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CN102282131B - 作为钙离子通道阻断剂的新的苯磺酰胺 - Google Patents

作为钙离子通道阻断剂的新的苯磺酰胺 Download PDF

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CN102282131B CN201080004675.3A CN201080004675A CN102282131B CN 102282131 B CN102282131 B CN 102282131B CN 201080004675 A CN201080004675 A CN 201080004675A CN 102282131 B CN102282131 B CN 102282131B
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夏之仁
M.F.贾维斯
V.E.斯科特
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Abstract

本申请涉及钙离子通道抑制剂，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，其中L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rc如说明书所定义。本申请还涉及包含这种化合物的组合物和使用这种化合物与组合物来治疗症状和障碍的方法。

Description

作为钙离子通道阻断剂的新的苯磺酰胺
技术领域
本发明涉及作为钙离子通道阻断剂的化合物、包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。
发明背景
在调节膜离子电导、神经传递介质释放和细胞兴奋性方面，电压门控钙离子通道(VGCC)起到整合作用。VGCC由成孔α1亚基(subunit)和调节通道表达与功能性质的辅助物α2δ和β亚基(subunit)组成(Dolphin, A. C. A short history of voltage-gated calcium channels. British Journal of Pharmacology 2006, 147(Suppl. 1), S56-S62)。可以将这些通道区分为低压活化(LVA；T型或Cav3.x)和高压活化(HVA；L-型或Cav1.x和N-、P/Q-和R-型或Cav2.x)通道。N-、P/Q和R通道典型地在更正性的膜电位(～-30 mV)时活化，并且与“突触前的”神经传递有关(McGivern J. G. Targeting N-type and T-type calcium channels for the treatment of pain. Drug Discovery Today 2006, 11, 245-253)。T型通道在相对负性的膜电位(～-60 mV)时被活化，并且主要涉及“突触后的”兴奋性(Shin, H.-S.等人，T-type Ca2+ channels as therapeutic targets in the nervous system. Curr. Opin. in Pharmacology 2008, 8, 33-41)。
与药理学所定义的通过许多α1-亚基基因编码的L和T型电流相反，通过单基因(α1B或Cav2.2)编码N型通道αδ亚基。由于形成具有不同表达型式和GPCR-所调节生物物理学性能的变体的α亚基基因的大量可变剪接，产生N型通道的差异性(Gray, A. C.等人，Neuronal calcium channels: splicing for optimal performance. Cell Calcium, 2007, 42(4-5), 409-417)。Cav2.2的原始排序是高度保守的交叉物种(大鼠和人在氨基酸水平方面共有91%的同一性)。
N型通道普遍地在中枢神经系统(CNS)(皮质，海马，纹状体，丘脑，脑干核和脊髓)和周围神经系统(PNS)(成年人交感神经系统和脊神经后根神经节)中表达(Ino, M.等人，Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the α1B subunit(Cav2.2)of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328)。在痛觉传导通道中，N型通道在延髓吻侧腹侧区(其是下行疼痛调节的重要位点)表达(Urban, M. O.等人，Medullary N-type and P/Q-type calcium channels contribute to neuropathy-induced allodynia. Neuroreport 2005, 16(6), 563-566)并且是在C/Aδ损伤感受器和脊髓板层I神经元之间存在的突触神经传递的主要因素(Bao, J.等人，Differences in Ca2+ channels governing generation of miniature and evoked excitatory synaptic currents in spinal laminae I and II. J Neurosci. 1998, 18(21), 8740-50. Heinke, B.等人，Pre-and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004, 19(1), 103-111)。与此相反，P/Q类型通道几乎仅仅在脊髓的板层II-IV中表达，并且显示与物质P和N型通道很少的共定位(Westenbroek, R. E.等人，Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330)。
神经损伤之后，除了在支持N型通道的作用的脊髓背角的表面层中神经性疼痛增加之外，Cav2.2的表达(Westenbroek, R. E.等人，Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330. Cizkova, D.等人，Localization of N-type Ca2+ channels in the rat spinal cord following chronic constrictive nerve injury. Exp. Brain Res. 2002, 147, 456-463. Yokoyama, K.等人，Plastic change of N-type calcium channel expression after preconditioning is responsible for prostaglandin E2-induced long-lasting allodynia. Anesthesiology 2003, 99(6), 1364-1370)和α2δ1亚基的表达(Luo, Z. D.等人，Upregulation of dorsal root ganglion α2δ calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J. Neurosci. 2001, 21(6), 1868-1875. Newton, R. A.等人，Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel α2δ-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2), 1-8)提高。近来，已经在脊神经后根神经节中确定了损伤感受器-特异性Cav2.2剪接变体(Bell, T. J.等人，Cell specific alternative splicing increases calcium channel density in the pain pathway. Neuron 2004, 41(1), 127-138)。相比于野生型Cav2.2通道，这些通道具有独特的电生理学性能和电流密度(Castiglioni, A. J.等人，Alternative splicing in the C-terminus of CaV2.2 controls expression and gating of N-type calcium channels. J. Physiol. 2006, 576(Pt 1), 119-134)。尽管野生型N型通道的G蛋白偶联受体抑制典型地由Gβγ介导，并且是电位依赖性的，但损伤感受器特异性剪接变体是以与电位无关的方式、通过GPCR活化(例如阿片)来抑制的(Raingo, J.等人，Alternative splicing controls G protein-dependent inhibition of N-type calcium channels in nociceptors. Nat. Neurosci. 2007, 10(3), 285-292)。这种机理充分地提高了Cav2.2通道对阿片剂和γ-氨基丁酸(GABA)的敏感性，说明Cav2.2通道的mRNA的细胞特异性可变剪接充当了控制N型通道对神经传递介质和调节伤害感受的药物的敏感性的分子开关。总的来说，这些数据对Cav2.2通道在疼痛状态中的作用提供了进一步的支持。
已经使用敲除小鼠研究评价了各种HVA Ca2+通道在疼痛信号中的相对作用。Cav2.2敲除小鼠是健康的、能繁殖的，并且没有显示明显的神经缺陷(Ino, M.等人，Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit(Cav2.2)of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328. Kim, C.等人，Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.等人，Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001, 12(11), 2423-2427。Liu; L.等人，In vivo analysis of voltage-dependent calcium channels. J. Bioenerg. Biomembr. 2003, 35(6), 671-685)。这种发现说明，在这些小鼠的大部分突触中，其它类型的Cav通道能够弥补缺乏的Cav2.2通道(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15(3), 257-265)。Cav2.2缺乏的小鼠可以抵抗炎症性和神经性疼痛的发展(Kim, C.等人，Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2), 235-245。Hatakeyama, S.等人，Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001, 12(11), 2423-2427。Saegusa, H.等人，Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type calcium channel. EMBO J. 2001, 20(10), 2349-2356.)，具有降低的交感神经系统功能(Ino, M.等人，Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit(Cav2.2)of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328)，对乙醇和麻醉剂两者的反应发生改变(Newton, R. A.等人，Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel alpha2delta-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2), 1-8。Takei, R.等人Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca2+ channel. Neurosci. Lett. 2003, 350(1), 41-45)。其它行为研究表明，相比于野生型同窝仔畜，Cav2.2敲除的小鼠忧虑更低、活动亢进，并且显示提高的警惕性(Beuckmann, C. T.等人，N-type calcium channel alpha1B subunit(Cav2.2)knock-out mice display hyperactivity and vigilance state differences. J. Neurosci. 2003, 23(17), 6793-6797)。
N-和P/Q型通道定位在神经元的突触接点，并且显著地有助于神经传递介质释放(Olivera, B. M.等人，Calcium channel diversity and neurotransmitter release: the omega-conotoxins and omega agatoxins. Annu. Rev. Biochem. 1994, 63, 823-867。Miljanich, G. P.等人，Antagonists of neuronal calcium channels: structure, function, and therapeutic implications. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 707-734)。N型通道在谷氨酸、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、GABA和降钙素基因相关的蛋白质(CGRP)的释放过程中起到重要的作用。P/Q型通道可以参与谷氨酸、天冬氨酸、5HT、GABA和可能的甘氨酸的释放(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15(3), 257-265)。
