hosmer-Lemeshow适合度计算)为0.20。鉴于2小时葡萄糖耐量试验的不便利及其测试成本，该试验在临床上很少常规使用。此外，仅仅基于口服葡萄糖耐量试验而被诊断为糖尿病的患者经随诊发现有很高比例的人又恢复正常，可能实际上代表假阳性诊断(Burke et al.，Diabetes Care 21：1266-1270(1998))。Stern和他人报道此类病例经随诊7-8年后恢复为非糖尿病状态的可能性比那些符合传统的空腹或临床诊断标准的患者高差不多5倍。
除了葡萄糖和HBA1c以外，也已经尝试使用若干单时间点(single timepoint)生物学标记物测量值来评估未来发生糖尿病的风险。美国专利申请2003/0100486提出C-反应蛋白(CRP)和白介素-6(IL-6)(两者均为全身性炎症的标记物)可单独用作HBA1c测定的辅助手段。不过，出于与其临床性能相关的一些实际因素，特别是特异性差和假阳性率高，这些测试没有被采纳。
葡萄糖耐量降低者通常具有至少一或多种常见的动脉血管疾病危险因素(例如，血脂异常和高血压)。这样的症候群被一些研究者称为“X综合征”或“代谢综合征”，可代表糖尿病或糖尿病前期状态。该症候群的每一成分均可单独增加动脉血管和糖尿病的风险，但它们组合在一起的作用要显著的多。这意味着对具有高血糖症和代谢综合征的其他特征的人群的处理不仅应该关注于控制血糖，还应该纳入降低其他动脉血管疾病风险因素的策略。此外，此类风险因素并非是糖尿病或前驱糖尿病(pre-Diabetes)所特有的，它们本身不是诊断糖尿病或糖尿病状态的基础。
糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的风险预测还可包括一些多变量风险预测算法和计算指数，它们可参照历史定群(historical cohort)来评价和估计对象发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的绝对风险。使用此类预测数学算法和计算指数的风险评估被越来越多地添加到诊断测试和治疗指南中，并包括获自代表性人群的、并经来自代表性人群的例如多阶段、层化样品(stratified samples)而得到验证的指数。多种传统糖尿病风险因素被添加到预测模型中。此类算法的著名实例包括Framingham研究(Kannel，W.B.et al，(1976)Am.J.Cardiol.38：46-51)和Framingham研究的改进，例如National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation和Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult TreatmentPanel III)。
其他糖尿病风险预测算法包括，但不限于，San Antonio Heart Study(Stern，M.P.et al，(1984)Am.J.Epidemiol.120：834-851；Stern，M.P.et al，(1993)Diabetes 42：706-714；Burke，J.P.et al，(1999)Arch.Intern.Med.159：1450-1456)、Archimedes(Eddy，D.M.and Schlessinger，L.(2003)DiabetesCare 26(11)：3093-3101；Eddy，D.M.and Schlessinger，L.(2003)DiabetesCare 26(11)：3102-3110)、基于芬兰人的糖尿病风险评分(
Figure GSB00000061323300041
J.andTuomilehto，J.(2003)Diabetes Care 26(3)：725-731)、和Ely Study(Griffin，S.J.et al，(2000)Diabetes Metab.Res.Rev.16：164-171)，通过引用将它们的内容明确并入本申请。
除了已经用于评估糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态风险的众多研究和算法，仍需要评估此类风险或病症的精确方法。此外，鉴于实用性问题和风险计算所涉及的困难，一线保健医生极少采用这种方法，而他们最有可能首次遇到糖尿病前期或未诊断的早期糖尿病。显然，仍需要用于评估未来发生糖尿病的风险的更加实用的方法。
已知前驱糖尿病可存在10年或更久才会检测到类似于糖尿病的血糖异常。糖尿病前期的药物治疗例如阿卡波糖、二甲双胍、曲格列酮和罗格列酮可推迟或预防糖尿病；不过糖尿病前期却极少得到治疗。如上所述，一个主要原因是缺少一种简单且准确的实验室测试法用于确定个体发生糖尿病的真实风险。此外，即便对于已知具有糖尿病风险的个体，血糖控制仍然是首要的治疗监测终点，且具有与其在预测和诊断明显糖尿病中的用途一样的局限性。因此，本领域仍需要用于鉴定、诊断和治疗那些虽不是糖尿病，但却具有发生糖尿病的显著风险的个体的方法。
因此，目前仍需要用于筛查具有发生糖尿病的风险的人的相对便宜且方便的方法。这种方法可用于筛查大的群体，以鉴定具有糖尿病风险的人，或用于测试单个人，以确定该个体发生糖尿病的风险。
发明概述
本发明涉及生物学标记物的以下用途：用于评估个体将发生糖尿病的风险，或用于鉴定群体中处于发生糖尿病的风险中的成员；本发明还涉及计算此类风险的方法、将此类风险告知个体的方法、提供计算此类风险的诊断测试系统的方法，以及在此所述的各种其他实施方式。
在一个实施方式中，本发明提供新的生物学标记物组，可测量这些标记物并用于评估个体将来发生糖尿病的风险，例如，个体在未来的1、2、2.5、5、7.5、或10年内发生糖尿病的风险。附图给出了示例性的优选组。图中给出的每一组均认为是本发明的一个单独的实施方式。每一组限定了一组标记物，这些标记物能够用于本发明的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、系统以及利用这些标记物组的本发明的其他方面。
在另一实施方式中，本发明包括计算糖尿病风险评分的方法，包括(a)获得有关一个体的输入，所述输入包括来自所述个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的水平；和(b)从所述输入计算糖尿病风险评分；其中所述生物学标记物包括(i)至少三种生物学标记物，它们选自RDMARKERS；或(ii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或(iii)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF。
在一个相关的实施方式中，本发明涉及评估发生糖尿病状态(diabeticcondition)的风险的方法，所述方法包括：(a)获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的测量值；和(b)基于来自一模型的输出而评估发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行；其中所述生物学标记物包含：(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ；CRP；GLUCOSE；GPT；HBA1C；HSPA1B；IGFBP1；IGFBP2；INS.LEP；和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物(Core Biomarkers)I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
在另一个相关的实施方式中，本发明涉及评估发生糖尿病状态的风险的方法，包括：获得来自个体的至少一种生物学样品的生物学标记物测量值，所述个体是以往没有被诊断为患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象；将所述生物学标记物测量值与正常对照水平相比较；和根据所述比较评估所述个体发生糖尿病状态的风险；其中所述生物学标记物的定义如前段所述。
类似地，本发明包括评估发生糖尿病状态的风险的方法，所述方法包括：获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的测量值；和基于来自一模型的输出而评估发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行；其中所述生物学标记物的定义如上所述。
在另一实施方式中，所述至少三种RDMARKERS选自图6A的组合。
在另一实施方式中，所述生物学标记物包括选自RDMARKERS的至少四种生物学标记物。
在另一实施方式中，所述选自RDMARKERS的至少四种生物学标记物选自图6B的组合。
在其他实施方式中，所述生物学标记物包括选自RDMARKERS的至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少10种、或11种生物学标记物。
在某些变化中，所述评估风险的步骤包括使用所述模型基于所述生物学标记物测量数据计算指数值，其中所述指数值与所述对象发生糖尿病状态的风险相关联。任选地，评估风险包括使用参考值对所述生物学标记物测量数据进行标准化。
在另一实施方式中，所使用的生物学标记物的组合不包括美国专利出版物2007/0218519所具体鉴定的生物学标记物的任何组合。在另一实施方式中，所使用的生物学标记物的组合不包括美国专利申请出版物2007/0218519所一般性鉴定的生物学标记物的任何组合。
在其他实施方式中，所使用的生物学标记物包括选自RDMARKERS的至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、或11种生物学标记物。
在另一实施方式中，所使用的生物学标记物的组合不包括国际出版物WO 2007/044860所具体鉴定的生物学标记物的任何组合。在另一实施方式中，所使用的生物学标记物的组合不包括国际出版物WO 2007/044860所一般性鉴定的生物学标记物的任何组合。
在另一实施方式中，本发明包括计算糖尿病风险评分的方法，包括(a)获得有关一个体的输入，所述输入包括来自所述个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的水平；和(b)从所述输入计算糖尿病风险评分；其中所述生物学标记物包括(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ；CRP；GLUCOSE；GPT；HBA1CHSPA1B；IGFBP1；IGFBP2；IN；LEP；和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF.在其他实施方式中，所述生物学标记物包括选自RDMARKERS的至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少10种、或至少11种生物学标记物。
或者，本发明可被定义为是对现有方法学的改进。例如，在通过测量一或多种临床参数和常规实验室风险因素而评估对象发生糖尿病状态的风险的方法中，本发明的一种实施方式是一种改进，所述改进包括：获得生物学标记物测量数据，所述生物学标记物测量数据代表来自所述对象的样品中的至少两种生物学标记物的测量值，其中所述至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组；和基于来自一模型的输出而评估所述对象发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行。
或者，在通过测量一或多个临床参数和常规实验室风险因素而评估对象发生糖尿病状态的风险的方法中，本发明的一种实施方式是一种改进，所述改进包括：获得生物学标记物测量数据，所述生物学标记物测量数据代表来自所述对象的样品中的至少两种生物学标记物的测量值，其中所述至少两种生物学标记物选自如下一组：ADIPOQ、CRP、FGA、INS、LEP、AGER、AHSG、ANG、APOE、CD14、FTH1、IGFBP1、IL2RA、VCAM1、VEGF、和VWF；和基于来自一模型的输出而评估所述对象发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行。
在本发明的一些变化中，获得生物学标记物测量数据步骤包括测量来自所述个体的至少一种生物学样品中的至少一种所述生物学标记物的水平。任选地，所述方法包括(在获得生物学标记物测量数据步骤之前)自所述个体获得至少一种生物学样品的步骤。
在某些变化中，获得生物学标记物测量数据包括自预先存在的记录获得代表至少一种生物学标记物水平测量值的数据(所述预先存在的记录含有关于该个体的此类信息)。
在另一实施方式中，本发明包括如下方法，其包括告知个体其发生糖尿病的风险，其中所述风险基于包括糖尿病风险评分的因素，且其中如上所述计算所述糖尿病风险评分。告知者可以是卫生保健从业者，包括，但不限于，医师、护士、从业护士、药剂师、药剂师助理、医师助理、检验人员、营养学家、或营养师，或是在卫生保健从业者指导下工作的人员。告知者可以是保健组织、医院、诊所、保险公司、卫生保健公司、或全国、联邦、州、省、市或当地卫生保健机构或卫生保健系统。卫生保健从业者或在卫生保健从业者指导下工作的人员从个体或个体的病案记录所述获得所述个体的病史。可以自动进行告知，例如，由计算机、微处理器、或用于传送此类通知的专用装置进行。可以由卫生保健从业者或在卫生保健从业者指导下工作的人员通过计算机进行告知，例如通过电子邮件或短消息。
在本发明的一些实施方式中，自动计算所述糖尿病风险评分。可通过计算机、计算器、可编程计算器或其他任何能够计算的装置来计算所述糖尿病风险评分，并由卫生保健从业者(包括，但不限于，医师、护士、从业护士、药剂师、药剂师助理、医师助理、检验人员、营养学家、或营养师)或是在卫生保健从业者指导下工作的人员、或机构(例如保健组织、医院、诊所、保险公司、卫生保健公司、或全国、联邦、州、省、市或当地卫生保健机构或卫生保健系统)通知所述个体，或自动通知，例如，通过计算机、微处理器、或用于传送此类通知的专用装置。
在一些实施方式中，所述个体未曾被诊断为患有糖尿病。在一些实施方式中，所述个体未曾被诊断患有糖尿病相关病症，例如代谢综合征、X综合征、或其他糖尿病相关病症。
在另一实施方式中，本发明包括提供糖尿病风险评分的方法，包括如上所述计算糖尿病风险评分，并将所述糖尿病风险评分提供给人员、组织或数据库。在其他实施方式中，自预先存在的记录获得至少一种生物学标记物输入，所述预先存在的记录例如为存储于数据库、数据结构、其他电子病历、或纸件、缩微胶片、或其他非电子记录上的记录。
在另一实施方式中，从收集自个体的一或多种生物学样品获得至少一种生物学标记物输入，所述生物学样品例如为血液样品、唾液样品、尿样、脑脊液样品、其他体液样品、或其他生物学样品，包括，但不限于，本文所提到的那些。
在另一实施方式中，本发明包括向人员、组织、或数据库提供两个或更多个糖尿病风险评分，其中所述两个或更多个糖尿病风险评分来自代表所述个体在两个或更多个时间点的生物学标记物状态的生物学标记物信息。在任一前述实施方式中，实施所述方法的实体可因实施所述方法的一或多个步骤而获得报酬。
在另一实施方式中，本发明包括对一个群体的个体进行分级或分组的方法，包括获得该群体内的个体的糖尿病风险评分，其中按照如上所述计算所述糖尿病风险评分；和基于包含所获得的糖尿病风险评分的因素，将所述群体内的个体相对于所述群体内的其余个体进行分级或将所述群体分为至少两个组。可出于以下一或多个目的对一个群体的个体进行分级或分组：确定个体在健康保险方面的合格程度；个体的健康保险的费用；确定个体成为卫生保健计划、保健组织、或优先提供医疗服务组织的会员的费用；给卫生保健计划、保健组织、或优先提供医疗服务组织中的个体分配卫生保健从业者；给个体或一组个体推荐治疗干预措施或生活方式干预措施；管理个体或一组个体的卫生保健；监测个体或一组个体的健康状况；或监测个体或一组个体的卫生保健治疗、治疗干预措施、或生活方式干预措施。
在另一实施方式中，本发明包括一或多个数据结构或数据库，其包括以下值：(a)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或(b)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或(c)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或(d)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF。
在另一实施方式中，本发明包括生物学标记物的组合，其包括至少三种生物学标记物，它们选自RDMARKERS，其中所述生物学标记物的组合选自图6A中的组合；包括选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物的生物学标记物的组合；或包括选自图6B中的组合的至少四种生物学标记物的生物学标记物的组合。
在另一实施方式中，本发明包括诊断测试系统，其包括(1)用于获得包括来自至少一种生物学样品中的多种生物学标记物的水平的测试结果的装置；(2)用于收集和追踪一或多个个体生物学样品的测试结果的装置；(3)利用DRS公式从输入计算指数值的装置，其中所述输入包括生物学标记物的测量水平，且其中所测量的生物学标记物的水平包括以下的水平：(a)至少三种生物学标记物，它们选自RDMARKERS；或(b)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或(c)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；和(4)用于报告所述指数值的装置。在一个实施方式中，所述指数值是糖尿病风险评分；可根据本文所述的任一方法计算所述糖尿病风险评分。用于为一或多个个体收集和追踪测试结果的装置可包括数据结构或数据库。计算糖尿病风险评分的装置可包括计算机、微处理器、可编程计算器、专用装置、或其他任何能够计算糖尿病风险评分的装置。用于报告糖尿病风险评分的装置可包括可视显示器、声音输出端、与数据结构或数据库的连接、或打印机。
“诊断系统”是能够进行本发明的方法的任何系统，包括适用于本发明的方法或系统的计算系统、设施和/或配置，包括，但不限于，个人电脑、服务器计算机、掌上或笔记本装置、多处理器系统、基于微处理器的系统、机顶盒、可编程用户电子设备、网络PC、微型计算机、大型计算机、包括上述任一系统或装置的分布式计算设备，等等。
本发明的另一个实施方式涉及一种试剂盒，其包含用于测量一组生物学标记物的试剂，其中所述一组生物学标记物的定义如前面任一段落、含有组的附图或本文所述的优选标记物套或组所述。在某些变化中，此类试剂被包装在一起。在某些变化中，试剂盒还包括分析工具，用于根据来自个体的至少一种生物学样品中的所述一组生物学标记物的测量值来评估个体发生糖尿病状态的风险。
本发明的另一个实施方式涉及计算机可读介质，其具有用于评估发生糖尿病状态的风险的计算机可运行指令，所述计算机可读介质包含：存储于所述计算机可读介质上并适合于由处理器运行以便存储代表一套或一组生物学标记物的生物学标记物测量数据的程序；和存储于所述计算机可读介质上并适合于由处理器运行以便通过分析所述生物学标记物测量数据而评估发生糖尿病状态的风险的程序。生物学标记物的优选的套或组的定义如前面任一段落、含有组的附图或本文所述的优选标记物套或组所述。
本发明的另一个实施方式涉及诊断测试系统。例如，本发明包括诊断测试系统，该系统包括：用于获得代表至少一种生物学样品中的多个生物学标记物水平的测试结果数据的装置；用于收集和追踪一或多个个体的生物学样品的测试结果数据的装置；用于根据DRS方程自生物学标记物测量数据计算指数值的装置，其中所述生物学标记物测量数据代表所测量的生物学标记物的水平，且其中所测量的生物学标记物的水平包括本文其他部分所定义的一套或一组生物学标记物的水平；和用于报告所述指数值的装置。在诊断测试系统的某些变化中，所述指数值是糖尿病风险评分。在一些优选的变化中，根据本文所述的用于计算此类评分的方法来计算所述糖尿病风险评分。在某些变化中，所述用于收集和追踪代表一或多个个体的测试结果数据的装置包括数据结构或数据库。在某些变化中，所述用于计算糖尿病风险评分的装置包括计算机或微处理器。在某些变化中，所述用于报告糖尿病风险评分的装置包括可视显示器、声音输出端、与数据结构或数据库的连接、或打印机。
本发明的一个相关的实施方式涉及用于评估发生糖尿病状态的风险的医学诊断测试系统，所述系统包括：数据收集工具，其适合于收集来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物测量值的生物学标记物测量数据；和分析工具，其包括统计学分析机，所述统计学分析机适合于产生发生糖尿病状态的风险与所述生物学标记物的测量值之间的关联性的表示法，其中所述关联性的表示法适合于被运行以产生结果；和指数计算工具，其适合于分析所述结果以确定所述个体发生糖尿病状态的风险并将所述结果表示为指数值；其中所述生物学标记物被定义为本文其他部分所述的套或组。在某些变化中，所述分析工具包括第一分析工具，所述第一分析工具包括第一统计学分析机，所述系统还包括第二分析工具，所述第二分析工具包括第二统计学分析机，所述第二统计学分析机适合于选择发生糖尿病状态的风险与所述生物学标记物的测量值之间的关联性的表示法，所述表示法选自多种能够表示所述关联性的表示法。在某些变化中，所述系统还包括报告工具，用于产生变化所述指数值的报告。
本发明的另一个实施方式涉及产生用于评估发生糖尿病状态的风险的模型的方法，所述方法包括：获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自群体的生物学标记物的测量值并包括所述群体的终点；将至少所述群体的亚组的生物学标记物测量数据输入一模型；使用所输入的生物学标记物测量数据来训练所述模型的终点，以产生发生糖尿病状态的风险与来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物测量值之间的关联性的表示法；其中为之获得测量数据的所述生物学标记物包括本文其他部分所定义的一套或一组标记物。
本发明的其他实施方式涉及根据在此所述的方法对鉴定为患有疾病或具有患病风险的对象进行治疗性或预防性处理。例如，本发明包括预防糖尿病的方法，其包括：获得代表个体的糖尿病风险评分的风险评分数据，其中根据本发明的方法或改进计算出所述糖尿病风险评分；和产生代表给个体开具用于延迟或预防糖尿病发作的治疗方案的处方的处方治疗数据，所述个体通过所述糖尿病风险评分被鉴定为具有发生糖尿病的高风险。
本发明的一个相关的实施方式涉及预防糖尿病的方法，其包括：根据本发明的方法或改进评估至少一个对象的发生糖尿病状态的风险；和使用用于延迟或预防糖尿病发作的治疗方案治疗被鉴定为具有发生糖尿病的高风险的对象。下文对多种合适的治疗方案给出了更加详细的描述。
本发明的另一个实施方式涉及评估个体的糖尿病状态的当前状态的方法，包括获得生物学标记物测量数据和基于来自一模型的输出而评估个体的糖尿病状态的当前状态，其中所述生物学标记物是本发明的任何生物学标记物。
本发明的另一个实施方式涉及评估具有已知葡萄糖类型(glucose class)的个体发生糖尿病状态的风险的方法，所述方法包括获得生物学标记物测量数据和基于来自一模型的输出而评估发生糖尿病状态的风险，其中所述生物学标记物是本发明的任何生物学标记物。
本发明的另一方面涉及对一个群体的个体进行分级或分组的方法，包括：获得代表所述群体中的个体的糖尿病风险评分的糖尿病风险评分数据，其中根据在此所述的方法或改进计算所述糖尿病风险评分；和基于包含所获得的糖尿病风险评分数据的因素，将所述群体内的个体相对于所述群体内的其余个体进行分级或将所述群体分为至少两个组。在某些变化中，该方法还包括将代表所述群体的个体的分级或分组的分级数据用于一或多个以下目的：确定个体在健康保险方面的合格程度；确定个体的健康保险的费用；确定个体成为卫生保健计划、保健组织、或优先提供医疗服务组织的会员的费用；给卫生保健计划、保健组织、或优先提供医疗服务组织中的个体分配卫生保健从业者。任选地，所述方法还包括将代表所述群体的个体的分级或分组的分级数据用于选自如下一组中的一或多个目的：给个体或一组个体推荐治疗干预措施或生活方式干预措施；管理个体或一组个体的卫生保健；监测个体或一组个体的健康状况；或监测个体或一组个体的卫生保健治疗、治疗干预措施、或生活方式干预措施。
前述概述无意于定义出本发明的所有方面，其他方面在其他部分描述，例如发明详述部分。本申请的整个文件作为统一的公开内容是相互关联的，应该理解，本发明包括在此所述的特征的所有组合形式，即便所述特征的组合并未在本申请文件的同一句话、或同一段落、或同一部分中出现过。
除了前面所述，作为一个额外的方面，本发明还包括所有那些保护范围小于上述具体提及的变化形式的本发明的实施方式。就那些作为类而描述的本发明的方面而言，所有单个的种均分别被认为是本发明的单独的方面。就那些作为范围而描述的方面，也具体预期了所有的亚范围和单个的数值。
尽管申请人做出了符合如所附权利要求书所界定的全部范围的发明，但所附权利要求书无意于将他人做出的现有技术工作纳入其保护范围。因此，如果申请人获悉专利局或其他实体或个人发现权利要求的范围内存在现有技术，申请人保留根据所适用的专利法进行修改以重新定义该权利要求保护的主题以便将该现有技术或该现有技术的显而易见的变化自该权利要求中具体排除的权利。经如此修改的权利要求所定义的本发明的变化也是本发明的方面。根据本申请的完整内容，本发明的其他特征和变化对本领域人员来说是显而易见的，且所有这些特征均被认为是本发明的方面。
附图说明
以下详细描述以实施例的方式给出，其无意于将本发明限制在所述的具体实施方式中，可结合以下说明书附图来理解详细描述的内容：
图1所示的组的组合落入由“截止(Cutoff)”所示一栏所指示的拟合AUC(AUCf)水平内，根据实施例2的基础群体测量并计算。分析了84个标记物(1个标记物的组有84种可能性，2个标记物的组有3,486种可能性，而3个标记物的组有95,284种可能性)。标记为“C”的栏指示符合AUC截止的标记物组的数量；标记为“P”的栏指示具有该给定大小的所有标记物组的百分数。所述84个标记物包括图2所列的75个参数，加上代表活动、葡萄糖耐量、饮食、性别、家族史的两个标记物(程度不同)、饮酒、吸烟干预、和饮食干预的标记物，如在实施例2的基础群体中所测量的那样。
图2所示为根据实施例2的基础群体进行测量和计算，对所列的75个参数进行评估而得到的特别有用的3-组组合。
图3所示为根据实施例2的基础群体进行测量和计算，针对所评估的75个参数的完全预选图，其显示了用于多次扩充“最佳预选”LDA模型的ROC曲线计算的AUCf统计量，其中从单个ALLDBRISK标记物开始，然后每一步增加一个递增预选的ALLDBRISK，直至所有从一整套标记物中选出的75个选定的定量ALLDBRISK。AIC被叠加到图中，如黑线所示。
图4的图表显示了根据实施例2的基础群体进行测量和计算，用于多次扩充“最佳预选”LDA模型的ROC曲线计算的AUCf统计量，其中从单个ALLDBRISK标记物开始，然后每一步增加一个递增预选的ALLDBRISK，直至所有从图3的一套标记物中选出的65个选定的定量血液中携带的(blood-borne)ALLDBRISK。AIC被叠加到图中，如黑线所示。
图5所示表格概括了图8所列的生物学标记物的单变量逻辑回归结果，根据实施例2的基础群体进行测量和计算。这包括在给定实施例中研究的一些选定生物学标记物的测量值和方差，包括它们的浓度或其他测量单位、数学标准化转换(用于模型公式和多生物学标记物指数结构)、转换的平均值和标准差值、和反向转换平均生物学标记物浓度或其他值，对总病例(转变为2型糖尿病者，n＝83)和总对照(未转变为2型糖尿病者，n＝236)均进行了测量，并使用针对无效假设(优势率(odds ratio)是1的概率)的双侧t检验以给定的统计学p值比较各自的预测性。
图6(A-I)的表格概括了根据实施例2的基础群体进行测量和计算，列举来自初始一套11个选定的ALLDBRISK(第1-2排)中的各种可能的3标记组至11标记组ALLDBRISK组合的拟合逻辑回归模型。
图6A给出了7种特别有用的3个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列3个标记物相组合使用。
图6B给出了25种特别有用的4个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列4个标记物相组合使用。
图6C给出了65种特别有用的5个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列5个标记物相组合使用。
图6D给出了134种特别有用的6个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列6个标记物相组合使用。
图6E给出了147种特别有用的7个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列7个标记物相组合使用。
图6F给出了100种特别有用的8个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列8个标记物相组合使用。
图6G给出了44种特别有用的9个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列9个标记物相组合使用。
图6H给出了11种特别有用的10个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列10个标记物相组合使用。
图6I给出了特别有用的11个生物学标记物组的组合；各组可单独使用，或将额外的生物学标记物与所列11个标记物相组合使用。
图7所示的表格概括了根据实施例2的基础群体进行测量和计算，全数列举来自初始一套26个选定的ALLDBRISK(第1-3排)中的所有可能的3标记组、4标记组、5标记组、6标记组和7标记组的ALLDBRISK组合的拟合逻辑回归模型。
图8所示表格含有根据实施例2的基础群体进行测量和计算，用于本发明的预测模型的关键ALLDBRISK标记物，包括临床参数、常规实验室风险因素、以及第1排、第2排和第3排ALLDBRISK生物学标记物。它们均基于在此所述的常用基因符号而识别。
图9所示表格给出了生理学功能的分类，将示例性的ALLDBRISK标记物依据各自的功能而分组。
图10显示了有用的单变量生物学标记物。该表格概括了所研究的某些生物学标记物的9种有效ALLDBRISK标记物的测量值和方差，包括它们的浓度或其他测量单位、数学标准化转换(用于模型公式和多生物学标记物指数结构)、转换的平均值和标准差值、和反向转换平均生物学标记物浓度或其他值，对本研究的总病例(转变为2型糖尿病事件者，n＝83)和总对照(未转变为2型糖尿病者，n＝236)均进行了测量，并使用针对无效假设(优势率是1的概率)的双侧t检验以给定的统计学p值比较各自的预测性，根据实施例2的基础群体进行测量和计算。
图11A列出了从ALLDBRISK标记物对产生的所有可能的2标记物组合中的18种有效相互作用变量，进行Dunn-Sidak多重测试校正后使用针对无效假设(优势率是1的概率)的双侧t检验发现其具有显著的预测性，根据实施例2的基础群体进行测量和计算。图11B列出了16种独特标记物，它们是所述有效相互作用变量的组分，根据实施例2的基础群体进行测量和计算。
图12列出通过各种启发式模型鉴定的18种ALLDBRISK，根据实施例2的基础群体进行测量和计算。
图13显示了对来自实施例1的基础群体的DRS评分进行分析。根据其DRS(p＜0.0001；Kruskal-Wallis检验)分为3个群体：未转变者(NC)、后期转变者(LC，至发生转变的时间＞5年)和早期转变者(EC，至发生转变的时间＜5年)。最高风险组，EC，在不足5年内转变为糖尿病，中位DRS为0.63，而NC组的评分为0.37(p＜0.0001)。也可以将LC组(转变为糖尿病的时间＞5年)与EC组分开(p＝0.008)。
图14显示了在实施例2的基础群体中计算的训练用于预测糖尿病的3个DRS评分与OGTT的相关性性能。
图15的表格含有关键生物学标记物，包括临床参数、常规实验室风险因素、以及核心和额外的生物学标记物，它们可用于本发明的预测模型。
图16描绘了仅衍生自临床参数(且不包括使用任何本发明的血液中携带的生物学标记物)的线性判别分析(LDA)分类模型的受试者工作特征(ROC)曲线，根据实施例1的基础群体测量和计算，并包括曲线下面积(AUC)和使用Leave One Out(LOO)和10倍方法的交叉验证统计学。
图17显示了根据Stern糖尿病风险模型计算的代表性临床总体风险评估指数，根据实施例1的基础群体测量和计算。
图18的表格显示了参数方差、生物学标记物转换和生物学标记物平均反向转换浓度值的单变量分析结果，对实施例1的基础群体的病例组(转变为糖尿病者)和对照组(未转变为糖尿病者)均进行了测量。
图19的表格概括了在实施例1的基础群体中测量的本发明的临床参数和生物学标记物的交叉相关性分析结果。
图20A的树状图显示在实施例1的基础群体中测量的本发明的临床参数和生物学标记物系统聚类和主成分分析(PCA)结果。
图20B的条状图显示在实施例1的基础群体中测量的本发明的临床参数和生物学标记物系统聚类和主成分分析(PCA)结果。
图20C的散点图显示在实施例1的基础群体中测量的本发明的临床参数和生物学标记物系统聚类和主成分分析(PCA)结果。
图21的表格概括了在实施例1的基础群体中测量的使用各种模型参数的本发明的不同预测模型和模型类型中考虑的特征。
图22是在实施例1的基础群体中测量和计算的AUC的主要单变量、双变量和三变量LDA模型的ROC曲线的图示。图例AUC代表各个模型的10倍交叉验证的平均AUC，误差线代表AUC的标准差。
图23是在实施例1的基础群体中测量和计算的LDA逐步选择模型的ROC曲线的图示，采用与图8相同的格式。
图24以在实施例1的基础群体中测量和计算的每一生物学标记物添加步骤的模型AUC和Akaike Information Criterion(AIC)统计量形式显示了整个LDA预选套的所有测试的生物学标记物。
图25的表格显示了在实施例2的总群体的基线处测量和计算的对未转变者、转变者和糖尿病患者组的单变量参数方差ANOVA分析，包括生物学标记物转换和生物学标记物平均反向转换浓度值。
图26的表格概括了在实施例2的总群体中测量的本发明的临床参数和生物学标记物的交叉相关性。
图27以在实施例2的总群体中测量和计算的每一生物学标记物添加步骤的模型AUC和AIC统计量的形式显示了整个LDA预选套的测试参数。
图28以在实施例2的总群体中测量和计算的每一生物学标记物添加步骤的模型特征显示了LDA预选套的单独血液参数(不包括临床参数)。
图29的表格显示了在实施例1和实施例2中测试的并依据本发明所用的ALLDBRISK生物学标记物分类的所有参数。
