CN102285884B - 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，包括：将丙酮酸乙酯溶解在有机溶剂中，再依次加入碱和1-溴-4-氯丁烷，进行缩合反应；将反应产物过滤，滤液减压蒸馏去除溶剂，精馏提纯，即得。本发明以无毒低廉的丙酮酸乙酯为主要原料，在有机溶剂中通过碱的作用和1-溴-4-氯丁烷通过一步缩合反应合成得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，产物收率可达88%-98%。本发明合成方法具有产品收率高、步骤简捷、反应条件宽泛、成本低廉、环境友好等优点，适合于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种西司他丁中间体的合成方法，尤其涉及西司他丁中间体--7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，属于7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成领域。
背景技术
西司他丁（别名:西司他丁钠）是一种脱氢肽酶Ⅰ抑制剂，为人工合成。脱氢肽酶Ⅰ存在于肾小管的刷缘，当亚胺培南进入肾小管时，即被该酶代谢而失去抗微生物的活性。西司他丁不仅可以抑制该酶的代谢作用，还具有阻止可能的肾毒性产物的生成。西司他丁能保护亚胺培南不在肾小管内遭到脱氢肽酶Ⅰ的破坏，使被挽救的亚胺培南又从肾小管回收70%，增强亚胺培南的抗菌作用，与亚胺培南组成复合制剂，治疗相关细菌感染。
7-氯-2-氧代庚酸乙酯是西司他丁的关键中间体。目前世界上的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法主要有格式法和肟水解法两种主要的合成方法。其中，格式法的合成工艺路线图见图1。格式法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯的方法所存在的主要缺陷是合成条件较为苛刻、生产成本高。肟水解法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯（专利：EP0441371B1）的合成工艺路线图见图2，肟水解法虽然具有成本低廉的优势，但是该合成方法需要使用污染很大的亚硝基硫酸和甲醛，产生大量的酸性废水，该方法存在较为严重的污染环境等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法中所存在的反应条件苛刻、成本高、污染环境等缺陷，提供一种新的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，该合成方法具有步骤简捷、反应条件宽泛、成本低廉、环境友好等优点。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，包括：
将丙酮酸乙酯溶解在有机溶剂中，再依次向其中加入碱和1-溴-4-氯丁烷，进行缩合反应；将反应产物过滤，滤液减压蒸馏去除溶剂，精馏提纯,即得。
为了达到更好的合成效果，按质量比计，丙酮酸乙酯与有机溶剂的配比优选为1：2-15；其中，所述的有机溶剂优选自甲苯、四氢呋喃、石油醚、正己烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或醇类有机溶剂中的任意一种或者一种以上按任意比例所组成的混合溶剂；其中所述的醇类有机溶剂可以为乙醇、丙醇等有机溶剂。
所述的碱优选自丁基锂、二异丙胺基锂、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾中的任意一种或多种。
为了保证较好的合成效果，在保持温度为-78℃到80℃的条件下，向反应溶剂中加入碱和1-溴-4-氯丁烷，在温度为-78℃到80℃的条件下进行缩合反应；其中，较佳的，加入碱或1-溴-4-氯丁烷的时间控制在0.5-3小时的范围之内。
优选的，所述的缩合反应的时间控制为3-15小时。
本发明通过进一步的试验发现，通过控制丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和碱的用量配比，可以有效的提高产物的收率和纯度，本发明通过大量的优化试验最终发现，将丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和碱的摩尔配比控制在以下范畴内，最有利于提高产物的收率和纯度：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：碱=0.5-1：0.5-1：0.5-2。
本发明以无毒低廉的丙酮酸乙酯为主要原料在有机溶剂中通过碱的作用和1-溴-4-氯丁烷通过一步缩合反应合成得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，产物收率可达88%-98%，该合成方法具有产品收率高、步骤简捷、反应条件宽泛、成本低廉、环境友好等优点，适合于规模化工业生产。
附图说明
图1现有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法-格式法路工艺线图。
图2现有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法-肟水解法工艺路线图。
图3本发明7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法工艺路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
将丙酮酸乙酯溶解在四氢呋喃中，丙酮酸乙酯与四氢呋喃的质量比为1：2，得到混合溶剂1；控制温度为60℃，向混合溶剂1中滴加二异丙胺基锂（以四氢呋喃为溶剂），所加入二异丙胺基锂的时间控制为0.5小时，得到混合溶剂2；保持温度为60℃，再向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为0.5小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和二异丙胺基锂的用量为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：二异丙胺基锂=0.5：0.5：2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为60℃，反应6小时；反应完毕，将反应产物过滤，滤液减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率98%。
7-氯-2-氧代庚酸乙酯：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.28(2H,q,J=5.6Hz),3.51(2H,t,J=5.2Hz),2.84(2H,t,J=5.6Hz),1.74-1.81(2H,m),1.61-1.69(2H,m),1.40-1.50(2H,m),1.34(3H,t,J=5.6Hz).
