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CN102316870A - sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍 - Google Patents

sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍 Download PDF

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CN102316870A
CN102316870A CN2010800047775A CN201080004777A CN102316870A CN 102316870 A CN102316870 A CN 102316870A CN 2010800047775 A CN2010800047775 A CN 2010800047775A CN 201080004777 A CN201080004777 A CN 201080004777A CN 102316870 A CN102316870 A CN 102316870A
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vardenafil
med
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P·桑德纳
J-P·施塔施
M-F·伯切尔
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Bayer Pharma AG
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Abstract

本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和磷酸二酯酶(PDEs)，以及sGC刺激剂、sGC活化剂和PDE抑制剂的药理学。更特别地，本发明涉及sGC刺激剂和sGC活化剂联合PDE5抑制剂在制备用于治疗雄性勃起功能障碍(MED)的药物中的应用，特别是用于对PDE5抑制剂没有反应或不充分反应的难以治疗患者的MED治疗。

Description

sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和磷酸二酯酶(PDEs)以及sGC刺激剂、sGC活化剂与PDE抑制剂的药理学。更特别地，本发明涉及sGC刺激剂和sGC活化剂联合PDE5抑制剂在制备用于治疗雄性勃起功能障碍(MED)的药物中的应用，特别是用于对PDE5抑制剂没有反应或不充分反应的难以治疗患者的MED治疗。
发明背景
环核苷酸——环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)，在数十年之前被发现，并且代表细胞中最重要的第二信使途径之一。已经充分确立，细胞内cGMP库的调节对生理学和病理生理学有实质性影响，并且是药物干预的一个基本原则(Eugenoy等，2006)。除了治疗心血管、肺或CNS-障碍之外，有充分的证据显示cGMP的增加对于泌尿道障碍也是一种非常有效的治疗选择(Sandner等，2007a)。显示出，PDE5抑制剂可以用于治疗以膀胱过度活动(OAB)和下尿路症状(LUTS)为特征的症状性BPH(Porst等，2007，Koehler and McVary 2008)。但最突出并且充分确立的是cGMP对阴茎功能的作用。
在近几年期间，对于阴茎功能和勃起功能障碍(ED)的基本理解已经变得非常清楚，且由各种科学出版物所包含，以及也被广泛地评述(De Tejada等，2004)。包括NO、催产素和多巴胺在内的各种神经递质被认为是勃起前神经递质，是阴茎勃起所必须的。在直接或精神性的性刺激期间，一氧化氮由阴茎中副交感神经、非肾上腺素能、非胆碱能(NANC)神经元的神经末梢中的神经元NO合酶(nNOS)合成，并且也由血管内皮细胞和阴茎海绵体腔隙空间中的内皮NO合酶(eNOS)合成，其活化平滑肌细胞可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。该NO-产生导致增加的细胞内cGMP水平，这导致阴茎海绵体和阴茎小动脉中的平滑肌松弛。动脉平滑肌的松弛伴随阴茎血流增加和海绵体组织的增大，最终导致阴茎勃起。(Schultheiss and Stief 1999，Lue 2000)(图2)。cGMP水平通过经由鸟苷酸环化酶(sGC)的其合成速率、和经cGMP-水解磷酸二酯酶将其水解成生理上失活的GMP来调节。PDE5在人阴茎海绵体中最重要，并且PDE5的抑制导致cGMP水平的增加。
因此，通过PDE5抑制剂增加cGMP水平是得到认可的用于治疗勃起功能障碍的一线治疗和黄金标准(Shabsigh等，2006，Sandner等，2007b)。
然而，在病理状况例如糖尿病和/或冠状动脉心脏病、高血压或脊髓损伤下通过NANC神经和/或内皮的NO释放减少，这因此导致cGMP合成降低。由于有限的内皮或神经元NO产生，在这些患者中PDE5抑制剂的效应受到限制，或PDE5抑制剂是无效的。虽然在一般的ED-群体中，PDE5类型的抑制剂代表了高效治疗选择，但30-50％的ED患者对于PDE5抑制剂没有充分的反应(Sabsigh等，2004，De Tajada 2004)。为了引起cGMP的一些逆转，PDE5抑制剂的临床有效性最终需要最小的NO信号，否则PDE5抑制将不能增加细胞内cGMP和引起血管舒张。即，在根治性前列腺切除术或严重的糖尿病性神经病期间海绵体神经的完全破坏可为病理状况，其主要限制采用PDE5抑制剂治疗的成功性(De Tejada 2004)。因此，在NO/cGMP系统中，主动刺激海阴茎绵体内cGMP产生(例如用NO-供体)的新治疗原则是另一个研究途径，并且可能也能够克服PDE5-抗性ED。具有轻度和中度ED的患者也将得益于鸟苷酸环化酶的刺激和活化。因此，以NO-非依赖性方式活化sGC的化合物可能因而提供超越现有疗法的相当大的优点。
NO-非依赖性地活化sGC的两类化合物最近已得到鉴定：血红素-依赖性sGC刺激剂，例如根据式(2)化合物的BAY 41-2272、根据式(1)化合物的BAY41-8543、和根据式(3)化合物的BAY 63-2521；以及血红素-非依赖性sGC活化剂，例如根据式(5)化合物的BAY 58-2667、和根据式(6)化合物的HMR-1766(评述参见Evgenov等，2006)。