图30A和30B的表格分别显示了不同分类模型类型情况下的实施例1和实施例2的基础和总群体的生物学标记物选择。
图31的表格显示了在实施例1和实施例2的总群体和基础群体中测量和计算的所有潜在的单变量、双变量和三变量组合的拟合LDA模型的全数列举，并分别覆盖用作每一研究的潜在模型参数的所有53种和49种记录的生物学标记物。
图32显示了图31的符合使用实施例1的总群体的各种AUC要求的所有单变量、双变量和三变量模型的数量和百分比。
图33演示了一个合适的计算系统环境100的实例，其中可运行本发明的方法的步骤和装置的系统。
图34是建立用于评估人或人群发生糖尿病状态的风险的模型的示例性方法的流程图。
图35是使用模型评估对象(例如人或人群)发生糖尿病状态的风险的示例性方法的流程图。
图36给出了由实施例8的基础群体测量和计算的落入由“Bins”所示一列中所指示的拟合AUCf水平的组的组合。分析了65个标记物(存在65种可能的1标记物组，2,080种可能的2标记物组，和43,680种可能的3标记物组)。标记为“C”的各列代表符合AUC截止的标记物组的数量；标记为“P”的各列代表具有给定大小的所有标记物组的百分数。所述65个标记物包括在储存的样品上测量的或在临床注释中获取(即，在基线处测量)的所有血液中携带的生物学标记物。
图37给出了选定的特别有用的3个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的3个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套65个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图38给出了选定的特别有用的4个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的4个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套26个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图39给出了选定的特别有用的5个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的5个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套26个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图40给出了选定的特别有用的6个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的6个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套26个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图41给出了选定的特别有用的7个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的7个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套26个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图42给出了选定的特别有用的8个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的8个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图43给出了选定的特别有用的9个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的9个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图44给出了选定的特别有用的10个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的10个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套185个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图45给出了选定的特别有用的11个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的11个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图46给出了选定的特别有用的12个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的12个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图47给出了选定的特别有用的13个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的13个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图48给出了选定的特别有用的14个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的14个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图49给出了选定的特别有用的15个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的15个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图50给出了选定的特别有用的16个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的16个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
图51给出了选定的特别有用的17个生物学标记物组的组合；每一组和单独使用，或将额外的生物学标记物与所列的17个标记物组合使用。这些组代表了由实施例8的更大的基础群体测量和计算出的并符合预定截止水平(0.75AUC或更佳)的来自起始一套18个选定的ALLDBRISK的拟合逻辑回归模型的列举。
发明详述
本发明涉及鉴定生物学标记物，这些生物学标记物与患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象相关，或与倾向于发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象相关。因此，本发明表征了通过检测本文所述的生物学标记物而鉴定具有发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象的方法，所述对象包括不具有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的症状的那些对象。这些生物学标记物也可用于监测正在接受针对糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的治疗的对象，并用于选择或改进可能对患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象有效的治疗，其中选择和采用此类治疗可减缓糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的进展，或防止其发生。
定义
“准确性”指的是所测量的或计算的量(测试报告值)与其实际值(或真实值)相一致的程度。临床准确性涉及真实结果(真阳性(TP)或真阴性(TN))与错误分类结果(假阳性(FP)或假阴性(FN))的比例，并可称为敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)或阴性预测值(NPV)，或作为可能性的一种度量，称为优势率。
在本发明中，“生物学标记物”包括，但不限于，蛋白质、核酸和代谢物，连同它们的多态性、突变、变体、修饰、亚单位、片段、蛋白质-配体复合物、降解产物、蛋白质-配体复合物、元素、相关代谢物、及其他分析物或来自样品的测量。生物学标记物还可包括突变的蛋白质或突变的核酸。生物学标记物也包括健康状态的非血液中携带的因素、非分析物生理学标记物、或其他不是从样品(例如，生物学样品，例如体液)中测量的因素或标记物，例如在此所定义的“临床参数”以及“常规实验室风险因素”。生物学标记物也包括任何计算出的以数学方法产生的指数，或任何一或多种前述测量值的组合，包括时间趋势和差异。术语“分析物”在此可指任何待测物质，并可包括电解质和元素，例如钙。
“RDMARKER”或“RDMARKERS”指的是选自ADIPOQ；CRP；GLUCOSE；GPT(或ALT)；HBA1C；HSPA1B；IGFBP1；IGFBP2；INS；LEP；和TRIG中的一或多种生物学标记物。
“临床参数”或“CP”包括对象健康状态的所有非样品或非分析物生物学标记物或其他特征，例如，但不限于，年龄(AGE)、种族(RACE)、性别(SEX)、舒张压(DBP)和收缩压(SBP)、家族史(FHX，包括FHx1，指父母一方，和FHx2，指父母双方)、身高(HT)、体重(WT)、腰围(Waist)和臀围(Hip)、腰臀比例(WHr)、体重指数(BMI)、既往妊娠期糖尿病(GDM)、和静息心率。
“报酬”包括任何有价值的东西，包括，但不限于，货币报酬以及非货币报酬，包括，但不限于，有关的服务或产品、服务或产品的折扣、有利的供货关系、更迅速的偿付，等等。
在本发明中，“糖尿病状态”包括1型和2型糖尿病以及前驱糖尿病(如本文定义)。本领域也知道糖尿病相关病症包括糖尿病和糖尿病前期状态(如本文定义)。
在本发明中，“糖尿病”包括1型糖尿病(既包括自身免疫性也包括特发性)和2型糖尿病(在此指的是“糖尿病”或“T2DM”)。世界卫生组织定义的糖尿病的诊断值为：空腹血浆葡萄糖浓度达到7.0mmol/l(126mg/dl)或以上(全血6.1mmol/l或110mg/dl)，或2小时葡萄糖水平大于或等于11.1mmol/L(大于或等于200mg/dL)。其他提示或指示糖尿病高风险的值包括动脉血压升高至大于或等于140/90mm Hg；血浆甘油三酯升高(大于或等于1.7mmol/L；150mg/dL)和/或低HDL胆固醇(＜0.9mmol/L，35mg/dl，男性；＜1.0mmol/L，39mg/dL，女性)；向心性肥胖(男性：腰臀比例＞0.90；女性：腰臀比例＞0.85)和/或体重指数超过30kg/m2；微量白蛋白尿，其中尿白蛋白排出率大于或等于20μg/min或白蛋白：肌酐比大于或等于30mg/g)。
“妊娠糖尿病”指的是怀孕期间葡萄糖耐量异常，其导致在怀孕期间开始出现或被首次诊断高血糖。
“FN”是假阴性，对于疾病状态测试而言其意味着将患病对象错误地归类为非疾病或正常对象。
“FP”是假阳性，对于疾病状态测试而言其意味着将正常对象错误地归类为患病对象。
术语“公式”、“算法”和“模型”可互换使用，用于任何数学公式、算法、分析或程序化步骤、或统计学技术，用于获取一或多个连续或分类输入(在此称为“参数”)并计算输出值，有时称为“指数”或“指数值”。“公式”的非限制性实例包括和、比、和回归算子，例如系数或幂、生物学标记物值转换和标准化(包括，但不限于，那些基于临床参数例如性别、年龄或种族的标准化表)、规则和指南、统计学分类模型和基于历史群体而训练的神经网络。对于生物学标记物特别有用的是线性和非线性方程式统计学分类分析，用于确定从对象样品中检测到的生物学标记物水平与该对象的糖尿病风险之间的关系。在组和组合结构中，特别感兴趣的是结构和合作统计学分类算法以及风险指数结构的方法，其采用模式识别特征，这包括已经建立的技术，例如交叉相关、主成分分析(PCA)、因素轴转(factor rotation)、逻辑回归(LogReg)、线性判别分析(LDA)、Eigengene线性判别分析(ELDA)、支持向量机(SVM)、Random Forest(RF)、递归分配树(RPART)、以及其他相关的决策树分类技术、Shruken Centroids(SC)、StepAIC、Kth-Nearest Neighbor、Boosting、Decision Trees、NeuralNetworks、Bayesian Networks、支持向量机、和Hidden Markov Models、线性回归或分类算法、非线性回归或分类算法、变量分析(ANOVA)、分级分析或群集算法；使用决策树的分级算法；核基机器算法例如核部分最小二乘算法、核匹配追逐算法、核Fisher’s辨别分析算法、或核主成分分析算法等等。许多这些技术可与ALLDBRISK选择技术(例如预选、回选、或逐步选择、全数列举具有给定大小的所有可能的组、遗传学算法)组合使用，或它们自身在其自己的技术中可包括生物学标记物选择方法。这些可与信息标准相结合，例如Akaike’s Information Criterion(AIC)或BayesInformation Criterion(BIC)，以便对额外的生物学标记物和模型改进之间的折衷进行定量，并有助于使得过度拟合(overfit)最小化。所得预测模型可在其他研究中进行验证，或在其最初被训练的研究中进行交叉验证，所采用的技术例如为Leave-One-Out(LOO)和10倍交叉验证(10倍CV)。“DRS公式”是如本文所述所建立的公式，其用于根据包括来自在此所述的生物学标记物测试的结果的输入来计算糖尿病风险评分。DRS公式是用于计算糖尿病风险评分的优选工具。
“健康经济效用函数”是这样的公式，其来源于将诊断或治疗干预措施引入诊疗标准之前和之后的理想化适用患者群体中临床结局范围的预期概率组合。其包括与每一结局相关的该干预的准确性、有效性和性能特征的估计值，以及成本和/或价值测量值(效用)，其可来源于实际的医疗保健系统诊疗成本(服务、补给、装置和药品等等)和/或导致每一结局的每一质量调整生命年(QALY)的估计的可接受值。求得一结局的预测群体大小与相应结局的预测效用的乘积，所有预测结局的上述乘积的总和即为给定诊疗标准的总健康经济效用。通过为具有干预的诊疗标准计算出的总健康经济效用(i)与为不具有所述干预的诊疗标准计算出的总健康经济效用(ii)之间的差异可总体上测量所述干预的医疗保健经济学成本或价值。其本身可在整个被分析的患者组中(或仅在干预组中)被加以区分，以获得每一单位干预的成本，并指导一些决策，例如市场定位、定价和假设医疗保健系统的认可度。此类健康经济效用函数通常用于比较干预的成本效率，但也可转化为用于估计卫生保健系统愿意承担的每一QALY的价值，或新的干预所需的具有可接受的成本效益的临床性能特征。
对于本发明的诊断(或预后)干预，由于每一结局(其在疾病分类诊断试验中可以是TP、FP、TN、或FN)具有不同的成本，因此健康经济效用函数基于临床情况和各个结局的成本和价值可偏向有利于敏感性而非特异性、或PPV而非NPV，且因此提供了另一种健康经济学性能和价值的测量值，其可不同于更加直接的临床或分析性能测量值。这些不同的测量值和相对的折衷通常仅在具有零错误率(aka 0预测的对象结局错误分类或FP和FN)的完美测试中才会交汇，其所有性能测量值将优于非完美，但程度不同。
“葡萄糖耐量降低(IGT)”是糖尿病前期状态，其被定义为血糖水平高于正常，但不足以被归类为糖尿病。具有IGT的对象进行75-g口服葡萄糖耐量试验的2小时葡萄糖水平将在140-199mg/dL(7.8-11.0mmol)。这些葡萄糖水平高于正常，但低于糖尿病的诊断水平。葡萄糖耐量降低或空腹血糖异常对象具有显著的发生糖尿病的风险，因此是一级预防的重要靶群体。
“胰岛素抵抗”指的是糖尿病或糖尿病前期状态，其中肌体的细胞对胰岛素的作用具有抗性，也就是说，对给定量的胰岛素的正常应答被降低。其结果是需要更高水平的胰岛素才能产生作用。
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)在诊断糖尿病或糖尿病前期状态时主要用于当血糖水平可疑、妊娠期间或流行病学研究等情况中(Definition，Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications，Part 1，世界卫生组织，1999)。OGTT应该在早晨进行，之前的至少3天内饮食不受限(每日碳水化合物多于150g)并进行正常体力活动。测试前的晚上应该摄取合理量(30-50g)的含碳水化合物食物。测试之前的夜间应该禁食8-14小时，期间可以摄入水。采集空腹血液样品后，对象应该在5分钟内饮用含有75g无水葡萄糖或82.5g葡萄糖一水化物的水250-300ml。对于儿童，测试负荷应该是每公斤体重1.75g葡萄糖，最多为总量75g葡萄糖。从开始饮水时开始计时。必须在开始测试后2小时采集血液样品。前面提到，对于采用7.5年转变为糖尿病的WHO截止点而言，葡萄糖耐量降低(IGT)的诊断的敏感性仅为50％，假阳性率＞10％。这对于临床上使用该测试是一个严重的问题，因为即便校对高风险的人种群体在这一期间也仅有10％的糖尿病转变率，除非通过其他风险因素进一步富集；而在不加选择的普通群体中，估计在该期间的转变率通常为5-6％，或低于每年1％。
“测量”或“测定”指的是在临床样品或来自对象的样品中评估给定物质的存在、不存在、或量(其可以是有效量)，包括此类物质的定性衍生或定量浓度水平，或评价对象临床参数的值或类别。
通过TN/(TN+FN)或所有阴性测试结果中的震阴性比例来计算“阴性预测值”或“NPV”。其也受到该疾病的患病率和打算测试的群体的测试前概率的内在影响。见，例如，O’Marcaigh AS，Jacobson RM，“Estimating ThePredictive Value Of A Diagnostic Test，How To Prevent Misleading OrConfusing Results，”Clin.Ped.1993，32(8)：485-491，该文献讨论了测试例如临床诊断测试的特异性、敏感性、阳性和阴性预测值。通常，对于采用连续诊断测试测量的二元疾病状态分类方法，根据Pepe et al，“Limitations ofthe Odds Ratio in Gauging the Performance of a Diagnostic，Prognostic，orScreening Marker，”Am.J.Epidemiol 2004，159(9)：882-890所述，通过受试者工作特征(ROC)曲线概括敏感性和特异性，并通过曲线下面积(AUC)或c-统计量概括，这一指标允许仅使用单一值在整个测试(或分析)分界点(cutpoints)范围内再现测试、分析或方法的敏感性和特异性。也参见，例如，Shultz，“Clinical Interpretation Of Laboratory Procedures，”chapter 14 in Teitz，Fundamentals of Clinical Chemistry，Burtis and Ashwood(eds.)，4th edition1996，W.B.Saunders Company，pages 192-199；和Zweig et al.，“ROC CurveAnalysis：An Example Showing The Relationships Among Serum Lipid AndApolipoprotein Concentrations In Identifying Subjects With Coronory ArteryDisease，”Clin.Chem.，1992，38(8)：1425-1428。另一种方法利用似然函数、优势率、信息论、预测值、校准(包括适合度)以及分类测量值，参见Cook，“Use and Misuse of the Receiver Operating Characteristic Curve in RiskPrediction，”Circulation 2007，115：928-935。通过测试所定义的对象定群内的危害比和绝对和相对风险比是临床准确性和用途的另一种测量值。对于后者，通常采用多种方法来定义异常或疾病值，包括参考界限、判别界限以及风险阈值，见Vasan，“Biomarkers of Cardiovascular Disease：MolecularBasis and Practical Considerations，”Circulation 2006，113：2335-2362。
分析准确性指的是测量方法本身的重复性和预测性，并可通过一些测量值进行概括，例如变异系数以及一致性测试和根据不同时间、使用者、设备和/或试剂对同样的样品或对照进行校准。用于评估新的生物学标记物的这些以及其他考虑因素也可参见Vasan，Circulation 2006，113：2335-2362。
“正常葡萄糖水平”可与术语“血糖正常”和“正常”互换使用，指的是空腹静脉血浆葡萄糖浓度低于6.1mmol/L(110mg/dL)。尽管这一量十分专断，但这些的值也可见于具有正常葡萄糖耐量的对象中，不过其中一些经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)测定可具有IGT。葡萄糖水平高于血糖正常被认为是糖尿病前期状态。
术语“性能”涉及诊断或预后测试的总体有效性和质量，包括，例如临床和分析准确性、其他分析和方法特征，例如使用特征(例如，稳定性、易用性)、健康经济价值和测试成分的相对成本。这些因素中的任何一种均可以导致所述测试出现优越性能和有效性。
通过TP/(TP+FP)或所有阳性测试结果中真阳性的比例来计算“阳性预测值”或“PPV”。其也受到该疾病的患病率和打算测试的群体的测试前概率的内在影响。
在本发明中，“前驱糖尿病”或“糖尿病前期”指的是个体或群体的一种生理学状态，即，在缺乏任何治疗干预措施(饮食、锻炼、药物或其他)的情况下，个体或群体向明确的2型糖尿病转变的疾病转变率高于正常预期的疾病转变率。前驱糖尿病也可指那些在给定时期或时间范围内将会或预期会以高于普通的未筛选群体的比率而转变为明确的2型糖尿病的对象或个体或对象或个体的群体。前驱糖尿病群体内转变为明确的2型糖尿病的这种绝对预期比率可以是每年1％或更高，但优选地为每年2％或更高。也可根据风险的四分位数(quartiles of risk)之间与正常的相对风险或不同生物学标记物和指数评分(包括来自本发明的那些)之间的似然比而对此进行讨论。除非另有说明，且无意于加以限制，当在此提及前驱糖尿病的分类阳性诊断时，其以实验性的方式参照一组对象进行定义，该组对象测试达到给定阈值(选定的前驱糖尿病临床截止)的那些人中在未来5年内转变为2型糖尿病的预期转变率为每年2％或更高，或在整个期间为10％或更高。如果产生的是糖尿病转变风险的连续测量，前驱糖尿病包括高于正常参照群体或普通未筛选正常流行群体预期年转变率的任何预期年转变率。当在实施例中回顾性讨论完整研究时，前驱糖尿病包括所有“转变者”或“病例”组的基线情况，它们中的每一个均在研究过程中转变为2型糖尿病。
在未筛选的个体群中，前驱糖尿病与所有具有“糖尿病前期状态”的那些人重叠，但不一定是“糖尿病前期状态”的一个完整超集(completesuperset)或包含于“糖尿病前期状态”的子集内，因为其中许多将在给定时间范围内转变为糖尿病的人现在仍明显是健康的，没有明显的糖尿病前期状态，而许多人虽具有糖尿病前期状态，却不会在给定时间范围转变；这便是需要用本发明来填补的诊断缺口。作为一个群体，具有前驱糖尿病的个体与不具有前驱糖尿病而其他风险因素匹配的个体相比，前者(在缺乏治疗干预措施的情况下)具有可预测的转变为糖尿病的风险。
“糖尿病前期状态”指的是一种代谢状态，其介于正常葡萄糖内稳态与明确糖尿病所具有的代谢和状态之间。糖尿病前期状态包括，但不限于，代谢综合征(“X综合征”)、葡萄糖耐量降低(IGT)、和空腹血糖异常(IFG)。IGT指的是餐后葡萄糖调节异常，而IFG指的是空腹状态时测量到的异常。世界卫生组织定义的IFG值为空腹血浆葡萄糖浓度为6.1mmol/L(100mg/dL)或更高(全血5.6mmol/L；100mg/dL)，但低于7.0mmol/L(126mg/dL)(全血6.1mmol/L；110mg/dL)。根据National Cholesterol EducationProgram(NCEP)的标准，代谢综合征被定义为具有以下中的至少3项：血压高于或等于130/85mm Hg；空腹血浆葡萄糖高于或等于6.1mmol/L；腰围＞102cm(男性)或＞88cm(女性)；甘油三酯大于或等于1.7mmol/L；和HDL胆固醇＜1.0mmol/L(男性)或1.3mmol/L(女性)。许多具有糖尿病前期状态的个体将不会转变为T2DM。
在本发明中，“风险”涉及一个事件在特定一段时间内出现的概率，例如转变为明确的糖尿病，该术语可指对象的“绝对”风险或“相对”风险。可参照相应时间段的实际观察后测量值或参照根据统计学有效的已经随诊相应时间段的历史定群所产生的指数值来测量绝对风险。相对风险指的是对象的绝对风险与低风险定群的绝对风险或与平均群体风险的比率，可依临床风险因素的评价方式而变化。优势率是给定测试结果中阳性事件与阴性事件的比例，也经常用于无转变(根据公式p/(1-p)计算优势，其中p是事件的概率，而(1-p)是无事件的概率)。在本发明中可评价的替代性连续测量包括糖尿病转变所需的时间和治疗后糖尿病转变风险的降低比例。
在本发明中，“风险评估”或“评估风险”包括预测事件或疾病状态可能发生的概率、优势或可能性，从一种疾病状态到另一种疾病状态(即，从血糖正常状态到糖尿病前期状态或前驱糖尿病，或从糖尿病前期状态到前驱糖尿病或糖尿病)的事件或转变的发生率。风险评估也可包括参照以前测量的群体以绝对或相对的方式预测未来的葡萄糖、HBA1c评分或其他糖尿病指数。本发明的方法也可用于连续或分类测量转变为2型糖尿病的风险，并由此诊断和定义被确定为糖尿病前期的一类对象的风险谱。在分类情况中，本发明可用于判别正常与前驱糖尿病对象定群。在其他实施方式中，本发明可用于区分前驱糖尿病与糖尿病、或糖尿病与正常。这些不同的用途可能需要不同的单独的组的形式的生物学标记物组合、数学算法、和/或截止点，但其所欲用途受到相同的前述准确性测量的影响。
在本发明中，“样品”是分离自对象的生物学样品，可包括，例如但不限于，全血，血清，血浆，血细胞，内皮细胞，组织活检，淋巴液，腹水，组织间液(也称为“细胞外液”，包括细胞间隙内的液体，包括例如牙龈缝液)，骨髓，脑脊液(CSF)，唾液，粘液，痰液，汗液，尿液，或任何其他分泌，排泄物或其他体液。“血液样品”指的是全血或其任何成分，包括血细胞，血清和血浆；血清是优选的血液样品。
根据TP/(TP+FN)或疾病对象的真阳性比例计算“敏感性”。
根据TN/(TN+FP)或非疾病或正常对象中的真阴性比例计算“特异性”。
“具有统计学显著性”指的是所述改变大于预期仅仅为偶然发生的改变(其可以是“假阳性”)。可通过现有技术已知的任何方法确定统计学显著性。通常使用的显著性测量包括p值，其代表至少在给定数据点这样极端的情况下获得结果的概率，其中假定该数据点仅仅是偶然发生的结果。p值为0.05或更低时结果通常被认为具有高显著性。
在本发明中，“对象”优选地是哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不需要这些实例。非人哺乳动物可有利地用作代表糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的动物模型的对象。对象可以是雄性或雌性。对象可以以往被诊断或鉴定为患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态，且任选地已经接受过或正在接受糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的治疗干预措施。或者，对象可以以往没有被诊断或鉴定为患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态。例如，对象可具有一或多种糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的风险因素，或对象不具有糖尿病风险因素，或对象无糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的症状。对象也可以患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态或处于发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的危险中。
“TN”是真阴性，对于疾病状态测试，其意味着对非病或正常对象的分类是正确的。
“TP”是真阳性，对于疾病状态测试，其意味着对疾病对象的分类是正确的。
“常规实验室风险因素”或“TLRF”对应于分离自或来自对象样品中的生物学标记物，它们目前用于临床实验室评估，并用于常规总体风险评估算法，例如Stern、Framingham、芬兰糖尿病风险评分、ARIC Diabetes和Archimedes。通常从对象血液样品中测试的常规实验室风险因素包括，但不限于，总胆固醇(CHOL)，LDL(LDL/LDLC)，HDL(HDL/HDLC)，VLDL(VLDLC)，甘油三酯(TRIG)，葡萄糖(包括，但不限于，空腹血浆葡萄糖(Glucose)和口服葡萄糖耐量试验(OGTT))和HBA1c(HBA1C)水平。
本发明的生物学标记物RDMARKER套选自脂联素(adiponectin)(ADIPOQ)，C-反应蛋白(CRP)；葡萄糖(GLUCOSE)；谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT或ALT)；糖化血红蛋白(HBA1C)；热休克70kDa蛋白1B(HSPA1B)；胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)；胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)；胰岛素(INS，INSULIN-M，胰岛素原和SCp)，瘦素(LEP)和甘油三酯(TRIG)。可通过测量GPT蛋白水平或测量其作为丙氨酸氨基转移酶(ALT)的酶活性而分析生物学标记物GPT。可采用本领域已知的常规方法测量GPT酶活性(ALT活性)。这些标记物均是已知的；见US 2007/0218519和US 2007/0259377，在此通过引用将它们的全部内容并入本申请，用于描述各个标记物。
本发明的诊断和预后适应症
本发明可改进对糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的诊断和预后。可通过测量各种生物学标记物例如RDMARKER，ALLDBRISK，CP，和TLRF(包括，但不限于，来自对象的测试样品中的蛋白质、核酸、多态性、代谢物和其他分析物)，并比较测量值和参照值或指数值，以预定水平的预测性检测发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的风险，其中通常使用数学算法或公式以便将来自多个单独的生物学标记物的结果和来自非分析物临床参数的信息组合成单一的测量值或指数。被鉴定为具有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态高风险的对象可任选地被选出以接受治疗方案，例如施用预防性或治疗性化合物，例如本文所述的“糖尿病调节剂”或实施运动方案或膳食增补以预防或延缓发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态。
可在测试样品中测量生物学标记物的量，并与“正常对照水平”比较，利用例如参考界限、判别界限、或风险限定阈值等技术来确定糖尿病、前驱糖尿病和糖尿病前期状态的截止点和异常值，均可参见Vasan，2006。正常对照水平指的是不患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象中通常所具有的一或多种生物学标记物或组合生物学标记物指数水平。根据生物学标记物是单独使用还是用于公式中与其他生物学标记物组合成指数，此类正常对照水平和截止点可有所不同。或者，正常对照水平可以是生物学标记物模式的数据库，其来自以往被测试的在一段有临床意义的时间范围内没有转变为糖尿病的对象。
本发明可用于连续或分类测量转变为2型糖尿病的风险，并由此诊断和定义被确定为糖尿病前期的一类对象的风险谱。在分类情况中，本发明的方法可用于判别正常与前驱糖尿病对象定群。在其他实施方式中，本发明可用于区分前驱糖尿病与糖尿病、或糖尿病与正常。这些不同的用途可能需要不同的单独的组的形式的生物学标记物组合、数学算法、和/或截止点，但其所欲用途受到相同的前述准确性测量的影响。
鉴定出糖尿病前期对象便能够选择并起始各种治疗干预措施或治疗方案，以便延缓、降低或预防对象转变为明确的糖尿病疾病状态。有效量的生物学标记物的水平也使得能够监测糖尿病、前驱糖尿病或糖尿病前期状态的治疗过程。在本方法中，提供的生物学样品可来自正接受诊断糖尿病的治疗方案或治疗干预措施例如药物治疗的对象。此类治疗方案或治疗干预措施可包括，但不限于，运动方案、改变饮食、膳食增补、对肥胖症的外科干预、施用药物和使用用于诊断为或鉴定为糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象的治疗剂或预防剂进行治疗。如果需要，可在治疗之前、过程中或之后的不同时间点获得生物学样品。
本发明还可用于筛选任何样本量的患者或对象群体。例如，保健组织、公共卫生部门或学校卫生部门可筛选一组对象以鉴定那些需要上述干预的对象，或用于收集流行病学数据。保险公司(例如，健康、人寿或残疾)可在确定保险范围或费用的过程中筛选申请人，或筛选进行可能的干预的现有客户。在该群体中收集的数据，特别是当与临床进展为例如糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态等疾病有关时，对于例如保健组织、公共卫生部门和保险公司的运作是有价值的。此类数据阵列或集合可存储于机器可读介质内并用于任何数量的健康相关数据管理系统以提供改进的医疗保健服务、具有成本效益的医疗保健、改进的保险运作等等。见，例如，美国专利申请；美国专利申请2002/0038227；美国专利申请2004/0122296；美国专利申请2004/0122297；和美国专利5,018,067。此类系统可利用直接来自内部数据库的数据或远程来自一或多个数据库位置，对此将进一步描述。因此，在健康相关数据管理系统中，其中对象或群体发生糖尿病状态的风险包括分析糖尿病风险因素，本发明提供一种改进，其包括使用包括在此所述的生物学标记物测量值和/或得自这些生物学标记物测量值的评估风险的数据阵列。