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实施例2
将丙酮酸乙酯溶解在由四氢呋喃和正己烷按任意比例所组成的混合有机溶剂中，丙酮酸乙酯与混合有机溶剂的质量比为1：15，得到混合溶剂1；控制温度-78℃，向混合溶剂1中滴加丁基锂（以四氢呋喃/正己烷为溶剂），所加入丁基锂的时间控制为3小时，得到混合溶剂2；保持温度为-78℃，向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为3小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和丁基锂的用量控制为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：丁基锂=0.5：1：2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为-78℃，反应15小时；反应完毕，将反应产物过滤，滤液减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率97%。
7-氯-2-氧代庚酸乙酯：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.27(2H,q,J=5.6Hz),3.52(2H,t,J=5.2Hz),2.86(2H,t,J=5.6Hz),1.74-1.83(2H,m),1.62-1.69(2H,m),1.40-1.51(2H,m),1.35(3H,t,J=5.6Hz).
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实施例3
将丙酮酸乙酯溶解在二甲基亚砜中，丙酮酸乙酯与二甲基亚砜的质量比为1：5，得到混合溶剂1；控制温度-4℃，向混合溶剂中加入氢化钠，所加入氢化钠的时间控制为2小时，得到混合溶剂2；保持温度为-4℃，向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为2小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和氢化钠的用量控制为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：氢化钠=1：1：2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为-4℃，反应12小时；反应完毕，将反应产物过滤，滤液减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率98%。
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实施例4
将丙酮酸乙酯溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，丙酮酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1：3，得到混合溶剂1；控制温度为80℃，向混合溶剂1中加入碳酸钾，所加入碳酸钾的时间控制为0.5小时，得到混合溶剂2；保持温度为80℃，向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为0.5小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和二甲基亚砜的用量控制为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：二甲基亚砜=1：0.5：2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为80℃，反应3小时；反应完毕，将反应产物过滤，滤液减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率96%。
7-氯-2-氧代庚酸乙酯：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.29(2H,q,J=5.6Hz),3.54(2H,t,J=5.2Hz),2.86(2H,t,J=5.6Hz),1.75-1.87(2H,m),1.60-1.68(2H,m),1.40-1.51(2H,m),1.35(3H,t,J=5.6Hz).
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实施例5
将丙酮酸乙酯溶解在乙醇中，丙酮酸乙酯与乙醇的质量比为1：10，得到混合溶剂1；控制温度-12℃，向混合溶剂中滴加乙醇钠，所加入乙醇钠的时间控制为2.5小时，得到混合溶剂2；保持温度为-12℃，向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为2.5小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和乙醇钠的用量控制为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：乙醇钠=0.8：0.6：1.5。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为-12℃，反应8小时；反应完毕，将反应产物过滤，滤液减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率97.5%。
7-氯-2-氧代庚酸乙酯：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.29(2H,q,J=5.6Hz),3.53(2H,t,J=5.2Hz),2.87(2H,t,J=5.6Hz),1.77-1.84(2H,m),1.62-1.67(2H,m),1.41-1.52(2H,m),1.34(3H,t,J=5.6Hz).