已临床前证实了，鸟苷酸环化酶的刺激可以用于ED的治疗。已对sGC刺激剂，例如YC-1(Ko等，1994，Mizusawa等，2002)、BAY 41-2272(Stasch等，2001)、A-350619(Miller等，2003)或BAY 63-2521(Münter等，2002)进行临床前研究。sGC刺激剂BAY 41-2272可以在体外松弛人和兔的海绵体组织(Kalsi等，2003，Baracat等，2003)。同样的化合物BAY 63-2521也在静脉内和口服应用后，在兔体内引起稳定的勃起(Bischoff等，2003；Münter 2002)。此外，已经证实在具有严重糖尿病-诱导性ED的大鼠中，用BAY 41-2272活化sGC可具有优点，在该大鼠中PDE5抑制剂具有中度效力(Kalsi等，2004)。这些结果显示，除了PDE5抑制剂之外，经由sGC刺激的cGMP增加可导致对于ED的替代治疗选择。由于勃起严重地依赖于一氧化氮(NO)和cGMP水平，由于低内源性NO/cGMP产生，30-40％的患者对于PDE5抑制剂没有反应。对于此类PDE5无反应者，通过sGC刺激剂直接刺激或活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)可能能够克服此种效力的不足。然而，基于sGC在不同组织中的普遍分布，这些化合物的应用显然受到对全身血压的影响的限制。
因此，我们研究了在动物模型中在体内，sGC刺激剂和sGC活化剂、即根据式(4)化合物的BAY 60-4552，与PDE5抑制剂、即伐地那非(vardenafil)的联合。
我们发现在我们的动物模型中在体内：
●sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552在伐地那非的范围内在兔和大鼠中可引起显著的勃起(实施例1)。
●作为独立治疗的sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552在其中PDE5抑制剂即伐地那非不起作用的兔的PDE5-抗性ED模型中是有效的(实施例1)。
●作为独立治疗的sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552在兔和大鼠中在血压方面产生实质性的降低(实施例5)，其限制sGC刺激剂和sGC活化剂的独立应用。
●sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔的PDE5-抑制剂-抗性ED模型中是有效的(实施例2)。
●sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔的PDE5-抑制剂-抗性ED模型中显示出大于加和作用(实施例2)。
●sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在大鼠的PDE5-抑制剂-抗性ED模型中是有效的，即在L-NAME大鼠ED-模型(实施例3)及海绵体神经挤压大鼠ED-模型(实施例4)中是有效的。
●sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔和大鼠中没有显示对血压的加和作用或大于加和作用(实施例5)。
●sGC刺激剂和活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合是安全的，具有与伐地那非相似的血液动力学分布(profile)(实施例5)。
●sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔ED模型中，在伐地那非和西地那非(sildenafil)的范围内，在对于PDE5抑制剂即伐地那非治疗通常有反应的兔的阴茎功能上是有效的(实施例6)。
●sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在对于PDE5抑制剂即伐地那非、西地那非、他达拉非(Tadalafil)通常有反应的兔中具有显著较高的反应者率(responder rate)(实施例7)。
●临床研究(实施例8)。
因此，我们完全出乎意料地发现，sGC刺激剂或sGC活化剂与PDE5抑制剂的联合在兔和大鼠的动物模型中，对阴茎勃起上不仅具有加和作用，而且具有超加和作用。在这些模型中，PDE5抑制剂不起作用，并且sGC刺激剂和sGC活化剂只具有中度效力。
此外，对全身血压未见到超加和作用。与单独的sGC刺激剂和sGC活化剂相比较，联合在血压上仅显示适度的降低。由于sGC刺激剂和sGC活化剂对于全身血压的强作用，这又是完全出乎意料的。
此外，我们发现，通过仅使用低剂量sGC刺激剂成分，该联合避免了血液动力学副作用。
最后，联合中的单一成分——sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的最佳比例可已经得到鉴定。当使用相似剂量的sGC刺激剂或sGC活化剂、和PDE5抑制剂时，或当降低sGC刺激剂或sGC活化剂剂量至PDE5抑制剂剂量的1/10和1/20倍时。
优选的剂量范围是0.1毫克(mg)至1mg的sGC刺激剂或sGC活化剂、和2.5mg至20mg的PDE5抑制剂。
优选的剂量是1mg的sGC刺激剂或sGC活化剂、和10mg的PDE5抑制剂。
另一个优选的剂量是1mg的sGC刺激剂或sGC活化剂、和20mg的PDE5抑制剂。
另一个优选的剂量是0.5mg的sGC刺激剂或sGC活化剂、和10mg的PDE5抑制剂。
另一个优选的剂量是0.5mg的sGC刺激剂或sGC活化剂、和20mg的PDE5抑制剂。
此外，我们显示了在其中PDE5抑制剂已经是有效的动物模型中，sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合对阴茎勃起具有完全的活性，然而，当与PDE5抑制剂相比时，其产生实质上更高的反应者率。
因此，在有关治疗失败的一般ED群体中，联合可以具有超越PDE5抑制剂的优越性。
总之，我们发现了sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合在兔和大鼠的动物模型中对阴茎勃起不仅具有加和作用，而且具有超加和作用，但是对血压没有显示此超加和作用。