机器可读存储介质可包括编码了机器可读数据或数据阵列的数据存储材料，当使用具有指示使用所述数据的程序的机器时，其能够用于多种目的，例如，但不限于，涉及一段时间内的糖尿病风险因素或应答于糖尿病调节药物治疗的对象信息、药物研发，等等。可在程序化计算机上运行计算机程序以测量本发明的生物学标记物的有效量和/或得自所述生物学标记物的评估风险，计算机包括，处理器、数据存储系统(包括易失性存储器和非易失性存储器和/或存储元件)、至少一种输入装置、和至少一种输出装置。输入数据可使用程序代码以进行上述功能，并产生输出信息。根据本领域已知的方法，输出信息可用于一或多个输出装置。计算机可以是，例如，个人计算机、微型计算机、或常规设计的工作站。
每一程序可以高级过程编程语言或面向对象编程语言运行，以便与计算机系统交流。不过，如果需要，程序可以汇编语言或机器语言运行。语言可以是编译语言或翻译语言。每一此类计算机程序可存储于通用或专门目的的可编程计算机可读取的存储介质或者装置(例如，ROM或磁盘或其他在本文中所述的)，当所述存储介质或装置被计算机读取后用于设置并操纵计算机，以进行在此所述的过程。本发明的健康相关数据管理系统也可作为以计算机程序设置的计算机可读存储介质而实施，其中存储介质的设置使得计算机以特定且预定的方式运行，以进行在此所述的各种功能。可以确定生物学标记物的有效量水平并与参考值比较，例如已知其糖尿病状态的对照对象或群体，或指数值或基线值。参考样品或指数值或基线值可取自或来自已经暴露于治疗的一或多个对象，或可取自或来自糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态低风险的一或多个对象，或可取自或来自经暴露于治疗后导致糖尿病风险因素(例如在此所述的临床参数或常规实验室风险因素)已经改善的对象。或者，参考样品或指数值或基线值可取自或来自尚未暴露于治疗的一或多个对象。例如，可自已经接受糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的首次治疗和糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的后续治疗的对象收集样品，以监测治疗的进展。参考值也可包括来自例如在此所述的群体研究的分析预测算法或计算指数的值。
图33演示了合适的计算系统环境100的实例，其上装有用于本发明的方法的步骤和装置的系统。计算系统环境100仅是合适的技术设备的一个实例，其无意于对本发明的方法和装置的使用和功能范围进行任何限制。也不应该将技术设备100解释为对示例性运行设备100的任何一个组分或组分的组合具有任何依赖性或需求。
可以使用多种其他具有通用目的或专门目的的计算系统环境或设置来运行本发明的方法和系统的步骤。适合用于本发明的方法或系统的熟知的计算系统、设施和/或配置的实例包括，但不限于，个人电脑、服务器计算机、掌上或笔记本装置、多处理器系统、基于微处理器的系统、机顶盒、可编程用户电子设备、网络PC、微型计算机、大型计算机、包括上述任一系统或装置的分布式计算设备，等等，包括本说明书其他部分所描述的系统、设施、配置和装置。
可以广泛的计算机可执行指令来描述由计算机运行的本发明的方法和系统的步骤，例如程序模块。通常，程序模块包括例程、程序、对象、组分、数据结构等等，它们可进行特定的任务或实施特定的抽象数据类型。本发明的方法和装置也可在分散的计算环境内实施，其中通过以联通网络连接的远程处理装置执行任务。在整合和分散计算环境中，程序模块均可位于包括存储装置的本地或远程计算机存储介质中。
参照图33，用于实施本发明的方法和系统的步骤的示例性系统包括通用计算装置，其形式为计算机110。计算机110的组分可包括，但不限于，处理单元120、系统存储器130和系统总线121，其将包括系统存储器在内的各种系统组分偶联于处理单元120。系统总线121可以是使用各种总线结构的多种类型总线结构中的任何一种，包括存储总线或存储控制器、外围总线和局部总线。例如，且不限于，此类结构包括IndustryStandard Architecture(ISA)总线、Micro Channel Architecture(MCA)总线、Enhanced ISA(EISA)总线、Video Electronics Standards Association(VESA)局部总线、和Peripheral Component Interconnect(PCI)总线，也称为Mezzanine总线。
计算机110通常包括多种计算机可读介质。计算机可读介质可以是计算机110可使用的任何现有介质，包括易失性和非易失性介质、移动介质和非移动介质。例如，且不限于，计算机可读介质可包括计算机存储介质和通信媒介。计算机存储介质包括易失性和非易失性、移动和非移动介质，可用于任何信息存储方法或技术中，例如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据。计算机存储介质包括，但不限于，RAM，ROM，EEPROM，闪速存储器或其他存储技术，CD-ROM，数字多功能光碟(DVD)或其他光碟存储，磁盒，磁带，磁盘存储或其他磁存储装置，或可用于存储所需信息并可被计算机110使用的任何其他介质。通信媒介通常为调节数据信号例如载波或其他传输机构形式的计算机可读指令，数据结构，程序模块或其他数据，包括任何信息输送介质。术语“调节数据信号”指的是一种信号，它们一或多种其特征以一种方式被设定或改变从而编码信号中的信息。例如，且不限于，通信媒介包括有线介质例如有线网络或直接有线连接，以及无线介质例如声学，RF，红外或其他无线介质。上述的任何组合也应该包括在计算机可读介质的范围内。
系统存储器130包括计算机存储介质，其形式为易失性和/或非易失性存储器例如只读存储器(ROM)131和随机存取存储器(RAM)132。基本输入/输出系统133(BIOS)含有帮助在计算机110内的元件之间(例如在开机过程中)转移信息的基本例程，其通常存储于ROM 131。RAM 132通常含有可被处理单元120立即获得当前运行的数据和/或程序模块。例如，且不限于，图33演示了操作系统134，应用程序135，其他程序模块136，和程序数据137。
计算机110也可包括其他移动/非移动、易失性/非易失性计算机存储介质。仅举例而言，图33演示了在非移动、非易失性磁介质上读取或写入的硬盘驱动器140，在移动、非易失性磁盘152上读取或写入的磁盘驱动器151，和在移动、非易失性光碟156上读取或写入的光盘驱动器155，例如CD ROM或其他光学介质。可用于示例性操作环境的其他移动/非移动、易失性/非易失性计算机存储介质包括，但不限于，磁带盒、闪速存储卡、数字多功能光碟、数字视频带、固态RAM、固态ROM，等等。硬盘驱动器141通常通过非移动存储器界面例如界面140连接于系统总线121，而磁盘驱动器151和光盘驱动器155通常通过移动存储器界面例如界面150连接于系统总线121。
上述讨论并演示于图33的装置及其相关的计算机存储介质为计算机110提供了计算机可读指令、数据结构、程序模块和其他数据的存储。图33中，例如，硬盘驱动器141被演示为存储操作系统144、应用程序145、其他程序模块146和程序数据147。要注意这些成分可与操作系统134，应用程序135，其他程序模块136，和程序数据137相同或不同。操作系统144，应用程序145，其他程序模块146，和程序数据147在此被赋予不同标号以便显示，至少，它们是不同的拷贝。用户可通过输入装置例如键盘162和点击设备161(一般称为鼠标、轨迹球或按扭操作盘)输入指令和信息至计算机20。其他输入装置(未显示)可包括麦克风、控制杆、游戏盘、卫星碟、扫描仪等等。这些以及其他输入装置通常通过输入界面160连接于处理单元120，输入界面160连接于系统总线，但也可连接于其他界面和总线结构，例如并行端口、游戏端口或通用串行总线(USB)。显示器191或其他类型的显示装置也通过界面例如食品界面190连接于系统总线121。除了显示器，计算机也可包括其他外围输出装置例如喇叭197和打印机196，其可通过输出外围界面190连接。
本发明的生物学标记物因此可用于产生那些不具有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态例如葡萄糖耐量降低且预期不会发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象的“参照生物学标记物谱”。在此所述的生物学标记物也可用于产生具有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态例如葡萄糖耐量降低的对象的“对象生物学标记物谱”。可将对象生物学标记物谱与参照生物学标记物谱相比较，以便诊断或鉴定处于发生糖尿病、前驱糖尿病或糖尿病前期状态风险中的对象，监测疾病的进展以及疾病进展的速度，并监测糖尿病、前驱糖尿病或糖尿病前期状态治疗方案的有效性。本发明的参照生物学标记物谱和对象生物学标记物谱可置于机器可读介质上，例如，但不限于，可由VCR，CD-ROM，DVD-ROM，USB闪存介质等等读取的类似带。此类机器可读介质还可含有额外的测试结果，例如，但不限于，临床参数和常规实验室风险因素的测量值。或者或额外地，机器可读介质还可包括对象信息，例如病史和任何有关的家族史。机器可读介质还可含有关于其他糖尿病风险算法和计算指数的信息，例如在此所述的那些。
对象之间遗传学背景的差异可导致他们代谢各种药物的相对能力不同，可影响糖尿病、前驱糖尿病或糖尿病前期状态的症状或风险因素。具有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态或处于发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的风险中的对象的年龄、种族、体重指数(BMI)、总胆固醇水平、血糖水平、血压、LDL和HDL水平和其他参数可不同。因此，使用在此所述的生物学标记物，无论是单独使用还是与已知的药物代谢遗传因素相组合使用，将允许以预定的水平预测待在选定对象中测试的推定的治疗剂或预防剂将适合于治疗或预防对象的糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态。
为了鉴定适合于特定对象的治疗剂或药物，可将来自对象的测试药品暴露于治疗剂或药物，并可确定一或多种生物学标记物的水平。一或多种生物学标记物的水平可与来自治疗前后或暴露于治疗剂或药物的对象的样品相比较，或可与来自一或多个经此类治疗或暴露后已经显示出糖尿病或前驱糖尿病风险因素(例如，临床参数或常规实验室风险因素)改善的对象的样品相比较。
降低糖尿病、前驱糖尿病、糖尿病前期状态、或糖尿病并发症风险的药物包括，但不限于以下药物：胰岛素，降糖药，抗炎剂，降脂药，抗高血压药例如钙通道阻滞剂，β-肾上腺素受体阻滞剂，环加氧酶-2抑制剂，血管紧张素系统抑制剂，ACE抑制剂，肾素抑制剂，以及其他常见风险因素调节剂(本文“糖尿病调节药物”)。
术语“胰岛素(INS)”包括成熟胰岛素(胰岛素-M)、胰岛素原和可溶性C肽(SCp)。″胰岛素″包括短效形式，例如Insulin lispro rDNA来源：HUMALOG(1.5mL，10mL，Eli Lilly and Company，Indianapolis，Ind.)，胰岛素注射液(Regular Insulin)来自牛和猪(Regular ILETIN I，Eli Lilly)，人：rDNA：HUMULIN R(Eli Lilly)，NOVOLIN R(Novo Nordisk，New York，N.Y.)，半合成：VELOSULIN Human(Novo Nordisk)，rDNA Human，缓冲型：VELOSULIN BR，猪：Regular Insulin(Novo Nordisk)，纯化自猪：Pork RegularILETIN II(Eli Lilly)，Regular Purified Pork Insulin(Novo Nordisk)，和Regular(Concentrated)ILETIN II U-500(500单位/mL，Eli Lilly)；中效形式例如Insulin Zinc Suspension，牛和猪：LENTE ILETIN G I(Eli Lilly)，人，rDNA：HUMULIN L(Eli Lilly)，NOVOLIN L(Novo Nordisk)，纯化自猪：LENTEILETIN II(Eli Lilly)，Isophane Insulin Suspension(NPH)：牛和猪：NPHILETIN I(Eli Lilly)，人，rDNA：HUMULIN N(Eli Lilly)，Novolin N(NovoNordisk)，纯化自猪：Pork NPH Iletin II(Eli Lilly)，NPH-N(Novo Nordisk)；和长效形式例如Insulin zinc悬液，长效(ULTRALENTE，Eli Lilly)，人，rDNA：HUMULIN U(Eli Lilly)。
″降血糖″药优选地为口服降糖药，包括，但不限于，第一代磺酰脲类：醋酸己脲(Dymelor)，氯磺丙脲(Diabinese)，甲苯磺丁脲(Orinase)；第二代磺酰脲类：格列吡嗪(Glucotrol，Glucotrol XL)，格列本脲(Diabeta；Micronase；Glynase)，格列美脲(Amaryl)；双胍类：二甲双胍(Glucophage)；α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(Precose)，米格列醇(Glyset)，噻唑啉二酮类：罗格列酮(Avandia)，吡格列酮(Actos)，曲格列酮(Rezulin)；氯茴苯酸类：瑞格列奈(Prandin)；和其他降血糖药例如阿卡波糖；丁福明；盐酸布他沙明；卡格列波糖；环格列酮；恩格列酮钠；达格列酮钠；盐酸依托双胍；格列胺脲；格列波脲；格列他尼钠；格列齐特；格列氟胺；胰高血糖素；格列己脲；格列嘧啶钠；格列辛脲；格列帕脲；利诺格列；富马酸利诺格列；帕莫酸甲酯；帕莫酸钠；酒石酸吡咯格列；人胰岛素原；醋酸司格列肽；妥拉磺脲；甲苯磺吡胺；唑泊司他。″抗炎″剂包括阿氯芬酸；二丙酸别氯地米松；阿孕苯奈德；阿法淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯氟美松酮；氯吡酸；氯硫卡松；醋酸三氟米松；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；二丙酸地塞米松；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双醋二氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西奈德；甲地松；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；苯吡噁二酮；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡胺；氟可丁；氟甲孕松醋酸酯；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；氯氟舒松；丙酸卤倍他索；醋酸卤泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡啶甲醇；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋异氟龙；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；氯替泼诺碳酸乙酯；甲氧胺苯酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；氨水杨酸；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙；吗尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉秦钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普秦；羟布宗；Paranyline Hydrochloride；木聚硫钠；甘油保泰松钠；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；枸橼酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；水杨酸；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；苄叉异喹酮；四氢甲吲胺；硫平酸；替可的松匹伐酯；托美汀；托美丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；糖皮质激素；苯酰吡酸钠。一种重要的抗炎剂是阿司匹林。
优选的抗炎剂是细胞因子抑制剂。重要的细胞因子抑制剂包括细胞因子拮抗剂(例如，IL-6受体拮抗剂)，氮杂-烷基溶血磷脂素类(AALP)，和肿瘤坏死因子-alpha(TNF-alpha)抑制剂，例如抗TNF-alpha抗体，可溶性TNF受体，TNF-alpha，反义核酸分子，多价丙咪腙(CNI-1493)，N-乙酰半胱氨酸，己酮可可碱，己酮可可碱，碳环核苷类似物，小分子S9a，RP 55778(TNF-alpha合成抑制剂)，地塞比诺(HU-211，是一种合成大麻素，去除了大麻碱拟似物的作用，在转录后水平抑制TNF-alpha的产生)，MDL 201，449A(9-[(1R，3R)-trans-cyclopentan-3-ol]adenine)，和trichodimerol(BMS-182123)。优选的TNF-alpha抑制剂是依那西普(ENBREL，Immunex，Seattle)和英利昔单抗(REMICADE，Centocor，Malvern，Pa.)。
″降脂剂″包括gemfibrozil，cholystyramine，colestipol，nicotinic acid，和HMG-CoA还原酶抑制剂。根据本发明，用于施用的HMG-CoA还原酶抑制剂或用于与其他药物共施用的HMG-CoA还原酶抑制剂包括，但不限于，辛伐他汀(美国专利4,444,784)，洛伐他汀(美国专利4,231,938)，普伐他汀钠(美国专利4,346,227)，氟伐他汀(美国专利4,739,073)，阿托伐他汀(美国专利5,273,995)，西立伐他汀和多种其他，见美国专利5,622,985、美国专利5,135,935、美国专利5,356,896、美国专利4,920,109、美国专利5,286,895、美国专利5,262,435、美国专利5,260,332、美国专利5,317,031、美国专利5,283,256、美国专利5,256,689、美国专利5,182,298、美国专利5,369,125、美国专利5,302,604、美国专利5,166,171、美国专利5,202,327、美国专利5,276,021、美国专利5,196,440、美国专利5,091,386、美国专利5,091,378、美国专利4,904,646、美国专利5,385,932、美国专利5,250,435、美国专利5,132,312、美国专利5,130,306、美国专利5,116,870、美国专利5,112,857、美国专利5,102,911、美国专利5,098,931、美国专利5,081,136、美国专利5,025,000、美国专利5,021,453、美国专利5,017,716、美国专利5,001,144、美国专利5,001,128、美国专利4,997,837、美国专利4,996,234、美国专利4,994,494、美国专利4,992,429、美国专利4,970,231、美国专利4,968,693、美国专利4,963,538、美国专利4,957,940、美国专利4,950,675、美国专利4,946,864、美国专利4,946,860、美国专利4,940,800、美国专利4,940,727、美国专利4,939,143、美国专利4,929,620、美国专利4,923,861、美国专利4,906,657、美国专利4,906,624、和美国专利4,897,402，通过引用将这些专利的内容并入本申请。
″钙通道阻滞剂″是具有化学多样性的一类化合物，它们具有重要的治疗价值，用于控制多种疾病，包括多种心血管疾病，例如高血压、心绞痛和心律失常(Fleckenstein，Cir.Res.v.52，(suppl.1)，p.13-16(1983)；Fleckenstein，Experimental Facts and Therapeutic Prospects，John Wiley，NewYork(1983)；McCall，D.，Curr Pract Cardiol，v.10，p.1-11(1985))。钙通道阻滞剂是具有异质性的一组药物，分属于3种主要化合物药物组之一：二氢吡啶类，例如硝苯地平；苯烷基胺类，例如维拉帕米；和苯并噻氮卓类，例如地尔硫卓。其他抗用于本发明的钙通道阻滞剂包括，但不限于，氨力农，氨氯地平，苄环烷，非洛地平，芬地林，氟桂利嗪，伊拉地平，尼卡地平，尼莫地平，哌克昔林，戈洛帕米，噻帕米和噻帕米类似物(例如1993RO-11-2933)，苯妥英，巴比妥类，和peptides dynorphin，ω-蜗牛毒素，和ω-agatoxin等等和/或它们的药用可接受的盐。
″β-肾上腺素受体阻滞剂″是一类用于拮抗心绞痛，高血压，和心律失常中的儿茶酚胺的心血管效应的药物。β-肾上腺素受体阻断剂包括，但不限于，阿替洛尔，醋丁洛尔，阿普洛尔，苯呋洛尔，倍他洛尔，布尼洛尔，卡替洛尔，塞利洛尔，hedroxalol，茚诺洛尔，拉贝洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，吲哚美辛，美托洛尔，metrizoranolol，氧烯洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，普拉洛尔，普拉洛尔，sotalolnadolol，替普洛尔，tomalolol，噻吗洛尔，布拉洛尔，喷布洛尔，三甲苯心安，2-(3-(1，1-dimethylethyl)-amino-2-hydroxypropoxy)-3-pyridenecarbonitrilHCl，1-丁基氨基-3-(2，5-二氯苯氧-)-2-丙醇，1-异丙基氨基-3-(4-(2-环丙基甲氧乙基)苯氧基)-2--丙醇，3-isopropylamino-1-(7-methylindan-4-yloxy)-2-butanol，2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propylthio)-4-(5-carbamoyl-2-thienyl)thiazol，7-(2-hydroxy-3-t-butylaminpropoxy)phthalide。上述鉴定的化合物的使用形式可以是异构混合物、或其相应的做旋或右旋形式。
本领域已知多种选择性″COX-2抑制剂″，包括，但不限于，以下文献中所述的COX-2抑制剂：美国专利5,474,995″Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors″；美国专利5,521,213″Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors ofcyclooxygenase-2″；美国专利5,536,752″Phenyl heterocycles as COX-2inhibitors″；美国专利5,550,142″Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors″；美国专利5,552,422″Aryl substituted 5，5 fused aromatic nitrogen compoundsas anti-inflammatory agents″；美国专利5,604,253″N-benzylindol-3-ylpropanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors″；美国专利5,604,260″5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2″；美国专利5,639,780″N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives ascyclooxygenase inhibitors″；美国专利5,677,318″Diphenyl-1，2-3-thiadiazolesas anti-inflammatory agents″；美国专利5,691,374″Diaryl-5-oxygenated-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors″；美国专利5,698,584″3，4-diaryl-2-hydroxy-2，5-dihy-drofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors″；美国专利5,710,140″Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors″；美国专利5,733,909″Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors″；美国专利5,789,413″Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors″；美国专利5,817,700″Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors″；美国专利5,849,943″Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors″；美国专利5,861,419″Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors″；美国专利5,922,742″Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selectivecyclooxygenase-2 inhibitors″；美国专利5,925,631″Alkylated styrenes asprodrugs to COX-2 inhibitors″；全部这些专利通常均转让给了Merck FrosstCanada，Inc.(Kirkland，Calif.)。额外的COX-2抑制剂也见于美国专利5,643,933，转让给了G.D.Searle & Co.(Skokie，Ill.)，发明名称为″Substituted sulfonylphenyl-heterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors″。
上述一些COX-2抑制剂是选择性COX-2抑制剂的前体药物，在体内转化为活性和选择性COX-2抑制剂之后发挥其作用。由上述这些COX-2抑制剂前体药物形成的活性和选择性COX-2抑制剂详细描述于WO95/00501，公开日为1995年1月5日，WO 95/18799，公开日为1995年7月13日，和美国专利5,474,995，1995年12月12日。根据发明名称为″Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2activity″的美国专利5,543,297的教导，本领域人员能够确定一种化合物是选择性COX-2抑制剂还是COX-2抑制剂的前体，且因此是本发明的一部分。
″血管紧张素II拮抗剂″是通过结合血管紧张素II受体并干扰其活性而干扰血管紧张素II的活性的化合物。血管紧张素II拮抗剂是已知的，包括肽化合物和非肽化合物。绝大多数血管紧张素II拮抗剂是稍加修饰的同一类物质，其中通过以其他氨基酸置换第8位的苯丙氨酸而减弱其激动活性；可通过其他置换增强稳定性，减慢其在体内的降解。血管紧张素II拮抗剂的实例包括：肽类化合物(例如，沙拉新，[(San1)(Val5)(Ala8)]血管紧张素-(1-8)八肽和相关类似物)；N-取代的咪唑-2-酮(美国专利5,087,634)；咪唑乙酸酯衍生物包括2-N-butyl-4-chloro-1-(2-chlorobenzile)imidazole-5-acetic acid(见Long et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.247(1)，1-7(1988))；4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸和类似物衍生物(美国专利4,816,463)；N2-四唑β-葡萄糖醛酸苷类似物(美国专利5,085,992)；取代的唑类、吡唑类和tryazoles(美国专利5,081,127)；酚和杂环衍生物例如1，3-咪唑类(美国专利5,073,566)；咪唑并-融合7-元环杂环类(美国专利5,064,825)；肽类(例如，美国专利4,772,684)；血管紧张素II的抗体(例如，美国专利4,302,386)；和芳烷基咪唑化合物例如联苯-甲基取代的咪唑类(例如，EP Number 253，310，Jan.20，1988)；ES8891(N-morpholinoacetyl-(-1-naphthyl)-L-alany-1-(4，thiazolyl)-L-alanyl(35，45)-4-amino-3-hydroxy-5-cyclo-hexapentanoyl--N-hexylamide，Sankyo Company，Ltd.，Tokyo，Japan)；SKF108566(E-alpha-2-[2-butyl-1-(carboxy phenyl)methyl]1H-imidazole-5-yl[methylan-e]-2-thiophenepropanoic acid，Smith Kline BeechamPharmaceuticals，Pa.)；氯沙坦(DUP753/MK954，DuPont MerckPharmaceutical Company)；Remikirin(RO42-5892，F.Hoffman LaRocheAG)；A.sub.2激动剂(Marion Merrill Dow)和某些非肽杂环(G.D.Searleand Company)。
″血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂”包括：氨基酸及其衍生物；肽，包括二肽和三肽；和ACE抗体，它们通过抑制ACE的活性而干扰肾素-血管紧张素系统并由此降低或消除加压物质血管紧张素II的形成。ACE抑制剂已经用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死和肾脏疾病。已知可用作ACE抑制剂的化合物类别包括acylmercapto和mercaptoalkanoyl prolines例如卡托普利(美国专利4,105,776)和zofenopril(美国专利4,316,906)，羧基烷基二肽类例如依那普利(美国专利4,374,829)，赖诺普利(美国专利4,374,829)，喹普利拉(美国专利4,344,949)，雷米普利(美国专利4,587,258)和培哚普利(美国专利4,508,729)，羧基烷基二肽拟似物例如西拉普利(美国专利4,512,924)和benazapril(美国专利4,410,520)，phosphinylalkanoylprolines例如福辛普利(美国专利4,337,201)和川多普利。
″肾素抑制剂″是干扰肾素活性的化合物。肾素抑制剂包括氨基酸及其衍生物、肽及其衍生物、和肾素的抗体。美国专利中的肾素抑制剂的实例如下：肽的尿素衍生物(美国专利5,116,835)；通过非肽键链接的氨基酸(美国专利5,114,937)；二肽和三肽衍生物(美国专利5,106,835)；氨基酸及其衍生物(美国专利5,104,869和5,095,119)；二醇磺胺类和亚磺酰类(美国专利5,098,924)；修饰的肽(美国专利5,095,006)；肽基β-氨酰基氨基二醇氨甲酸酯类(美国专利5,089,471)；pyrolimidazolones(美国专利5,075,451)；fuorine and chlorine statine或含有statone的肽(美国专利5,066,643)；肽基氨基二醇(美国专利5,063,208和4,845,079)；N-morpholino衍生物(美国专利5,055,466)；胃酶抑素衍生物(美国专利4,980,283)；N-杂环醇(美国专利4,885,292)；肾素的单克隆抗体(美国专利4,780,401)；和大量其他肽及其类似物(美国专利5,071,837，5,064,965，5,063,207，5,036,054，5,036,053，5,034,512和4,894,437)。
其他糖尿病调节药物包括，但不限于，脂肪酶抑制剂例如cetilistat(ATL-962)；合成的糊精类似物例如Symlin普兰林肽，含或不含重组瘦素；钠葡糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂如sergliflozin(869682；KGT-1251)，YM543，dapagliflozin，GlaxoSmithKline分子189075，和Sanofi-Aventis分子AVE2268；双重脂肪甘油三酯脂酶和PI3激酶激活物如Adyvia(ID 1101)；神经肽Y2，Y4，和Y5受体拮抗剂如Nastech分子PYY3-36，人类激素合成类似物PYY3-36和胰多肽(7TM分子TM30338)；Shionogi分子S-2367；大麻素CB1受体拮抗剂例如利莫那班(Acomplia)，taranabant，CP-945，598，Solvay分子SLV319，Vernalis分子V24343；激素例如油酰基雌酮；血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的抑制剂(本领域也称为“三单胺重摄取抑制剂”)如tesofensine(Neurosearch分子NS2330)；去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂，如Contrave(安非他酮加阿片样物质拮抗剂纳曲酮)和Excalia(安非他酮加抗惊厥药唑尼沙胺)；1型11β-羟类固醇脱氢酶(11b-HSD1)抑制剂如Incyte分子INCB13739；皮质醇合成抑制剂例如酮康唑(DiObex分子DIO-902)；糖异生抑制剂例如Metabasis/Daiichi分子CS-917；葡糖激酶激活物如Roche分子R1440；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B反义抑制剂例如ISIS 113715；以及其他药物如NicOx分子NCX 4016；胃泌素注射液和表皮生长因子(EGF)类似物例如胰岛新生治疗(E1-I.N.T.)；和倍他司汀(Obecure分子OBE101)。
可在存在候选药物的情况下温育对象细胞(即，分离自对象的细胞)，并测量测试样品中的生物学标记物的表达模式并于参照模式比较，例如，糖尿病参照表达谱或非糖尿病参照表达谱或指数值或基线值。测试药物可以是任何化合物或组合物或其组合。例如，测试药物是经常用于糖尿病治疗方案并在本文中描述的药物。