L、P/Q和N型通道分别受到通道特异性拮抗剂(即二氢吡啶，ω-美洲蜘蛛毒素(agatoxin)IVA和ω-芋螺毒素MVIIA/齐可诺肽(ziconotide))的阻滞。 美洲蜘蛛毒素(Agatoxin)IVa已经显示了阻滞兴奋性(Luebke, J. I.等人，Multiple calcium channel types control glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuron 1993, 11(5), 895-902)以及抑制神经传递(Takahashi, T.等人，Different types of calcium channels mediate central synaptic transmission. Nature 1993, 366(6451), 156-158)。在神经性疼痛、福尔马林诱导的疼痛和手术后疼痛的动物模型中，鞘内注射选择性的N型通道阻断剂(例如芋螺毒素衍生的肽，例如GVIA、MVIIA(齐可诺肽(ziconotide))和CVID)显著地使疼痛反应减弱(Chaplan, S. R.等人，Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,269(3), 1117-1123。Malmberg, A. B.等人，Voltage-sensitive calcium channels in spinal nociceptive processing: blockade of N-and P-type channels inhibits formalin-induced nociception. J. Neurosci. 1994, 14(8), 4882-4890。Bowersox, S. S.等人，Selective N-type neuronal voltage-sensitive calcium channel blocker, SNX-111, produced spinal antinociception in rat models of acute, persistent and neuropathic pain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 279(3), 1243-1249。Wang, Y. X.等人，Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Pain 2000, 84(2-3), 151-158。Scott, D. A.等人，Actions of intrathecal omega-conotoxins CVID, GVIA, MVIIA, and morphine in acute and neuropathic pain in the rat. Eur. J. Pharmacol. 2002, 451(3), 279-286)。这些肽阻断剂与通道的孔隙区域结合，不显示电位或频率依赖性活性，并且显示不可逆转的通道阻滞(Feng, Z. P.等人，Determinants of inhibition of transiently expressed voltage-gated calcium channels by omega-conotoxins GVIA and MVIIA. J. Biol. Chem. 2003, 278(22), 20171-20178)。齐可诺肽(Ziconotide)在脊髓背角中(Matthews, E. A.等人，Effects of spinally delivered N-and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001, 92(1-2), 235-246。Smith, M. T.等人，The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002, 96(1-2), 119-127。Heinke, B.等人，Pre-and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004, 19(1), 103-111)和在脊神经后根神经节(DRG)神经元中(Evans, A. R.等人，Differential regulation of evoked peptide release by voltage-sensitive calcium channels in rat sensory neurons. Brain Res. 1996, 712(2), 265-273。Smith, M. T.等人，The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002, 96(1-2), 119-127)有效地阻滞神经传递介质释放。它还有效地和充分地阻滞物质P从大鼠脊髓切片中去极化诱导的释放。与此相反，鞘内递送选择性的P/Q类型阻断剂ω-美洲蜘蛛毒素(agatoxin)IVA对脊神经绑扎模型(Chaplan, S. R.等人，Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269(3), 1117-1123)中的机械性触摸痛或神经性疼痛的慢性收缩损伤模型(Yamamoto, T.等人，Differential effects of intrathecally administered N-and P-type voltage-sensitive calcium channel blockers upon two models of experimental mononeuropathy in the rat. Brain Res. 1998, 794(2), 329-332)中的热痛觉过敏没有影响。
相应地，由于疼痛是最常见的疾病的症状和患者提供给医生的最频繁的陈诉，所以，还需要例如本发明的那些化合物，其是新的钙离子通道阻断剂，除治疗其它症状之外，其在治疗疼痛方面具有实用性。
本发明概述
本发明涉及式(I)或式(II)的化合物
或其可药用盐、前体药物、前体药物的盐或其组合，其中
R1和R2中的一个是X，R1和R2中的另一个是Y；
X是(i)或(ii)；
m和n在每次出现时独立地是1或2；
G1是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基或氮杂环庚烷基，其中G1通过所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基的氮原子连接；
Y是-NRcAr1，-NRcAr2-Ar1，-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2，-NRc-G2，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)，(v)或(vi)；
Ar1在每次出现时独立地是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素，或-N(烷基)2；
Ar2是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；
G2是环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢，烷基或羟烷基；
Rc是氢或烷基；
p是1、2、3或4；和
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢，烷氧基，烷基或卤素。
本发明还涉及式(III)或式(IV)的化合物
或其可药用盐、前体药物、前体药物的盐或其组合，其中
L1是C(O)或S(O)2；
R2是X；
X是(i)或(ii)；
m和n在每次出现时独立地是1或2；
G1是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基或氮杂环庚烷基，其中G1通过所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基的氮原子连接；
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢，烷氧基，烷基或卤素；
R7是-S(O)2Ar3，-C(O)Ar3，-S(O)2(CRaRb)pAr3，-C(O)(CRaRb)pAr3，-S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)CH(Ar3)2或-CH(Ar3)2；
Ar3在每次出现时是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢，烷基或羟烷基；
p是1、2、3或4；和
Rc是氢或烷基。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，在组合物中包含治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐与一或多种可药用载体组合。这种组合物可以按照本发明的方法给予，一般作为治疗方案的一部分，该治疗方案用于治疗或预防与钙离子通道相关的症状和障碍。更尤其是，该方法可在需要其的患者中有效用于治疗与治疗疼痛的方法相关的症状。该方法包括：给予患者治疗合适数量的式(I)的化合物或其可药用盐。与疼痛相关的症状包括：急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎症性疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，触摸痛，肌纤维痛，坐骨神经痛，背痛和头痛，包括偏头痛，或其组合。
本发明的另一个方面提供了在需要的患者中治疗中枢神经系统的障碍的方法。该方法包括下列步骤：给予治疗合适数量的式(I)的化合物或其可药用盐。中枢神经系统的障碍包括：中风，癫痫，躁狂性忧郁症，双相性精神障碍，忧郁症，焦虑症，精神分裂症，偏头痛和精神异常；神经褪化障碍包括：阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏症，由颅脑损伤所引起的神经病和由脑血管障碍所引起的痴呆；下尿路的障碍包括：膀胱活动过度，前列腺炎，前列腺痛，间质性膀胱炎和良性前列腺肥大；由心因性应激反应所引起的障碍包括：支气管性哮喘，不稳定心绞痛和非常敏感的结肠炎症；心血管障碍包括：高血压症，动脉粥样硬化，心力衰竭和心脏心律失常；药瘾戒除症状包括：乙醇成瘾性戒除症状；皮肤病包括：瘙痒症和过敏性皮炎，炎症性肠病；癌症；糖尿病；和不育症和性功能障碍，或其组合。
本文进一步描述化合物、包含该化合物的组合物和通过给予该化合物来治疗或预防症状和障碍的方法。
本发明的详细说明
本发明公开了式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，
其中L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rc如上面本发明概述中所定义。还公开了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。
在各个实施方案中，本发明提供了在任何取代基中或在本发明的化合物中或本文任何其它式中出现一次以上的至少一个变量。在每次出现时的变量的定义与其在其它出现时的定义无关。进一步的，取代基的组合是容许的，只要这种组合形成稳定化合物即可。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
a. 定义
在本说明书和附加权利要求中使用的下列术语具有指明的含义，除非明确说明与此相反∶
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接(appended)的本文所定义的烷基。烷氧基的代表性的例子包括但是不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的例子包括但是不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性的例子包括但不局限于：-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表性的例子包括但是不局限于：二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环系统内所含有的任何碳原子与母体分子部分连接。本发明的芳基可以是未取代的或取代的芳基。
本文使用的术语“芳烷基”是指通过本文所定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文所定义的芳基。芳烷基的代表性的例子包括但是不局限于：苄基，2-苯基乙基，3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。
本文使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文使用的术语“环烷基”或“环烷”是指单环、双环或三环环烷基。单环环烷基是含有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基，或其中单环的两个非相邻碳原子通过含有一个、两个、三个或四个碳原子的亚烷基桥连接的桥接单环系统。双环系统的代表性的例子包括但是不局限于：二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.2.2]壬烷，二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的例子是与单环环烷基稠合的双环环烷基，或其中环系的两个非相邻碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接的双环环烷基。三环环系的代表性的例子包括但不局限于：三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以是未取代的或取代的，并且通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指Cl、Br、I或F。
本文使用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性的例子包括但不局限于：氯甲基，2-氟乙基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基和三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基。
本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五员环含有两个双键。五员环可以含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子，和任选一个氧或硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基，咪唑基，异唑基，异噻唑基，二唑基，1,3-唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，1,3-噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括：与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并唑基，苯并咪唑基，苯并二唑基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代的或未取代的，并且通过环系内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三、四、五、六、七或八元环。三或四元环含有零个或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五员环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元环含有零个、一或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。七和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性的例子包括但不局限于：氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，吖丙啶基，二氮杂环庚烷基，1,3-二烷基，1,3-二氧戊环基，1,3-二硫杂环戊基，1,3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异唑啉基，异唑烷基，吗啉基，二唑啉基，二唑烷基，唑啉基，唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，1,2-噻嗪基(thiazinanyl)，1,3-噻嗪基(thiazinanyl)，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，1,1-二氧代硫吗啉基(硫吗啉砜)，硫吡喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环，或其中环的两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接的桥接单环杂环环系。双环杂环的代表性的例子包括但不局限于：苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并二氢吡喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，2,3-二氢-1H-吲哚基，异二氢氮茚基，八氢环戊烷并[c]吡咯基，八氢吡咯并吡啶基和四氢异喹啉基。三环杂环的例子是：与苯基稠合的双环杂环，或与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环，或其中双环的两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接的双环杂环。三环杂环的例子包括但不局限于：八氢-2,5-环氧并环戊二烯，六氢-2H-2,5-亚甲基环戊并[b]呋喃，六氢-1H-1,4-亚甲基环戊并[c]呋喃，氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。单环，双环和三环杂环通过环系内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代的或取代的。