由于sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合的这种超加和效应，这些联合在其中PDE5抑制剂起作用的ED中是高度有效的，但是将产生更高的初次(first attempt)反应者率。
由于sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合的这种超加和效应，这些联合在其中PDE5抑制剂不起作用并且单独的sGC刺激剂和活化剂具有中度效力的ED中是有效的。
因此，在一般的ED群体中，相比于已知的ED-治疗，sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合对于ED的治疗会具有实质上的优点，尤其是在难以治疗的ED群体中将具有实质上的优点。
发明内容
通过本发明的治疗剂处理的泌尿道障碍——其特别是且具有实质上优点地可以通过上述sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂治疗，是泌尿生殖障碍，包括雄性性功能障碍(MED)。
MED被定义为“不能获得和/或维持阴茎勃起用于满意的性表现”(NIHConsensus Development Panel on Impotence，1993)。
MED进一步指具有轻度、中度及重度MED的患者。
MED也指由即精神性、器质性、血管性、内分泌性、神经性、动脉性、药物诱导性、纤维变性起因引起的MED。
MED也指射精障碍如早泄(PE)、性高潮障碍(不能达到性高潮)或性欲障碍如性欲减退障碍(HSDD)。
一般地，具有轻度MED的患者将受益于特定的sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合，并且其提供超过本领域已知的治疗方法、即PDE5抑制剂的优点。
特别地，具有中度和重度MED的患者将受益于特定的sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合，并且此治疗提供超过本领域已知的治疗方法、即PDE5抑制剂的实质上的优点。
此外，特定的sGC刺激剂或sGC活化剂和PDE5抑制剂的联合在低血压副作用方面具有超过本领域已知的治疗方法的实质上的优点，所述已知的治疗方法即NO-供体、sGC刺激剂或sGC活化剂。
本发明提供了sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，并且在效力上优于已知的治疗方法。
本发明提供了sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，并且在副作用分布方面优于已知的治疗方法。
本发明提供了sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，其中sGC刺激剂或sGC活化剂以相同的范围给药，然后是PDE5抑制剂，并且给药剂量低至PDE5抑制剂剂量的1/10和/或1/20。
本发明提供了sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，其用于治疗泌尿道障碍，特别是MED，其中sGC刺激剂或sGC活化剂的剂量范围为0.1mg至1mg，并且PDE5抑制剂的剂量范围为2.5至20mg。sGC刺激剂和PDE5抑制剂联合给药的首次研究在健康雄性受试者中进行(实施例8)。
鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂和sGC活化剂优选为选自下列的化合物：
●2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶-二胺(1)，其也在WO 00/06569中描述为实施例16，其在此引入作为参考，
●2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(pyrimidinamine)(2)，其也在WO 02/42301中描述为实施例1，其在此引入作为参考，
●甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯(3)，其也在WO 03/095451中描述为实施例8，其在此引入作为参考，
●甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-氨基甲酸酯(4)，其也在WO 03/095451中描述为实施例5，其在此引入作为参考，
和
●4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，其也在WO 01/019780中描述为实施例8a，其在此引入作为参考，
和
●5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)，其描述于WO 00/02851中，
●2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(7)，其描述于WO 00/02851中，
Figure BPA00001425176400071
化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(6)和(7)是已知的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，其以前已描述用于治疗稳定型心绞痛或勃起功能障碍。
化合物(5)已知为sGC活化剂。
用于泌尿道障碍的联合治疗的PDE-5抑制剂特别是：他达拉非((6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)吡嗪并(1`，2`:1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚-1，4-二酮)、伐地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5，1-f)(1，2，4)三嗪-4-酮)、西地那非(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2，4，7，8-四氮杂双环[4.3.0]壬-3，8，10-三烯-5-酮)、乌地那非(Udenafil)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰胺磺酰基)苯基]-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮、达生他非(Dasantafil)7-(3-溴-4-甲氧基苄基)-1-乙基-8-[[(1，2)-2-羟基环戊基]氨基]-3-(2-羟基乙基)-3，7-二氢-1-嘌呤-2，6-二酮、阿伐那非(Avanafil)4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、米罗那非(Mirodenafil)、洛地那非(Lodenafil)、UK 369.003、UK 371.800、Surface Logix的SLx 2101、LAS 34179三唑并[1，2-]黄嘌呤、6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪)磺酰基]苯基，或前述PDE5抑制剂的盐、水合物或盐的水合物。