此外，上述任一方法均可分别或组合使用，以评价对象是否显示“糖尿病风险因素的改善”或是否在前驱糖尿病的风险谱中发生移动。此类改善包括，但不限于，体重指数(BMI)降低、血糖水平降低、HDL水平升高、收缩压和/或舒张压降低、胰岛素水平升高、或其组合。
患有糖尿病或糖尿病前期状态或具有发生糖尿病或糖尿病前期状态的风险的对象也可患有动脉血管疾病、高血压、或肥胖或有发生动脉血管疾病、高血压、或肥胖的风险。特别是2型糖尿病于动脉血管疾病具有许多相同的风险因素，且许多这些风险因素彼此之间高度相关。这些风险因素之间的关系可归因于少数的生理学现象，或许甚至是单一的现象。可根据本领域已知的方法鉴定出患有糖尿病、动脉血管疾病、高血压或肥胖或具有发生糖尿病、动脉血管疾病、高血压或肥胖的风险的对象。
由于糖尿病于动脉血管疾病之间的相互关系，一些或所有本发明的这些单个生物学标记物和生物学标记物组可与动脉血管疾病的生物学标记物重叠或被其所包括，且实际上可用于诊断动脉血管疾病的风险。
本发明的性能和准确性测量
可通过如上所述的多种途径评价本发明的性能和绝对和相对临床有效性。在各种性能评价方法中，本发明意欲提供临床诊断和预后的准确性。诊断或预后测试、分析或方法的准确性涉及所述测试、分析或方法区分患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态、或具有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态分析的对象的能力，其基于对象的生物学标记物水平是否具有“有效量”或“显著改变”。“有效量”或“显著改变”指的是生物学标记物的测量值不同于为该生物学标记物预定的截止点(或阈值)，并因此说明对象具有所述生物学标记物对其具有决定性的糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态。正常与异常生物学标记物水平之间的差异优选地具有统计学显著性且可以是生物学标记物水平的升高或生物学标记物水平的降低。如下所述，但无意于限制本发明，达到统计学显著性，且因此达到优选的分析和临床准确性，通常并不总是需要组中的多个生物学标记物的组合一起使用并结合数学算法以便达到具有统计学显著性的生物学标记物指数。
在疾病状态的分类诊断中，改变测试或分析的分界点或阈值通常改变敏感性和特异性，不过却是以定性相反的关系来改变。因此，评价所提出的用于评价对象情况的医学测试、分析或方法的准确性和有效性，应该始终考虑敏感性和特异性这两者，并留意何处是给出敏感性和特异性报告的分界点，这是因为在分界点的范围内敏感性和特异性可显著变化。采用包括所有潜在分界点的统计学方法，例如AUC，对于利用本发明的绝大多数分类分析测量是优选的，而对于连续分析测量，对观察到的结果的适合度和校准统计学方法或其他金标准是优选的。
采用此类统计学，“可接受程度的诊断准确性”在此定义为这样的测试或分析(例如本发明的用于确定临床上明显存在生物学标记物的测试，其因此指示存在糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态)，其中AUC(该测试或分析的ROC曲线下面积)为至少0.60，合意地为至少0.65，更合意地为至少0.70，优选地为至少0.75，更优选地为至少0.80，且最优选地为至少0.85。
“非常高程度的诊断准确性”指的是这样的测试或分析，其中AUC(该测试或分析的ROC曲线下面积)为至少0.80，合意地为至少0.85，更合意地为至少0.875，优选地为至少0.90，更优选地为至少0.925，且最优选地为至少0.95。
任何测试的预测值均既取决于测试的敏感性和特异性，也取决于被测试群体中的疾病患病率。这一概念基于贝叶斯定理，认为被筛选的疾病在个体或群体内的可能性越高(测试前概率)，那么阳性测试的有效性就越高，且该结果是真阳性的可能性就越高。因此，在任何该疾病存在的可能性很低的群体中使用任何测试的问题在于阳性结果的价值越发有限(即，阳性测试更可能是假阳性)。类似地，在具有高分析的群体中，阴性测试结果更可能是假阴性。
结果是，对于一种测试在低疾病患病率测试群体(定义为该群体每年的发生率(发病率)低于1％，或特定时间范围的累计发生率低于10％)中的临床效用，ROC和AUC可能具有误导作用。或者，可使用本文其他部分所定义的绝对风险和相对风险比率来确定临床效用。也可通过测试测量值将待测对象群体分类为四分位数，其中上四分位数(群体的25％)包括具有发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的最高相对风险的对象组，而下四分位数包括具有发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的最低相对风险的对象组。通常，在低患病率群体中来自测试或分析的值从上四分位数到下四分位数具有超过2.5倍的相对风险，则认为具有“高程度的诊断准确性”，而对于每一四分位数具有5-7倍的相对风险，则认为具有“非常高程度的诊断准确性”。不过，来自测试或分析的值对于每一四分位数仅具有1.2-2.5倍的相对风险在临床上仍然有用，并广泛用作疾病的风险因素；总胆固醇和许多炎性生物学标记物用于预测未来心血管事件便是这样的情况。通常，此类诊断准确性较低的测试必须与额外的参数组合以便为治疗干预措施产生有意义的临床阈值，前述总体分析评估指数便是如此。
健康经济效用函数是测量给定测试法的性能和临床价值的另一方式，其基于临床价值和经济学价值的实际测量衡量每一潜在分类测试结果。健康经济性能与准确性密切相关，因为健康经济效用函数特异性地将经济价值分配给测试个体正确分类的益处和错误分类的成本。作为性能测量，常常要求测试达到能够增加每一测试的超过该测试的目标价格的健康经济价值(测试成本之前)的性能水平。
总之，当疾病分类或分析分类(例如前驱糖尿病)尚未被相关医学协会和医疗实践明确定义时，即治疗用途的阈值尚未确立，或者没有用于诊断前期疾病的金标准，则确定诊断准确性的替代性方法常常用于连续测量。对于风险的连续测量，对计算的指数的诊断准确性测量通常基于预测连续值和实际观测值(或历史指数计算值)之间的曲线拟合和校准，并使用例如R平方、Hosmer-Lemeshow p值统计学和可信区间等测量。常常报道使用此类算法的预测值包括基于历史观测定群预测的可信区间(通常90％或95％CI)，Genomic Health，Inc.(Redwood City，California)的商品化的未来乳腺癌复发风险测试便是如此。
总之，通过定义诊断准确性的程度，即，ROC曲线上的分界点，定义可接受的AUC值，并定义可接受的构成本发明的生物学标记物的有效量的相对浓度范围，可使得本领域人员使用所述生物学标记物以预定水平的预测性和性能来诊断或鉴定对象。
计算糖尿病风险评分(“DRS”)
选定一套本发明的生物学标记物之后，便可以使用熟知的技术，例如交叉相关性、主成分分析(PCA)、因素轴转、逻辑回归(LogReg)、线性判别分析(LDA)、Eigengene线性判别分析(ELDA)、支持向量机(SVM)、Random Forest(RF)、递归分配树(RPART)、相关的决策树分类技术、Shrunken Centroids(SC)、StepAIC、Kth-Nearest Neighbor、Boosting、Decision Trees、Neural Networks、Bayesian Networks、支持向量机和Hidden Markov Models、线性回归或分类算法、非线性回归或分类算法、变量分析(ANOVA)、分级分析或群集算法；使用决策树的分级算法；核基机器算法例如核部分最小二乘算法、核匹配追逐算法、核Fisher’s辨别分析算法、或核主成分分析算法、或其他数学和统计学方法来建立用于计算糖尿病风险评分的DRS公式。使用选定个体的群体，其中可获得有关该群体中生物学标记物值及其临床结果的历史信息。为了计算给定个体的糖尿病风险评分，自收集自该个体的一或多个样品获得生物学标记物值，并用作输入数据(输入)与获自该选定个体的群体的实际历史数据相拟合的DRS公式。
实施生物学标记物测试
测量生物学标记物和生物学标记物组的测试可在多种诊断测试系统上进行。诊断测试系统是这样的设备，其通常包括用于从生物学样品获得测试结果的装置。此类装置的实例包括自动进行测试(例如，生物化学、免疫学、核酸检测分析)的模块。一些诊断测试系统被设计为可处理多个生物学样品并可被程序化为对每一样品进行相同的或不同的测试。诊断测试系统通常包括用于对各样品进行收集、分选和/或追踪测试结果的装置，通常是在数据结构或数据库中进行。实例包括熟知的物理和电子数据存储装置(例如，硬驱、闪速存储器、磁带、打印出的纸张)。诊断测试系统通常也包括包括报告测试结果的装置。报告装置的实例包括可视显示、与数据结构或数据库的连接、或打印机。报告装置可以仅仅是数据线，用于将测试结果传给外部装置，例如数据结构，数据库，可视显示，或打印机。
本发明的一个实施方式包括诊断测试系统，其已经被设置为用于鉴定具有发生糖尿病的风险的个体。测试系统使用的装置可将DRS公式用于输入上，所述输入包括根据本发明从生物学标记物组测量到的生物学标记物水平。通常，来自本发明的生物学标记物组的测试结果可作为输入，输入至以DRS公式程序化的计算机或微处理器。当输入包括所有糖尿病风险评分的输入时，诊断测试系统可在报告测试结果中纳入评分。如果除了系统中所测试的生物学标记物之外还使用了一些因素来计算最终风险评分，那么可将这些因素用于诊断测试系统，以便其能够完成风险评分计算，或DRS公式可产生指数评分，后者将被报告并在外部与其他输入相组合，以计算最终风险评分。
有多种诊断测试系统可用于实施本发明并示例用于实施本发明的其他装置。一种此类装置是Abbott
Figure GSB00000061323300481
System，其是一种高通量的全自动临床化学分析仪(ARCHITECT注册商标属于Abbott Laboratories，AbbottPark，Illinois 60064 United States of America，用于医学诊断领域的数据管理和包括计算机硬件和软件的实验室自动化系统)。关于
Figure GSB00000061323300482
系统的描述可见URL World-Wide-Web.abbottdiagnostics.com/pubs/2006/2006_AACC_Wilson_c16000.pdf(Wilson，C.et al.，“Clinical Chemistry Analyzer Sub-System LevelPerformance，”American Association for Clinical Chemistry Annual Meeting，Chicago，Illinois，July 23-27，2006)，和Kisner HJ，“Product development：themaking of the Abbott ARCHITECT，”Clin Lab Manage Rev.1997Nov-Dec；11(6)：419-21；Ognibene A et al.，“A new modular chemiluminescenceimmunoassay analyser evaluated，”Clin Chem Lab Med.2000 Mar；38(3)：251-60；Park JW et al.，“Three-year experience in using total laboratory automationsystem，”Southeast Asian J Trop Med Public Health.2002；33 Suppl 2：68-73；Pauli D et al.，“The Abbott Architect c8000：analytical performance andproductivity characteristics of a new analyzer applied to general chemistrytesting，”Clin Lab.2005；51(1-2)：31-41。另一种有用的系统是Abbott
Figure GSB00000061323300491
和
Figure GSB00000061323300492
Plus系统，与其他Abbott系统一起，可参见URLWorld-Wide-Web.abbottdiagnostics.com/Products/Instruments_by_Platform/。
其他用于实施测试以测量生物学标记物的装置是Johnson & Johnson
Figure GSB00000061323300493
系统(VITROS注册商标属于Johnson & Johnson Corp.，NewBrunswick，New Jersey，United States of America，用于医疗器械，即，化学分析仪装置，其供医院、实验室、诊所的专业人士用于从血液和其他体液产生诊断测试结果)，见URL World-Wide-Web.jnjgateway.com/home.jhtml？loc＝USENG&page＝menu&nodekey＝/Prod_Info/Specialty/Diagnostics/Laboratory_and_Transfusion_Medicine/Chemistry_Immunodiagnostics；和Dade-Behring
Figure GSB00000061323300494
系统(DIMENSION注册商标属于Dade Behring Inc.，Deerfield Illinois，United States of America，用于分析体液的医学诊断分析仪、用于操纵分析仪的计算机硬件和计算机软件、和用于由该分析仪产生的数据)，见URLdiagnostics.siemens.com/webapp/wcs/stores/servlet/PSGenericDisplay～q_catalogId～e_-111～a_langId～e_-111～a_pageId～e_94489～a_storeId～e_10001.htm。
可由实验室进行对本发明的生物学标记物组的测试，例如经ClinicalLaboratory Improvement Amendments of the United States(42U.S.C.§263(a))认证的那些实验室，或经管理临床样品分析实验室运作的其他联邦、国家、州、省或其他任何国家、州或省认证的实验室。此类实验室包括，例如，Laboratory Corporation of America，其总部位于358 South Main Street，Burlington，NC 27215，United States of America；Quest Diagnostics，其法人总部位于3 Giralda Farms，Madison，NJ 07940，United States of America；和基于医院的参照实验室和临床化学实验室。
本发明的相对性能
仅有少数单个ALLDBRISK达到了如上定义的可接受程度的诊断准确性。通过在每一研究中使用一列代表性ALLDBRISK对所有可能的单变量、双变量和三变量组合的穷举分析，产生了用于预测各个实例群体转变为糖尿病的风险的最为符合的LDA模型(见图31)。对给定组大小的每一可能的ALLDBRISK组合产生LDA模型，并用于分析其AUC统计量。
从图中可直接看出高准确性单个生物学标记物的可能性极低，甚至使用多个生物学标记物的高准确性组合也不多。参见图31，实施例1和实施例2分别测试的53和49个ALLDBRISK中没有任何单个ALLDBRISK达到用于在最佳拟合单变量模型中预测糖尿病的0.75的AUC。所测试的单个ALLDBRISK参数包括许多常常用于糖尿病和动脉血管疾病总体风险评估和指数的常规实验室风险因素和临床参数。
仅有两个单个ALLDBRISK，即空腹血糖和胰岛素，甚至在单变量模型中达到了0.70的AUC；但这两个生物学标记物均未能在这些研究中对所有群体定群始终做到这一点。除了缺乏非常高水平的诊断准确性，空腹血糖仍是预测糖尿病风险的最为常用的方法，且因此仍然是诊断明确糖尿病的首要方法和定义。
在实施例中，达到AUC为0.75或以上的准确性需要至少两种或以上的本发明的生物学标记物。在所有实施例中，仅有3种此类2个ALLDBRISK的组合产生了符合这一要求的双变量模型，且仅当其在各实施例的基础群体定群中使用时才是这样，与各实施例的总群体相比，这些基础群体定群具有更为选定(更小)的群体选择(仅包括那些BMI大于或等于25且年龄大于或等于39的群体)。这两个生物学标记物组合的出现率大致为一千个可能的组合中出现一个。
不过，如上所示，若干其他生物学标记物可用于3个ALLDBRISK的三变量组合，物理是否纳入葡萄糖或胰岛素，这些组合中的许多均达到了可接受的性能。值得注意的是，在两个分开的研究中，测试了选自266个ALLDBRISK中的一套代表性的53个和49个生物学标记物、临床参数和常规实验室风险因素，发现它们中的某些3个或更多个ALLDBRISK的组合显示出优越的性能。这些是本发明的关键方面。
值得注意的是，图31的这种分析证实，不需要以单个生物学标记物以可接受水平的诊断准确性来实施本发明，不过，若干单独鉴定的生物学标记物是下文所述的最优选实施方式的组成部分。本发明的一个特征在于，去除一个ALLDBRISK所造成的信息丢失通常可通过以一或多个其他ALLDBRISK进行替换而被弥补，通常是通过增加组的大小，根据需要增加研究规模以便使得检验包括许多ALLDBRISK的非常大的模型的研究仍然具有统计学显著性。本发明的另一个特征在于可通过作为额外的输入而添加至公式或模型中的额外的生物学标记物(例如，ALLDBRISK、常规实验室风险因素和临床参数)而改进总体性能和准确性，这在前文的单变量、双变量和三变量模型相对性能以及下文的更大模型的性能中得到证实。
转变为糖尿病的真实风险的最终决定因素和金标准是在足够大的研究群体中观察一段长度的时间内的实际转变，正如本申请的实施例中所做的那样。不过，问题是这是回顾性的。结果是，患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态或有其发生风险的对象通常通过本领域已知的方法来诊断或鉴定，通常使用常规实验室风险因素或其他非分析物临床参数，并基于历史经验和登记研究来估计未来的风险。这些方法包括，但不限于，测量收缩压和舒张压、测量体重指数、体外确定血液样品的总胆固醇、LDL、HDL、胰岛素和葡萄糖水平、口服葡萄糖耐量试验、应激测试、测量高敏感性C-反应蛋白(CRP)、心电图(ECG)、C肽水平、抗胰岛素抗体、抗β细胞抗体和糖化血红蛋白(HBA1c)。
例如，常常通过测量空腹血葡萄糖，胰岛素，或HBA1c水平诊断糖尿病。正常成人葡萄糖水平是60-126mg/dl。正常胰岛素水平是7mU/mL±3mU。正常HBA1c水平通常低于6％。高血压的诊断为：血压持续位于或超过140/90。也可通过胆固醇水平诊断动脉血管疾病的风险。例如，LDL胆固醇高于137或总胆固醇高于200代表动脉血管疾病风险升高。可通过例如体重指数诊断肥胖。测量体重指数(BMI)(kg/m2(或lb/in2×704.5))。或者，测量腰围(估计脂肪分布)，腰臀比(估计脂肪分布)，皮肤壁厚度(在多处测量，估计脂肪分布)，或生物阻抗(原理为肌肉组织的导电性优于脂肪组织(即，脂肪妨碍电流)，估计脂肪％)。正常、超重或肥胖个体的参数如下：低体重：BMI＜18.5；正常：BMI 18.5-24.9；超重：BMI＝25-29.9。超重个体特征为男性腰围＞94cm，或女性腰围＞80cm；腰臀比，男性＞0.95，女性＞0.80。肥胖个体的特征为BMI 30-34.9，超过相应身高的″正常″体重20％以上，体脂百分比女性＞30％，男性＞25％，腰围男性＞102cm(40英寸)，或女性＞88cm(35英寸)。严重或病态肥胖个体BMI＞35。
如上所述，糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的风险预测也包括风险预测算法和计算指数，它们参照历史定群来评估对象发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的绝对风险。使用此类预测数学算法和计算指数的风险评估越来越多地被添加到诊断测试和治疗指南中，并包括从代表性群体中获得的并通过例如多阶段、层化样品验证的指数。
尽管有大量研究和算法已经用于评估糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态风险，但询证多风险因素评估方法在无症状个体或健康对象中预测出现糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的短期和长期风险仅中等准确。此类风险预测算法可有利地与本发明的ALLDBRISK组合使用，用于区分感兴趣群体内的对象，以确定发生糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的风险层面。在此所述的ALLDBRISK和使用方法可与此类风险预测算法组合使用，以便评估、鉴定或诊断没有症状也不表现出常规风险因素的对象。
可合并来自风险因素、风险预测算法和来自本发明的方法的数据，并通过已知的统计学技术进行比较，以便比较本发明与其他技术的相对性能。
此外，本发明也包括将此类技术用于多个ALLDBRISK的组，以及使用此类组合和公式来产生单以数字表示的包括来自多ALLDBRISK输入的信息的“风险指数”或“风险评分”。
选择生物学标记物
本发明的生物学标记物和方法使得本领域人员能够鉴定、诊断或评估那些没有表现出糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的任何症状，但未必不具有发生糖尿病、前驱糖尿病、或经历糖尿病前期状态特征性症状的风险的对象。
已经有266种基于分析物的生物学标记物被鉴定为在如下对象中的存在或浓度水平发生改变或变化，所述对象具有糖尿病或表现出糖尿病前期状态特征性症状、或具有前驱糖尿病(如本文定义)，所包括的这些对象例如为胰岛素抵抗，β细胞功能改变，或基于已知的临床参数或常规实验室风险因素而具有发生糖尿病的风险，所述已知的临床参数或常规实验室风险因素例如为糖尿病家族史、活动水平低、不良饮食、体重超重(特别是腰部)、年龄大于45岁、高血压、高甘油三酯水平、HDL胆固醇低于35、以往鉴定为葡萄糖耐量降低、以往怀孕期间糖尿病(妊娠期糖尿病GDM)或生下的婴儿体重超过9磅以及种族。
如说明书中所述可从不同组中选择出生物学标记物以形成n个标记物的一组。例如，本发明的一个实施方式包括评估发生糖尿病或其他糖尿病相关病症的风险的方法，包括测量至少三种生物学标记物的水平，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；和使用测量到的生物学标记物水平来评估发生糖尿病或糖尿病相关病症的风险。在这种情况中，n是3。当从不同组中进行选择时，应该选择不同的生物学标记物；例如，在前面刚提到的实例中，如果ADIPOQ选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG这一组，那么ADIPOQ便不应该再从表1，表2，和表3的标记物中选出。糖尿病相关病症包括糖尿病和糖尿病前期状态，定义如上。
表1包括多种生物学标记物，总称为ALLDBRISK，它们是用于本发明的基于分析物或基于个人史的生物学标记物。本领域人员可以理解在此给出的ALLDBRISK包括所有的形式和变体，包括但不限于，多态性、异构体、突变体、衍生物、包括核酸和蛋白质前体在内的前体、裂解产物、受体(包括可溶性和跨膜受体)、配体、蛋白质-配体复合物，和翻译后修饰变体(例如交联或糖基化)、片段和降解产物、以及含有ALLDBRISK作为完整组装结构的组成亚单位的任何多单位核酸、蛋白质和糖蛋白结构。
表1
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  1   ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员8   磺酰脲受体(SUR1)，HI；SUR；HHF1；MRP8；PHHI；SUR1；ABC36；HRINS   ABCC8
  ALLDBRISK  正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  2  ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员9   磺酰脲受体(SUR2a)，SUR2；ABC37；CMD1O；FLJ36852   ABCC9
  3  血管紧张素I转换酶(肽基-二肽酶A)1   血管紧张素-转换酶(ACE)-ACE1，CD143，DCP，DCP1，CD143抗原；血管紧张素I转换酶；血管紧张素转换酶，体异构体；羧基组织蛋白酶；二肽基羧基肽酶1；激肽酶II；肽酶P；肽基-二肽酶A；睾丸ECA   ACE
  4  腺苷酸环化酶活化多肽1(垂体)   腺苷酸环化酶活化多肽   ADCYAP1
  5  脂联素，C1Q和含胶原结构域   脂联素-ACDC，ACRP30，APM-1，APM1，GBP28，糖基化脂联素，脂联素，脂肪细胞，C1Q和含胶原结构域；脂肪细胞，C1Q和含胶原结构域；脂联素；脂肪最丰富基因转录产物1；明胶-结合蛋白28   ADIPOQ
  6  脂联素受体1   G蛋白偶联受体AdipoR1-ACDCR1，CGI-45，PAQR1，TESBP1A   ADIPOR1
  7  脂联素受体2   G蛋白偶联受体AdipoR2-ACDCR2，PAQR2   ADIPOR2
  8  肾上腺髓质素   肾上腺髓质素-AM，肾上腺髓质素前体原   ADM
  9  肾上腺素，β-2-，受体，表面   G蛋白偶联β-2肾上腺素受体-ADRB2R，ADRBR，B2AR，BAR，BETA2AR，β-2肾上腺素受体；β-2肾上腺素受体；儿茶酚胺受体   ADRB2
  10  高度糖基化终产物特异性受体   RAGE-高度糖基化终产物特异性受体RAGE3；高度糖基化终产物特异性受体变体RAGE1；高度糖基化终产物特异性受体变体sRAGE2；受体for高度糖基化终产物；可溶性受体   AGER
  11  刺鼠相关蛋白同源物(小鼠)   AGRT，ART，ASIP2，&刺鼠-相关转录物，小鼠，同源物；刺鼠(小鼠)相关蛋白；刺鼠相关蛋白同源物   AGRP
  12  血管紧张素原(丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂，进化枝A，成员8)   血管紧张素I；前血管紧张素原；血管紧张素II前体；血管紧张素原(丝氨酸(或半胱氨酸)肽酶抑制剂，进化枝A，成员8)；血管紧张素原(丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，进化枝A(alpha-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员8)   AGT
  13  血管紧张素II受体，1型   G蛋白偶联受体AGTR1A-AG2S，AGTR1A，AGTR1B，AT1，AT1B，AT2R1，AT2R1A，AT2R1B，HAT1R，血管紧张素受体1；血管紧张素受体1B；1B型血管紧张素II受体   AGTR1
  14  血管紧张素II受体-相关蛋白   血管紧张素II-ATRAP，ATI受体-相关蛋白；血管紧张素II，I型受体-相关蛋白   AGTRAP
  15  alpha-2-HS-糖蛋白   A2HS，AHS，FETUA，HSGA，Alpha-2HS-糖蛋白；胎球蛋白-A   AHSG
  16  v-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1   Ser/Thr激酶Akt-PKB，PRKBA，RAC，RAC-ALPHA，RAC-alpha丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶；小鼠胸腺瘤病毒(v-akt)癌基因同源物-1；蛋白激酶B；rac蛋白激酶alpha   AKT1
  ALLDBRISK   正式名称  普通名称   Entrez Gene链接
  17   v-akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物2  PKBBETA，PRKBB，RAC-BETA，小鼠胸腺瘤病毒(v-akt)同源物-2；rac蛋白激酶β   AKT2
  18   白蛋白  缺血修饰的白蛋白(IMA)-细胞生长抑制蛋白42；生长抑制蛋白20；血清白蛋白   ALB
  19   Alstrom综合征1  ALSS   ALMS1
  20   花生四烯酸12-脂氧合酶  LOG12，12(S)-脂氧合酶；血小板型12-脂氧合酶/花生四烯酸12-脂氧合酶   ALOX12
  21   血管生长因子，核糖核酸酶，RNaseA家族，5  血管生长因子，MGC71966，RNASE4，RNASE5，血管生长因子，核糖核酸酶，RNaseA家族，5   ANG
  22   锚蛋白重复结构域23  DARP，MARP3，糖尿病相关锚蛋白重复蛋白；肌肉锚蛋白重复蛋白3   ANKRD23
  23   apelin，AGTRL 1配体  XNPEP2，apelin，APJ受体的肽配体   APLN
  24   载脂蛋白A-I  载脂蛋白A-1和B，淀粉样变性；载脂蛋白A-I，前蛋白原；载脂蛋白A1；前载脂蛋白原   APOA1
  25   载脂蛋白A-II  载脂蛋白A-II   APOA2
  26   载脂蛋白B(包括Ag(x)抗原)  载脂蛋白A-1和B-载脂蛋白B，FLDB，apoB-100；apoB-48；载脂蛋白B；载脂蛋白B48   APOB
  27   载脂蛋白E  APO E-AD2，载脂蛋白，阿尔茨海默病2(APOE*E4-相关，迟发)；载脂蛋白E前体；载脂蛋白E3   APOE
  28   芳烃受体核转运蛋白  二噁英受体，核转运蛋白；低氧诱导性因子1，β亚单位   ARNT
  29   芳烃受体核转运蛋白-样  Bmal1，TIC；JAP3；MOP3；BMAL1；PASD3；BMAL1c；bHLH-PAS蛋白JAP3；成员ofPAS超家族3；ARNT-样蛋白1，脑和肌肉；碱性-螺旋-环-螺旋-PAS孤儿MOP3   ARNTL
  30   抑制蛋白，β1  β抑制蛋白-ARB1，ARR1，抑制蛋白β1   ARRB1
  31   精氨酸加压素(后叶激素运载蛋白II，抗利尿激素，尿崩症，垂体神经部的)  copeptin-ADH，ARVP，AVP-NPII，AVRP，VP，精氨酸加压素-后叶激素运载蛋白II；加压素-后叶激素运载蛋白II-copeptin，加压素   AVP
  32   铃蟾肽受体亚型3  G蛋白偶联受体；铃蟾肽受体亚型3   BRS3
  33   Betacellulin  betacellulin   BTC
  34   苯二氮卓类受体(外周)  PBR-DBI，IBP，MBR，PBR，PKBS，PTBR，mDRC，pk18，苯二氮卓类外周结合位点；线粒体苯二氮卓类受体；外周苯二氮卓类受体；外周苯二氮卓类受体；外周型苯二氮卓类受体   BZRP
  35   补体成分3  补体C3-酰化-刺激蛋白裂解产物；补体成分C3，ASP；CPAMD1   C3
  36   补体成分4A(Rodgers血型)  补体C4-C4A过敏毒素；Rodgers型C4；酸性C4；c4前肽；补体成分4A；补体成分C4B   C4A
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  37   补体成分4B(Childo血型)   C4A，C4A13，C4A91，C4B1，C4B12，C4B2，C4B3，C4B5，C4F，CH，CO4，CPAMD3，C4补体C4d区；Chido型C4；碱性C4；补体C4B；补体成分4B；补体成分4B，着丝粒；补体成分4B，端粒；补体成分C4B   C4B
  38   补体成分5   过敏毒素C5a类似物-CPAMD4   C5
  39   卡配因-10   钙激活中性蛋白酶   CAPN10
  40   胆囊收缩素   胆囊收缩素   CCK
  41   胆囊收缩素(CCK)-A受体   CCK-A；CCK-A；CCKRA；CCK1-R；胆囊收缩素-1受体；胆囊收缩素-A型受体   CCKAR
  42   趋化因子(C-C基序)配体2   单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)-GDCF-2，GDCF-2HC11，HC11，HSMCR30，MCAF，MCP-1，MCP1，SCYA2，SMC-CF，单核细胞趋化蛋白-1；单核细胞趋化和活化因子；单核细胞趋化蛋白1，与小鼠Sig-je同源；单核细胞分泌蛋白JE；小诱导型细胞因子A2；小诱导型细胞因子A2(单核细胞趋化蛋白1，与小鼠Sig-je同源)；小诱导型细胞因子亚家族A(Cys-Cys)，成员2   CCL2
  43   CD14分子   CD14抗原-单核细胞受体   CD14
  44   CD163分子   CD163-M130，MM130-CD163抗原；巨噬细胞-相关抗原，巨噬细胞-特异性抗原   CD163
  45   CD36分子(凝血酶敏感蛋白受体)   脂肪酸移位酶，FAT；GP4；GP3B；GPIV；PASIV；SCARB3，PAS-4蛋白；I型胶原；糖蛋白IIIb；决定簇36；脂肪酸移位酶；凝血酶敏感蛋白受体；I型胶原受体；血小板糖蛋白IV；血小板胶原受体；清道夫受体类型B，成员3；白细胞分化抗原CD36；CD36抗原(I型胶原受体，凝血酶敏感蛋白受体)   CD36
  46   CD38分子   T10；CD38抗原(p45)；环ADP-核糖水解酶；ADP-核糖环化酶/环ADP-核糖水解酶   CD38
  47   CD3d分子，delta(CD3-TCR复合物)   CD3-DELTA，T3D，CD3D抗原，delta多肽；CD3d抗原，delta多肽(TiT3复合物)；T-cell受体T3 delta链   CD3D
  48   CD3g分子，gamma(CD3-TCR复合物)   T3G；CD3-GAMMA，T3G，CD3G gamma；CD3g抗原，gamma多肽(TiT3复合物)；T-细胞抗原受体复合物，T3 gamma亚单位；T-细胞受体T3 gamma链；T-细胞表面糖蛋白CD3 gamma链前体   CD3G
  49   CD40分子，TNF受体超家族成员5   Bp50，CDW40，TNFRSF5，p50，B细胞表面抗原CD40；B细胞相关分子；CD40抗原；CD40抗原(TNF受体超家族成员5)；CD40II型异构体；CD40L受体；神经生长因子受体-相关B-淋巴细胞活化分子；肿瘤坏死因子受体超家族，成员5   CD40