本文使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文使用的术语“羟基”或“氢氧基”是指-OH基团。
本文使用的术语“羟烷基”是指至少一个本文所定义的羟基通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接。羟烷基的代表性的例子包括但不局限于：羟甲基，2-羟乙基，2-甲基-2-羟乙基，3-羟基丙基，2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
b. 化合物
本发明的化合物具有上述式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物中，变量基团的具体意义如下。这种意义可以（在合适的情况下）与上文或在下文所定义的任何其它意义、定义、权利要求或实施方案一起使用。
如上面对式(I)或式(II)的化合物所通常描述的那样，R1可以选自X，其中X是 或；m和n独立地是1或2；G1是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基或氮杂环庚烷基，其中G1通过所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基的氮原子连接。
由此，在式(I)或式(II)范围内的化合物包括下式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的化合物和其可药用盐∶
其中R2是Y，Y选自-NRcAr1，-NRcAr2-Ar1，-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2，-NRc-G2，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)，(v)或(vi)；
Ar1在每次出现时独立地是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素或-N(烷基)2；Ar2是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；G2是环烷基；Ra和Rb在每次出现时独立地是氢，烷基或羟烷基；Rc是氢或烷基；p是1、2、3或4；R3、R4、R5和R6如本发明概述和本文描述的实施方案所公开的内容。
其它式(I)或式(II)的化合物可以包括其中R2可以选自X的化合物，其中X是 或；m和n独立地是1或2；G1是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基或氮杂环庚烷基，其中G1通过所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基的氮原子连接。
由此，在式(I)或式(II)范围之内的化合物包括下式(IX)、式(X)、式(XI)或式(XII)的化合物和其可药用盐∶
其中R1是Y，Y选自-NRcAr1，-NRcAr2-Ar1，-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2，-NRc-G2，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)，(v)或(vi)；
Ar1在每次出现时独立地是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素或-N(烷基)2；Ar2是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；G2是环烷基；Ra和Rb在每次出现时独立地是氢，烷基或羟烷基；Rc是氢或烷基；p是1、2、3或4；R3、R4、R5和R6如本发明概述和本文描述的实施方案所公开的内容。
如上面对式(III)或式(IV)的化合物所通常描述的那样，R2可以选自X，其中X是 或；m和n独立地是1或2；G1是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基或氮杂环庚烷基，其中G1通过所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基的氮原子连接。
由此，在式(III)或式(IV)范围之内的化合物包括下式(XIII)、式(XIV)、式(XV)或式(XVI)的化合物和其可药用盐∶
其中L1是C(O)或S(O)2；R7是-S(O)2Ar3，-C(O)Ar3，-S(O)2(CRaRb)pAr3，-C(O)(CRaRb)pAr3，-S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)CH(Ar3)2或-CH(Ar3)2；Ar3在每次出现时是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；Ra和Rb在每次出现时独立地是氢，烷基或羟烷基；p是1、2、3或4；R3、R4、R5、R6和Rc如本发明概述和本文描述的实施方案所公开的内容。
对于每个子结构，其中X是 ，m和n独立地是1或2；存在下面的实施方案，其进一步定义了本发明化合物的范围。 相应地，本发明的一个方面涉及一组子结构，其中X是式(a)、(b)、(c)或(d)。
对于每个子结构，其中X是 ，G1是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基或氮杂环庚烷基，其中G1通过所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基的氮原子连接；存在下面的实施方案，其进一步定义了本发明化合物的范围。相应地，本发明的一个方面涉及一组子结构，其中X是式(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)。
如上面式(I)或式(II)的化合物通常所描述，R1和R2中的一个选自Y。Y选自-NRcAr1，-NRcAr2-Ar1，-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2，-NRc-G2，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)，(v)或(vi)；
Ar1在每次出现时独立地是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素或-N(烷基)2；Ar2是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；G2是环烷基；p是1、2、3或4。
在一个实施方案中，G2是环烷基。
在另一个实施方案中，G2是环丙基。
在一个实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，Ra和Rb在每次出现时独立地是氢，烷基或羟烷基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基。
在进一步实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，Ra和Rb在每次出现时是氢。
在一个实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，Rc是氢或烷基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，Rc是氢。
在进一步实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，Rc是烷基。
在一个实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢，烷氧基，烷基和卤素。
在另一个实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，R3、R4、R5和R6中的两个是卤素，其它的是氢。
在另一个实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，R3、R4、R5和R6中的一个是烷基，其它的是氢。
在进一步实施方案中，对于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，R3、R4、R5和R6中的一个是卤素，其它的是氢。
在一个实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，L1是C(O)或S(O)2。
在另一个实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，L1是C(O)。
在进一步实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，L1是S(O)2。
在一个实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，R7是-S(O)2Ar3，-C(O)Ar3，-S(O)2(CRaRb)pAr3，-C(O)(CRaRb)pAr3，-S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)CH(Ar3)2或-CH(Ar3)2；其中，Ar3在每次出现时是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素。
在另一个实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，R7是-S(O)2Ar3，-C(O)Ar3,-S(O)2(CRaRb)pAr3，C(O)(CRaRb)pAr3。
在进一步实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，R7是-S(O)2Ar3或-C(O)Ar3。
在另一个实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，R7是-S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)CH(Ar3)2或-CH(Ar3)2。
在进一步实施方案中，对于式(III)或式(IV)的化合物，R7是-C(O)CH(Ar3)2或-CH(Ar3)2。
在一个实施方案中，对于式(I)或式(II)的化合物，R1是X，其中X是 ；R2是Y；Y是-NRcAr1。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，R1是X，其中X是 ；n是1；R2是Y；Y是-NRcAr1；Ar1是芳基；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
在一个实施方案中，对于式(I)或式(II)的化合物，R1是X，其中X是 ；n是1；R2是Y；Y是-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2或(v)。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，R1是X，其中X是 ；n是1；R2是Y；Y是-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2或(v)；
Ra和Rb在每次出现时是氢；Rc是氢；p是1、2或3；Ar1在每次出现时是芳基；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
在一个实施方案中，对于式(I)或式(II)的化合物，R1是X，其中X是 ；n是1；R2是Y；Y是-NRcAr2-Ar1，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)或(vi)。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，R1是X，其中X是 ；n是1；R2是Y；Y是-NRcAr2-Ar1，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)或(vi)；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基；Rc是氢；p是1、2或3；Ar1是芳基；Ar2是芳基；G2是环丙基；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
在进一步实施方案中，对于式(II)的化合物，R1是X，其中X是 ；n是1；R2是Y；Y是-NRcAr2-Ar1，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)或(vi)；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基；Rc是氢；p是1、2或3；Ar1是芳基；Ar2是芳基；G2是环丙基；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
在一个实施方案中，对于式(I)或式(II)的化合物，其中R1是X；X是 。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，其中R1是X；X是 ；G1是吡咯烷基或哌啶基；R2是Y；Y是NRcAr1；Rc是氢；Ar1是芳基，其中所述芳基是未取代的或被1、2或3个选自卤代烷基和卤素的取代基取代。
在一个实施方案中，对于式(I)或式(II)的化合物，其中R1是Y；Y是-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2或(v)；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢；R2是X；X是；n是1。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，其中R1是Y；Y是-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2或(v)；
Ar1在每次出现时独立地是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素，或-N(烷基)2；Ra和Rb在每次出现时独立地是氢；p是1或2；R2是X；X是；n是1；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
在一个实施方案中，对于式(I)或式(II)的化合物，其中R1是Y；Y是-NRcAr1，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc-G2，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(iv)或(vi)；
R2是X；X是。
在另一个实施方案中，对于式(I)的化合物，其中R1是Y；Y是-NRcAr1，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc-G2或-NRc-G2-Ar1；Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基；p是1、2或3；Ar1在每次出现时独立地是芳基，其中所述芳基是未取代的或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基，卤素或-N(烷基)2；G2是环烷基，其中环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，或环己基；R2是X；X是；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素。