本发明的药物组合物被配制成与其意图的给药途径相容。给药途径的实例包括胃肠外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、透皮(局部)、跨粘膜和直肠给药。适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如：水，乙醇，药学上可接受的多元醇如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇，及其合适的混合物。可以维持适当的流动性，例如，通过使用如卵磷脂的涂层，通过在分散液情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现微生物作用的预防，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，组合物中将优选包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇(maitol)山梨醇氯化钠。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压制成片剂。对于口服治疗给药的目的，活性化合物可以掺入赋形剂，并且以片剂、含片或胶囊形式应用。口服组合物也可以使用流体载体制备，用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口使用并且漱口和吐出或吞入。
药学上相容的粘合剂和/或辅助材料可以作为组合物的一部分包含。片剂、丸剂、胶囊、含片等可以包括任意下列成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、西黄耆胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、或玉米淀粉(con 1 starch)；润滑剂如硬脂酸镁或Sterote；助流剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子矫味剂。
关于吸入给药，由含有适当抛射剂例如如二氧化碳的气体的加压容器或分配器、或喷雾器，以气溶胶喷雾的形式递送化合物。
也可以通过跨粘膜或透皮方式进行全身给药。关于跨粘膜或透皮给药，在制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂，该渗透剂是本技术领域中一般已知的，并且对于跨粘膜给药包含例如清洁剂、胆盐和梭链孢酸衍生物。跨粘膜给药可以通过使用鼻喷雾或栓剂而完成。对于透皮给药，将活性化合物配制成本领域一般已知的软膏、油膏、凝胶或乳膏剂。
化合物也可以以用于直肠递送的栓剂(例如具有如可可脂和其它甘油酯的常规栓剂基质)或保留灌肠剂的形式配制。
在一个实施方案中，将活性化合物与载体一起制备，该载体会保护化合物抵抗从身体中的快速消除，如控释制剂，包括植入剂和微胶囊化递送系统。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类和聚乳酸。
在另一个实施方案中，本发明提供sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂，以及它们在制备用于MED的药物组合物中的应用，由此这些联合包括i)包含具有sGC刺激或活化作用以及PDE-5抑制活性的化合物的药物组合物，或ii)在一个使用单位中作为固定联合包含一种sGC刺激剂和sGC活化剂以及至少一种PDE5抑制剂的药物组合物，或iii)含有至少两组药物组合物的试剂盒，每组由含至少一剂量的单位的PDE-5抑制剂的至少一种药物制剂、和含至少一剂量的单位的sGC活化剂或sGC刺激剂的至少一种药物制剂组成，由此所述药物组合物的各使用单位作为单剂量或以多剂量顺序地联合给药。
特别地，本发明提供：
药物组合物，其用于治疗由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病，其包含至少一种选自下列的化合物：
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)，
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，
甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯(3)，和
甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-氨基甲酸酯(4)，和
5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)，
2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(7)，和
4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，
和至少一种选自下列的化合物：