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  50   CD40配体(TNF超家族，成员5，高IgM综合征)   CD40配体(CD40L)(也称为可溶CD40L vs.血小板结合型CD40L)，CD154，CD40L，HIGM1，IGM，IMD3，T-BAM，TNFSF5，TRAP，gp39，hCD40L，CD40抗原配体；CD40配体；T-B细胞活化分子；TNF-相关活化蛋白；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员5；肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员5(高IgM综合征)；肿瘤坏死因子配体超家族成员5   CD40LG
  51   CD68分子   GP110；SCARD1；macrosialin；CD68抗原；巨噬细胞抗原CD68；清道夫受体类型D，成员1   CD68
  52   周期素依赖性激酶5   PSSALRE；周期素依赖性激酶5   CDK5
  53   补体因子D(adipsin)   ADN，DF，PFD，C3转化酶激活物；D补体成分(adipsin)；adipsin；补体因子D；备解素因子D   CFD
  54   CASP8和FADD-样凋亡调节物 FLIP-caspase 8抑制剂，CASH；FLIP；MRIT；CLARP；FLAME；Casper；c-FLIP；FLAME-1；I-FLICE；USURPIN；c-FLIPL；c-FLIPR；c-FLIPS；CASP8AP1，usurpin β；FADD-样抗凋亡分子；抑制剂of FLICE；Caspase-相关凋亡诱导物；Caspase同源物；Caspase-样凋亡调节蛋白   CFLAR
  55   Clock同源物(小鼠) clock蛋白；clock(小鼠)同源物；circadianlocomoter output cycles kaput protein   CLOCK
  56   糜蛋白酶1，肥大细胞   糜蛋白酶1-CYH，MCT1，糜蛋白酶1前蛋白原转录产物E；糜蛋白酶1前蛋白原转录产物I；糜蛋白酶，heart；糜蛋白酶，肥大细胞；肥大细胞蛋白酶I   CMA1
  57   cannabinoid受体1(脑)   cannabinoid受体1-CANN6，CB-R，CB1，CB1A，CB1K5，CNR，中枢cannabinoid受体   CNR1
  58   cannabinoid受体2(巨噬细胞)   cannabinoid受体2(巨噬细胞)，CB2，CX5   CNR2
  59   Cortistatin   CST-14；CST-17；CST-29；cortistatin-14；cortistatin-17；cortistatin-29；preprocortistatin   CORT
  60   肉碱棕榈酰转移酶I   CPT1；CPT1-L；L-CPT1，肉碱棕榈酰转移酶I；肝脏   CPT1A
  61   肉碱棕榈酰转移酶II   CPT1，CPTASE   CPT2
  62   补体成分(3b/4b)受体1   补体受体CR1；KN；C3BR；CD35；CD35抗原；C3b/C4b受体；C3-结合蛋白；Knops血型抗原；补体成分受体1；补体成分(3b/4b)受体1，包括Knops血型系统   CR1
  63   补体成分(3d/Epstein Barr病毒)受体2   补体受体CR2；C3DR；CD21   CR2
  64   CREB结合蛋白(Rubinstein-Taybi综合征)   Cbp；CBP；RTS；RSTS，CREB-结合蛋白   CREBBP
  65   C-反应蛋白，pentraxin-相关   C-反应蛋白，CRP，PTX1   CRP
  66   CREB调节的转录共激活物2   Torc2(转录共激活物)；调节的cAMP应答元件-结合蛋白(CREB)2转导蛋白   CRTC2
  67   集落刺激因子1(巨噬细胞)   M-CSF-集落刺激因子1；巨噬细胞集落刺激因子   CSF1
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  68   组织蛋白酶B   组织蛋白酶B-组织蛋白酶原B，APPS；CPSB，APP分泌酶；淀粉样蛋白前体蛋白分泌酶；组织蛋白酶B1；半胱氨酸蛋白酶；前组织蛋白酶原B   CTSB
  69   组织蛋白酶L   CATL，MEP，主要排泄蛋白   CTSL
  70   细胞色素P450，家族19，亚家族A，多肽1   ARO，ARO1，CPV1，CYAR，CYP19，P-450AROM，芳香酶；细胞色素P450，家族19；细胞色素P450，亚家族XIX(雄激素类芳香化)；雌激素合成酶；黄素蛋白-连接的单加氧酶；微粒体单加氧酶   CYP19A1
  71   Dio-2，死亡诱导-obliterator1   死亡相关转录因子1；BYE1；DIO1；DATF1；DIDO2；DIDO3；DIO-1   DIDO1
  72   二肽基-肽酶4(CD26，腺苷脱氨酶复合蛋白2)   二肽基肽酶IV-ADABP，ADCP2，CD26，DPPIV，TP103，T-细胞活化抗原CD26；腺苷脱氨酶复合蛋白2；二肽基肽酶IV；二肽基肽酶IV(CD26，腺苷脱氨酶复合蛋白2)   DPP4
  73   表皮生长因子(β-尿抑胃素)   URG-尿抑胃素   EGF
  74   早期生长应答1   锌指蛋白225；转录因子ETR103；早期生长应答蛋白1；神经生长因子诱导的蛋白A   EGR1
  75   附睾精子结合蛋白1   E12，HE12，附睾分泌蛋白   ELSPBP1
  76   外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1   ENPP1-M6S1，NPP1，NPPS，PC-1，PCA1，PDNP1，Ly-41抗原；碱性磷酸二酯酶1；膜成分，染色体6，表面标记1；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶1；血浆-细胞膜糖蛋白1   ENPP1
  77   E1A结合蛋白p300   p300，E1A结合蛋白p300，E1A-结合蛋白，300kD；E1A-相关蛋白p300   EP300
  78   凝血因子XIII，A1多肽   凝血因子XIII-凝血因子XIII A链；凝血因子XIII，A多肽；TGase；(凝血因子XIII，A1多肽)；凝血因子XIIIA1亚单位；因子XIIIa，凝血因子XIIIA1亚单位   F13A1
  79   凝血因子VIII，促凝成分(血友病A)   因子VIII，AHF，F8蛋白，F8B，F8C，FVIII，HEMA，凝血因子VIII；凝血因子VIII，亚型b；凝血因子VIIIc；因子VIII F8B；促凝成分，亚型b   F8
  80   脂肪酸结合蛋白4，脂肪细胞   脂肪酸结合蛋白4，脂肪细胞-A-FABP   FABP4
  81   Fas(TNF受体超家族，成员6)   可溶Fas/APO-1(sFas)，ALPS1A，APO-1，APT1，Apo-1 Fas，CD95，FAS1，FASTM，TNFRSF6，APO-1细胞表面抗原；CD95抗原；Fas抗原；凋亡抗原1；肿瘤坏死因子受体超家族，成员6   FAS
  82   Fas配体(TNF超家族，成员6)   Fas配体(sFasL)，APT1LG1，CD178，CD95L，FASL，TNFSF6，CD95配体；凋亡(APO-1)抗原配体1；fas配体；肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员6   FASLG
  83   游离脂肪酸受体1   G蛋白偶联受体40-FFA1R，GPR40，G蛋白偶联受体40   FFAR1
  ALLDBRISK   正式名称  普通名称  Entrez Gene链接
  84   纤维蛋白原alpha链  纤维蛋白，Fib2，纤维蛋白原，A alpha多肽；纤维蛋白原，alpha链，亚型alpha前蛋白原；纤维蛋白原，alpha多肽   FGA
  85   forkhead盒A2  (Foxa2)；HNF3B；TCF3B；肝核因子-3-β；肝细胞核因子3，β   FOXA2
  86   forkhead盒O1A  FKH1；FKHR；FOXO1；forkhead(果蝇)同源物1(横纹肌肉瘤)；forkhead，果蝇，同源物，横纹肌肉瘤   FOXO1A
  87   铁蛋白  FTH；PLIF；FTHL6；PIG15；去铁蛋白；胎盘免疫调节因子；增殖-诱导蛋白15   FTH1
  88   谷氨酸脱羧酶2  谷氨酸脱羧酶(GAD65)抗体；谷氨酸脱羧酶-2(胰腺)；谷氨酸脱羧酶2(胰岛和脑，65kD)   GAD2
  89   加兰肽  GALN；GLNN；加兰肽-相关肽   GAL
  90   胃泌素  胃泌素-GAS   GAST
  91   胰高血糖素  胰高血糖素-样肽-1，GLP-1，GLP2，GRPP，肠高血糖素-相关多肽；胰高血糖素-样肽1；胰高血糖素-样肽2   GCG
  92   糖激酶  己糖激酶4，少年成年起病的糖尿病2；GK；GLK；HK4；HHF3；HKIV；HXKP；MODY2   GCK
  93   gamma-谷氨酰转移酶1  GGT；GTG；CD224；谷氨酰胺转肽酶；gamma-谷氨酰胺转肽酶   GGT1
  94   生长激素1  生长激素-GH，GH-N，GHN，hGH-N，垂体生长激素   GH1
  95   葛瑞林/obestatin前激素原  葛瑞林-MTLRP，葛瑞林，obestatin，葛瑞林；葛瑞林前体；葛瑞林，生长激素促泌素受体配体；促胃动素-相关肽   GHRL
  96   抑胃肽  葡萄糖依赖性促胰岛素肽   GIP
  97   抑胃肽受体  GIP受体   GIPR
  98   胰高血糖素-样肽1受体  胰高血糖素-样肽1受体   GLP1R
  99   鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，β多肽3  G-蛋白β-3亚单位-G蛋白，β-3亚单位；GTP-结合调节蛋白β-3链；鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白G(I)/G(S)/G(T)β亚单位3；鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白，β-3亚单位；高血压相关蛋白；转移因子β链3   GNB3
  100   谷氨酸丙酮酸转氨酶(丙氨酸氨基转移酶)  谷氨酸丙酮酸转氨酶(丙氨酸氨基转移酶)，AAT1 ALT1，GPT1   GPT
  101   胃泌素释放肽(铃蟾肽)  铃蟾肽；BN；GRP-10；proGRP；preproGRP；神经介素C；促胃泌素原释放肽   GRP
  102   钙结合微丝蛋白(淀粉样变性，芬兰型)  钙结合微丝蛋白   GSN
  103   血红蛋白  CD31；alpha-1珠蛋白；alpha-1-珠蛋白；alpha-2珠蛋白；alpha-2-珠蛋白；alpha 1珠蛋白；血红蛋白alpha 2；血红蛋白alpha-2；血红蛋白alpha-1链；血红蛋白alpha 1珠蛋白链，糖化血红蛋白，HBA1c   HBA1
  104   血红蛋白，β  HBD，β珠蛋白   HBB
  105   hypocretin(orexin)神经肽前体  orexin A；OX；PPOX   HCRT
  ALLDBRISK  正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  106  肝细胞生长因子(hepapoietin A；scatter因子)   肝细胞生长因子(HGF)-F-TCF，HGFB，HPTA，SF，纤维母细胞来源的肿瘤细胞毒因子；肝细胞生长因子；肝细胞生成素A；肺纤维母细胞来源的有丝分裂原；scatter因子   HGF
  107  肝细胞核因子4，alpha   肝细胞核因子4-HNF4，HNF4a7，HNF4a8，HNF4a9，MODY，MODY1，NR2A1，NR2A21，TCF，TCF14，HNF4-alpha；肝核因子4alpha；肝细胞核因子4alpha；转录因子-14   HNF4A
  108   结合珠蛋白   结合珠蛋白-hp2-alpha   HP
  109   羟类固醇(11-β)脱氢酶1   皮质类固醇11-β-脱氢酶，同工酶1；HDL；11-DH；HSD11；HSD11B；HSD11L；11-β-HSD1   HSD11B1
  110   热休克70kDa蛋白1B   HSP70-2，热休克70kD蛋白1B   HSPA1B
  111   胰岛淀粉样蛋白多肽   糊精-DAP，IAP，胰岛淀粉样蛋白多肽(糖尿病-相关肽；糊精)   IAPP
  112   细胞间粘附分子1(CD54)，人鼻病毒受体   可溶细胞间粘附分子-1，BB2，CD54，P3.58，节段1后60bp；细胞表面糖蛋白；细胞表面糖蛋白P3.58；细胞间粘附分子1   ICAM1
  113   细胞间粘附分子3(CD50)，   CD50，CDW50，ICAM-R细胞间粘附分子-3   ICAM3
  114   干扰素，gamma   IFNG：IFG；IFI   IFNG
  115   胰岛素样生长因子1(生长调节素C)   IGF-1：生长调节素C.胰岛素样生长因子-1   IGF1
  116   胰岛素样生长因子2(生长调节素A)   IGF-II多态性(生长调节素A)-C11orf43，INSIGF，pp9974，胰岛素样生长因子2；胰岛素样生长因子II；2型胰岛素样生长因子；推定的胰岛素样生长因子II相关蛋白   IGF2
  117   胰岛素样生长因子结合蛋白1   胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)-AFBP，IBP1，IGF-BP25，PP12，hIGFBP-1，IGF-结合蛋白1；alpha-妊娠-相关子宫内膜球蛋白；羊膜液结合蛋白；结合蛋白-25；结合蛋白-26；结合蛋白-28；生长激素非依赖性-结合蛋白；胎盘蛋白12   IGFBP1
  118   胰岛素样生长因子结合蛋白3   胰岛素样生长因子结合蛋白3：IGF-结合蛋白3-BP-53，IBP3，IGF-结合蛋白3；140K IGF复合物酸性可溶性亚单位；结合蛋白29；结合蛋白53；生长激素依赖性结合蛋白   IGFBP3
  119   B-细胞的kappa轻链多肽基因增强子抑制物，激酶β   ikk-β；IKK2；IKKB；NFKBIKB；IKK-β；核因子NF-kappa-B抑制剂激酶β；核因子kappaB激酶β亚单位抑制剂   IKBKB
  120   白细胞介素10   IL-10，CSIF，IL-10，IL10A，TGIF，细胞因子合成抑制因子   IL10
  121   白细胞介素18(干扰素-gamma-诱导因子)   IL-18-IGIF，IL-18，IL-1g，IL1F4，IL-1gamma；干扰素-gamma-诱导因子；白细胞介素18；白介素-1gamma；白介素-18   IL18
  122   白细胞介素1，alpha   IL 1-IL-1A，IL1，IL1-ALPHA，IL1F1，IL1A(IL1F1)；血细胞生成素-1；原白细胞介素1alpha；原白介素-1-alpha   IL1A
  123   白细胞介素1，β   白介素-1β(IL-1β)-IL-1，IL1-BETA，IL1F2，catabolin；原白细胞介素1β；原白介素-1-β   IL1B
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  124  白细胞介素1受体拮抗剂   白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)-ICIL-1RA，IL-1ra3，IL1F3，IL1RA，IRAP，IL1RN(IL1F3)；细胞内IL-1受体拮抗剂II型；细胞内白介素-1受体拮抗剂(icIL-1ra)；II型白介素-1受体拮抗剂   IL1RN
  125  白细胞介素2   白介素-2(IL-2)-IL-2，TCGF，淋巴因子，T细胞生长因子；aldesleukin；白介素-2；参与调节T-细胞克隆扩增   IL2
  126  白细胞介素2受体，alpha   白介素-2受体；IL-2RA；IL2RA；RP11-536K7.1；CD25；IDDM10；IL2R；TCGFR；白细胞介素2受体，alpha链   IL2RA
  127  白细胞介素6(干扰素，β2)   白介素-6(IL-6)，BSF2，HGF，HSF，IFNB2，IL-6   IL6
  128  白细胞介素6受体   白介素-6受体，可溶(sIL-6R)-CD126，IL-6R-1，IL-6R-alpha，IL6RA，CD126抗原；白细胞介素6受体alpha亚单位   IL6R
  129  白细胞介素6信号转导蛋白(gp130，制癌蛋白M受体)   CD130，CDw130，GP130，GP130-RAPS，IL6R-β；CD130抗原；IL6ST nirs变体3；gp130 of the类风湿关节炎抗原肽-携带可溶形式；gp130转导蛋白链；白细胞介素6信号转导蛋白；白细胞介素受体β链；膜糖蛋白gp130；制癌蛋白M受体   Il6ST
  130  白细胞介素8   白介素-8(IL-8)，3-10C，AMCF-I，CXCL8，GCP-1，GCP1，IL-8，K60，LECT，LUCT，LYNAP，MDNCF，MONAP，NAF，NAP-1，NAP1，SCYB8，TSG-1，b-ENAP，CXC趋化因子配体8；LUCT/白介素-8；T细胞趋化因子；β-血小板球蛋白-样蛋白；趋化因子(C-X-C基序)配体8；依莫白介素；粒细胞趋化蛋白1；淋巴细胞来源中性粒细胞-活化因子；单核细胞来源的中性粒细胞-活化蛋白；单核细胞来源中性粒细胞趋化因子；中性粒细胞-活化因子；中性粒细胞-活化肽1；中性粒细胞-活化蛋白1；蛋白3-10C；小诱导型细胞因子亚家族B，成员8   IL8
  131  抑制素，βA(激活素A，激活素AB alpha多肽)   激活素A-EDF，FRP，抑制素，β-1；抑制素βA   INHBA
  132  胰岛素   胰岛素(成熟多肽)   INSULIN-M
  133  胰岛素受体   CD220，HHF5   INSR
  134  胰岛素启动子因子-1   IPF-1，PDX-1(胰腺和十二指肠同源盒因子-1)   IPF1
  135  胰岛素受体底物1   HIRS-1   IRS1
  136  胰岛素受体底物-2   IRS2   IRS2
  137  内向整流钾通道，亚家族J，成员11   ATP门控K+通道，Kir 6.2；BIR；HHF2；PHHI；IKATP；KIR6.2   KCNJ11
  138  内向整流钾通道，亚家族J，成员8   ATP门控K+通道，Kir6.1   KCNJ8
  139  klotho   klotho   KL
  140  激肽释放酶B，血浆(Fletcher因子)1   激肽释放酶3-KLK3-激肽释放酶，血浆；激肽释放酶3，血浆；激肽释放酶B血浆；激肽配基；血浆激肽释放酶B1   KLKB1
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  141   瘦素(肥胖同源物，小鼠)   瘦素-OB，OBS，瘦素；瘦素(鼠肥胖同源物)；肥胖；肥胖(鼠同源物，瘦素)   LEP
  142   瘦素受体   瘦素受体，可溶-CD295，OBR，OB受体   LEPR
  143   legumain   推定的半胱氨酸蛋白酶1-AEP，LGMN1，PRSC1，天冬酰胺基内肽酶；半胱氨酸蛋白酶1；蛋白酶，半胱氨酸，1(legumain)   LGMN
  144   脂蛋白，Lp(a)   脂蛋白(a)[Lp(a)]，AK38，APOA，LP，载脂蛋白Lp(a)；抗血管形成AK38蛋白；载脂蛋白(a)   LPA
  145   脂蛋白脂肪酶   LPL-LIPD   LPL
  146   v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A(禽类)   MafA(转录因子)-RIPE3b1，hMafA，v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A   MAFA
  147   有丝分裂原-活化的蛋白激酶8相互作用蛋白1   IB1，JIP-1，JIP1，PRKM8IP，JNK-相互作用蛋白1；PRKM8相互作用蛋白；胰岛-脑1   MAPK8IP1
  148   甘露糖-结合植物凝集素(蛋白C)2，可溶(调理缺陷)   COLEC1，HSMBPC，MBL，MBP，MBP1，甘露糖-结合植物凝集素2，可溶(调理缺陷)；甘露聚糖-结合植物凝集素；甘露聚糖-结合蛋白；甘露糖结合蛋白；甘露糖-结合蛋白C；可溶甘露糖-结合植物凝集素   MBL2
  149   黑皮质素4受体   G蛋白偶联受体MC4   MC4R
  150   黑色素-浓缩激素受体1   G蛋白偶联受体24-GPR24，MCH1R，SLC1，G蛋白偶联受体24；G蛋白偶联受体24亚型1，GPCR24   MCHR1
  151   基质金属肽酶12(巨噬细胞弹性蛋白酶)   基质金属蛋白酶(MMP)，HME，MME，巨噬细胞弹性蛋白酶；巨噬细胞金属弹性蛋白酶；基质金属蛋白酶12；基质金属蛋白酶12(巨噬细胞弹性蛋白酶)   MMP12
  152   基质金属肽酶14(膜-插入型)   基质金属蛋白酶(MMP)，MMP-X1，MT1-MMP，MTMMP1，基质金属蛋白酶14；基质金属蛋白酶14(膜-插入型)；膜1型金属蛋白酶；膜-型基质金属蛋白酶1；膜-1型基质金属蛋白酶   MMP14
  153   基质金属肽酶2(明胶酶A，72kDa明胶酶，72kDa IV型胶原酶)   基质金属蛋白酶(MMP)，MMP-2，CLG4，CLG4A，MMP-II，MONA，TBE-1，72kD IV型胶原酶；胶原酶IV型-A；基质金属蛋白酶2；基质金属蛋白酶2(明胶酶A，72kD明胶酶，72kD IV型胶原酶)；基质金属蛋白酶2(明胶酶A，72kDa明胶酶，72kDa IV型胶原酶)；基质金属蛋白酶-II；中性粒细胞明胶酶   MMP2
  154   基质金属肽酶9(明胶酶B，92kDa明胶酶，92kDa IV型胶原酶)   基质金属蛋白酶(MMP)，MMP-9，CLG4B，GELB，92kD IV型胶原酶；明胶酶B；巨噬细胞明胶酶；基质金属蛋白酶9；基质金属蛋白酶9(明胶酶B，92kD明胶酶，92kD IV型胶原酶)；基质金属蛋白酶9(明胶酶B，92kDa明胶酶，92kDa IV型胶原酶)；V型胶原酶   MMP9
  155   核受体共抑制物1   NCoR；甲状腺激素-和视黄酸受体-相关共抑制物1   NCOR1
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  156   神经源性分化1   neuroD(转录因子)-BETA2，BHF-1，NEUROD   NEUROD1
  157   核因子kappa轻链多肽基因增强子，B-细胞1(p105)   核因子，kappa B(NFKB)；DNA结合因子KBF1；核因子NF-kappa-Bp50亚单位；核因子kappa-B DNA结合亚单位   NFKB1
  158   神经生长因子，β多肽   B-型神经营养性生长因子(BNGF)-β-神经生长因子；神经生长因子，β亚单位   NGFB
  159   非胰岛素依赖性糖尿病(普通，2型)1   NIDDM1   NIDDM1
  160   非胰岛素依赖性糖尿病(普通，2型)2   NIDDM2   NIDDM2
  161   非胰岛素依赖性糖尿病3   NIDDM3   NIDDM3
  162   nischarin(咪唑啉受体)   咪唑啉受体；IRAS；I-1受体候选物蛋白；咪唑啉受体候选物；抗血清选择的咪唑啉受体   NISCH
  163   NF-kappaB阻抑因子   NRF；ITBA4基因；转录因子NRF；NF-kappaB阻抑因子；NF-kappa B-阻抑因子   NKRF
  164   neuronatin   Peg5   NNAT
  165   一氧化氮合酶2A   NOS，II型；一氧化氮合酶，巨噬细胞   NOS2A
  166   Niemann-Pick病，C2型   附睾分泌蛋白1-HE1，NP-C2，附睾分泌蛋白；附睾分泌蛋白E1；组织-特异性分泌蛋白   NPC2
  167   利钠肽前体B   B-型利钠肽(BNP)，BNP，脑型利钠肽，pro-BNP？，NPPB   NPPB
  168   核受体亚家族1，D组，成员1   人核受体NRlD1-EAR1，THRA1，THRAL，ear-1，hRev，Rev-erb-alpha；甲状腺激素受体，alpha-样   NR1D1
  169   核呼吸因子1   NRF1；ALPHA-PAL；alpha回文-结合蛋白   NRF1
  170   催产素，prepro-(后叶激素运载蛋白I)   催产素-OT，OT-NPI，催产素-后叶激素运载蛋白I；催产素-后叶激素运载蛋白I，前蛋白原   OXT
  171   嘌呤受体P2Y，G蛋白偶联，10   G蛋白偶联受体P2Y10-P2Y10，G蛋白偶联嘌呤受体P2Y10；P2Y嘌呤受体10；P2Y-样受体   P2RY10
  172   嘌呤受体P2Y，G蛋白偶联，12   G蛋白偶联受体P2Y12-ADPG-R，HORK3，P2T(AC)，P2Y(AC)，P2Y(ADP)，P2Y(cyc)，P2Y12，SP1999，ADP-葡萄糖受体；G蛋白偶联受体SP1999；Gi-偶联ADP受体HORK3；P2Y嘌呤受体12；血小板ADP受体；嘌呤受体P2RY12；嘌呤受体P2Y，G蛋白偶联12；嘌呤受体P2Y12；推定的G蛋白偶联受体   P2RY12
  173   嘌呤受体P2Y，G蛋白偶联，2   嘌呤受体2Y型(P2Y2)-HP2U，P2RU1，P2U，P2U1，P2UR，P2Y2，P2Y2R，ATP受体；P2U nucleotide受体；P2U嘌呤受体1；P2Y嘌呤受体2；嘌呤受体P2Y2；嘌呤受体P2Y2   P2RY2
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  174   结合孕激素-相关子宫内膜蛋白(胎盘蛋白14，妊娠-相关子宫内膜alpha-2-球蛋白，alpha子宫蛋白)   妊娠相关蛋白-A；妊娠相关蛋白-F；妊娠相关蛋白-S；孕酮-相关子宫内膜蛋白   PAEP
  175   成对盒基因4   Pax4(转录因子)-成对结构域基因4   PAX4
  176   前-B-细胞集落增强因子1   visfatin；烟酰胺磷酸核糖转移酶   PBEF1
  177   磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(PEPCK1)   PEPCK1；PEP羧激酶；磷酸丙酮酸羧化酶；磷酸烯醇丙酮酸羧化酶   PCK1
  178   蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型   蛋白原转化酶1(PC1，PC3，PCSK1，切割胰岛素原)   PCSK1
  179   胎盘生长因子，血管内皮生长因子-相关蛋白   胎盘生长因子-PLGF，PlGF-2   PGF
  180   磷酸肌醇-3-激酶，催化，alpha多肽   PI3K，p110-alpha，PI3-激酶p110亚单位alpha；PtdIns-3-激酶p110；磷脂酰肌醇3-激酶，催化，110-KD，alpha；磷脂酰肌醇3-激酶，催化，alpha多肽；磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚单位，alpha亚型   PIK3CA
  181   磷酸肌醇-3-激酶，调节亚单位1(p85alpha)   磷脂酰肌醇3-激酶；磷脂酰肌醇3-激酶，调节，1；磷脂酰肌醇3-激酶-相关p-85 alpha；磷酸肌醇-3-激酶，调节亚单位，多肽1(p85alpha)；磷脂酰肌醇3-激酶，调节亚单位，多肽1(p85 alpha)   PIK3R1
  182   磷脂酶A2，XIIA组   PLA2G12，XII组分泌磷脂酶A2；XIIA组分泌磷脂酶A2   PLA2G12A
  183   磷脂酶A2，IID组   磷脂酶A2，分泌型-SPLASH，sPLA2S，分泌型磷脂酶A2s   PLA2G2D
  184   纤溶酶原激活物，组织   组织纤溶酶原激活物(tPA)，T-PA，TPA，阿替普酶；纤溶酶原激活物，组织型；瑞替普酶；t-纤溶酶原激活物；组织纤溶酶原激活物(t-PA)   PLAT
  185   patatin-样磷脂酶含结构域2   脂肪组织脂肪酶，ATGL-ATGL，TTS-2.2，脂肪甘油三酯脂肪酶；desnutrin；转运-分泌蛋白2.2；甘油三酯水解酶   PNPLA2
  186   前阿片黑素细胞皮质激素(促肾皮素/β-促脂解素/alpha-促黑色素细胞激素/β-促黑色素细胞激素/β-内啡肽)   前阿片黑素细胞皮质激素-β-LPH；β-MSH；alpha-MSH；gamma-LPH；gamma-MSH；促肾上腺皮质激素；β-内啡肽；甲硫氨酸脑啡肽；促脂解素β；促脂解素gamma；促黑色素细胞素β；N-端肽；促黑色素细胞素alpha；促黑色素细胞素gamma；促-ACTH-内啡肽；促肾皮素；前阿片黑素细胞皮质激素；促肾上腺皮质激素-促脂解素；促肾上腺皮质激素；alpha-促黑色素细胞激素；促肾上腺皮质激素-样中间肽   POMC
  187   对氧磷酶1 ESA，PON，对氧磷酶   对氧磷酶-ESA，PON，对氧磷酶   PON1
  ALLDBRISK  正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  188  过氧化物酶体增生活化的受体，alpha   过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)，NR1C1，PPAR，hPPAR，PPAR alpha   PPARA
  189  过氧化物酶体增生活化的受体，delta   过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)，FAAR，NR1C2，NUC1，NUCI，NUCII，PPAR-β，PPARB，核激素受体1，PPAR Delta   PPARD
  190  过氧化物酶体增生活化的受体，gamma   过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)，HUMPPARG，NR1C3，PPARG1，PPARG2，PPAR gamma；过氧化物酶体增生活化的受体gamma；过氧化物酶体增生物活化的受体gamma；过氧化物酶体增生物活化的受体gamma1；ppar gamma2   PPARG
  191  过氧化物酶体增生活化的受体，gamma，共激活物1   Pgc1 alpha；PPAR gamma共激活物-1；配体效应调节物-6；PPAR gamma共激活物变体form3   PPARGC1A
  192  蛋白磷酸酶1，调节的(抑制物)亚单位3A(糖原和肌浆网结合亚单位，骨骼肌)   PP1G，PPP1R3，蛋白磷酸酶1糖原-相关调节亚单位；蛋白磷酸酶1糖原-结合调节亚单位3；蛋白磷酸酶-1型糖原靶向亚单位；丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白磷酸酶；1型蛋白磷酸酶骨骼肌糖原靶向亚单位   PPP1R3A
  193  蛋白磷酸酶2A，调节亚单位B′(PR 53)   蛋白磷酸酶2A-PP2A，PR53，PTPA，PP2A，亚单位B′；磷酸酪氨酰磷酸酶激活物；蛋白磷酸酶2A，调节亚单位B′   PPP2R4
  194  蛋白激酶，AMP-活化的，β1非催化亚单位   录入作为：腺苷一磷酸激酶？-AMPK，HAMPKb，5′-AMP-活化的蛋白激酶β-1亚单位；AMP-活化的蛋白激酶β1非催化亚单位；AMP-活化的蛋白激酶β亚单位；AMPKβ-1链；AMPKβ1；蛋白激酶，AMP-活化的，非催化，β-1   PRKAB1
  195  蛋白激酶，cAMP-依赖性，催化，alpha   PKA(激酶)-PKACA，PKA C-alpha；cAMP依赖性蛋白激酶催化亚单位alpha；cAMP依赖性蛋白激酶催化亚单位alpha，亚型1；蛋白激酶A催化亚单位   PRKACA
  196  蛋白激酶C，epsilon   PKC-epsilon-PKCE，nPKC-epsilon   PRKCE
  197  蛋白酶体(前体，macropain)26S亚单位，非ATPase，9(Bridge-1)   Bridge-1；大鼠Bridge 1同源物；26S蛋白酶体调节亚单位p27；蛋白酶体26S非ATPase调节亚单位9   PSMD9
  198  前列腺素E合酶   mPGES-MGST-IV，MGST1-L1，MGST1L1，PGES，PIG12，PP102，PP1294，TP53I12其他命名：MGST1-样1；谷胱甘肽S-转移酶1-样1；微粒体谷胱甘肽S-转移酶1-样1；p53诱导的凋亡蛋白12；p53诱导的基因12；肿瘤蛋白p53诱导型蛋白12   PTGES
  199  前列腺素-内过氧化物合酶2(前列腺素G/H合酶和环加氧酶)   环氧合酶-2(COX-2)-COX-2，COX2，PGG/HS，PGHS-2，PHS-2，hCox-2，环加氧酶2b；前列腺素G/H合酶和环加氧酶；前列腺素-内过氧化物合酶2   PTGS2
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称  Entrez Gene链接
  200   蛋白酪氨酸磷酸酶，线粒体1   PTPMT1-PLIP，PNAS-129，NB4凋亡/分化相关蛋白；PTEN-样磷酸酶   PTPMT1
  201   肽YY   PYY1   PYY
  202   视黄醇结合蛋白4，血浆(RBP4)   RBP4；视黄醇-结合蛋白4，血浆；视黄醇-结合蛋白4，间质   RBP4
  203   再生胰岛来源1 alpha(胰石蛋白，胰腺丝蛋白)   再生基因产物(Reg)；蛋白-X；胰石蛋白1alpha；胰腺丝蛋白；再生蛋白I alpha；胰岛细胞再生因子；胰石蛋白，分泌型；胰岛再生蛋白   REG1A