在一个实施方案中，对于式(III)的化合物，其中L1是C(O)；R2是X；X是(i)；
R7是-S(O)2Ar3，-C(O)Ar3，-S(O)2(CRaRb)pAr3或-C(O)(CRaRb)pAr3；Ar3在每次出现时是芳基，其中所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素。
在另一个实施方案中，对于式(IV)的化合物，其中L1是C(O)；R2是X；X是(i)；
R7是-S(O)2Ar3，-C(O)Ar3，-S(O)2(CRaRb)pAr3或-C(O)(CRaRb)pAr3；Ar3是芳基，其中所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素。
在另一个实施方案中，对于式(III)的化合物，其中L1是C(O)；R2是X；X是(i)；
R7是-S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)CH(Ar3)2或-CH(Ar3)2；Ar3在每次出现时是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；p是1、2或3。
在另一个实施方案中，对于式(IV)的化合物，其中L1是C(O)；R2是X；X是(i)；
R7是-S(O)2(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)(CRaRb)pCH(Ar3)2，-C(O)CH(Ar3)2或-CH(Ar3)2；Ar3在每次出现时是芳基，其中所述芳基是未取代的，或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤代烷基或卤素；p是1、2或3。
作为本发明的一部分所涵盖的化合物的具体实施方案包括但不局限于：
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(2-氯苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2-氯苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,3-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,5-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,3-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,5-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
(8aR)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
(8aS)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
(8aR)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-(3-氯苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
(8aS)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
4-氯-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
(8aS)-2-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-1,1'-联苯-2-基-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
N-苯基-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(2-氟苯基)苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
(8aR)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]磺酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
(8aS)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]磺酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
(8aR)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺；
(8aS)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺；
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺；
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氟-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]苯甲酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]苯磺酰胺；
4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺；
(8aR)-2-[2-氯-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-4-氟苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
2,4-二氯-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-{2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-甲苯磺酰胺；
(8aR)-2-(2-氯-4-氟-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-{2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲酰胺；
N-{3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-{2-氯-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲酰胺；
N-{4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-2-甲基苯基}-2-萘甲酰胺；
3,5-二氯-N-{2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}苯甲酰胺 ；
N-二苯甲基-4-氯-2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-{2-氯-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-2,2-二苯基乙酰胺；
N-{2-氯-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-2-萘甲酰胺；
N-{3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-N-异丙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
N-{2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-2,2-二苯基乙酰胺；
N-二苯甲基-N-{2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}胺；
N-二苯甲基-N-{3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}胺；
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯甲酰胺；
N-二苯甲基-2-氯-4-氟-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺；或
2-氯-N-环丙基-4-氟-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺。
本申请的化合物可以以立体异构体形态存在，在立体异构体中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”构型。本文使用的术语“R”和“S”是下列所定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。
本申请包括各种立体异构体和其混合物，并且这些具体地包括在本申请范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，和对映体或非对映体的混合物。本申请的化合物的单一立体异构体可以由含有非对称或手性中心的可商购的起始原料来合成制备，或通过制备外消旋混合物、而后拆分的方法来制备，这对于本领域普通技术人员来说是众所周知的。通过下列举例说明这些拆分方法：(1)使对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱将得到的非对映体混合物分离，并从助剂中释放光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明涉及各种几何异构体和其混合物，其由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的配置所产生。碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
在本发明范围内，应该理解，本文公开的化合物可以显示出互变异构现象。
由此，本说明书中的化学式附图可以只代表一种可能的互变异构或立体异构形式。因此，应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不仅仅局限于在化合物的命名或化学式附图中使用的任何一种互变异构或立体异构形式。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中所列举的那些相同，但实际上一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子取代。适合于包含在本发明化合物中的同位素的例子分别是氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯，例如但不局限于：2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。用重同位素例如氘(即2H)的取代可以提供某些治疗优点，产生更大的代谢稳定性，例如，体内半衰期增加或剂量要求减低，由此在一些情况下可以是优选的。结合正电子发射同位素的化合物可有效用于医学照象和测定受体分布的正电子发射断层照相(PET)研究。可以结合进式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的合适的正电子发射同位素是11C，13N，15O和18F。同位素标记的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物通常可以利用本领域技术人员已知的传统方法制备，或利用与附有的反应路线和实施例相似的方法来制备，其中使用合适的同位素示踪的试剂来代替非同位素示踪的试剂。
c. 生物学数据
用于后面的生物学数据的说明的缩写是∶EGTA：乙二醇四乙酸；FLIPR：荧光成像板读数器；HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；i.p.：腹腔内；Mg2ATP：二镁三磷腺苷复合物；p.o.：经口(口腔)；TEA-Cl：氯化四乙铵。
(i) 体外方法-钙离子通道活性的电生理学评价∶
使用稳定表达hCav3.2的HEK293细胞进行膜片钳记录。将细胞涂覆在T175烧瓶中，并在37℃和在5% CO2条件下培养至大约50%融合。实验的当天，用Detachin(Genlantis，San Diego，CA)采集细胞，并在不含血清的培养介质(补充有25 mM HEPES)中保持至多几小时，而后进行实验。使用由下列组成(mM)的胞外盐水得到整个细胞膜片钳记录∶87.5 CsCl，40 TEA-Cl，5 CaCl2，1 MgCl2，10 HEPES，10 葡萄糖。用CsOH将pH值调节至7.2，并用蔗糖将摩尔渗透压浓度调节至大约310 mOsm。胞内溶液由下列组成(mM)∶112 CsCl，27 CsF，2 NaCl，8.2 EGTA，10 HEPES。在实验之前，加入4 mM Mg2ATP，并用CsOH将pH值调节至7.2，渗透性为大约290 mOsm。使用双脉冲电压方案来评价化合物抑制作用。首先，将细胞维持在-100 mV下预脉冲8 s，而后进行160 ms试验脉冲，至-30 mV。继之以在大约-75 mV进行8 s预脉冲，而后进行160 mV试验脉冲至-30 mV。将提高浓度的拮抗剂以各个试验浓度用5分钟、以多次加入的形式施加于单独的细胞。对于每个细胞，将反应对二甲亚砜赋形剂对照物归一化，产生浓度-响应曲线。
表1列出了本发明化合物的IC50值。
表1. 人Cav3.2通道的电生理学评价
实施例 合格 实施例 合格
1 > 10 43 4.9
2 10.6 44 4.9
3 5.9 45 > 10
4 7.7 46 1.8
5 1.8 47 3.8
6 1.9 48 > 10
7 6.5 49 1.3
8 2.1 50 0.6
9 7.3 51 0.9
10 1.5 52 0.6
11 6.6 53 0.5
12 4.7 54 1.2
13 5.6 55 1.8
14 3.7 56 4.1
15 > 10 57 48
16 6.0 58 4.6
17 > 10 59 9.0
18 9.3 60 5.0
19 2.4 61 > 10
20 6 62 > 10
21 5.9 63 > 10
22 1.4 64 1.7
23 2.5 65 1.84
24 1.0 66 5.9
25 8.9 67 3.18
26 1.5 68 10.9
27 > 10 69 > 10
28 1.9 70 7.2
29 2.1 71 10
30 1.8 72 > 10
31 3.3 73 1.8
32 8.4 74 2
33 5.7 75 6.5
34 6.2 76 6.4
35 4.8 77 > 10
36 4.7 78 > 10
37 1.1 79 8.5
38 4.6 80 2
39 4.1 81 > 10
40 4.1 82 2.6
41 5.0 83 > 10
42 5.8
(ii) 体内数据-辣椒碱诱导的继发性机械性痛觉过敏模型∶