他达拉非((6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)吡嗪并(1`，2`:1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚-1，4-二酮)、伐地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5，1-f)(1，2，4)三嗪-4-酮)、西地那非(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2，4，7，8-四氮杂双环[4.3.0]壬-3，8，10-三烯-5-酮)、乌地那非5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基-乙基-酰胺磺酰基)苯基]-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮、达生他非7-(3-溴-4-甲氧基苄基)-1-乙基-8-[[(1，2)-2-羟基环戊基]氨基]-3-(2-羟基乙基)-3，7-二氢-1-嘌呤-2，6-二酮、阿伐那非4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、米罗那非、洛地那非、UK 369.003、UK 371.800、Surface Logix的SLx 2101、和/或LAS 34179三唑并[1，2-]黄嘌呤、6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪)磺酰基]苯基，或前述PDE5抑制剂的盐、水合物或盐的水合物。
sGC刺激剂和活化剂在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病。
至少一种sGC刺激剂或活化剂和至少一种PDE5抑制剂的联合在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病。
选自下列sGC刺激剂和活化剂组的sGC刺激剂或活化剂在制备药物组合物中的应用：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯(3)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)，5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)，2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(7)，和4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，所述药物组合物用于治疗由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病。
选自下列sGC刺激剂和活化剂组的至少一种sGC刺激剂和活化剂：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯(3)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)，5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)，2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(7)，和4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，
以及选自下列PDE-5抑制剂组的至少一种PDE-5抑制剂：伐地那非(2-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-1-磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5，1-f)(1，2，4)三嗪-4-酮)、西地那非(3-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2，4，7，8-四氮杂双环[4.3.0]壬-3，8，10-三烯-5-酮)、和他达拉非((6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)，在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病。
用于治疗上述疾病的药物组合物的制备方法，其中可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和活化剂选自下列化合物组：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯(3)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-氨基甲酸酯(4)，5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)，2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(7)，和4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)。
如上述药物组合物的应用，其用于在哺乳动物中刺激和活化可溶性鸟苷酸环化酶，所述哺乳动物患有由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病。
如上述药物组合物的应用，其用于在哺乳动物中刺激和活化可溶性鸟苷酸环化酶以及用于调节PDE活性，所述哺乳动物患有由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病。
试剂盒(a kit of parts)，其用于治疗由MED，尤其是轻度、中度和重度MED所组成的疾病群中包含的疾病。
药物组合物，其包含至少甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-氨基甲酸酯(4)和/或4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基)苯基)乙基]氨基)甲基)苯甲酸(5)，和至少西地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非、洛地那非、UK 369.003、UK 371.800、SLx 2101和LAS 34179，并且优选伐地那非，或前述PDE5抑制剂的盐、水合物或盐的水合物，用于治疗雄性勃起功能障碍，包括轻度、中度和重度MED。
为了澄清sGC刺激剂和sGC活化剂单独以及与伐地那非联合的作用，进行了实验。