  204   抵抗素   抵抗素-ADSF，FIZZ3，RETN1，RSTN，XCP1，C/EBP-epsilon调节的髓特异性分泌富半胱氨酸蛋白前体1；见于炎性区3   RETN
  205   核糖体蛋白S6激酶，90kDa，多肽1   S6-激酶1-HU-1，RSK，RSK1，S6K-alpha 1，(核糖体蛋白S6激酶，90kD，多肽1)；p90-RSK 1；核糖体蛋白S6激酶alpha 1；核糖体蛋白S6激酶，90kD，1；核糖体蛋白S6激酶，90kD，多肽1   RPS6KA1
  206   糖尿病相关的Ras-相关   RAD，RAD1，REM3，RAS(RAD和GEM)样GTP结合3   RRAD
  207   血清淀粉样蛋白A1   血清淀粉样蛋白A(SAA)，PIG4，SAA，TP53I4，肿瘤蛋白p53诱导型蛋白4   SAA1
  208   选择素E(内皮粘附分子1)   E-选择素，CD62E，ELAM，ELAM1，ESEL，LECAM2，白细胞内皮细胞粘附分子2；选择素E，内皮粘附分子1   SELE
  209   选择素P(颗粒膜蛋白140kDa，抗原CD62)   CD62，CD62P，FLJ45155，GMP140，GRMP，PADGEM，PSEL；抗原CD62；粒细胞膜蛋白；选择素P；选择素P(颗粒膜蛋白140kD，抗原CD62)   SELP
  210   丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂，进化枝A(alpha-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员6   皮质类固醇-结合球蛋白；运皮质激素蛋白；皮质类固醇结合球蛋白；丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，进化枝A(alpha-1抗蛋白酶，抗胰蛋白酶)，成员6   丝氨酸蛋白酶抑制剂A6
  211   丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂，进化枝E(连接蛋白，纤溶酶原激活物抑制剂1型)，成员1   纤溶酶原激活物抑制剂-1-PAI，PAI-1，PAI1，PLANH1，纤溶酶原激活物抑制剂，I型；纤溶酶原激活物抑制剂-1；丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，进化枝E(连接蛋白，纤溶酶原激活物抑制剂1型)，成员1   丝氨酸蛋白酶抑制剂E1
  212   血清/糖皮质激素调节的激酶   血清/糖皮质激素调节的激酶1-SGK1，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶SGK；血清和糖皮质激素调节的激酶   SGK
  213   性激素-结合球蛋白   性激素-结合球蛋白(SHBG)-ABP，性激素-结合球蛋白(雄激素结合蛋白)   SHBG
  214   硫氧还蛋白相互作用蛋白   Sirt1；SIR2alpha；sir2-样1；sirtuin 1型；sirtuin(沉默配型信息调节2，酿酒酵母，同源物)1   SIRT1
  215   溶质载体家族2，成员10   葡萄糖转运蛋白10(GLUT10)；ATS   SLC2A10
  216   溶质载体家族2，成员2   葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)   SLC2A2
  217   溶质载体家族2，成员4   葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)   SLC2A4
  218   溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员1(ERR)   ERR-ATRC1，CAT-1，ERR，HCAT1，REC1L，氨基酸转运蛋白，阳离子1；亲嗜性逆转录病毒受体   SLC7A1
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称  Entrez Gene链接
  219   SNF1-样激酶2   Sik2；盐-诱导型激酶2；盐诱导型丝氨酸/苏氨酸激酶2   SNF1LK2
  220   细胞因子信号3抑制物   CIS3，Cish3，SOCS-3，SSI-3，SSI3，STAT诱导的STAT抑制剂3；细胞因子诱导的SH2蛋白3   SOCS3
  221   v-src肉瘤(Schmidt-RuppinA-2)病毒癌基因同源物(禽类)   ASV，SRC1，c-SRC，p60-Src，原癌基因酪氨酸-蛋白激酶SRC；原癌基因SRC，Rous肉瘤；酪氨酸激酶pp60c-src；酪氨酸-蛋白激酶SRC-1   SRC
  222   固醇调节元件结合转录因子1   固醇调节元件-结合蛋白1c(SREBP-1c)   SREBF1
  223   溶质载体家族2，成员4   SMST，生长抑素-14，生长抑素-28   SST
  224   生长抑素受体2   生长抑素受体亚型2   SSTR2
  225   生长抑素受体5   生长抑素受体5-生长抑素受体亚型5   SSTR5
  226   转录因子1，肝；LF-B1，肝核因子(HNF1)   HNF1α；白蛋白近端因子；肝核因子1；少年成年起病糖尿病3；干扰素产生调节物因子(HNF1)   TCF1
  227   转录因子2，肝；LF-B3；变体肝核因子   肝细胞核因子2-FJHN，HNF1B，HNF1β，HNF2，LFB3，MODY5，VHNF1，转录因子2   TCF2
  228   转录因子7-样2(T-细胞特异性，HMG-盒)   TCF7L2-TCF-4，TCF4   TCF7L2
  229   转化生长因子，β1(Camurati-Engelmann病)   TGF-β：TGF-β1蛋白；骨干发育不全1，进展型；转化生长因子β1；转化生长因子，β1；转化生长因子-β1，CED，DPD1，TGFB   TGFB1
  230   转谷氨酰胺酶2(C多肽，蛋白-谷氨酰胺-gamma-谷氨酰转移酶)   TG2，TGC，C多肽；TGase C；TGase-H；蛋白-谷氨酰胺-gamma-谷氨酰转移酶；组织转谷氨酰胺酶；转谷氨酰胺酶2；转谷氨酰胺酶C   TGM2
  231   凝血酶敏感蛋白1   凝血酶敏感蛋白-THBS，TSP，TSP1，凝血酶敏感蛋白-1p180   THBS1
  232   凝血酶敏感蛋白，I型，含结构域1   TMTSP，UNQ3010，凝血酶敏感蛋白I型含结构域1；凝血酶敏感蛋白，I型，结构域1；凝血酶敏感蛋白模块的跨膜分子   THSD1
  233   TIMP金属肽酶抑制剂   CSC-21K；金属蛋白酶2组织抑制剂；金属蛋白酶2前体组织抑制剂；金属蛋白酶2组织抑制剂   TIMP2
  234   肿瘤坏死因子(TNF超家族，成员2)   TNF-alpha(肿瘤坏死因子-alpha)-DIF，TNF-alpha，TNFA，TNFSF2，APC1蛋白；TNF超家族，成员2；TNF，巨噬细胞来源；TNF，单核细胞来源；恶病质素；肿瘤坏死因子alpha   TNF
  235   肿瘤坏死因子受体超家族，成员11b(骨保护素)   MGC29565，OCIF，OPG，TR1；骨诱裂发生抑制因子；骨保护素   TNFRSF11B
  236   肿瘤坏死因子受体超家族，成员1A   肿瘤坏死因子受体1基因R92Q多态性-CD120a，FPF，TBP1，TNF-R，TNF-R-I，TNF-R55，TNFAR，TNFR1，TNFR55，TNFR60，p55，p55-R，p60，肿瘤坏死因子结合蛋白1；肿瘤坏死因子受体1；肿瘤坏死因子受体1型；肿瘤坏死因子-alpha受体   TNFRSF1A
  ALLDBRISK   正式名称  普通名称  Entrez Gene链接
  237   肿瘤坏死因子受体超家族，成员1B  可溶坏死因子受体-CD120b，TBPII，TNF-R-II，TNF-R75，TNFBR，TNFR2，TNFR80，p75，p75TNFR，p75TNF受体；肿瘤坏死因子β受体；肿瘤坏死因子结合蛋白2；肿瘤坏死因子受体2   TNFRSF1B
  238   色氨酸羟化酶2  合成血清素的酶；神经元色氨酸羟化酶，NTPH   TPH2
  239   促甲状腺素-释放激素  促甲状腺素-释放激素   TRH
  240   瞬时受体电位阳离子通道，亚家族V，成员1  vanilloid受体1-VR1，辣椒碱受体；瞬时受体电位vanilloid 1a；瞬时受体电位vanilloid 1b；vanilloid受体亚型1，辣椒碱受体；瞬时受体电位vanilloid亚家族1(TRPV1)   TRPV1
  241   硫氧还蛋白相互作用蛋白  硫氧还蛋白结合蛋白2；被1，25-二羟维生素D-3上调   TXNIP
  242   硫氧还蛋白还原酶2  TR；TR3；SELZ；TRXR2；TR-BETA；硒蛋白Z；硫氧还蛋白还原酶3；硫氧还蛋白还原酶β   TXNRD2
  243   urocortin 3(stresscopin) archipelin，urocortin III，SCP，SPC，UCNIII，stresscopin；urocortin 3   UCN3
  244   去偶联蛋白2(线粒体，质子载体)  UCPH，去偶联蛋白2；去偶联蛋白-2   UCP2
  245   上游转录因子1  主要晚期转录因子1   USF1
  246   urotensin 2  PRO1068，U-II，UCN2，UII   UTS2
  247   血管细胞粘附分子1  (可溶性)血管细胞粘附分子-1，CD106，INCAM-100，CD106抗原，VCAM-1   VCAM1
  248   血管内皮生长因子  VEGF-VEGFA，VPF，血管内皮生长因子A；血管通透性因子   VEGF
  249   波形蛋白  波形蛋白   VIM
  250   血管活性肠肽  血管活性肠肽-PHM27   VIP
  251   血管活性肠肽受体1  血管活性肠肽受体1-HVR1，II，PACAP-R-2，RCD1，RDC1，VIPR，VIRG，VPAC1，PACAPII型受体；VIP受体，I型；垂体腺苷酸环化酶活化多肽受体，II型   VIPR1
  252   血管活性肠肽受体2  血管活性肠肽受体2-VPAC2   VIPR2
  253   von Willebrand因子  von Willebrand因子，F8VWF，VWD，凝血因子VIII VWF   VWF
  254   Wolfram综合征1(wolframin)  DFNA14，DFNA38，DFNA6，DIDMOAD，WFRS，WFS，WOLFRAMIN   WFS1
  255   中国仓鼠细胞6中的X线修复互补缺陷型修复  Ku自身抗原，70kDa；Ku自身抗原p70亚单位；甲状腺-狼疮自身抗原p70；CTC盒结合因子75kDa亚单位；甲状腺自身抗原70kD(Ku抗原)；甲状腺自身抗原70kDa(Ku抗原)；ATP依赖性DNA解旋酶II，70kDa亚单位   XRCC6
  256   c-肽  c-肽，可溶性C肽   SCp
  257   皮质醇  皮质醇-氢化可的松是合成形式
  258   维生素D3  维生素D3
  259   雌激素  雌激素
  260   雌二醇  雌二醇
  ALLDBRISK   正式名称   普通名称   Entrez Gene链接
  261   洋地黄-样因子   洋地黄-样因子
  262   胃泌酸调节素   胃泌酸调节素
  263   去氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)   去氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)
  264   血清素(5-羟色胺)   血清素(5-羟色胺)
  265   抗CD38自身抗体   抗CD38自身抗体
  266   gad65自身抗体   gad65自身抗体表位
  267   胰岛素原   PROINS
  268   内皮因子   END；或W；HHT1；或W1；CD105；FLJ41744；RP11-228B15.2   ENG
  269   白细胞介素2受体，β   CD122；P70-75；CD122抗原；OTTHUMP00000028799；高亲和力IL-2受体β亚单位   IL2RB
  270   胰岛素样生长因子结合蛋白2   IBP2；IGF-BP53   IGFBP2
  271   胰岛素样生长因子1受体   CD221，IGFIR，JTK13，MGC142170，MGC142172，MGC18216   IGF1R
表2
  #   临床参数(“CP”)
  272   年龄(AGE)
  273   体重指数(BMI)
  274   舒张压(DBP)
  275   家族史(FHX)(或FHX1-单亲具有糖尿病；而FHX2-双亲具有糖尿病)
  276   妊娠期糖尿病(GDM)，既往
  277   身高(HT)
  278   臀围(Hip)
  279   Race(RACE)
  280   性别(SEX)
  281   收缩压(SBP)
  282   腰围(Waist)
  283   体重(WT)
(以及它们的其他组合，包括腰臀比例(WHr))。
表3
  #   常规实验室风险因素(“TLRF”)
  284   胆固醇(CHOL)
  285   葡萄糖(空腹血浆葡萄糖(FPG/Glucose)或口服葡萄糖耐量试验(OGTT))
  286   HBA1c(糖化血红蛋白(HBA1/HBA1C)
  287   高密度脂蛋白(HDL/HDLC)
  288   低密度脂蛋白(LDL/LDLC)
  289   极低密度脂蛋白(VLDLC)
  290   甘油三酯(TRIG)
本领域人员将注意到上述所列的ALLDBRISK标记物(“ALLDBRISK”)来自一套多样的生理学和生物学途径，其中许多通常并不认为与糖尿病有关。不同ALLDBRISK标记物的这些分组，甚至在它们的高度有效段内，可预示疾病阶段的不同信号或疾病进展速度。这些不同ALLDBRISK标记物分组允许来自ALLDBRISK标记物的更具生物学细节和临床有效的信号以及与多种ALLDBRISK信号组合用于在ALLDBRISK算法内模式识别的机会。
在一个方面，本发明涉及ALLDBRISK标记物的亚组；鉴于这些研究给出的信号和信息，其他ALLDBRISK以及那些甚至在表1中没有列出但与这些生理学和生物学途径有关的生物学标记物，也证明是有用的。就其他生物学标记物途径的参与者(即，其他生物学标记物参与者与表1内所列的ALLDBRISK内的那些生物学标记物处于共同的途径中)也是前驱糖尿病、糖尿病、或糖尿病前期状态的相关途径参与者而言，它们也可以是表1所公开的生物学标记物的功能等价物。
这些其他途径参与者也被认为是本发明的ALLDBRISK，条件是它们额外地具有好生物学标记物的某些特征，这些特征既可以包括参与在此所述的生物学过程，也可以是分析上的重要特征，例如所述生物学标记物的生物利用度具有有效的信号背景比率，以及处于有用的样品基质中，例如血清中。这些条件通常限制了生物学途径中的许多成员的诊断有效性，且通常仅出现于构成分泌型物质的途径成员，那些位于细胞的质膜上的成员，以及在因凋亡或其他原因例如内皮重建或其他细胞更新或细胞坏死过程而导致细胞死亡后释放至血清中的成员，而无论它们是否与前驱糖尿病、糖尿病前期状态和糖尿病的疾病进展相关。不过，那些符合ALLDBRISK这一高标准的其余的和将来的生物学标记物可能很有价值。
此外，其他未列入的生物学标记物会与表1中列为ALLDBRISK的生物学标记物高度相关(对于本发明而言，如果任何两个变量具有0.4或更高的相关性(R)，它们均被认为是“非常高度相关的”)。本发明包括前述ALLDBRISK的这些功能性和统计学等价物。此外，这些额外ALLDBRISK的统计学有效性实质上取决于多个生物学标记物之间的交叉相关性，任何新的生物学标记物常常会需要在一个组中使用，以便阐明其潜在生物学意义。
本发明可检测一或多个，优选地两个或更多个所列的ALLDBRISK。例如，可检测两个(2)，三个(3)，四个(4)，五个(5)，十个(10)，十五个(15)，二十个(20)，四十个(40)，五十个(50)，七十五个(75)，一百个(100)，一百二十五个(125)，一百五十个(150)，一百七十五个(175)，两百个(200)，两百一十个(210)，两百二十个(220)，两百三十个(230)，两百四十个(240)，两百五十个(250)，两百六十个(260)或更多个ALLDBRISK。在某些方面，可检测所有所列的ALLDBRISK。可检测的ALLDBRISK数量的优选的范围包括在一至所有已知的ALLDBRISK之间选出的任何最小值(特别是达到2、5、10、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、210、220、230、240、250个)与直至全部已知的ALLDBRISK的任何最大值(特别是达到5、10、20、50、和75个)之间的范围。特别优选的范围包括2-5、2-10、2-50、2-75、2-100、5-10、5-20、5-50、5-75、5-100、10-20、10-50、10-75、10-100、20-50、20-75、20-100、50-75、50-100、100-125、125-150、150-175、175-200、200-210、210-220、220-230、230-240、240-250、250-260和260个以上。
构建ALLDBRISK组
ALLDBRISK的分组可纳入“组(panel)”中。“组”在本发明中指的是一组(group)生物学标记物(无论它们是ALLDBRISK、临床参数还是常规实验室风险因素)，其包括大于一个的ALLDBRISK。组(panel)可以包括额外的生物学标记物，例如，已知糖尿病中存在的或与之相关的临床参数、常规实验室风险因素，并与选自表1所列的一组ALLDBRISK相组合。
如上所述，所列的许多单个ALLDBRISK，临床参数，和常规实验室风险因素当独自使用而非作为ALLDBRISK的多生物学标记物组的成员使用时，几乎不能或完全不能用于临床上来可靠地区分单个正常(或“血糖正常”)，前驱糖尿病，和糖尿病对象与选自普通群体中的其他对象，且因此不能可靠地用于对这三种状态之间的任何患者进行有效分类。甚至当它们的平均测量值在这些群体中的每一个中具有具有统计学显著性的差异时(这通常见于足够大的研究中)，这些生物学标记物在单个对象上应用仍然具有局限性，且对该对象的诊断或预后预测几乎没有帮助。一种常见的统计学显著性测量是p值，其代表仅由于偶然而产生的观测结果的概率；优选地，该p值为0.05或更低，代表因偶然而出现的情况的机会为5％或更低。该p值显著依赖于所进行的研究的规模。
如上所述，在下文实施例的研究群体中，当独自用于诊断前驱糖尿病时，单个ALLDBRISK无一证明具有非常高程度的诊断准确性，即使它们中的许多在实施例的对象群体之间显示出具有统计学显著性差异时仍旧如此(见图5)。不过，当每一ALLDBRISK单独拿出来评价群体的单个对象时，这些ALLDBRISK在本发明的风险指示方面的用途十分局限(见图5)。少数例外情况通常见于使用它们来区分明确的糖尿病与正常人，其中若干生物学标记物(例如，葡萄糖，胰岛素，HBA1c)是临床定义的一部分以及糖尿病本身的症状病理学。
多个临床参数的组合单独使用或配合一起使用是另一种方法，但当在多个研究群体之间测试时通常也难以对单个对象可靠地达到高程度的诊断准确性，除非纳入血液中携带的生物学标记物。即便是将作为常规使用的糖尿病的血液中携带的生物学标记物的单个ALLDBRISK加入至临床参数，例如Stern糖尿病风险指数中的葡萄糖和HDLC(2002)，当在多个研究群体之间测试时也难以对单个对象可靠地达到高程度的诊断准确性。在此，公式或生物学标记物(包括ALLDBRISK，临床参数，和常规实验室风险因素)“可靠地达到”给定水平的诊断准确性意味着要在交叉验证(例如在最初群体中达到LOO-CV或10倍CV)或多于一个群体(例如，在该公式或生物学标记物最初被测量和训练的最初群体以外对其加以证明)的情况下达到这一尺度。生物学变异性使得任何给定的公式或生物学标记物均不太可能在每一其可测量的个体群体中均达到相同水平的诊断准确性，因此认为，实际上确实需要，此类训练和验证群体之间具有明显的相似性。
除了这一单个ALLDBRISK性能和仅仅组合常规临床参数和少数常规实验室风险因素的公式的一般性能之外，本发明人注意到两个或更多个ALLDBRISK的某些特定组合也可用作包括已知参与一或多种生理学或生物学途径的ALLDBRISK的组合的多生物学标记物组，而且可组合这些信息并通过使用包括统计学分类算法等等在内的不同的公式使之可用于临床，组合并在许多情况下使得所述组合的性能特征超过了单个ALLDBRISK。这些特定的组合显示出可接受水平的诊断准确性，而且，当将来自多个ALLDBRISK的足够的信息组合在经训练的公式中时，常常可靠地达到了可从一个群体移用至另一群体的高水平诊断准确性。
本发明的关键之处在于这样一种一般概念，即如何将两个特异性较低或性能较低的ALLDBRISK组合成对于所打算的适应症而言是新的且更加有用的组合。当使用合适的数学和临床算法时，多种生物学标记物通常可产生比单个成分更佳的性能；这对于敏感性和特异性而言均是明显的，并产生更大的AUC。其次，已有的生物学标记物中常常存在未被察觉的新信息，因此有必要通过新的公式来实现敏感性或特异性水平的改善。即便对于通常被认为不具有很满意的临床性能的生物学标记物，这些潜藏的信息也可成为现实。实际上，就单独测量的单个生物学标记物的高假阳性率而言，不是很满意的性能可能正是说明一下重要的额外信息存在于所述生物学标记物结果中——当缺乏与第二生物学标记物相组合以及数学公式时，这些信息可能未被阐明。
可使用一些已知的统计学和模型算法来选择ALLDBRISK并优化组合这些选择的算法。统计学工具例如因素和交叉-生物学标记物验证/共协方差分析允许以更加合理的方法来构建组。可优先使用显示ALLDBRISK之间的Euclidean标准化距离的数学聚类和分类树。尽管此类分组会或不会为理想前驱糖尿病的公式直接揭示生物学和所需的信息内容靶，但其仍是用于对具有相似信息内容的ALLDBRISK集合进行分组的因素分析方法的结果(更多的常用统计学技术见下文的实施例)。也可使用依据途径信息的此类统计学分类技术，因为许多合理的方法均基于根据其在特定途径或生理学功能中的参与情况来选择单个ALLDBRISK。
最后，公式例如统计学分类算法可直接用于选择ALLDBRISK以及产生和训练将来自多种ALLDBRISK的结果组合成单个指数所需的优化公式。通常，使用例如预选(来自0可能解释参数)和回选(来自所有可利用的可能解释参数)等技术，并使用信息标准例如AIC或BIC来定量组的性能和诊断准确性与所用的ALLDBRISK的数量之间的平衡点。单个ALLDBRISK在预选和回选组上的位置可与其提供给算法的递增信息内容密切相关，因此贡献的顺序高度依赖于该组中的其他组成性ALLDBRISK。
本发明人观察到，某些ALLDBRISK常常在多个不同公式和模型类型中被选定用于选择生物学标记物和构建模型公式。本发明的一个方面涉及选定的关键生物学标记物，基于ALLDBRISK在从多个群体研究中取得的给定类型的最佳拟合模型中的出现频率而对它们加以分类，例如见本文实施例1和2。
表4和图5给出了对多个类型的ALLDBRISK的一种这样的分组。
表4
临床参数   常规实验室风险因素   核心生物学标记物I   核心生物学标记物II   额外的生物学标记物I   额外的生物学标记物II
■年龄(AGE)■体重指数(BMI)■舒张压(DBP)■家族史(FHX)■妊娠期糖尿病(GDM)，既往■身高(HT)■臀围(Hip)■种族(RACE)■性别(SEX)■收缩压(SBP)■腰围(Waist)   ■胆固醇(CHOL)■葡萄糖(空腹血浆葡萄糖(FPG/葡萄糖)或口服葡萄糖耐量试验(OGTT))■HBA1c(糖化血红蛋白(HBA1/HBA1C)■高密度脂蛋白   ■脂联素(ADIPOQ)■C-反应蛋白(CRP)■纤维蛋白原alpha链(FGA)■胰岛素，胰岛素原，和可溶性C肽(任何和/或其全部，INS)■瘦素(LEP)   ■高度糖基化终产物特异性受体(AGER)■Alpha-2-HS-糖蛋白(AHSG)■血管生长因子(ANG)■载脂蛋白E(APOE)■CD14分子(CD14)■铁蛋白   ■趋化因子(C-C基序)配体2aka单核细胞趋化蛋白-1(CCL2)■周期素依赖性激酶5(CDK5)■补体成分3(C3)■Fas akaTNF受体超家族，成员6(FAS)   ■血管紧张素-转换酶(ACE)■补体成分C4(C4A)■补体因子D(Adipsin)(CFD)■二肽基-肽酶4(CD26)(DPP4)■结合珠蛋白(HP)■白细胞介素8
  ■体重(WT)   (HDL/HDLC)■低密度脂蛋白(LDL/LDLC)■极低密度脂蛋白(VLDLC)■甘油三酯(TRIG)   (FTH1)■胰岛素-样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)■白细胞介素2受体，Alpha(IL2RA)■血管细胞粘附分子1(VCAM1)■血管内皮生长因子(VEGF)■VonWillebrand因子(VWF)   ■肝细胞生长因子(HGF)■白细胞介素18(IL18)■抑制素，B Aaka激活素-A(INHBA)■抵抗素(RETN)■选择素-P(SELP)■肿瘤坏死因子受体超家族，成员1B(TNFRSF1B)   (IL8)■基质金属肽酶2(MMP2)■选择素E(SELE)■肿瘤坏死因子(TNF-Alpha)(TNF)■肿瘤坏死因子超家族成员1A(TNFRSF1A)
在本发明中，且不限于以上所述，表4可用于构建包括一系列单个ALLDBRISK的ALLDBRISK组。使用上述基于要进行和途径信息的分类技术得到了该表，其用于帮助通过从各类型的多种ALLDBRISK中选择单个ALLDBRISK构建本发明的优选的实施方式。优选地，选择来自一或多个以上各列临床参数、常规实验室风险因素、核心生物学标记物I和II、以及额外的生物学标记物I和II的至少两种生物学标记物，不过，本发明也涉及选择至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、和至少12种这些生物学标记物，以及直至整个一套在此所列的生物学标记物的更大的组。例如，可从核心生物学标记物I和II或从额外的生物学标记物I和II中选择至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少11种、和至少12种生物学标记物。
使用上文给出的类型无意于限制本发明的实施，一些组选择方法可独立使用，或者，当需要更大的组时，可组合使用以便使得ALLDBRISK组的诊断准确性高于单个ALLDBRISK。一种优选的方法涉及首先从标记为核心生物学标记物I的一栏选择一或多个ALLDBRISK，该栏代表使用各种选择公式最常被选定的那些ALLDBRISK。尽管该方法可以进行生物学标记物的替换，但是一些生物学标记物选择公式在多个研究和群体上已经证实并确认了那些在核心生物学标记物I栏列出的ALLDBRISK对于区分可能转变为糖尿病(糖尿病前期)的对象与不太可能转变的对象而言是重要的。总之，对于较小的组，较高性能的ALLDBRISK组通常含有首先选自核心生物学标记物I栏列出的ALLDBRISK，当多个ALLDBRISK选自该类时，获得最高水平的性能。也可首先选择核心生物学标记物II栏内的ALLDBRISK，这在足够大的组中也可达到高度的准确性，但通常在与核心生物学标记物I栏内的ALLDBRISK组合时最为有效。
按照以上方式选择的ALLDBRISK组中还可补充选自标记为额外的生物学标记物I和额外的生物学标记物II的栏或标记为“常规实验室风险因素”和“临床参数”的栏中之一或两者中的一或多个ALLDBRISK。在常规实验室风险因素中，优先考虑葡萄糖和HBA1c。在临床参数中，优先考虑测量血压(SBP和DBP)和腰围或臀围。此类额外的生物学标记物可添加到从来自核心生物学标记物I和/或核心生物学标记物II栏的一或多个ALLDBRISK所构建的组中。
最后，此类额外的生物学标记物也可单独使用，作为种子与其他ALLDBRISK一起构建多个组。在额外的生物学标记物I和额外的生物学标记物II栏内标出的ALLDBRISK被鉴定为核心生物学标记物的普通替换候选，特别是在较大的组中，这样构建的组通常仍可达到可接受的诊断准确性和总体ALLDBRISK组性能。实际上，作为一个组，将某些核心生物学标记物替换为额外的生物学标记物对于大于特定规模的组而言是有利的，可在使用预选公式与逐步选择公式(回顾并测试每一先前ALLDBRISK的单独的贡献与每一新添加至组中的ALLDBRISK)选定的组中产生不不同的模型和选定套的ALLDBRISK。也可从替换分析(仅将无相关的核心生物学标记物的一套受限的生物学标记物提供给所使用的选择公式，并在组构建前后进行比较)和置换分析(以每一其他的潜在生物学标记物参数替代核心生物学标记物，重新优化公式系数或适当加权，并通过性能标准分离出最佳替代)中得到替换单个核心生物学标记物的多个生物学标记物。
如上所述，在所用此类组构建技术中，也可通过ALLDBRISK选择公式，包括在训练对象群体中每一得到的统计学分类算法本身的实际性能，故意从许多潜在的ALLDBRISK中选择最初和随后的核心或额外的生物学标记物，或常规实验室风险因素或临床参数，以便在每一递增添加ALLDBRISK时最大程度地改进性能。以这种方式，可以使用任何数量的ALLDBRISK来构建许多具有可接受的性能的组，直至实施本发明者所测量的整套ALLDBRISK(概括于图21，相应的实施例群体详情见图24，27和28)。当出于可用性或经济等其他原因而要限制可能的ALLDBRISK的数量时，这一技术也很有用处，实施例证实了ALLDBRISK选择的顺序依据选择时所使用的公式可利用的总ALLDBRISK而变化。本发明的一个特征在于在任何给定公式下选择的具体ALLDBRISK的顺序和性质可随着提供给公式的初始一列可能的生物学标记物参数(可从中选择生物学标记物以形成组的总库)以及因训练群体特征和多样性水平而变化，如以下实施例所示。
使用上述通用技术产生的具体ALLDBRISK组构建的实例也可参见实施例，无意于受到前文的限制，我们的生物学标记物组构建技术，或来自也参与相同的组成性生理学和生物学途径的功能性等价类型的替代性ALLDBRISK或生物学标记物的可用性。特别要提到概括于图21的用于实施例1和图16A和16B的组，它们包括表1和2所示的ALLDBRISK以及常规实验室风险因素和临床参数，并描述了它们在相关鉴定群体中的拟合公式中的AUC性能以及生物学标记物套。
在另一实施方式中，图8，9，10，11，和12对于构建组特别有用。图8指出用于通过各类临床参数(CP)、常规实验室风险因素(TLRF)、第1排和第2排标记物(合在一起，RDMARKERS)和其他第3排标记物来构建本发明的组的关键标记物组。优选地，首先使用两个或多个RDMARKERS，然后任选地补充其他第3排、CP和TLRF标记物，构建ALLDBRISK组。
图9指出可用于构建组的标记物的特定生物学分组，将以下每一类型所列的示例性ALLDBRISK分类为一般的功能类别：血糖控制、急性期应答/信号途径、脂蛋白代谢、脂肪细胞信号途径、肝脏/肝细胞信号途径、和炎性血液/内皮细胞信号途径。所指出的生理学功能中的其他ALLDBRISK标记物也可用于实施本发明，条件是它们是这些示例性标记物的功能性或统计学等价物，且它们具有前述的好生物学标记物所需的特征。优选地，首先从血糖控制和急性期应答/信号途径各选一个标记物用于实施本发明，随后任选地补充脂蛋白代谢、脂肪细胞信号途径、肝脏/肝信号途径和炎性血液/内皮细胞信号途径等其他类别中的一或多个标记物。
图10，11和12包括可用于根据本发明构建组的其他组的标记物，以及可由此构建的组，或它们可用于补充至选定群体中的已有的组中。图10提供了单个标记物，它们在转变者与未转变者之间具有显著的变化。图11包括由两种组成标记物转化值的乘积形成的“合成的相互作用标记物”(根据图5转化)，它们在转变者与未转变者之间具有显著的变化，并包括一列在此类合成的相互作用标记物中经常出现的单个标记物组分。图12包括一列感兴趣的标记物，它们是在使用各种前述启发公式进行标记物选择和算法构建时获得的，包括线性判别分析、预选、逐步选择、回选、Kruskal-Wallis和基于Eigengene的线性判别分析，下文解释。
构建临床算法
可使用任何公式将ALLDBRISK结果合并为用于实施本发明的指数。如上所述，且不限于，此类指数可表明从一种疾病状态转变为另一种疾病状态的概率、可能性、绝对或相对风险、时间或速度，或预测未来的糖尿病生物学标记物测量值，例如用于诊断明确糖尿病的葡萄糖或HBA1c。这可以用于特定的时间段、或范围、或用于余下寿命的风险、或仅仅作为相对于另一参照对象群体的指数。
尽管在此描述了各种优选的公式，在此未提及但属于上述定义内的一些其他模型和公式类型也是本领域人员熟知的。使用的实际模型类型或公式可基于性能及其在训练群体中的结果的诊断准确性特征而选自可能的模型范围。公式本身的细节通常可来自其在相关训练群体中的ALLDBRISK结果。此类公式例如可用于绘制来自输入至一套对象类别的一或多个ALLDBRISK输入的特征空间(例如用于预测对象的分类会籍是正常、前驱糖尿病、或糖尿病)，用于使用Bayesian方法产生概率函数的估计值(例如糖尿病的风险)，或用于估计类别条件性概率，然后使用Bayes’法则产生前面情况中的类别概率函数。
优选的公式包括各种类型的统计学分类算法，且特别是使用判别分析。判别分析的目的是根据以往鉴定的一套特征预测类别会籍。对于线性判别分析(LDA)，鉴定特征的线性组合，其通过某些标准最大化地分离各组。可使用基于eigengene的方法以不同的阈值(ELDA)或基于多变量方差分析(MANOVA)的逐步算法为LDA鉴定特征。可使用前向、反向和逐步算法，基于Hotelling-Lawley统计学使得不分离的概率最小化。
基于Eigengene的线性判别分析(ELDA)是特征选择技术，见Shen et al.(2006)。该公式在多变量框架中选择特征(例如生物学标记物)，使用改良的eigen分析来鉴定与最重要的特征向量相关的特征。“重要”的定义为这样的特征向量，其解释正待相对于某个阈值而被分离的样品之间的差异的最大变异。
支持向量机(SVM)是分类公式，其试图找到分开两种类型的超平面。该超平面含有支持向量，它们是与该超平面恰恰具有边界距离的数据点。在当前数据维度中不存在分离超平面的可能性事件中，通过使用初始变量的非线性函数将数据抛出至更大的维中，维度被极大地延伸(Venables andRipley，2002)。尽管并不需要，为SVM滤过特征通常改善预测。可使用非参数Kruskal-Wallis(KW)测试鉴定用于支持向量机的特征(例如，生物学标记物)以选择最佳单变量特征。Random forest(RF，Breiman，2001)或递归分配(RPART，Breiman et al.，1984)可单独使用或组合使用以鉴定最重要的生物学标记物组合。KW和RF均要求从总体中选出多个特征。RPART使用可利用的生物学标记物的子集产生单分类树。