简要地束缚Sprague Dawley大鼠，并且通过趾内针剂将10μg辣椒碱(在10μL赋形剂中)给予到右后爪的中心。在接触辣椒碱之后180分钟，在脚跟离开针剂位点处，测定继发性的机械性痛觉过敏(SMH)。在试验之前60分钟(辣椒碱之后2小时)，p.o.给予化合物和加巴喷丁(阳性对照)，或在试验之前30分钟(辣椒碱之后2.5小时)，i.p.给予化合物和加巴喷丁(阳性对照)。使用校正的von Frey长丝(Stoelting，Woodale，IL)，测定SMH。在试验房间习惯1小时之后，将大鼠移到单独的有机玻璃舱中，有机玻璃舱在金属丝网上，使后爪的趾面接触刺激。在开始试验之前，使大鼠适应新的舱15分钟。通过提高和降低刺激强度(力∶g)，测定爪退缩阈值，并使用Dixon's升降法来计算(Chaplan, S. R.; Bach, F. W.; Pogrel, J. W.; Chung, J. M.; Yaksh, T. L.; Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 53(1), 55-63)。将长丝(最大力15.0 g)固定就位8秒钟，或直到出现机械性刺激所造成的退缩响应为止。
表2列出了本发明的代表性实施例的结果。
表2. 对疼痛反应的抑制作用
实施例 p.o.30 mg/kg时的%抑制
2 58
3 44
13 37
20 43
37 63
64 57
d. 使用化合物的方法
本发明的一个实施方案提供了在需要的患者中治疗疼痛的方法。该方法包括：给予患者(包括哺乳动物，例如人)治疗合适数量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物，或其可药用盐。与疼痛相关的症状包括：急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎症性疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，触摸痛，肌纤维痛，坐骨神经痛，背痛，和头痛包括偏头痛，或其组合。优选，该方法包括：给予哺乳动物治疗有效量的任何本文所描述的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法包括：给予哺乳动物治疗有效量的任何本文所描述的化合物或其可药用盐与一或多种下列物质的组合∶非甾族抗炎症的药物(NSAID)，阿片镇痛药，巴比妥酸盐，苯并二氮杂 ，组胺拮抗剂，镇静剂，骨骼肌松弛药，瞬时受体电位离子通道拮抗剂，α-肾上腺素能，三环抗抑郁剂，抗惊厥剂，速激肽拮抗剂，毒蕈碱拮抗剂，环加氧酶-2选择性的抑制剂，抗精神病药，香兰素受体激动剂，香兰素受体拮抗剂，β-肾上腺素能，局部麻醉剂，皮质类甾醇，5-HT受体激动剂，5-HT受体拮抗剂，5-HT2A受体拮抗剂，胆碱能镇痛药，α2δ配体，例如加巴喷丁或普加巴林，大麻素受体配体，代谢型谷氨酸亚型1受体拮抗剂，血清素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，Rho激酶抑制剂，诱导性氧化氮合酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，前列腺素E2亚型4拮抗剂，白细胞三烯B4拮抗剂，5-脂氧合酶抑制剂，钠通道阻断剂，5-HT3拮抗剂，N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂，或磷酸二酯酶V抑制剂。
本发明的又一个实施方案涉及一种治疗方法，该方法提供了在需要这种治疗的哺乳动物中治疗中枢神经系统障碍的方法，包括：中风，癫痫，躁狂性忧郁症，双相性精神障碍，忧郁症，焦虑症，精神分裂症，偏头痛和精神异常；神经褪化障碍包括：阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏症，由颅脑损伤所引起的神经病和由脑血管障碍所引起的痴呆；下尿路的障碍包括：膀胱活动过度，前列腺炎，前列腺痛，间质性膀胱炎和良性前列腺肥大；由心因性应激反应所引起的障碍包括：支气管性哮喘，不稳定心绞痛和非常敏感的结肠炎症；心血管障碍包括：高血压症，动脉粥样硬化，心力衰竭和心脏心律失常；药瘾戒除症状包括：乙醇成瘾性戒除症状；皮肤病包括：瘙痒症和过敏性皮炎，炎症性肠病；癌症；糖尿病；和不育症和性功能障碍，或其组合。该方法包括：给予哺乳动物(包括人)治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐。
相比于其它类型的抗高血压药，钙离子通道阻断剂可以使中风的危险稍微降低的更多(Angeli, F.等人，Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension. American Journal of Hypertension 2004, 17(9), 817-822)。效果提高与收缩压的差别无关，并且作用机理仍然是未知的。然而，在两个啮齿类模型中，钙离子通道阻断剂与阻抑中枢神经元的钙流入和随后的缺血性损伤有关(Barone, F. C.等人，SB 201823-A antagonizes calcium currents in central neurons and reduces the effects of focal ischemia in rats and mice. Stroke 1995, 26, 1683-1690)。在全脑缺血的另一个模型中，钙离子通道阻断剂提供神经保护，尽管不是永久地提供神经保护(Colbourne, F.等人，Continuing postischemic neuronal death in CA1: Influence of ischemia duration and cytoprotective doses of NBQX and SNX-111 in rats. Stroke 1999, 30(3), 662-668)。另外，使用钙离子通道阻断剂已经观察到颈动脉粥样硬化的发展减弱(Zanchetti, A.等人，Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis(ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002, 106, r47-r52)。
胞内钙浓度增加与癫痫发作行为有关(Heinemann, U.等人，Extracellular free calcium and potassium during paroxysmal activity in the cerebral cortex of the cat. Exp. Brain Res. 1977, 27, 237-243)。一些研究表明，钙离子通道阻断剂产生抗惊厥剂活性(Vezzani, A.等人，Effects of various calcium channel blockers on three different models of limbic seizures in rats. Neuropharmacology 1988, 27(5), 451-458。Otoom, S.等人，Nifedipine inhibits picrotoxin-induced seizure activity: further evidence on the involvement of L-type calcium channel blockers in epilepsy. Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 115-119)。
在双相性精神障碍和躁狂性忧郁症的治疗中，已经评价了钙离子通道阻断剂十年。有建议表明，钙离子通道亚型对这些障碍的效果有影响(Gitlin, M. Treatment-resistant bipolar disorder. Molecular Psychiatry 2006, 11, 227-240. Levy, N. A.; Janicak, P. G. Bipolar Disorders 2000, 2, 108-119)。
钙离子通道阻断剂还与焦虑和忧郁症的治疗有关(Saade, S.等人，The L-type calcium channel blocker nimodipine mitigates "learned helplessness" in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2003, 74, 269-278)。
已经发现抗精神分裂症药是钙离子通道拮抗剂(Gould, R. J.等人，Antischizophrenic drugs of the diphenylbutylpiperidine type act as calcium channel antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80, 5122-5125)。已经建议其它钙离子通道阻断剂用于精神分裂症的治疗(Tort, A. B. L.等人，Atypical antipsychotic profile of flunarizine in animal models. Psychopharmacology 2005, 177, 344-348)。
偏头痛用钙离子通道阻断剂来治疗(Arulmoshi, D. K.等人，Migraine: Current concepts and emerging therapies. Vascular Pharmacology 2005, 43, 176-187。Gladstone, J. P.等人，Current and emerging treatment options for migraine and other primary headache disorders. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3(6), 845-872)。
下尿路的障碍，包括膀胱活动过度、前列腺炎、前列腺痛、间质性膀胱炎和良性前列腺肥大，可以用钙离子通道阻断剂治疗(Fraser, M. O.等人，US20050148587, 2005)。
用钙离子通道阻断剂可以减轻酒精戒除综合症(Little, H. J.等人，Calcium channel antagonists decrease the ethanol withdrawal syndrome. Life Sciences 1986, 39, 2059-2065)。
一些心脏障碍用钙离子通道阻断剂治疗。作为对膜的生物物理学性能的影响的结果，动脉粥样硬化可以通过降低自由基介导的损伤而得到减轻(Mason, R. P.等人，Antioxidant and cytoprotective activities of the calcium channel blocker mibefradil. Biochemical Pharmacology 1998, 55, 1843-1852)。高血压症和心绞痛两者都可以成功地用钙离子通道阻断剂治疗(Croom, K. F.等人，Modified-release nifedipine: A review of the use of modified-release formulations in the treatment of hypertension and angina pectoris. Drugs 2006, 66(4), 497-528)。
有数据说明，钙离子通道阻断剂抑制癌细胞增殖(Gray, L. S.等人，国际出版物WO200059882, 2000)。
已经建议钙离子通道作为治疗糖尿病的靶向(Bhattacharjee, A.等人，T-Type calcium channels facilitate insulin secretion by enhancing general excitability in the insulin-secreting β-cell line, INS-1. Endocrinology 1997, 138(9), 3735-3740)。
包括钙离子通道的离子通道在精子生理机能和受精作用中起重要作用(Darszon, A.等人，Ion channels in sperm physiology. Physiological Reviews 1999, 79(2), 481-510)。
钙离子通道阻断剂调节炎症(Bilici, D.等人，Protective effect of T-type calcium channel blocker in histamine-induced paw inflammation in rat. Pharmacological Research 2001, 44(6), 527-531)。
神经元中的钙水平提高与阿尔茨海默氏病有关。钙流入提高的两个被建议的机理是：β-淀粉状蛋白可以形成钙渗透性通道(Bhatia, R.等人，Fresh and globular amyloid beta protein(1-42)induces rapid cellular degeneration: evidence for AβP channel-mediated cellular toxicity. FASEB J. 2000, 14(9), 1233-1243.)或G蛋白连接的受体可以被β-淀粉状蛋白活化(Lorton, D. β-Amyloid induced IL-1 β release from an activated human monocyte cell line is calcium-and G-protein-dependent. Mech. Ageing Dev. 1997, 94(1-3), 199-211)。
神经变性疾病，包括帕金森和阿尔茨海默疾病，可以通过钙离子通道阻断剂来调节(Rodnitzky, R. L. Can calcium antagonists provide a neuroprotective effect in Parkinson's disease. Drugs 1999, 57(6), 845-849。Vagnucci, A. H., Jr.等人，Alzheimer's disease and angiogenesis. The Lancet 2003, 361(9357), 605-608. Veng, L. M.等人，Age-related working memory impairment is correlated with increases in the L-type calcium channel protein α1D(Cav1.3)in area CA1 of the hippocampus and both are ameliorated by chronic nimodipine treatment. Molecular Brain Research 2203, 110, 193-202。Geldenhuys, W. J.等人，Structure-activity relationships of pentacycloundecylamines at the N-methyl-D-aspartate receptor. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 1525-1532。Cavalli, A.等人，Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases. J. Med. Chem. 2008, 51(3), 347-372)。
在本发明的药物组合物中，活性组分的实际剂量水平可以变化，以便获得对具体患者、组合物和给药模式可有效实现目标治疗应答的活性组分的量。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病症和先前的医疗史。然而，在本领域技术范围之内可知，化合物的剂量可以从低于实现目标治疗效果所需要的水平开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果为止。
还可以在与一或多种可药用载体的组合中，以包含感兴趣化合物的药物组合物形式给予本发明的化合物。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指：在可应用于任何治疗的合理益处/危险比例条件下，治疗障碍的化合物的足够数量。然而应该理解，在可靠的医学判断范围内，本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括：所治疗的障碍和障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、通常健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速度；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域众所周知的类似因素。例如，在本领域技术范围之内可知，化合物的剂量可以从低于实现目标治疗效果所需要的水平开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果为止。