特别地，在其中PDE5抑制剂无效的3个动物模型(实施例1、2、3、4)中，在体内测试单独的sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552以及其与PDE5抑制剂即伐地那非的联合。另外，在有意识的动物中(实施例5)，在体内测试单独的sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552以及其与PDE5抑制剂即伐地那非的联合的血液动力学影响。
sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔和大鼠的PDE5-抑制剂-抗性ED体内模型中是有效的(实施例1、2、3、4、5)。
sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔和大鼠的PDE5-抑制剂-抗性ED体内模型中显示大于加和作用(实施例3)。
sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552作为独立治疗在兔和大鼠的血压方面产生实质性的降低。
sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合在兔和大鼠的血压方面没有显示加和或大于加和作用(即，实施例5)。
sGC刺激剂和sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合是安全的，具有与伐地那非相似的血液动力学分布。
本发明优选的实施方案是至少一种sGC刺激剂或活化剂与PDE5抑制剂的联合(组合产品，combination)，所述至少一种sGC刺激剂或活化剂选自包括下列的集合：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯(3)，甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)，5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)，2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(7)，和/或4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，所述PDE5抑制剂选自包括下列的集合：伐地那非、西地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非、洛地那非、UK 369.003、UK 371.800、SLx 2101和LAS 34179，其中所述联合含有0.1至1mg的sGC刺激剂或活化剂、和2.5至20mg的PDE5抑制剂。
本发明的另一个优选的实施方案是根据权利要求1的联合，其中sGC刺激剂为甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯(3)或甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯。
本发明的另一个优选实施方案是上述联合，其中PDE5抑制剂为伐地那非或西地那非。
本发明的另一个优选实施方案是根据权利要求1至3的联合，其用作药物。
本发明的另一个优选实施方案是上述公开的联合在制备用于治疗雄性性功能障碍(MED)的药物中的应用。
本发明的另一个优选实施方案是上述公开的联合在性功能障碍(MED)中的应用。
本发明的另一个优选实施方案是上述公开的联合在制备在患者患有PDE5抑制剂抵抗的情况下用于治疗雄性性功能障碍(MED)的药物中的应用。
本发明的另一个优选实施方案是在患者患有PDE5抑制剂抵抗的情况下，上述公开的联合在雄性性功能障碍(MED)中的应用。
本发明的另一个优选实施方案是包含至少一种上述公开的联合的药物制剂。
本发明的另一个优选实施方案是包含至少一种上述公开的联合的药物制剂，用于雄性性功能障碍(MED)。
本发明的另一个优选实施方案是包含至少一种上述公开的联合的药物制剂，其在患者患有PDE5抑制剂抵抗的情况下用于雄性性功能障碍(MED)。
实验部分
实施例1
将先前所描述的有意识的兔ED模型(Bischoff and Schneider 2001)用于勃起功能的研究。简言之，用测试化合物或用载体通过强饲口服处理有意识的雄性栗色兔(Chinchilla rabbit)(3-4kg)，然后在口服应用后90分钟在耳静脉中静脉注射NO-供体硝普钠(SNP)。在分别对应于一般ED-群体和PDE5非反应者ED-群体的高剂量设定(0.2mg/kg SNP，静脉内)和低剂量设定(0.02mg/kg SNP，静脉内)下，进行SNP注射。在注射SNP后以5分钟间隔定量阴茎长度。口服应用测试化合物，即载体，PDE5抑制剂即伐地那非，sGC刺激剂即BAY 60-4552，或PDE5抑制剂即伐地那非与sGC刺激剂即BAY 60-4552的联合之后，测量勃起功能。
为了反映PDE5-抗性ED群体中的低NO/cGMP产生，将应用测试化合物后90分钟注射到耳静脉中的SNP剂量降低10倍至0.02mg/kg SNP，静脉内。与先前的使用高SNP剂量的实验相比，类似于其它PDE5抑制剂西地那非和他达拉非(未显示)的伐地那非不能够产生任何生理学相关的勃起。与之相对，3和10mg/kg BAY 60-4552能够在兔中诱导生理学相关的勃起，虽然NO-供应受损。这些结果证实，sGC刺激剂BAY 60-4552可以克服低-NO/cGMP状况并且可能用于治疗PDE5-抗性ED。(图1)
实施例2
在如实施例1中所描述的低SNP模型中测试在先前的模型中无效的1mg/kg伐地那非和3mg/kg BAY 60-4552的联合。sGC刺激剂和伐地那非的这种和其它测试联合对阴茎勃起产生超加和作用。当0.3mg/kg伐地那非和3、1、0.3mg/kgBAY 60-4552联合时，引起剂量依赖性阴茎勃起(图2a)。另外，当1mg/kg伐地那非与3、1、0.3和0.1mg/kg BAY 60-4552联合时，引起剂量依赖性阴茎勃起(图2b)。含有1mg/kg伐地那非和0.1mg/kg BAY 60-4552的FDC仍然产生相关的勃起，其高于作为独立治疗的BAY 60-4552的勃起(未显示)。这些数据指示，sGC刺激剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合对阴茎功能的超加和作用。这些结果也指示超过PDE5抑制剂或sGC刺激剂或sGC活化剂独立治疗的优势。