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实施例6
将丙酮酸乙酯溶解在丙醇中，丙酮酸乙酯与丙醇的质量比为1：10，得到混合溶剂1；控制温度10℃，向混合溶剂1中滴加叔丁醇钾，所加入叔丁醇钾的时间控制为1小时，得到混合溶剂2；保持温度为10℃，向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为1.5小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和叔丁醇钾的用量控制为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：叔丁醇钾=1：0.8：0.5。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为10℃，反应8小时；反应完毕，将反应产物过滤，滤液减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率96.8%。
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实施例7
将丙酮酸乙酯溶解在甲苯中，丙酮酸乙酯与甲苯的质量比为1：3，得到混合溶剂1；控制温度为30℃，向混合溶剂1中滴加二异丙胺基锂（以四氢呋喃为溶剂），所加入二异丙胺基锂的时间控制为1小时，得到混合溶剂2；保持温度为30℃，向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为1.5小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和二异丙胺基锂的用量控制为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：二异丙胺基锂=0.5：1.5：2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为30℃，反应6小时；反应完毕，将反应产物过滤，滤液减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率97%。
7-氯-2-氧代庚酸乙酯：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.26(2H,q,J=5.6Hz),3.54(2H,t,J=5.2Hz),2.85(2H,t,J=5.6Hz),1.72-1.81(2H,m),1.63-1.69(2H,m),1.40-1.52(2H,m),1.34(3H,t,J=5.6Hz).
13CNMR(CDCl3,400MHz):δ195.1,162.1,62.5,44.9,39.1,32.8,26.4,22.2,14.0.
实施例8
将丙酮酸乙酯溶解在石油醚中，丙酮酸乙酯与石油醚的质量比为1：10，得到混合溶剂1；控制温度70℃，向混合溶剂1中加入碳酸钾，所加入碳酸钾的时间控制为1小时，得到混合溶剂2；保持温度为70℃，向混合溶剂2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的时间控制为0.6小时；其中，按摩尔比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和碳酸钾的用量控制为：丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：碱碳酸钾=0.8：0.6：1.8。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶剂的温度为70℃，反应9小时；反应完毕，将反应产物过滤，减压蒸馏（去除溶剂），精馏提纯，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率98%。
7-氯-2-氧代庚酸乙酯：1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.26(2H,q,J=5.6Hz),3.54(2H,t,J=5.2Hz),2.85(2H,t,J=5.6Hz),1.72-1.83(2H,m),1.62-1.68(2H,m),1.40-1.53(2H,m),1.34(3H,t,J=5.6Hz).
13CNMR(CDCl3,400MHz):δ194.8,161.5,62.9,44.9,39.0,32.2,26.3,22.4,14.1.
Claims (3)
1.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，包括：
将丙酮酸乙酯溶解在有机溶剂中，在保持温度为80℃的条件下依次加入碱和1-溴-4-氯丁烷，在温度为80℃的条件下进行缩合反应；将反应产物过滤，滤液减压蒸馏，精馏提纯,即得；按摩尔配比计，丙酮酸乙酯：1-溴-4-氯丁烷：碱=0.5-1：0.5-1：0.5-2；所述的碱选自丁基锂、二异丙胺基锂、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾中的任意一种或多种；按质量比计，丙酮酸乙酯与有机溶剂的配比为1：2-15；所述的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、石油醚、正己烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或醇类溶剂中的任意一种或者一种以上按任意比例所组成的混合溶剂；加入碱或1-溴-4-氯丁烷的时间控制在0.5-3小时。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的醇类溶剂是乙醇或丙醇。
3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的缩合反应的时间为3-15小时。
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