给予人或其它动物的本发明化合物的总的日剂量可以在大约0.01 mg/kg体重至大约100 mg/kg体重的范围。更优选的剂量可以在大约0.01 mg/kg体重至大约30 mg/kg体重范围之内。如果需要的话，为了给药起见，可以将有效日剂量分成多重剂量。因此，单剂量组合物可以含有组成日剂量的这种数量或其亚多量。
e. 药物组合物
本发明进一步提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐或溶剂化物。该药物组合物包含可以与一或多种无毒可药用载体一起配制的本发明的化合物。
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含单独或与一或多种下列组合的本发明的化合物或其可药用盐和一或多种可药用载体：非甾族抗炎症的药物(NSAID)，阿片镇痛药，巴比妥酸盐，苯并二氮杂，组胺拮抗剂，镇静剂，骨骼肌松弛药，瞬时受体电位离子通道拮抗剂，α-肾上腺素能，三环抗抑郁剂，抗惊厥剂，速激肽拮抗剂，毒蕈碱拮抗剂，环加氧酶-2选择性的抑制剂，抗精神病药，香兰素受体激动剂，香兰素受体拮抗剂，β-肾上腺素能药物，局部麻醉剂，皮质类甾醇，5-HT受体激动剂，5-HT受体拮抗剂，5-HT2A受体拮抗剂，胆碱能镇痛药，α2δ配体，例如加巴喷丁或普加巴林，大麻素受体配体，代谢型谷氨酸亚型1受体拮抗剂，血清素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，Rho激酶抑制剂，诱导性氧化氮合酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，前列腺素E2亚型4拮抗剂，白细胞三烯B4拮抗剂，5-脂氧合酶抑制剂，钠通道阻断剂，5-HT3拮抗剂，N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂和磷酸二酯酶V抑制剂。
本发明的药物组合物可以给予人及其它哺乳动物，采用下列形式：口服，直肠给予，胃肠外给予，脑池内给予，阴道内给予，腹膜内给予，局部给予(粉剂、软膏剂或滴剂)，经颊给予或口腔或鼻喷入给予。本文使用的术语“胃肠外”是指给药模式，其包括静脉内给药、肌注给药、腹腔内给药、胸骨内给药、皮下给药、关节内注射和输液。
本文使用的术语“可药用载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、封装物质或任何类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的物质的一些实例是糖，例如但不局限于乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不局限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如但不局限于羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石粉；赋形剂，例如但不局限于可可脂和栓剂石蜡；油，例如但不局限于花生油，棉子油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；例如丙二醇；酯，例如但不局限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不局限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容的润滑剂，例如但不局限于月桂基磺酸钠和硬脂酸镁，以及根据配方设计师的判断，着色剂、防粘剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
用于肠胃外注射的本发明药物组合物包括可药用无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及刚好在使用之前重组为无菌的注射溶液或分散体的无菌的粉剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括：水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等等)，植物油(例如橄榄油)，注射有机酯(例如油酸乙酯)和其合适混合物。例如，通过利用膜料例如卵磷脂，在分散体的况下通过保持所需粒径和通过利用表面活性剂，可以保持合适流动性。
这些组合物也可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、酚山梨酸等等，可以确保目标化合物防止微生物的作用。还合乎需要的是，包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等等。通过包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和凝胶，可以引起注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物效果，使皮下或肌肉注射的药物减缓吸收是合乎需要的。这种效果可以通过利用具有差的水溶解性的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速度，溶解速度又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外所给予药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中实现的。
注射储存形式是如下制备的：在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊密封的基质形式。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物收集在脂质体或微乳状液（其与身体组织相容）中来制备储存注射制剂。
可以用下列方式将注射制剂消毒：例如，通过保留细菌的过滤器进行过滤，或以无菌固体组合物形式引入杀菌剂，其可以临近使用之前很快溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性可药用赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下列混合：a)填料或扩充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素，海藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如丙三醇；d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡烃；f)吸收促进剂，例如季胺化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和 i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基磺酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
在软和硬的填充胶囊(使用载体，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等等)中，还可以使用相似类型的固体组合物作为填料。
可以用包衣和壳(例如肠溶衣及药物配制领域熟知的其它包衣)来制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们还可以任选包含遮光剂，并且还可以是这样的组合物:只释放活性组分,或优选在肠道的某一部分,任选以延迟方式释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和石蜡。
活性化合物还可以是微囊密封形式，如果合适的话，用一或多种上述载体。
口服液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇类和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，调味剂和香味剂。
除了活性化合物之外，混悬剂还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化的异十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂，黄芪胶，和其混合物。
对于直肠或阴道给予的组合物，优选栓剂，其可以如下制备：将本发明的化合物与合适的无刺激性载体或例如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡（其在室温下是固体，但在体温下是液体，并因此在直肠或阴道中融化，释放活性化合物）载体混合。
本发明的化合物还可以以脂质体形式给予。正如本领域已知的那样，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由分散在水介质中的单或多层水合的液晶形成的。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学容许的和可代谢的脂质。在脂质体形式中，除了本发明的化合物之外，本组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p. 33 et seq。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，可以将活性化合物与可药用载体和可能需要的任何必要的防腐剂、缓冲剂或发射剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液剂也包括在本发明范围之内。
可以以其可药用盐形式使用本发明化合物，它们衍生自无机或有机酸。短语“可药用盐”是指在可靠的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触的那些盐，没有过分的毒性、刺激、过敏反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称。
可药用盐在本领域是众所周知的。例如，S. M. Berge等人详细地描述了可药用盐(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq)。该盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过游离碱官能团与合适有机酸的反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(isothionate)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，可以用试剂例如低级卤化烃(例如但不局限于：甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯)、长链卤化物(例如但不局限于：癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰基氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物等等)将含有氮的碱性基团季铵化。由此获得水或油溶的或可分散的产物。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等等，有机酸，例如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，通过含有羧酸的部分与合适碱例如但不局限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐进行反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。可药用盐包括但不局限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不局限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐，等等，和非毒性的季氨和胺阳离子，包括铵，四甲铵，四乙铵，甲铵，二甲铵，三甲铵，三乙铵，二乙铵，乙铵，等等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪，等等。
本文使用的术语“可药用前体药物”或“前体药物”表示本发明化合物的那些前体药物，其在可靠的医学判断范围内，适合接触人和低等动物的组织，没有过分的毒性、刺激、过敏反应，等等，与合理的益处/危险比例相称，并且对于其目标用途有效。
本发明包括由合成方法形成或由前体药物的体内生物转化形成的本发明的化合物。
本发明的化合物可以以未溶剂化的以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，对于本发明的目的，与可药用溶剂(例如水和乙醇，还有其它的)的溶剂化形式相当于未溶剂化形式。
f. 一般合成法
当通过合成方法或通过代谢方法制备时，本发明包括本发明的化合物。通过代谢方法进行化合物的制备包括发生于人或动物体(体内)中的那些方法或体外发生的方法。
本发明的化合物可以通过制备这类化合物的各种众所周知的方法来制备。例如，本发明的化合物，其中基团L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rc、X和Y具有本发明概述部分所列出的含义，除非另有说明，可以按照反应路线1-9所示来合成。
用于下述的反应路线和实施例的说明中的缩写是∶DMSO：二甲亚砜；ESI：电喷射离子化；Et：乙基。
反应路线1
式(1-2)的化合物，其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义可以如反应路线1所述来制备。 可以用过量的草酰氯处理式(1-1)的化合物，任选在N,N-二甲基甲酰胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷或甲苯中，在室温至反应溶剂的回流温度的温度下。或者，可以使式(1-1)的羧酸与亚硫酰氯反应，任选在N,N-二甲基甲酰胺的存在下，在室温至回流的温度下，提供式(1-2)的化合物。
反应路线2
式(2-2)的化合物，其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，可以如反应路线2所述来制备。相应地，商业上可得到或用反应路线1所描述方法得到的式(1-2)的化合物，可以与X-H反应，其中H是杂环内所含有的氮原子上的氢，X是如本发明概述中所描述的所述杂环，在碱(例如碳酸钠)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，在室温下，反应2-24小时，提供式(2-1)的化合物。不用分离或纯化，可以继续用过量的Y-H处理式(2-1)的化合物，其中H是杂环或伯胺内所含有的氮原子上的氢，其中Y如本发明概述所述，处理1至4天，在室温下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，或在纯净的胺的混合物中加热，得到式(2-2)的化合物，其是代表性的式(I)的化合物。
反应路线3