实施例3
如先前所述(Giuliano等，1993，Sandner 2008b)测量反映阴茎勃起的海绵体内压力。简言之：用异氟烷(isolfurane)将雄性Wistar大鼠(150-250g)麻醉，剖腹术后将压力导管植入阴茎海绵体内，并小心地准备海绵体神经用于电场刺激(EFS)。通过压力换能器(MLT0698)记录海绵体内压，并用PowerLab
Figure BPA00001425176400161
系统放大和储存。为了诱导ED和应用测试化合物，将静脉导管植入股静脉。进行阻断NO合酶的L-NAME(3mg/kg，静脉推注)注射，以诱导ED。L-NAME注射后10分钟，应用测试化合物(安慰剂、BAY 60-4552、伐地那非及其联合)。
在第一系列的实验中，L-NAME能够阻断ICP的升高。当与L-NAME-载体组相比时，具有10μg/kg BAY 60-4552的FDC产生显著的作用。30μg/kg联合显示超加和作用，并且随着时间的过去增加来自ICP的AUC，其超过在非L-NAME治疗对照中所见的(图3)。这些数据证实，BAY 60-4552和伐地那非的联合在L-NAME ED-模型中非常有效，并且在也反映PDE5非反应者群体的疾病模型中能够完全恢复勃起功能。这些数据进一步指示，对于这些难以治疗患者中的ED，前述的联合与目前的治疗选择相比具有实质性的优点。
实施例4
根治性前列腺切除术后的患者对于PDE5抑制剂没有反应，这是因为在手术期间海绵体神经至少部分被毁坏和去除，导致在阴茎海绵体中不能产生NO和诱导cGMP升高。此神经挤压可以在麻醉大鼠中模拟，产生对PDE5抑制剂治疗没有反应或不充分反应的难以治疗的ED-群体的ED模型。
如果与经假手术的动物相比较，双侧海绵体神经挤压损伤导致显著的勃起功能障碍。应用PDE5抑制剂即伐地那非与sGC刺激剂即BAY 60-4552的联合引起这些动物完全恢复，并且ICP与假手术组没有显著的差异。在这种模型中，相同剂量的PDE5抑制剂即30μg/kg伐地那非、和sGC刺激剂即30μg/kg BAY60-4552产生完全恢复(图4)。这些数据指示，PDE5抑制剂即伐地那非和sGC刺激剂或/和sGC活化剂即BAY 60-4552的联合在海绵体神经损伤后也能够诱导显著的勃起。这些数据进一步指示，对于这些难以治疗患者即前列腺切除后患者中的ED，前述的联合与目前的治疗选择相比具有实质性的优点。
实施例5
在如前文所述(Sandner 2008a)，在有意识的雄性栗色兔中，小心地分析伐地那非、BAY 60-4552单独以及联合的血液动力学作用。简言之：使用遥测植入物(C50 PXT-DSI
Figure BPA00001425176400162
)。用RMC1-DSI接收板接收信号，汇集并用PONEMAH
Figure BPA00001425176400164
生理平台软件分析。
PDE5抑制剂即伐地那非(1mg/kg，口服)的应用在平均动脉血压上产生低的下降(-4mmHg)，伴随心率的增加(+14bpm)。sGC刺激剂即BAY 60-4552独立剂量在分别为1、3和10mg/kg时，独立地产生-5、-11、-22mmHg的血压降低，其伴随+24、+51和+103bpm的心率增加。PDE5抑制剂即伐地那非与sGC刺激剂即BAY 60-4552的联合在分别为1+0.1和0.3+0.3mg/kg的联合时，产生-3和-4mmHg的血压降低以及+7和+24bpm的心率增加。因此，与伐地那非相比，在ED功能上FDC效力的增加并不伴随血液动力学副作用(图5)。
实施例6
将如先前所述的有意识的兔ED模型(Bischoff and Schneider 2001)用于如实施例1所述的勃起功能研究中。在对应于其中PDE5抑制剂完全有活性的一般ED-群体的高剂量设定(0.2mg/kg SNP，静脉内)下进行SNP注射。在SNP注射后以5分钟间隔定量阴茎长度。口服应用测试化合物，即载体，PDE5抑制剂即伐地那非，或PDE5抑制剂即伐地那非与sGC刺激剂即BAY 60-4552的联合之后，测量勃起功能。
PDE5抑制剂即伐地那非，以及PDE5抑制剂与sGC刺激剂或活化剂的联合即伐地那非+BAY60-4552，显示出相似的效力范围，其在可见于这些实验中的作用的上端。
实施例7
将实施例1和实施例6中所述的有意识的兔ED模型用于反应者率的评估。在对应于其中PDE5抑制剂完全有活性的一般ED-群体的高剂量设定(0.2mg/kgSNP，静脉内)下进行SNP注射。在SNP注射后以5分钟间隔定量阴茎长度。“没有反应”被定义为SNP注射后，在整个观察期内，阴茎长度≤5mm。在用PDE5抑制剂，即伐地那非、西地那非、他达拉非，或sGC刺激剂或sGC活化剂即BAY 60-4552与PDE5抑制剂即伐地那非的联合治疗后，定量阴茎的长度。
当在高SNP的兔-ED模型——其中PDE5抑制剂诱导显著的勃起(图6)——中计算首次失败时，在接受联合治疗的组中鉴定到显著较高比率的反应者(表1)。
实施例8
进行一个I期研究(#14441)以研究在健康雄性受试者中，共同给予不同单剂量的PDE5抑制剂‘伐地那非’(片剂)对单一口服剂量的sGC刺激剂‘BAY60-4552’(口服溶液)的安全性、耐受性、药物动力学和药效学的影响。该研究被设计为随机、单盲、安慰剂-对照、组-比较、剂量-渐增的研究。在5个剂量阶梯(DS)中，1.0mg BAY 60-4552与2.5mg(DS1)、5.0mg(DS2)、10mg(DS3)和20mg伐地那非(DS4)共同给药，并在DS5中，2.0mg BAY 60-4552与20mg伐地那非共同给药。各剂量阶梯分别以9位健康雄性受试者用伐地那非与BAY 60-4552的联合治疗、而3位用安慰剂治疗来进行。
迄今为止，最大的共同给药剂量为2.0mg BAY 60-4552和20mg伐地那非。所有的5个剂量阶梯是安全的和良好耐受的。没有造成死亡。所有的不利事件是轻度或中等强度的。最常见的治疗意外药物相关的不利反应是头痛、潮红(flush)、自发性勃起、鼻充血、疲劳、体位性反应和眼睛的压力感。所有这些不利事件都在用伐地那非或BAY 60-4552进行的先前研究中有所报道。