在呈递给预测公式之前，可使用其他公式将单个ALLDBRISK测量值的结果预处理成更具价值的信息。最值得注意的是，使用普通数学转化法例如对数函数或逻辑函数将生物学标记物结果标准化为正常，或参照群体的平均值而使用其他分布位置等等，这均是本领域人员所熟知的(参见图5和实施例1，在本发明中常常可对单个生物学标记物浓度进行此类转化和标准化)。特别感兴趣的是基于临床参数例如年龄、性别、种族或性别的一套标准化，其中仅对属于一类的对象使用特定的公式或连续地将临床参数合并为输入。在其他情况中，基于分析物的生物学标记物并入计算变量中(例如BMI，其根据身高和体重进行计算)，随后将这些变量呈递给公式。
除了可以对一个对象的单个参数值进行标准化，还可对用于所有对象或任何类别的对象的总体预测公式本身进行再校准或调整，其基于对群体预期患病率的调整和平均生物学标记物参数值，使用的技术参见D′Agostino et al.(2001)JAMA 286：180-187，或使用其他相似的标准化和再校准技术。通过呈递给模型的既往数据记录，这些流行病学调整统计量可被连续捕获、确认、改进和更新，既往数据记录可以是机器可读的或其他形式，或者偶尔也可通过回顾查询存储的样品或参照此类参数和统计学的历史研究。可作为公式再校准或其他调整的对象的额外的实例包括以下研究中使用的统计学方法：Pepe，M.S.et al，2004，关于优势率的限制；Cook，N.R.，2007，关于ROC曲线；和Vasan，R.S.，2006，关于心血管疾病的生物学标记物。
最后，分类公式本身数字形式的结果可参照实际临床群体和研究结果以及观察到的终点进行处理后转化，以便根据绝对风险进行校准，并提供可信区间，用于改变分类器或分析公式的数字形式结果。这样的一个实例是给出绝对风险以及用于该风险的可信区间，其通过实际临床研究而产生，通过参照Oncotype Dx product of Genomic Health，Inc.(Redwood City，CA)的反复评分公式的输出而选择。进一步的改变是为研究的较小亚群而调整，这可基于分类器或风险公式的输出，并通过它们的临床参数，例如年龄或性别而定义并选择。
算法产生过程和算法应用的概述
图34是示例性方法200的流程图，该方法用于产生可用来评估人或一群人发生糖尿病状态的风险的模型。方法200可使用图33的示例性计算系统环境100进行，并用于解释环境100的运作。不过，应该认识到，方法200可以在不同于计算系统环境100的系统上进行。在框202，从数据存储装置获取来自如本文所述的代表性群体的生物学标记物数据，数据存储装置为例如系统存储器130、内部或外部数据库、或其他计算机存储介质。生物学标记物数据最初可来自多种方式，包括前瞻性(纵向)研究，其涉及在一段时间内观察代表性群体，对代表性群体的样品进行回顾性研究，其查询所述样品，和/或来自含有以往研究的结果的回顾性流行病学存储数据，例如NIH数据库。生物学标记物数据可来自单个研究或多个研究，且通常包括与代表性群体的所需适应症和终点相关的数据，包括所述生物学标记物的数值、临床注释(其可包括终点)、以及最重要的，用于在许多对象上训练用于本发明的算法的所需终点。
在框204，按需预处理代表性群体数据集以满足将要用于生物学标记物选择的模型或分析的要求，见下文。例如，数据集预处理可包括预处理来自代表性群体或其选定亚组内的各对象的生物学标记物值。不过，原始生物学标记物数据单独可能不是完全有效用于训练模型的目的。因此，各种数据预处理方法可用于预处理数据，例如间隙填充技术(例如，最近相邻插值法或其他模式识别)、质量检查、使用各种公式的数据组合(例如，统计学分类算法)、标准化和/或转化，例如对数函数可改变数据的分布，以便符合模型的要求(例如，底为10，自然对数，等等)。同样，具体的数据预处理过程取决于将使用代表性群体数据进行训练的模型。用于各种不同模型类型的具体数据预处理技术是已知的，无需赘述。
在框206，选择具体生物学标记物以便后续用于训练模型，模型用于评估发生糖尿病状态的风险。生物学标记物选择可涉及使用选择模型来验证代表性群体数据集并从所述数据集中选择生物学标记物数据，以提供最具可重复性的结果。数据集验证的实例可包括，但不限于，交叉验证法和步步为营法。根据标记物选择情况，可确定和选择待用于评估发生糖尿病状态的风险的模型。不过，要注意并非所有模型根据相同的数据集均提供相同的结果。例如，不同模型可使用不同数量的生物学标记物并产生不同的结果，由此增加选定模型上的生物学标记物的组合的重要性。因此，可选择多个选择模型并使用代表性群体数据集或该数据集的子集，以便鉴定风险评估优化模型。具体模型的实例包括统计学模型、算法等等，它们可用于选择前述生物学标记物。
对于用于数据集或其子集的各个选择模型，可基于各个生物学标记物在模型中的统计学显著性而选择生物学标记物。当输入各个模型后，可基于统计学显著性的不同标准而选择生物学标记物，并进一步包括累积投票和权衡。测试统计学显著性可包括退出测试和方差分析(ANOVA)。模型可包括分类模型(例如，LDA，逻辑回归，SVM，RF，树模型，等等)和存活率模型(例如，cox)，前面已经描述了其中的许多实例。
要注意，生物学标记物可单独用于每一选择模型以鉴定具有统计学显著性生物学标记物，但在某些情况下，单个生物学标记物单独使用不能完全表明糖尿病状态的风险，在这种情况下可将生物学标记物的组合用于选择模型上。例如，不同于使用单变量生物学标记物选择，可使用多变量生物学标记物选择。也就是说，作为单变量输入用于选择模型时，生物学标记物可能不是好的指示，但当与其他生物学标记物组合使用时却可以是好的指示(即，作为多变量输入用于模型)，这是因为每一标记物可给组合带来额外的信息，而所述信息如果单独考虑可能不具有指示意义。
在框208，对用于评估风险的模型进行选择、训练和验证。具体而言，最主要的候选模型可基于一或多个性能标准来选择，其实例前文已经描述。例如，通过使用数据集或数据子集和各种模型，不仅是在使用模型来确定具有统计学显著性的生物学标记物，也是在使用结果来选择与生物学标记物相适合的优化模型。因此，用于评估风险的评估模型可包括一个用作选择模型的模型，也包括分类模型和存活率模型。模型标记物的组合，包括标记物子集，可在子集和单个数据集中进行比较和验证。比较和验证可重复许多次，以便训练和验证模型，并选择合适的模型，后者然后可用作评估模型用于评估糖尿病状态的风险。
图35是示例性方法250的流程图，用于模型中以评估对象(例如，一个人或一群人)发生糖尿病状态的风险。在框252，从数据存储装置获取对象的生物学标记物数据，该数据存储装置可与图34提到的数据存储装置相同或不同。对象生物学标记物数据最初可通过多种方式产生，包括自我汇报、体格检查、实验室测试和已有医学记录、病历或数据库。与图34框204的代表性群体生物学标记物数据一样，根据图34内选择和训练的模型类型的要求，框254的对象生物学标记物数据可通过转化、对数、组合、标准化等等进行预处理。数据经预处理之后，在框256，对象生物学标记物数据被输入至评估模型中，而在框258，评估模型输出指数值(例如，风险评分，相对风险，至发生转变的时间等等)。本文已经提供了许多实例说明模型如何被用于评估对象的生物学标记物，并输出指数值，例如见实施例7。
改进治疗干预措施组
可构建ALLDBRISK组并产生公式，以便特异性增强用于正在接受治疗干预措施的对象的性能，或可在此类患者群体中替代性单独使用分开的组和公式。本发明的一个方面是利用ALLDBRISK的具体已知特征及其在此类对象中的改变而构建所述的组和产生公式。此类改变可增强上述各种指示在糖尿病预防以及糖尿病和前驱糖尿病的诊断、治疗、监测、以及预后中的性能。
本领域人员已知本文所公开的一些ALLDBRISK可随治疗干预措施而发生可预测的改变，治疗干预措施可以是生活方式(例如饮食和运动)、手术(例如肥胖症手术)或药物(如前述或已知可改变普通风险因素或糖尿病风险的各种类型的药物之一)干预。例如，使用术语“脂联素药物”在PubMed上搜索可得到700余篇参考文献，其中许多涉及在采用不同的单个糖尿病调节剂治疗后对象体内的脂联素(ADIPOQ)水平是改变还是不改变。在治疗干预措施下的变化的类似证据广泛见于表1所列的许多生物学标记物，例如CRP，FGA，INS，LEP，等等。所列的某些生物学标记物，特别是临床参数和常规实验室风险因素(并包括例如GLUCOSE，SBP，DBP，CHOL，HDL，和HBA1c等生物学标记物)被常规用作全部类型的糖尿病调节剂的功效的替代终点标记物或主要终点标记物，因此最为可能以具有统计学显著性的方式发生改变。
其他标记物，包括遗传学生物学标记物，例如PPARG和INSR中已知的那些多态性(且通常所有缺乏体细胞突变的遗传学生物学标记物)，已知它们在特定治疗干预措施下其测量值并不改变。此类变异可影响或不影响给定组的一般有效性，但常常会影响报告的指数值，因此可能需要不同的标记物选择、重新优化公式、或实施本发明的其他改变。也可进行替代性模型校准以便调节治疗干预措施下报告正常的结果，包括使用手工查表和调整系数。
因此，可预期并开发单个ALLDBRISK的此类特性以选择、指导和监测治疗干预措施。例如，基于其在治疗干预措施条件下是否改变，在构建ALLDBRISK组时，可将特定ALLDBRISK添加到被研究的套中或者将其从中去除。或者，可单独对此类ALLDBRISK进行标准化或者对公式进行再校准，以便根据上述以及本领域人员熟知的其他方式调整此类影响。
与临床参数相组合
在实施本发明时，任何上述临床参数均可作为ALLDBRISK输入用于公式中，或者作为预选择标准定义出相应的群体，以便使用特定ALLDBRISK组和公式对其进行测量。如上所述，临床参数还可用于生物学标记物标准化和预处理，或用于ALLDBRISK选择、根据组、选择和产生公式类型、以及公式结果的后处理。
本发明的终点
本发明的一个实施方式是使得ALLDBRISK组和公式适合于所需的群体和终点或用途。例如，ALLDBRISK组和公式可用于评价对象的一级预防和诊断以及二级预防和管理。对于一级评价，ALLDBRISK组和公式可用于预测疾病和风险分层，用于诊断糖尿病状态，用于预测葡萄糖水平和改变速度，和用于提示未来的诊断。对于二级预防和管理，ALLDBRISK组和公式可用于糖尿病并发症的预后判断、风险分层。ALLDBRISK组和公式可用于临床决策支持，例如确定是否将干预推迟至下次就诊，推荐正常的预防检查，推荐增加就诊频率，推荐增加测试，和推荐治疗干预措施。ALLDBRISK组和公式也可用于干预具有糖尿病状态的对象，例如治疗选择和应答，调整方案和治疗剂量，监测正在进行的治疗的功效，和指示改变治疗干预措施。
本发明的疾病终点包括1型和2型糖尿病以及其他的糖尿病状态和糖尿病前期状态。通过辅助诊断潜伏的2型糖尿病并辅助确定2型糖尿病的严重程度和确定2型糖尿病的亚型，ALLDBRISK组和公式可用于评估疾病终点的当前状态。ALLDBRISK组和公式也可用于确定干预的未来状态，例如确定接受治疗、干预和药物治疗的2型糖尿病未来的预后。本发明可适合于特定的干预、药物类型、治疗类型或治疗或药物治疗或它们的组合。
本发明的替代终点(surrogate endpoint)包括测量HBA1c，葡萄糖(FPG和OGTT)，和葡萄糖类型(正常葡萄糖耐量(NGT)，IGT，IFG和T2DM)。通过诊断空腹或不空腹的葡萄糖类型，ALLDBRISK组和公式可用于确定替代终点的当前状态。可使用本发明的ALLDBRISK组和公式确定替代终点的未来状态，例如确定未来葡萄糖类型的预后。ALLDBRISK组和公式还可用于确定干预的未来状态，例如确定接受药物治疗的未来葡萄糖类型的预后。
糖尿病状态的并发症终点包括眼视网膜病、微血管损害、肝损害、截肢和心血管并发症，仅举数例。通过辅助诊断肝脏损害，ALLDBRISK组和公式可用于评估疾病终点的当前状态。可使用ALLDBRISK组和公式来确定并发症终点的未来状态，例如确定未来视网膜病的预后。ALLDBRISK组和公式还可用于确定干预的未来状态，例如确定经治疗或药物治疗后未来视网膜病的预后。
ALLDBRISK的测量
可使用多种技术测量生物学标记物，这些技术的设计可使得对象和分析物的变异度更加可预测。对于对象变异度，多种上述ALLDBRISK常常在空腹状态进行测量，且最常见是在早晨测量，这样便降低了由于食物摄入和代谢以及昼夜变化导致的对象变异度的水平。本发明在此要求保护所有使用在此所述的ALLDBRISK进行的空腹和基于时间的取样过程。预处理调整ALLDBRISK结果也旨在降低这一影响。
可使用本领域已知的任何方法在蛋白或核酸水平确定ALLDBRISK水平的实际测量值。例如，在核酸水平，可使用Northern和Southern杂交分析以及使用特异性识别一或多种这些序列的探针的核糖核酸酶保护分析来确定基因表达。或者，可采用基于反转录的PCR分析(RT-PCR)确定ALLDBRISK水平，例如，使用对差异性表达的基因序列具有特异性的引物。也可在蛋白质水平确定ALLDBRISK水平，例如，通过测定由在此所述的基因产物编码的肽的水平，或是测定其活性。这些方法是本领域已知的，且包括，例如，基于针对由基因编码的蛋白质的抗体的免疫分析、适体或分子特征。可使用任何生物学材料来检测/定量所述蛋白或其活性。或者，根据每种被分析的蛋白质的活性，可选择合适的方法来确定所述生物学标记物基因编码的蛋白质的活性。
可以任何合适的方式检测ALLDBRISK蛋白、及其多肽、突变体、和多态性，但通常通过将来自对象的样品与结合ALLDBRISK蛋白、多肽、突变体、和多态性的抗体相接触，然后检测是否存在反应产物。抗体可以是单克隆抗体、多克隆抗体。嵌合抗体或它们的片段，前文对此有详细描述，并可采用任何合适的免疫分析法来进行检测反应产物的步骤。来自对象的样品通常是如上所述的生物学液体，而且可以与用于进行上述方法的生物学液体样品相同。
根据本发明实施的免疫分析法可以是同质性分析或异质性分析。在同质性分析中，免疫反应通常包括特异性抗体(例如，抗ALLDBRISK蛋白抗体)，标记的分析物，和感兴趣的样品。抗体与标记的分析物结合后，标记物产生的信号被直接或间接改变。免疫反应以及检测其程度可在同一溶液中进行。可使用的免疫化学标记包括自由基、放射性同位素、荧光染料、酶、噬菌体或辅酶。
在异质性分析方法中，试剂通常是样品、抗体、和用于产生可检测信号的手段。可以使用如上所述的样品。抗体可以固定化在支持物上，例如珠(例如蛋白A和蛋白G琼脂糖珠)，板或载片，并于疑似含有抗原的标本在液相中相接触。然后将支持物自液相分离，然后使用产生信号的手段检测支持物相或液相中的可检测信号。信号与样品中存在的分析物相关。用于产生可检测信号的手段包括使用放射性标记、荧光标记或酶标记。例如，如果待测抗原含有第二结合位点，可在结合该位点的抗体上缀合可检测基团，并加入至液相反应溶液中，随后进行分离步骤。固相支持物上存在可检测基团表明测试样品内存在所述抗原。合适的免疫分析的实例包括但不限于寡核苷酸、免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光、化学发光、电化学发光(ECL)或酶联免疫测定等方法。
本领域人员熟悉多种特异性免疫分析及其变化形式，它们均可用于本发明的方法。可参见E.Maggio，Enzyme-Immunoassay，(1980)(CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla.)；另参见美国专利4,727,022，Skold et al.发明名称为“Methods for Modulating Ligand-Receptor Interactions and their Application，”美国专利4,659,678，Forrest et al.titled“Immunoassay of Antigens，”美国专利4,376,110 to David et al.，发明名称为“Immunometric Assays UsingMonoclonal Antibodies，”美国专利4,275,149，Litman et al.，发明名称为“Macromolecular Environment Control in Specific Recptor Assays，”美国专利4,233,402，Maggio et al.，发明名称为“Reagents and Method EmployingChanneling，”和美国专利4,230,767，Boguslaski et al.，发明名称为“Heterogeneous Specific Binding Assay Employing a Coenzyme as Label”。
可根据已知的技术将抗体缀合于适合进行诊断测定的固相支持物上(例如，珠，例如蛋白A或蛋白G琼脂糖，微球，板，载片或孔，其由例如胶乳或聚苯乙烯形成)，例如被动结合。根据已知的技术，本文所述的抗体还可缀合于可检测标记物或基团，例如放射性标记物(例如，35S，125I，131I)，酶标记物(例如，辣根过氧化物酶，碱性磷酸酶)，和荧光标记物(例如，荧光素，Alexa，绿色荧光蛋白，罗丹明)。
抗体还可用于检测ALLDBRISK蛋白、多肽、突变体和多态性的翻译后修饰，例如酪氨酸磷酸化，苏氨酸磷酸化，丝氨酸磷酸化，糖基化(例如，O-GlcNAc)。此类抗体特异性检测感兴趣的一或多种蛋白质内磷酸化的氨基酸，并可用于本文所述的免疫印迹、免疫荧光、和ELISA测定。这些抗体是本领域人员熟知的，也是商品化的。也可使用亚稳定离子以反射器基质辅助的激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)确定翻译后修饰(Wirth，U.et al.(2002)Proteomics 2(10)：1445-51)。
对于已知具有酶活性的ALLDBRISK蛋白、多肽、突变体和多态性，可使用本领域已知的酶测定法在体外确定所述活性。此类测定包括，但不限于，激酶测定、磷酸化测定、还原酶测定等等。可采用已知算法通过测量速率常数KM来确定酶活性的动力学改变，例如Hill作图、Michaelis-Menten方程、线性回归作图例如Lineweaver-Burk分析和Scatchard作图。
使用数据库查询得到的ALLDBRISK序列的序列信息，可使用本领域人员熟知的技术来检测(如果有的话)并测量ALLDBRISK序列的表达。例如，可使用序列数据库中对应于ALLDBRISK序列内的序列或本文所公开的序列内的序列来构建探针来检测ALLDBRISK RNA序列，例如，通过Northern印迹杂交测定或特异性且优选地定量扩增特异性核酸序列的方法。作为另一实例，所述序列可用于构建特异性扩增ALLDBRISK序列的引物，例如，通过基于扩增的检测方法，例如基于反转录的聚合酶链反应(RT-PCR)。如果基因表达的改变与基因扩增、缺失、多态性和突变相关联，可通过比较测试和参照细胞群体内的被测定DNA序列的相对量而比较测试和参照群体的序列。
可使用本领域已知的方法在RNA水平测量本文所述的基因的表达。例如，使用特异性识别一或多种这些序列的探针进行Northern杂交来确定基因表达。或者，可采用基于反转录的PCR分析(RT-PCR)确定表达，例如，使用对差异性表达的基因序列具有特异性的引物。RNA也可被定量，例如，使用其他靶扩增方法(例如，TMA，SDA，NASBA)，或信号扩增方法(例如，bDNA)，等等。
或者，可检测ALLDBRISK蛋白和核酸代谢物。术语“代谢物”包括代谢过程的任何化学或生物化学产物，例如通过加工、裂解或消耗生物学分子(例如，蛋白质、核酸、碳水化合物或脂质)而产生的任何化合物。可使用多种本领域人员已知的方法检测代谢物，包括反射指数光谱(RI)，紫外光谱(UV)，荧光分析，发射化学分析，近红外光谱(near-IR)，核磁共振光谱(NMR)，光散射分析(LS)，质谱，热解质谱，浊度法，分散作用Raman光谱，气相色谱法结合质谱，液相色谱法结合质谱，基质辅助的激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)结合质谱，离子喷射光谱结合质谱，毛细管电泳，NMR和IR检测(见WO 04/056456和WO 04/088309，通过引用将它们的全部内容并入本申请)。就此而言，可使用上述检测方法或其他本领域人员已知的方法来测量其他ALLDBRISK分析物。例如，可过使用荧光染料例如Fluo系列、Fura-2A、Rhod-2等等来测定样品中的循环中的钙离子(Ca2+)。可以类似方式使用特异性设计或改良的试剂来检测其他ALLDBRISK代谢物。
试剂盒
本发明还包括ALLDBRISK检测试剂，例如，特异性识别一或多种ALLDBRISK核酸的核酸，它们具有同源性核酸序列，例如互补于ALLDBRISK核酸的一部分的寡核苷酸序列或适体，或针对由ALLDBRISK核酸编码的蛋白质的抗体，它们以试剂盒的形式包装在一起。寡核苷酸可以是ALLDBRISK基因的片段。例如，寡核苷酸的长度可以是200，150，100，50，25，10或更少个核苷酸。试剂盒可在分开的容器中含有核酸或抗体(可以是已经结合于固相基质的或是与用于将其结合于基质的试剂分开包装的)，对照配制品(阳性和/或阴性)，和/或可检测标记物例如荧光、绿色荧光蛋白、罗丹明、花青染料、Alexa染料、萤光素酶、放射性标记、等等。试剂盒也可包括进行实验的说明书(例如，文字，磁带，VCR，CD-ROM，等等)。测定的形式例如是本领域熟知的Northern杂交或夹心ELISA。
例如，ALLDBRISK检测试剂可固定化于固相基质，例如多孔试纸条，以形成至少一个ALLDBRISK检测位点。多孔试纸条的测量或检测区可包括多个含有核酸的位置。测试条还可含有用于阴性和/或阳性对照的位置。或者，对照位点可与测试条位于分开的试纸条上。任选地，不同检测位点可含有不同量的固定化核酸，例如，第一检测位点含有最多量，随后的位点的量较少。加入测试样品后，显示出可检测信号的位点的数例提供了存在于样品中的ALLDBRISK的量的指示。检测位点可以设置为任何合适的检测形状，通常是沿试纸条的宽度分布的条或点。
或者，试剂盒含有合适底物阵列，其包含一或多种核酸序列。阵列上的合适同源性鉴定一或多种以ALLDBRISK 1-271代表的合适序列。在不同的实施方式中，可通过与阵列的结合而鉴定2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40，50，100，125，150，175，200，210，220，230，240，250，260或更多种由ALLDBRISK 1-271代表的序列的表达。基材阵列可以是，例如，固相基材，例如，“芯片”，见美国专利5,744,305.或者，基材阵列可以是溶液阵列，例如，xMAP(Luminex，Austin，TX)，Cyvera(Illumina，San Diego，CA)，CellCard(Vitra Bioscience，Mountain View，CA)and Quantum Dots’Mosaic(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
用于检测ALLDBRISK的合适的抗体来源包括商品化来源，例如，Abazyme，Abnova，Affinity Biologicals，AntibodyShop，Biogenesis，BiosenseLaboratories，Calbiochem，Cell Sciences，Chemicon International，Chemokine，Clontech，Cytolab，DAKO，Diagnostic BioSystems，eBioscience，EndocrineTechnologies，Enzo Biochem，Eurogentec，Fusion Antibodies，Genesis Biotech，GloboZymes，Haematologic Technologies，Immunodetect，Immunodiagnostik，Immunometrics，Immunostar，Immunovision，Biogenex，Invitrogen，JacksonImmunoResearch Laboratory，KMI Diagnostics，Koma Biotech，LabFrontierLife Science Institute，Lee Laboratories，Lifescreen，Maine BiotechnologyServices，Mediclone，MicroPharm Ltd.，ModiQuest，Molecular Innovations，Molecular Probes，Neoclone，Neuromics，New England Biolabs，Novocastra，Novus Biologicals，Oncogene Research Products，Orbigen，OxfordBiotechnology，Panvera，PerkinElmer Life Sciences，Pharmingen，PhoenixPharmaceuticals，Pierce Chemical Company，Polymun Scientific，Polysiences，Inc.，Promega Corporation，Proteogenix，Protos Immunoresearch，QEDBiosciences，Inc.，R&D Systems，Repligen，Research Diagnostics，Roboscreen，Santa Cruz Biotechnology，Seikagaku  America，Serological  Corporation，Serotec，SigmaAldrich，StemCell Technologies，Synaptic Systems GmbH，Technopharm，Terra Nova Biotechnology，TiterMax，Trillium Diagnostics，Upstate Biotechnology，US Biological，Vector Laboratories，Wako PureChemical Industries，和Zeptometrix。不过，本领域人员可常规制备出针对表1的任何ALLDBRISK的抗体、合适探针，例如，寡核昔酸，适体，siRNA，反义寡核苷酸。
从表3开始，描述了本发明的ALLDBRISK标记物套。应该理解，本发明的进一步的实施方式包括以上就RDMARKERS所讨论的内容，且以上讨论在此重新并入，适当更新RDMARKERS。
实施例
材料与方法：试剂来源：使用了多个生产商的大量不同的阵列以提供免疫试剂，作为开展测定的起始点，例如，但不限于，Abazyme，Abnova，Affinity Biologicals，AntibodyShop，Biogenesis，Biosense Laboratories，Calbiochem，Cell Sciences，Chemicon International，Chemokine，Clontech，Cytolab，DAKO，Diagnostic BioSystems，eBioscience，Endocrine Technologies，Enzo Biochem，Eurogentec，Fusion Antibodies，Genesis Biotech，GloboZymes，Haematologic Technologies，Immunodetect，Immunodiagnostik，Immunometrics，Immunostar，Immunovision，Biogenex，Invitrogen，JacksonImmunoResearch Laboratory，KMI Diagnostics，Koma Biotech，LabFrontierLife Science Institute，Lee Laboratories，Lifescreen，Maine BiotechnologyServices，Mediclone，MicroPharm Ltd.，ModiQuest，Molecular Innovations，Molecular Probes，Neoclone，Neuromics，New England Biolabs，Novocastra，Novus Biologicals，Oncogene Research Products，Orbigen，OxfordBiotechnology，Panvera，PerkinElmer Life Sciences，Pharmingen，PhoenixPharmaceuticals，Pierce Chemical Company，Polymun Scientific，Polysiences，Inc.，Promega Corporation，Proteogenix，Protos Immunoresearch，QEDBiosciences，Inc.，R&D Systems，Repligen，Research Diagnostics，Roboscreen，Santa Cruz Biotechnology，Seikagaku  America，Serological Corporation，Serotec，SigmaAldrich，StemCell Technologies，Synaptic Systems GmbH，Technopharm，Terra Nova Biotechnology，TiterMax，Trillium Diagnostics，Upstate Biotechnology，US Biological，Vector Laboratories，Wako PureChemical Industries，和Zeptometrix。搜索了捕获抗体、检测抗体和分析物，以建立夹心免疫测定。试剂的订货和收货均有记录。
分三个步骤建立免疫测定：原型设计，验证，和试剂盒发布。当测定所用的两种抗体来自不同的物种，则采用标准的ELISA方法进行原型设计。使用标准的条件，在标准曲线中评价缀合有辣根过氧化物酶的抗宿主第二抗体。如果检测到好的标准曲线，则该测定进入下一步。使用相同宿主抗体的测定则直接进入下一步(例如，小鼠单克隆抗体夹心测定)。
使用来自Singulex，Inc.(St.Louis，MO)的Zeptosense检测平台对工作测定法进行验证。检测抗体首先缀合于荧光染料Alexa 647。缀合采用了标准的NHS酯化学方法，例如，根据生产商的方法进行。抗体标记之后，以夹心测定的形式测试该测定法，采用标准的条件。每一测定孔溶解于变性缓冲液，在Zeptosense平台上读取材料。
证实工作Zeptosense标准曲线之后，在24-96份血清样品上常规进行测定，以确定临床样品中正常的靶分析物分布。确定了测量生物学标记物所需血清的量在测定的线性动态范围内，然后测定进行至试剂盒发布。对于初始验证测定，每孔平均使用了0.004微升。
试剂盒的每一成分，包括生产商、目录号、批号、储存和工作浓度、标准曲线和血清要求等，均汇编至每一生物学标记物测定的标准操纵程序中。然后将这一试剂盒发布，用于测试临床样品。
实施例1
实施例1显示了在风险匹配(年龄，性别，BMI，等等)的病例对照研究设计中实施本发明。首先选出转变为糖尿病的对象，并基于基线特征与没有转变为糖尿病的对象进行风险匹配，对象来自大宗纵向普通群体研究。为了找到公式，从大宗研究中选择具有以下特征的对象：转变者(C)：必须是在5年内转变为糖尿病的；未转变者(NC)：必须是在至少8年的随诊中没有记录到其转变为糖尿病的。
分析了所有此类对象的“总群体”和选定的“基础群体”亚群体。基础群体占据总群体中的所有额外符合纳入标准的对象，即年龄(AGE)等于或大于39岁且BMI等于或大于25kg/m2。
表5给出了概括实施例1的每一研究群体分支的描述性统计学(注意HOMA-IR＝内稳态模型评估-胰岛素抵抗)。
表5：实施例1中的转变者和未转变者的基线特征
Figure GSB00000061323300921
Figure GSB00000061323300931
Figure GSB00000061323300941
Figure GSB00000061323300951
Figure GSB00000061323300961
测试了基线(入选研究时)样品。在该群体中测量的总ALLDBRISK在US 2007/0259377的图15(本文的图29)给出，在实施例1栏。
在使用统计学方法之前，根据合格/失败(pass/fail)标准查看每一ALLDBRISK测定板。考虑的参数包括位于标准曲线范围内的样品的数量，位于标准曲线范围内的血清对照，样品的CV和测定的动态范围。
计算仅最佳拟合临床参数模型以便找到将基于分析物的ALLDBRISK掺入至可能公式中所获得的测量值改进。US 2007/0259377图2(本文的图16)描绘了仅来自根据实施例1的基础群体测量和计算的临床参数产生的LDA分类模型的ROC曲线。US 2007/0259377图2(本文的图16)也含有AUC以及LOO和10倍交叉验证方法。这种分析方法中没有测量血液中携带的生物学标记物。
使用包括选定的临床参数和选定的普通常规风险因素的普通文献总体糖尿病风险指数计算基线比较。US 2007/0259377图3(本文的图17)显示了为实施例1的基础群体测量和计算的、根据糖尿病风险Stern模型的总体风险评估指数。
公式分析之前，根据US 2007/0259377图4(本文的图18)为每一ALLDBRISK给出的方法转化ALLDBRISK参数，并输入缺失的结果。如果数据缺失的量大于1％，则采用各种输入技术以评价对结果的影响，否则使用k-最近邻(k-Nearest Neighbor)方法(库EMV，R Project)(使用距离尺度和6个最近的邻居的相关性)以估计缺失的值。
通过作图并通过计算成对相关系数评价变量之间的多余的共变量、多共线性。如果相关性系数超过0.75，表明生物学标记物之间强烈缺乏独立性，提示它们应该被分开评估。使用逻辑回归计算单变量概括统计学，包括平均值、标准差和优势率。
US 2007/0259377图4(本文的图18)的表格概括了为实施例1的基础群体内的转变者分支和未转变者分支而测量的参数变异、生物学标记物转换和生物学标记物平均值反向转换浓度值的单变量分析结果。
US 2007/0259377图5(本文的图19)的表格概括了(在实施例1的基础群体中测量的)本发明的临床参数和生物学标记物的交叉相关性分析。
US 2007/0259377的图6A至6C(本文的图20A-20C)的多个图给出了(在实施例1的基础群体中测量的)本发明的临床参数和生物学标记物的系统聚类和主成分分析(PCA)的结果。
选择生物学标记物和构建模型
在各种预测模型、模型类型和模型参数中考虑了实施例1的基础群体的特征，这些公式的AUC结果概括于US 2007/0259377(本文的图21)的图7。总之，线性判别分析(LDA)公式在交叉验证的情况下始终具有最佳的预测性。
作为LDA模型的实例，以下系数代表相应的LDA模型的具有以下形式的线性判别式(LD)的术语：
LD＝系数1*生物学标记物1+系数2*生物学标记物2+系数3*生物学标记物3+3...