式(3-2)的化合物，其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，可以如反应路线3所述来制备。 商业上可得到或用反应路线1所描述方法得到的式(1-2)的化合物，可以与过量的Y-H反应，其中H是杂环或伯胺内所含有氮原子上的氢，其中Y如本发明概述所述，在碱(例如碳酸钠)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，在室温下，反应2-24小时，提供式(3-1)的化合物。不用分离或纯化，可以继续用过量的X-H处理式(3-1)的化合物，其中H是杂环内所含有的氮原子上的氢，其中X如本发明概述所述，任选在回流下起始，而后在室温下处理1至4天，得到式(3-2)的化合物，其是代表性的式(I)的化合物。
反应路线4
式(4-2)和式(4-3)的化合物，其中R3、R4、R5和R6如式(II)所定义，可以如反应路线4所述来制备。商业上可得到或用按照反应路线1所描述方法、由相应的苯甲酸得到的式(4-1)的化合物，可以按照反应路线2和反应路线3所描述的顺序进行反应，分别得到式(4-2)和式(4-3)的化合物。式(4-2)和式(4-3)的化合物是代表性的式(II)的化合物。
反应路线5
代表式(III)化合物的式(5-3)和(5-4)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、Rc、X和Y如本发明概述所述，可以如反应路线5所述来制备。 式(5-1)的化合物与X-H在酰胺键偶合条件下进行反应，其中H是杂环内所含有的氮原子上的氢，X是本发明概述中描述的所述杂环，得到式(5-2)的化合物。已知由羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的例子包括但不局限于：加入偶合试剂，例如但不局限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，二(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HBTU)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)。可以加入固体、溶液或与固体载体树脂结合形式的偶合试剂。除了偶合试剂之外，辅助偶合试剂可以便于偶合反应。常常用于偶合反应的辅助偶合试剂包括但不局限于：(二甲基氨基)吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应可以任选在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行。偶合反应可以在溶剂中进行，例如但不局限于：四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷和乙酸乙酯或其混合物。反应可以在环境或高温下进行。然后，在碱(例如碳酸钠或三乙胺)的存在下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，在环境或高温下，式(5-2)的化合物可以与式Y-SO2Cl的磺酰氯反应，提供式(5-3)的化合物。用类似的方式，式(5-2)的化合物可以与式Y-C(O)Cl的酰基氯反应，得到式(5-4)的化合物。
反应路线6
代表式(IV)化合物的式(6-3)和(6-4)化合物，其中R3、R4、R5、R6、Rc、X和Y如本发明概述所述，可以如反应路线6所述来制备。反应路线5所描述的方法可用于将式(6-1)的化合物转化为式(6-2)的化合物。随后，还使用反应路线5所描述的方法，式(6-2)的化合物可以被转化为式(6-3)或(6-4)的化合物。
反应路线7
代表式(III)化合物的式(5-3)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、Rc、X和Y如本发明概述所述，可以如反应路线7所述来制备。 式(7-1)的化合物，其中LG1是离去基团，例如溴、碘或三氟甲磺酸基，可以在交叉偶合反应中与式H2NRc的胺进行反应，提供式(7-2)的化合物。该偶合反应典型地在下面的参考文献中建议的金属催化剂(例如，带有合适配体的钯或铜)、碱、温度和溶剂的存在下进行∶对于Pd催化反应的综述，参见∶(a)Schlummer, B.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1599.(b)Jiang, L.; Buchwald, S. L. in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd ed.; de Meijere, A.; Diederich, F.; Eds.; John Wiley & Sons: Weinheim, 2004。对于Cu催化反应的综述，参见(c)Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400。然后，在加热的吡啶中，式(7-2)的化合物可以与式ClSO2-Y的磺酰氯反应，得到式(7-3)的磺酰胺。然后，可以利用本领域众所周知的条件，使式(7-3)化合物的酯部分水解，而后可以在反应路线5所描述的酰胺键偶合条件下，使暴露的羧酸与式X-H的化合物偶合，其中H是杂环内所含有的氮原子上的氢，X是如本发明概述中所述的所述杂环，得到式(5-3)的化合物。
反应路线8
代表式(IV)化合物的式(6-3)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、Rc、X和Y是如本发明概述所述，可以如反应路线8所述来制备。反应路线7所描述的方法可用于将式(8-1)的化合物转化为式(6-3)的化合物。
反应路线9
式(9-2)和式(9-4)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、X和Y如本发明概述所述，可以如反应路线9所述、分别由分别代表式(III)和式(IV)化合物的式(9-1)和(9-3)的化合物来制备。相应地，在碱(例如碳酸钠)的存在下，在热溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，式(9-1)的化合物(可以用反应路线5中制备式(5-2)化合物所描述方法来制备)可以与式Y-LG2的化合物反应，其中Y是苄基或二苯甲基，LG2是氯、溴、碘或磺酸基，得到式(9-2)的化合物。加热可以是常规加热，或在微波反应器中进行。式(9-3)的化合物可以用类似的方式进行反应，得到式(9-4)的化合物。
反应路线10
式(2-2)的化合物，其中R3、R4、R5、R6、X和Y如本发明概述所述，还可以如反应路线10所述、由式(10-1)的化合物来制备。可以使3-(氯磺酰基)苯甲酸烷基酯(10-1)与过量的Y-H反应，其中H是杂环或伯胺内所含有的氮原子上的氢，其中Y如本发明概述所述，在室温下，在溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺)中，反应1至8小时。随后在本领域技术人员已知的条件下进行水解，提供式(10-2)的苯甲酸类似物。在酰胺键偶合条件下，式(10-2)的化合物与式X-H的化合物进行偶合，其中H是杂环内所含有的氮原子上的氢，X是如本发明概述所述的所述杂环，得到式(2-2)的化合物。已知由羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的例子包括但不局限于：加入偶合试剂，例如但不局限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，二(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HBTU)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)。可以加入固体、溶液或与固体载体树脂结合形式的偶合试剂。除了偶合试剂之外，辅助偶合试剂可以促进偶合反应。常常用于偶合反应的辅助偶合试剂包括但不局限于：(二甲基氨基)吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应可以任选在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行。偶合反应可以在溶剂中进行，例如但不局限于：四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷和乙酸乙酯或其混合物。反应可以在环境或高温下进行。式(2-2)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线11
式(4-2)的化合物，其中R3、R4、R5和R6如对式(II)所定义，还可以如反应路线11所述来制备。式(11-1)的化合物可以用反应路线10所描述的顺序进行反应，得到式(4-2)的化合物。式(4-2)的化合物是代表性的式(II)的化合物。
应该理解，合成反应路线和在实施例部分中举例说明的具体实施例是说明性的，不应该将其视为限制本发明的范围，本发明的范围由附加权利要求来定义。合成方法和具体实施例的所有备选方案、变体和等效内容包括在权利要求范围内。
可以根据具体使用的反应物和存在于所使用反应物中的取代基，改变每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间。除非另作说明，否则，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度及其它反应条件。具体方法提供于实施例部分中。可以用常规方式将反应后处理，例如，从残余物中除去溶剂，并按照本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不局限于：结晶，蒸馏，提取，研磨和色谱。除非另外描述，否则，起始原料和试剂可以商购，或可以由本领域技术人员使用化学文献所描述的方法，由可商购原料来制备。
常规实验，包括合成路线的反应条件、试剂和顺序的合适控制、可能不适合反应条件的任何化学官能团的保护和在该方法的反应顺序中的合适点进行脱保护，包括在本发明范围内。适合的保护基以及使用这样的合适保护基对不同取代基进行保护和去保护的方法是本领域技术人员所熟知的；其例子可以在下列中得到：T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY(1999)，本文结合其所有内容作为参考。本发明化合物的合成可以利用与上文所描述的合成反应路线和具体实施例中所描述的那些方法相似的方法来完成。
起始原料，如果不能商购，可以利用选自标准有机化学技术、与已知的合成方法相似的技术、结构上类似的化合物或与上述反应路线或合成实施例部分中所描述方法相似的技术来制备。
当需要本发明化合物的旋光活性形式时，可以如下获得：使用旋光活性起始原料(例如，通过合适反应步骤的不对称诱导来制备)，进行一种本文所描述的方法，或使用标准方法(例如色谱分离，重结晶或酶催拆分)进行化合物或中间体的立体异构体的混合物的拆分。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可以如下获得：使用纯几何异构体作为起始原料，进行一种上述方法，或使用标准方法(例如色谱分离)进行化合物或中间体的几何异构体的混合物的拆分。
g. 实施例
实施例1
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.359 g，1.5 mmol)（在无水二氯甲烷(80 mL)中）慢慢地加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.189 g，1.5 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.32 g，2 mmol)，并在室温下搅拌该混合物5小时。随后加入4-(三氟甲基)苯胺(2.42 g，15 mmol)。在室温下搅拌该混合物3天，而后加入碳酸钠(0.32 g，3 mmol)和甲醇(5 mL)。搅拌该混合物20分钟，然后过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯=1:10)，得到标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.10-1.90(m, 6H), 2.10(m, 1H), 2.70-3.15(m, 5H), 4.40-4.60(m, 1H), 7.30(d, 2H, J=7 Hz), 7.63(m, 4H), 7.76(br s, 1H), 7.90(m, 1H), 10.85(br s, 1H); MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
步骤B∶ 向上述化合物(560 mg，1.236 mmol)中加入2 mL 1N HCl溶液和1 mL甲醇，而后将该混合物浓缩至干，得到标题化合物的HCl盐∶1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.60-2.20(m, 4H), 2.90-3.90(m, 8H), 4.60-4.80(m, 1H), 7.35(d, 2H, J=7 Hz), 7.62(d, 2H, J=7 Hz), 7.72(m, 2H), 7.92(m, 2H), 11.06(m, 1H), 11.50(m, 1H); MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实施例2
N-(2-氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，用1分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酸乙基酯(1 g，4.02 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(13.4 mL)中）逐滴加入2-氟苯胺(1.551 mL，16.08 mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，而后用乙酸乙酯(35 mL)稀释。用1N HCl(2×13 mL)和饱和NaCl(13 mL)洗涤有机溶液。浓缩有机层，将乙醇(38 mL)加入到残余物中，浓缩该混合物，得到3-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸乙酯。
步骤B∶ 向步骤A的产物中加入乙醇(8 mL)，而后加入NaOH(0.483g，12.06 mmol)的水(8 mL)溶液。将反应在室温下搅拌45分钟。向该混合物中加入1N HCl(23 mL)，并搅拌该混合物过夜。过滤收集固体，用水(1×5 mL)洗涤，通过真空过滤进行干燥，得到3-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸∶ 1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 13.97(bs, 1H), 10.62(bs, 1H), 8.26(dd, 1H, J=1.6, 1.6, 3.2 Hz), 8.16(ddd, 1H, J=8.1, 1.1, 1.1 Hz), 7.90(ddd, 1H, J=8.1, 1.4, 1.4 Hz), 7.68(dd, 1H, J=7.8, 7.8 Hz), 7.25-7.1(m, 4H); MS(ESI)m/z 294.2(M-H)-。
步骤C∶ 向3-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸(800mg，2.71 mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(1133 mg，2.98 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(6.5 mL)和2-甲基四氢呋喃(19.5 mL)的混合物中加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(479 mg，3.79 mmol)。在室温下搅拌该反应3小时，用2-甲基四氢呋喃(5 mL)稀释，用饱和碳酸氢盐(2×25 mL)洗涤。用缓冲液将合并的水层调节至pH7，并用2-甲基四氢呋喃(3×15 mL)再提取。将合并的有机层减压浓缩。将残余物接纳在乙醇(25 mL)中，浓缩，得到标题化合物。