BAY 60-4552和伐地那非共同给药后，在每一剂量阶梯中观察到1至2个自发性勃起。在安慰剂治疗后没有观察到自发性勃起。自发性勃起的发生率不是剂量相关的，也不与伐地那非或BAY 60-4552相关。与安慰剂相比，Δ心率(摄取药物后1小时)增加约10次心跳/分钟，这不依赖于给予的BAY 60-4552或伐地那非剂量(图a)。对舒张压的作用描述于图b)中，并且主要与BAY 60-4552剂量相关。图c显示了cGMP水平的变化。当5mg、10mg或20mg伐地那非单独给予时，在sGC刺激剂与PDE5抑制剂共同给药后观察到的生命体征变化范围较小或相似(见研究#0094)。
在心电图(ECG)、心率、血压和临床实验室参数、血液学和验尿上，没有临床上相关的变化。
伐地那非联合1mg或2mg BAY 60-4552证实了在2.5mg至10mg范围内的剂量-成比例的AUC和Cmax，同时在20mg伐地那非水平下观察到轻度高于比例的暴露。伐地那非被迅速地吸收(0.75至1小时的中位数tmax)，并且以3至5小时的半衰期消除。在联合伐地那非(2.5mg至20mg)给予1mg至2mg剂量后，BAY 60-4552暴露与剂量成比例地增加。BAY 60-4552在0.5至1小时(中位数tmax)后达到最大血浆浓度，并且以13至14小时的半衰期消除。伴随给药后的伐地那非和BAY 60-4552的暴露与各个化合物单独给药后所收集的历史资料相一致。基于伐地那非和BAY 60-4552都不是所涉及代谢酶的抑制剂或诱导剂的事实，这支持两种化合物之间没有药物动力学相互作用的预期。BAY 60-4552的药物动力学是时间线性的。
先前研究已经显示，2.0mg BAY 60-4552的分开和单一给药以及20mg伐地那非的单一给药分别对心率和血压没有临床相关的作用。基于共同给予BAY60-4552和伐地那非(大鼠、兔)的临床前资料，甚至在较高剂量下，对心血管系统的影响预期是低的，并且不是临床相关的。
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表1：在高SNP(0.2mg/kg，静脉内)的兔ED-模型中，对PDE5抑制剂伐地那非、西地那非、他达拉非和对联合无反应的动物的数量。
图1：在雄性有意识兔中，PDE5抑制剂伐地那非□(1mg/kg，口服)和sGC刺激剂BAY 60-4552(■3mg/kg和□10mg/kg，口服)对阴茎勃起的NO-依赖性效力。
图2A：在有意识雄性兔中，在低SNP(0.02mg/kg，静脉内)下，PDE5抑制剂伐地那非、西地那非、他达拉非，sGC刺激剂BAY 60-4552，以及伐地那非与BAY60-4552的联合对阴茎勃起的作用。
图2B：在有意识雄性兔中，在低SNP(0.02mg/kg，静脉内)下，PDE5抑制剂伐地那非、西地那非、他达拉非，sGC刺激剂BAY 60-4552，以及伐地那非与BAY60-4552的联合对阴茎勃起的作用。
图3：在患有ED的经L-NAME治疗的麻醉大鼠中，BAY 60-4552与伐地那非的固定剂量联合(分别为0.03mg/kg伐地那非，静脉内+0.03或0.01mg/kg BAY60-4552，静脉内)对海绵体内压(ICP)的作用。数据为均值+SEM。
图4：在具有双侧海绵体神经挤压损伤-诱导的ED的麻醉大鼠中，BAY 60-4552与伐地那非的固定剂量联合(0.03mg/kg BAY 60-4552，静脉内+0.03mg/kg伐地那非，静脉内)对通过以渐增的刺激频率刺激海绵体神经而引起的勃起反应的影响。数据为均值+SEM。
图5：载体(安慰剂)、PDE5抑制剂伐地那非、sGC刺激剂BAY 60-4552、以及伐地那非与BAY 60-4552的联合[mg/kg，口服]对心率(上图)和平均动脉压(下图)的影响。数据为均值+SEM。
图6：在有意识雄性兔中，在高SNP(0.2mg/kg，静脉内)下，PDE5抑制剂伐地那非、和西地那非以及伐地那非与BAY 60-4552的联合对阴茎勃起的作用。
图7：心率的变化(与基线相比)。从1分钟ECG间隔人工计算心率。
图8：舒张压的变化(与基线相比)。

Claims (11)

1.至少一种sGC刺激剂或活化剂与PDE5抑制剂的组合产品，所述至少一种sGC刺激剂或活化剂选自包括下列的集合：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)、5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐(6)、2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(7)、和/或4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，所述PDE5抑制剂选自包括下列的集合：伐地那非、西地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非、洛地那非、UK 369.003、UK 371.800、SLx 2101和LAS 34179，其中所述组合产品含有0.1至1mg的sGC刺激剂或活化剂、和2.5至20mg的PDE5抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述sGC刺激剂是甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)、或甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-氨基甲酸酯(4)。
3.根据权利要求1和2所述的组合产品，其中所述PDE5抑制剂是伐地那非或西地那非。
4.根据权利要求1至3所述的组合产品，其用作药物。
5.根据权利要求1至3所述的组合产品在制备用于治疗雄性性功能障碍(MED)的药物中的应用。
6.根据权利要求1至3所述的组合产品，其用于性功能障碍(MED)。
7.根据权利要求1至3所述的组合产品在制备用于在患者患有PDE5抑制剂抵抗的情况下治疗雄性性功能障碍(MED)的药物中的应用。
8.根据权利要求1至3所述的组合产品，用于在患者患有PDE5抑制剂抵抗的情况下的雄性性功能障碍(MED)。
9.药物制剂，其包括根据权利要求1至3所述的至少一种组合产品。
10.药物制剂，其包括根据权利要求1至3所述的至少一种组合产品，其用于雄性性功能障碍(MED)。
11.药物制剂，其包括根据权利要求1至3所述的至少一种组合产品，其用于在患者患有PDE5抑制剂抵抗的情况下的雄性性功能障碍(MED)。
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