术语“生物学标记物1”、“生物学标记物2”、“生物学标记物3”...代表前面图4中给出的相应参数的转换值，其中浓度通常为log转换，DBP采用平方根函数转换，而HBA1C值为原始数据。进行转换以改正违反单变量常态的生物学标记物。
对于给定的对象，通过1/(1+EXP(-1*LD)来近似出在相关的LDA中在5年内转变为2型糖尿病的后期概率。如果结果＞0.5，则该模型将该对象分类为转变者。
表6显示了在定群A的样本中对选定一组ALLDBRISK和常规血液风险因素的ELDA和LDA SWS分析的结果。
表6
Figure GSB00000061323300981
模型验证
为了验证生物学标记物选择方法和潜在的推定算法，采用了既纳入特征选择也纳入算法估计的广泛交叉验证。采用两种常规交叉验证方案来确定模型的性能。已知弃一法交叉验证(leave-one-out CV)可产生几乎无偏差的预测误差估计值，但估计值的变异性通常较大。而10倍交叉验证可降低变异性，但可在误差估计值中引入偏差(Braga-Neto and Dougherty，2004)。为了降低这种估计值中的偏差，将10倍交叉验证重复10次，这样训练样本便有100次被随机分为训练组(其由样本的90％组成)和测试组(其由样本的剩余10％组成)。就降低变异而言，已经推荐将这种重复10倍CV估计器作为总体误差估计器之选(Kohavi，1995)。然后将模型的性能特征在所有10次交叉验证之间平均。
由于生物学标记物选择是在CV循环内进行的，因此通过根据生物学标记物在所有CV步骤中的出现频率对它们进行分级而评估生物学标记物的重要性。基于具有最大ROC曲线下面积的模型以及在具有最大面积的ROC曲线区域的临界处(即，敏感性作图的拐点)的敏感性和特异性而评估模型质量。
US 2007/0259377的图8(本文的图22)通过AUC显示了最主要的单变量、双变量和三变量LDA模型的ROC曲线，它们是在实施例1的基础群体中测量和计算的，而US 2007/0259377的图9(本文的图23)显示了LDA逐步选择模型的ROC曲线，同样在实施例1的基础群体中测量和计算的。所有测试参数的全部LDA预选套和在每一生物学标记物添加步骤处的模型AUC和Akaike Information Criterion(AIC)统计学显示于US2007/0259377的图10(本文的图24)，它们是在实施例1的基础群体中测量和计算的。
实施例2
实施例2证实了在一单独的基于总体纵向群体的研究中实施本发明，使用了可比较的选定的基础亚群体和明确糖尿病亚分析。
如实施例1那样，为了发现模型，从具有以下特征的样本组中选择对象：
■转变者(C)：必须在5年内已经转变为糖尿病
■未转变者(NC)：必须已经至少随诊8年而无糖尿病记录。
如实施例1那样，分析了所有此类对象的“总群体”和选定的“基础群体”亚群体。基础群体由总群体中那样额外符合年龄等于或大于39岁且BMI等于或大于25kg/m2的入选标准的所有对象组成。
表7给出了概括实施例2的每一研究群体分支的描述性统计学。
表7；实施例2和子集的基线特征
Figure GSB00000061323301001
Figure GSB00000061323301011
Figure GSB00000061323301031
Figure GSB00000061323301041
Figure GSB00000061323301061
按照与来自实施例2的样本相同的方式在基线样本上运行ALLDBRISK生物学标记物。
US 2007/0259377的图11(本文的图25)所示的表格概括了参数变量的单变量ANOVA分析，这些参数变量包括未转变者、转变者和糖尿病群体间的生物学标记物转换和生物学标记物平均值反向转换浓度值，它们是在实施例2的总群体的基线处测量和计算的。US 2007/0259377的图12(本文的图26)显示了临床参数和选定的生物学标记物的交叉相关性，它们是在实施例2的总群体中测量的。
US 2007/0259377的图13(本文的图27)图示了整个LDA预选套的测试参数和每一生物学标记物添加步骤处的模型AUC和AIC统计学，它们是在实施例2的总群体中测量和计算的，而US 2007/0259377的图14(本文的图28)图示了LDA预选套的血液中携带的生物学标记物(不包括临床参数)以及在同一群体中如在此所述的每一生物学标记物添加步骤处的模型特征。
实施例3
实施例3研究了前面两个实施例所获得的结果之间的差异和相似性。
图29的表格显示了实施例1和实施例2中测试的本文中所述的ALLDBRISK生物学标记物类别的所有参数。
图16A和16B分别显示的表格概括了在实施例1和2的各种分类模型类型和基础群体和总群体的情况下的ALLDBRISK生物学标记物选择。
图31进一步概括了为实施例1和2的总群体和基础群体测量和计算的所有潜在单变量、双变量和三变量组合的拟合LDA模型的全数列举，每一研究分别包括所有53个和49个记录的ALLDBRISK参数作为潜在模型参数。图32以图形方式显示了图31给出的数据，图32显示了满足使用实施例1的总群体的各种AUC要求的全部单变量、双变量和三变量模型的数量和百分比。
实施例4
基于9种生物学标记物的糖尿病风险评分的实施例
使用如下公式计算参数D：D＝-13.56*葡萄糖-0.62*CRP-0.70*胰岛素-0.89*GPT-0.92*HSPA1B+0.04*IGFBP2+0.66*ADIPOQ-0.67*LEP-0.69*TRIG。由公式DRS＝exp(D)/[1+exp(D)]得出糖尿病风险评分，或DRS。
实施例5
在与实施例1一样的总体研究群体中，在平均7.7年的研究期间，2753位个体中有148位转变为2型糖尿病。每一转变者按1∶2的比率与未转变者(296个对象)相匹配。针对以下各项对无关对象进行匹配：入选研究的年龄以及诊断或末次随诊的年龄、葡萄糖耐量状态、BMI、性别和存在(或不存在)糖尿病家族史。将对象的基线测试结果(例如BMI、年龄、SBP、DBP、空腹血糖、2小时葡萄糖、总胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酯和血清胰岛素)与生物学标记物定量相结合使用。
采用根据本发明所计算的糖尿病风险评分对群体进行分析。最高风险组EC组在不足5年内转变为糖尿病，该组的中位DRS为0.63，与之相比，NC组的评分为0.37(p＜0.0001)。也可以将在多于5年的时间内转变为糖尿病的LC组与EC组分开(p＝0.008)。因此，可以鉴定出具有低风险、中等风险和高风险的群体，并可推测出转变所需的时间。
实施例6
DRS评分还可关联并预测OGTT。图14显示了被训练用于预测糖尿病的三种此类评分的关联性能。
在此通过引用的方式将本文中通过援引而提及的所有出版物、专利、专利申请和公布的专利申请等的全部内容并入本说明书。特别是通过引用的方式将US 2007/0218519、国际专利申请WO 2007/044860和US 2007/0259377的全部内容并入本说明书。
尽管为了便于清楚理解的目的而通过举例说明的方式在一定程度上详细描述了上述本发明，但对于本领域人员显而易见的是，可以进行某些小的变化和改动。因此，这些描述和实施例不应理解为是对本发明的范围的限制。
实施例7
本实施例是对采用算法LDA和实施例4所给出的公式(DRS＝exp(D)/[1+exp(D)])计算风险的说明。
标记物选择
自人类对象收集的示例性数据集包括该数据集内的632份观察资料和65种潜在的血液中携带的生物学标记物(输入)。为了减少输入的数，采用了3种主要的标记物选择算法：单变量标记物选择、穷举性小模型搜索、和常规启发标记物选择技术的引导重复。引导标记物选择方法包括基于Akaike’s information criteria(AIC)和Hoetelling’s T2的前向、反向和逐步选择、基于方差分析的筛选、random forest筛选程序和基于Eigengene的线性判别分析。在100个引导重复上运用这些选择技术并将标记物计数列表并平均。为了控制模型的大小，以1/k对标记物计数进行加权，k是模型的大小。选择标记物用于以下基于排列测试的模型：排列算法输出并使用100个引导重复来计算这6种选择技术的加权标记物计数平均值。该方法重复20次，并利用加权标记物计数平均值的95百分位数作为截断值来鉴定远非随机方式所能选择的标记物。采用类似的排列技术来鉴定单变量特征和不同于随机方式的穷举性搜索。
算法构建
然后组合如上述所选择的标记物来计算产生功能性模型的系数。采用逻辑回归和/或线性判别分析分别基于最大可能性和最小平方均值来估计系数。首先，使用十分位图评价各个标记物的线性，如果发现强偏差则尝试进行转换。然后构建包括所有标记物的模型，检查系数，确定是否所有的系数都是必需的。使用输入的主要成分的回归模型、反向选择和步步为营法评价减少标记物数量的可能性。使用剩余的参数产生算法，所述算法是以50％组成员的先验概率为两种模型输出的每一种构建的线性模型。当病例和对照(也分别称为转变者和未转变者)的数量不平衡时，这种加权可用于平衡所得模型的敏感性和特异性。病例指的是受到分析以便确定其是否不同于对照的那些样本。
为了举例说明的目的，下文的表8给出了选定的生物学标记物的示例性系数，具有用于分析的所得截距。生物学标记物的转换值在20311(1)和77884(0)项目下给出。
Figure GSB00000061323301111
Figure GSB00000061323301121
风险计算
该算法产生了线性预测值lp，其与样本的组成员(例如病例或对照)相关，假定属于病例转变者组的先验概率为50％。可以利用以下公式将这种lp转换为个体对象的方便的评分(DRS)，分为0-10级：
DRS＝10*elp/(1+elp)
这种评分与以特定先验概率(假定特定概率为50％)发生转变的绝对风险相关联。将过去用于构建所述算法的先验概率改变为反映群体中“病例”的真实百分比的概率(基于该群体的流行病学数据)，这通过改变截距项α而有效地使得该线性模型发生变化，如下：
α’＝α+ln(π1/π0)
其中α’是新截距，α是假定50％先验的截距，π1是作为病例的先验概率，而π0是作为对照的先验概率。其他系数仍相同，计算线性预测值lp’。由此计算风险，如下：
风险＝elp’/(1+elp’)
该风险是对象可能成为病例(转变者)的概率。例如，风险为25％表明25％的具有相似DRS的人群将在5年内转变为糖尿病。
风险计算实例
为了计算表8中的算法LDA.BWD的风险，使用了以下生物学标记物值系数和截距：截距26.4567，ADIPOQ系数-0.66724，CHOL系数-2.66393，CRP系数0.70821，ENG系数-1.12999，FTH1系数0.711809，GLUCOSE系数17.46311，GPT系数1.087745，HBA1C系数12.05816，INSULIN系数665954，LEP系数0.696587，PLAT系数-0.99971，TRIG系数0.846546，和VCAM1系数0.995924。
对于两组对象，如下计算了表8中的转换的生物学标记物值(测量的浓度)、lp和评分，结果在表9中给出。
lp＝(ADIPOQ*-0.66724)+(CHOL*-2.66393)+(CRP*0.70821)+(ENG*-1.12999)+(FTH1*0.711809)+(GLUCOSE*17.46311)+(GPT*1.087745)+(HBA1C*12.05816)+(INSULIN*665954)+(LEP*0.696587)+(PLAT*-0.99971)+(TRIG*0.846546)+(VCAM1*0.995924)+-26.4567
DRS＝10*elp(1+elp)
表9
对象 组 lp DRS
  77884   0   1.426083   8.062902
  20311   1   -2.41455   0.820701
为了计算风险，根据被分析对象是其中一员的群体的流行病学数据改变先验预测性。在这一实例中，先验预测性改变为12.5％，并使用以下公式，所得的新截距(α’)是-28.4026
α’＝α+ln(π1/π0)
利用新截距，采用以下公式计算调整的线性预测值(lp’)和风险。表12给出了风险评分。
lp＝(ADIPOQ*-0.66724)+(CHOL*-2.66393)+(CRP*0.70821)+(ENG*-1.12999)+(FTH1*0.711809)+(GLUCOSE*17.46311)+(GPT*1.087745)+(HBA1C*12.05816)+(INSULIN*665954)+(LEP*0.696587)+(PLAT*-0.99971)+(TRIG*0.846546)+(VCAM1*0.995924)+-24.5108
风险＝elp’/(1+elp’)
表10
  对象   组   lp’   评分   风险
  77884   0   -0.51983   8.062902   0.372893
  20311   1   -4.36046   0.820701   0.012611
实施例8
实施例8以可比较地选定的基础亚群体和明确糖尿病亚分析证实了在扩大的总的纵向群体研究中实施本发明。
如实施例1那样，为了发现模型，从具有以下特征的样本组中选择对象：
转变者(C)：在第5年检查之前转变为糖尿病
未转变者(NC)：必须已经随诊至少5年而无糖尿病记录。
如实施例1那样，分析了所有此类对象的“总群体”和选定的“基础群体”亚群体。基础群体由总群体内所有额外符合以下入选标准的对象组成，所述入选标准为年龄等于或大于39岁，且BMI等于或大于25kg/m2。
以下表11给出了概括实施例8中所使用的扩大的总群体研究支的描述性统计学结果。
表11：
  转变者   未转变者   p
  N   160   472
  男性   110(68.8％)   279(59.1％)   0.031
  NFG/NGT   12(7.6％)   226(49.7％)   ＜0.0001
  仅IFG   46(29.1％)   174(38.2％)   0.0433
  仅IGT   25(15.8％)   19(4.2％)   ＜0.0001
  IFG和IGT   75(47.5％)   36(7.9％)   ＜0.0001
  家族史   48(30％)   98(20.8％)   0.0223
  年龄(岁)   50.15(45.2-55)   49.8(44.8-54.8)   ＜0.0001
  身高(cm)   172(166-179.125)   172(166-179)   0.9277
  体重(kg)   88.75(80.375-100.025)   84(76.7-93.2)   0.0001
  BMI(kg/m2)   29.7(27.475-32.85)   27.55(26.1-30.125)   ＜0.0001
  腰围(cm)   97(90.5-108.5)   93(86-98.5)   ＜0.0001
  臀围(cm)   106(101.5-113)   104(100-109)   0.004
  总胆固醇(mmol/l)   5.8(5.1-6.5)   5.7(5-6.4)   0.2513
  HDL胆固醇(mmol/l)   1.2(1.01-1.43)   1.3(1.09-1.57)   0.0013
  LDL胆固醇(mmol/l)   3.645(3.12-4.4)   3.605(3.0525-4.3)   0.6898
  甘油三酯(mmol/l)   1.6(1.275-2.2)   1.3(0.9-1.8)   ＜0.0001
  SBP(mmHg)   140(130-150)   130(120-144.25)   ＜0.0001
  DBP(mmHg)   90(80-96)   85(80-90)   0.0008
  空腹胰岛素(pmol/l)   57.5(37-81.25)   40(27-59)   ＜0.0001
  2-小时胰岛素(pmol/l)   324.5(210-486.25)   186(100-298)   ＜0.0001
  空腹血糖(mmol/l)   6.1(5.7-6.5)   5.6(5.3-6)   ＜0.0001
  2-小时葡萄糖(mmol/l)   8.4(7.1-9.475)   6.1(5.1-7)   ＜0.0001
  HBA1C(％)   6.1(5.8-6.4)   5.9(5.6-6.1)   ＜0.0001

Claims (108)

1.评估发生糖尿病状态的风险的方法，所述方法包括：
获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的测量值；和
基于来自一模型的输出而评估发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行；
其中所述生物学标记物包含：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；且至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
2.评估发生糖尿病状态的风险的方法，所述方法包括：
获得来自个体的至少一种生物学样品的生物学标记物测量值，所述个体是以往没有被诊断为患有糖尿病、前驱糖尿病、或糖尿病前期状态的对象；
将所述生物学标记物测量值与正常对照水平相比较；和
根据所述比较评估所述个体发生糖尿病状态的风险；
其中所述生物学标记物包含：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；以及至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
3.对通过测量一或多个临床参数和常规实验室风险因素而评估对象发生糖尿病状态的风险的方法的改进，包括：
获得生物学标记物测量数据，所述生物学标记物测量数据代表来自所述对象的样品中的至少两种生物学标记物的测量值，其中所述至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组；和
基于来自一模型的输出而评估所述对象发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行。
4.对通过测量一或多个临床参数和常规实验室风险因素而评估对象发生糖尿病状态的风险的方法的改进，包括：
获得生物学标记物测量数据，所述生物学标记物测量数据代表来自所述对象的样品中的至少两种生物学标记物的测量值，其中所述至少两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、FGA、INS、LEP、AGER、AHSG、ANG、APOE、CD14、FTH1、IGFBP1、IL2RA、VCAM1、VEGF、和VWF；和
基于来自一模型的输出而评估所述对象发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行。
5.评估发生糖尿病状态的风险的方法，所述方法包括：
获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的测量值；和
基于来自一模型的输出而评估发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行；
其中所述生物学标记物包含：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
6.权利要求1至5中任一项的方法或改进，其中评估风险包括使用所述模型基于所述生物学标记物测量数据计算指数值，其中所述指数值与所述对象发生糖尿病状态的风险相关联。
7.权利要求1至6中任一项的方法或改进，其中评估风险包括使用参考值对所述生物学标记物测量数据进行标准化。
8.权利要求1至7中任一项的方法或改进，其中所述糖尿病状态是2型糖尿病。
9.权利要求1至7中任一项的方法或改进，其中所述糖尿病状态是前驱糖尿病。
10.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述糖尿病状态选自代谢综合征、葡萄糖耐量降低、和空腹血糖异常。
11.权利要求1至10中任一项的方法或改进，其中所述获得生物学标记物测量数据步骤包括测量来自所述个体的至少一种生物学样品中的至少一种所述生物学标记物的水平。
12.权利要求1至11中任一项的方法或改进，其中在获得生物学标记物测量数据步骤之前，还包括自所述个体获得至少一种生物学样品的步骤。
13.权利要求1至12中任一项的方法或改进，其中所述至少一种生物学样品包括血液样品。
14.权利要求1至13中任一项的方法或改进，其中获得生物学标记物测量数据包括自预先存在的记录中获得代表至少一种生物学标记物水平测量值的数据。
15.权利要求1至14中任一项的方法或改进，其中评估风险包括计算糖尿病风险评分。
16.权利要求15的方法或改进，还包括将糖尿病风险评分报告给选自如下一组的至少一个实体：所述个体、组织、或数据库。
17.权利要求15至16中任一项的方法或改进，其中所述个体未曾被诊断为患有糖尿病。
18.权利要求15至17中任一项的方法或改进，其中所述糖尿病风险评分是2型糖尿病的风险评分。
19.权利要求15至18中任一项的方法或改进，还包括计算所述个体的第二糖尿病风险评分，其中所述第一和第二糖尿病风险评分基于代表不同时间点的生物学标记物状态测量值的生物学标记物测量数据。
20.一种试剂盒，其包含用于测量一组生物学标记物的试剂，其中所述生物学标记物是：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
21.权利要求20的试剂盒，其中至少一种所述试剂包含可检测标记物。
22.权利要求20或21的试剂盒，还包括分析工具，用于根据来自所述个体的至少一种生物学样品的所述一组生物学标记物的测量值来评估个体发生糖尿病状态的风险。
23.计算机可读介质，其具有用于评估发生糖尿病状态的风险的计算机可运行指令，所述计算机可读介质包括：
存储于所述计算机可读介质上并适合于由处理器运行以存储生物学标记物测量数据的程序，所述生物学标记物测量数据代表：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物；和
存储于所述计算机可读介质上并适合于由处理器运行以便通过分析所述生物学标记物测量数据而评估发生糖尿病状态的风险的程序。
24.一种诊断测试系统，其包括：
用于获得代表至少一种生物学样品中的多个生物学标记物水平的测试结果数据的装置；
用于收集和追踪一或多个个体的生物学样品的测试结果数据的装置；
用于根据DRS方程自生物学标记物测量数据计算指数值的装置，其中所述生物学标记物测量数据代表所测量的生物学标记物的水平，且其中所测量的生物学标记物的水平包括以下生物学标记物的水平：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物，和
用于报告所述指数值的装置。
25.权利要求24的诊断测试系统，其中所述指数值是糖尿病风险评分。
26.权利要求24或25的诊断测试系统，其中根据权利要求15的方法计算糖尿病风险评分。
27.权利要求24至26中任一项的诊断测试系统，其中所述用于收集和追踪代表一或多个个体的测试结果数据的装置包括数据结构或数据库。
28.权利要求24至27中任一项的诊断测试系统，其中所述用于计算糖尿病风险评分的装置包括计算机或微处理器。
29.权利要求24至28中任一项的诊断测试系统，其中所述用于报告糖尿病风险评分的装置包括可视显示器、声音输出端、与数据结构或数据库的连接、或打印机。
30.用于评估发生糖尿病状态的风险的医学诊断测试系统，所述系统包括：
数据收集工具，其适合于收集来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物测量值的生物学标记物测量数据；和
分析工具，其包括统计学分析机，所述统计学分析机适合于产生发生糖尿病状态的风险与所述生物学标记物的测量值之间的关联性的表示法，其中所述关联性的表示法适合于被运行以产生结果；和
指数计算工具，其适合于分析所述结果以确定所述个体发生糖尿病状态的风险并将所述结果表示为指数值；
其中所述生物学标记物包含：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
31.权利要求30的系统，其中所述分析工具包括第一分析工具，所述第一分析工具包括第一统计学分析机，所述系统还包括第二分析工具，所述第二分析工具包括第二统计学分析机，所述第二统计学分析机适合于选择发生糖尿病状态的风险与所述生物学标记物的测量值之间的关联性的表示法，所述表示法选自多种能够表示所述关联性的表示法。
32.权利要求30或31的系统，还包括报告工具，所述报告工具适合于产生包括所述指数值的报告。
33.产生用于评估发生糖尿病状态的风险的模型的方法，所述方法包括：获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自群体的生物学标记物的测量值并包括所述群体的终点；
将至少所述群体的亚组的生物学标记物测量数据输入一模型；
使用所输入的生物学标记物测量数据来训练所述模型的终点，以产生发生糖尿病状态的风险与来自个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物测量值之间的关联性的表示法；
其中用以获得测量数据的所述生物学标记物包括：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
34.权利要求1至33中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF。
35.权利要求1至34中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6A所列的RDMARKER组的至少三种生物学标记物。
36.权利要求35的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述至少三种生物学标记物占据图6A中所列的一组。
37.权利要求1至34中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自RDMARKERS的至少四种生物学标记物。
38.权利要求1至34中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自RDMARKERS的至少五种生物学标记物，且优选地为选自RDMARKERS的至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、或11种生物学标记物。
39.权利要求1至34中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括至少三种生物学标记物，
其中至少两种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GLUCOSE、GPT、HBA1C、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和
其中至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF。
40.权利要求1至34中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括至少三种生物学标记物，
其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；
至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和
至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF。
41.权利要求1至34中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括至少三种生物学标记物，
其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，和
至少第三种生物学标记物，其选自表4所列的任一生物学标记物。
42.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少三种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物。
43.权利要求41或42的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少两种所述的生物学标记物选自核心生物学标记物I中的生物学标记物。
44.权利要求43的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少两种所述的生物学标记物选自核心生物学标记物II中的生物学标记物。
45.权利要求41或42的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少三种所述的生物学标记物选自核心生物学标记物I中的生物学标记物。
46.权利要求41至45中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少一种生物学标记物选自表4中的常规实验室风险因素中的生物学标记物。
47.权利要求46的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述至少一种常规实验室风险因素是HBA1C或葡萄糖。
48.权利要求41至46中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少一种生物学标记物选自表4中的临床参数中的生物学标记物。
49.权利要求41至48中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少一种生物学标记物选自额外的生物学标记物I中的生物学标记物。
50.权利要求41至49中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少一种生物学标记物选自额外的生物学标记物II中的生物学标记物。
51.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少三种所述的生物学标记物选自由核心生物学标记物I、核心生物学标记物II、常规实验室风险因素、临床参数、和额外的生物学标记物I组成的组中的生物学标记物。
52.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少三种所述的生物学标记物选自由核心生物学标记物I、核心生物学标记物II、常规实验室风险因素、临床参数、和额外的生物学标记物II组成的组中的生物学标记物。
53.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少三种所述的生物学标记物选自由核心生物学标记物I、核心生物学标记物II、常规实验室风险因素、和临床参数组成的组中的生物学标记物。
54.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少三种所述的生物学标记物选自核心生物学标记物II。
55.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括至少四种生物学标记物，所述至少四种生物学标记物选自由核心生物学标记物I、核心生物学标记物II、常规实验室风险因素、临床参数、额外的生物学标记物I、和额外的生物学标记物II组成的组中的生物学标记物。
56.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括至少五种生物学标记物，所述至少五种生物学标记物选自由核心生物学标记物I、核心生物学标记物II、常规实验室风险因素、临床参数、额外的生物学标记物I、和额外的生物学标记物II组成的组中的生物学标记物。
57.权利要求41至56中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少一种所述的标记物是收缩压(SBP)。
58.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中第一生物学标记物是ADIPOQ，第二生物学标记物选自核心生物学标记物I中的生物学标记物，而第三生物学标记物选自核心生物学标记物I或核心生物学标记物II中的生物学标记物。
59.权利要求58的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述第二生物学标记物是IGFBP1。
60.权利要求59的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述第三生物学标记物是INS。
61.权利要求41的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中至少四种生物学标记物选自核心生物学标记物I和核心生物学标记物II中的生物学标记物。
62.权利要求1-61中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中一种所述的生物学标记物是INS(INS)。
63.权利要求1-62中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中一种所述的生物学标记物是LEP。
64.权利要求1-63中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中一种所述的生物学标记物是ADIPOQ。
65.权利要求1-64中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中一种所述的生物学标记物是CRP。
66.权利要求1-65中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中一种所述的生物学标记物是纤维蛋白原alpha chain(FGA)。
67.权利要求1-66中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中一种所述的生物学标记物是HBA1C。
68.权利要求1-67中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中一种所述的生物学标记物是葡萄糖。
69.权利要求1-68中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括白细胞介素18(IL-18)。
70.权利要求1-69中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括铁蛋白(FTH)。
71.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图2的组中的一组3个标记物。
72.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6A的组中的一组所给出的3个标记物。
73.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图7A的组中的一组所给出的3个标记物。
74.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6B的组中的一组所给出的4个标记物。
75.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图7B的组中的一组所给出的4个标记物。
76.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6C的组中的一组所给出的5个标记物。
77.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图7C的组中的一组所给出的5个标记物。
78.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6D的组中的一组所给出的6个标记物。
79.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图7D的组中的一组所给出的6个标记物。
80.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6E的组中的一组所给出的7个标记物。
81.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图7E的组中的一组所给出的7个标记物。
82.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6F的组中的一组所给出的8个标记物。
83.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6G的组中的一组所给出的9个标记物。
84.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6H的组中的一组所给出的10个标记物。
85.权利要求1至70中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括选自图6I的组中所给出的11个标记物。
86.权利要求1至33中任一项的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括至少五种ALLDBRISK标记物。
87.权利要求86的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括至少10种ALLDBRISK标记物。
88.权利要求87的方法、改进、试剂盒、计算机可读介质、或系统，其中所述生物学标记物包括图12中的感兴趣的标记物。
89.预防糖尿病的方法，其包括：
获得代表个体的糖尿病风险评分的风险评分数据，其中根据权利要求15的方法或改进计算所述糖尿病风险评分；和
产生代表给个体开具用于延迟或预防糖尿病发作的治疗方案的处方的处方治疗数据，所述个体通过所述糖尿病风险评分被鉴定为具有发生糖尿病的高风险。
90.预防糖尿病的方法，其包括：
根据权利要求1-88中任一项的方法或改进评估至少一个对象发生糖尿病状态的风险；和
使用用于延迟或预防糖尿病发作的治疗方案治疗被鉴定为具有发生糖尿病的高风险的对象。
91.权利要求89或90的方法，其中所述治疗方案包括选自如下一组中的至少一种治疗剂：INS、INS类似物、降糖药、抗炎剂、降脂药、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、环加氧酶-2(COX-2)抑制剂、COX-2抑制剂的前体药物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、肾素抑制剂、脂肪酶抑制剂、糊精类似物、钠葡糖共转运蛋白2抑制剂、双重脂肪甘油三酯脂酶和PI3激酶激活物、神经肽Y受体拮抗剂、人类激素类似物、大麻素受体拮抗剂、三单胺氧化酶重摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂、1型11β-羟类固醇脱氢酶(11b-HSD1)抑制剂、皮质醇合成抑制剂、糖异生抑制剂、葡糖激酶激活物、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B的反义抑制剂、胰岛新生治疗和倍他司汀。
92.权利要求89或90的方法，其中所述治疗方案包括选自如下一组中的至少一种治疗剂：阿卡波糖、二甲双胍、曲格列酮和罗格列酮。
93.对一个群体的个体进行分级或分组的方法，包括：
获得代表所述群体中的个体的糖尿病风险评分的糖尿病风险评分数据，其中根据权利要求15的方法或改进计算所述糖尿病风险评分；和
基于包含所获得的糖尿病风险评分数据的因素，将所述群体内的个体相对于所述群体内的其余个体进行分级或将所述群体分为至少两个组。
94.权利要求93的方法，还包括将代表所述群体的个体的分级或分组的分级数据用于以下一或多个目的：
确定个体在健康保险方面的合格程度；
确定个体的健康保险的费用；
确定个体成为卫生保健计划、保健组织、或优先提供医疗服务组织的会员的费用；
给卫生保健计划、保健组织、或优先提供医疗服务组织中的个体分配卫生保健从业者。
95.权利要求93的方法，还包括将代表所述群体的个体的分级或分组的分级数据用于选自如下一组中的一或多个目的：
给个体或一组个体推荐治疗干预措施或生活方式干预措施；
管理个体或一组个体的卫生保健；
监测个体或一组个体的健康状况；或
监测个体或一组个体的卫生保健治疗、治疗干预措施、或生活方式干预措施。
96.评估个体的糖尿病状态的当前状况的方法，所述方法包括：
获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自所述个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的测量值；和
基于来自一模型的输出而评估所述个体的糖尿病状态的当前状况，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行；
其中所述生物学标记物包含：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ；CRP；GLUCOSE；GPT；HBA1C；HSPA1B；IGFBP1；IGFBP2；INS.LEP；和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
97.权利要求96的方法，其中所述个体的糖尿病状态的当前状况是2型糖尿病。
98.权利要求96的方法，其中所述个体的糖尿病状态的当前状况是葡萄糖耐量降低(IGT)。
99.权利要求96的方法，其中所述个体的糖尿病状态的当前状况是空腹血糖异常(IFG)。
100.权利要求96的方法，其中所述个体是妊娠个体。
101.权利要求96的方法，其中所述个体的糖尿病状态的当前状况是正常葡萄糖耐量(NCT)。
102.评估个体的糖尿病替代终点的方法，所述方法包括：
获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自所述个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的测量值；和
基于来自一模型的输出评估所述个体的糖尿病替代终点，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行；
其中所述生物学标记物包含：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ；CRP；GLUCOSE；GPT；HBA1C；HSPA1B；IGFBP1；IGFBP2；INS.LEP；和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(iv)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
103.权利要求100的方法，其中所述替代终点是口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。
104.评估具有已知葡萄糖类型的个体发生糖尿病状态的风险的方法，所述方法包括：
获得生物学标记物测量数据，其中所述生物学标记物测量数据代表来自所述个体的至少一种生物学样品中的生物学标记物的测量值；和
基于来自一模型的输出而评估发生糖尿病状态的风险，其中所述模型基于所述生物学标记物测量数据的输入而运行；
其中所述生物学标记物包含：
(i)至少三种生物学标记物，其中所述生物学标记物中的三种选自图6A所列的RDMARKER组；或
(ii)选自RDMARKERS中的至少四种生物学标记物；或
(iii)至少三种生物学标记物，其中两种生物学标记物选自ADIPOQ；CRP；GLUCOSE；GPT；HBA1C；HSPA1B；IGFBP1；IGFBP2；INS.LEP；和TRIG；而一种生物学标记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(IV)至少三种生物学标记物，其中至少一种生物学标记物选自GLUCOSE
和HBA1C；至少一种生物学标记物选自ADIPOQ、CRP、GPT、HSPA1B、IGFBP1、IGFBP2、INS、LEP和TRIG；和至少一种生物学标
记物选自表1、表2和表3的ALLDBRISK、CP和TLRF；或
(v)至少三种生物学标记物，其中至少两种生物学标记物选自由核心生物学标记物I和核心生物学标记物II组成的组中的生物学标记物，而至少第三种生物学标记物选自表4所列的任一生物学标记物。
105.权利要求104的方法，其中所述个体的葡萄糖类型是空腹血糖异常(IFG)。
106.权利要求104的方法，其中所述个体的葡萄糖类型是正常葡萄糖耐量(NGT)。
107.权利要求104的方法，其中所述个体的葡萄糖类型是葡萄糖耐量降低(IGT)。
108.权利要求104的方法，其中所述个体的葡萄糖类型是2型糖尿病。
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