步骤D∶ 向步骤C的产物中加入乙醇(25 mL)，而后用1分钟逐滴加入浓HCl(0.11g，2.98 mmol)的乙醇(1 mL)溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩，得到标题化合物盐酸盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.35-11.05(m, 1H), 10.30(bs, 1H), 8.30 – 7.63(m, 4H), 7.28 – 7.09(m, 4H), 4.85-4.55(m, 1H), 3.95 – 2.95(m, 8H), 2.28 – 1.45(m, 4H); MS(ESI)m/z 404.2(M+H)+。
实施例3
N-(3-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，用30秒钟向3-(氯磺酰基)苯甲酸乙酯(1.0 g，4.02 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(5 mL)中）逐滴加入3-氟苯胺(1.79 g，16.08 mmol)。在室温下搅拌该混合物4小时，而后用乙酸乙酯(33 mL)稀释。用1N HCl(2×13 mL)和饱和NaCl(13 mL)洗涤有机溶液。浓缩有机层，加入乙醇(8 mL)，浓缩该混合物，得到3-{[(3-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸乙酯。
步骤B∶ 向步骤A的产物中加入乙醇(6.4 mL)，而后加入NaOH(0.483g，12.1 mmol)的水(6.4 mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入1N HCl(22.8 mL)，并在室温搅拌该混合物过夜。过滤收集固体，用水(2×4 mL)洗涤，在真空烘箱中、在45℃干燥过夜，得到3-{[(3-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 13.51(bs, 1H), 10.68(bs, 1H), 8.30(t, J=1.8, 1H), 8.14(dt, J=7.7, 1.4, 1H), 7.99(ddd, J=7.8, 2.0, 1.1, 1H), 7.70(t, J=7.8, 1H), 7.27(m, 1H), 6.94 – 6.82(m, 3H); MS(ESI)m/z 294(M-H)-。
步骤C∶ 向3-{[(3-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸(0.9 g，3.05 mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(1.27g，3.35 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(6.4 mL)和2-甲基四氢呋喃(15 mL)中）加入(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.55g，4.33 mmol)（在2-甲基四氢呋喃(4 mL)中）。在室温下搅拌该反应过夜，而后用2-甲基四氢呋喃(15 mL)稀释。用6% NaHCO3/6% NaCl(10 mL)洗涤有机溶液，用2-甲基四氢呋喃(15 mL)提取水层。用6% NaHCO3/6% NaCl(10 mL)、饱和NaCl(2×10 mL，2×20 mL)和1:1饱和NaCl/水(2×20 mL)洗涤合并的有机层，而后浓缩。用乙醇(2×10 mL)浓缩残余物，得到标题化合物。
步骤D∶ 向步骤C的产物中加入乙醇(25 mL)，而后用1分钟逐滴加入浓HCl(0.29g，3.0 mmol)（在乙醇(1 mL)中）。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩，得到标题化合物盐酸盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.95 – 7.78(m, 2H), 7.75 – 7.58(m, 2H), 7.34 – 7.17(m, 1H), 7.00 – 6.77(m, 3H), 4.74(br d, J=60.9, 1H), 4.04 – 2.81(m, 8H), 2.32 – 1.36(m, 4H); MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
实施例4
N-(2,6-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.474 g，1.98 mmol)（在无水二氯甲烷(10 mL)中）慢慢地加入(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.250 g，1.98 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.420g，3.96 mmol)。在室温下搅拌该混合物5小时。然后加入2,6-二氟苯胺(2.56 g，19.81 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，而后浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷，然后甲醇/二氯甲烷=1:10)，得到标题化合物。
步骤B∶ 向步骤A的物质(230 mg，0.546 mmol)中加入2 mL 1N HCl溶液和1 mL甲醇。将固体溶解，而后将混合物浓缩至干，得到标题化合物盐酸盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.71-1.95(m, 4H), 2.99(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.81(m, 2H), 4.72(m, 1H), 7.13(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.75(m, 3H), 10.35(s, 1H), 11.46(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例5
N-(4-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4所描述的方法，用4-氟苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物HCl盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.15-2.05(m, 8H), 2.8-3.07(m, 4H), 4.45(m, 1H), 7.08(m, 4H), 7.62(m, 3H), 7.79(m, 1H), 10.25(br s, 1H); MS(ESI)m/z 404(M+H)+。
实施例6
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用3-(三氟甲基)苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.15-2.05(m, 8H), 2.75-3.02(m, 4H), 4.46(m, 1H), 7.42(m, 4H), 7.66(m, 3H), 7.84(m, 1H), 10.75(br s, 1H); MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实施例7
N-(3-氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1所描述的方法，用3-氟苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物HCl盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.65-2.10(m, 4H), 2.85-3.85(m, 8H), 4.60-4.80(m, 1H), 6.90(m, 3H), 7.29(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.90(m, 2H), 10.85(br s, 1H), 11.30(m, 1H); MS(ESI)m/z 404(M+H)+。
实施例8
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用4-(三氟甲基)苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.12-2.05(m, 8H), 2.77-3.15(m, 4H), 4.46(m, 1H), 7.29(d, 2H, J=8Hz), 7.63(m, 4H), 7.73(s, 1H), 7.90(m, 1H), 10.86(br s, 1H); MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实施例9
N-(2-氯苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用2-氯苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物：1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.23-2.08(m, 8H), 2.79-3.02(m, 4H), 4.47(m, 1H), 7.30(m, 4H), 7.67(m, 3H), 7.76(s, 1H), 10.08(br s, 1H); MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
实施例10
N-(2-氯苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用2-氯苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.22-2.05(m, 8H), 2.79-3.02(m, 4H), 4.46(m, 1H), 7.29(m, 4H), 7.62(m, 3H), 7.76(s, 1H), 9.88(br s, 1H); MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
实施例11
N-(2,3-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用2,3-二氟苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.12-2.08(m, 8H), 2.58-3.12(m, 4H), 4.48(m, 1H), 7.13(m, 4H), 7.65(m, 3H), 7.81(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例12
N-(2,5-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用2,5-二氟苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30-2.30(m, 8H), 2.60-2.90(m, 4H), 4.47(m, 1H), 7.09(m, 3H), 7.67(m, 3H), 7.82(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例13
N-(2,6-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，向3-(氯磺酰基)苯甲酸乙酯(1.0 g，4.02 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(6 mL)中）逐滴加入2,6-二氟苯胺(2.03 g，15.8 mmol)。在室温下搅拌该混合物5小时，而后用乙酸乙酯(40 mL)稀释。用1N HCl(2×15 mL和3×30 mL)和饱和NaCl(30 mL)洗涤有机溶液。浓缩有机物，加入乙醇(10 mL)，浓缩该混合物，得到3-{[(2,6-二氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸乙酯。
步骤B∶ 向步骤A的产物中加入乙醇(8 mL)，而后加入50%NaOH(0.96g，12.1 mmol)的水(8 mL)溶液。将反应在室温下搅拌1.5小时。向该混合物中逐滴加入1N HCl(28 mL)，并在室温搅拌该混合物过夜。过滤收集固体，用水(2×5 mL)洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥过夜，得到3-{[(2,6-二氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.11(t, J=8.1 Hz, 2H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.71(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.92(dt, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.19(dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.27(t, J=1.51 Hz, 1H), 10.20(s, 1H), 13.48(s, 1H); MS(ESI)m/z 312(M-H)-。
步骤C∶ 向3-{[(2,6-二氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸(0.96 g，3.06 mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(1.28 g，3.37 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(7.4 mL)和2-甲基四氢呋喃(22 mL)中）加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.54 g，4.28 mmol)。在室温下搅拌该反应5.5小时，而后用2-甲基四氢呋喃(15 mL)稀释。用6% NaHCO3/6% NaCl(35 mL)洗涤有机溶液，用2-甲基四氢呋喃(50 mL)提取水层。用6% NaHCO3/6% NaCl(50 mL)和1:1饱和NaCl/水(6×15 mL)洗涤有机层，而后浓缩。用乙醇(2×10 mL)浓缩残余物，得到标题化合物。
步骤D∶ 向步骤C的产物中加入乙醇(13 mL)，而后用1分钟逐滴加入浓HCl(0.47g，4.8 mmol)（在乙醇(1 mL)中）。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩，得到标题化合物盐酸盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.50-2.28(m, 4 H), 2.83-3.99(m, 8 H), 4.60-4.93(br d J=65 Hz, 1 H), 7.08-7.13(m, 2H), 7.34-7.41(m, 1H), 7.66-7.83(m, 4H), 10.19(s, 1H), 10.94-11.14(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例14
N-(2,3-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用2,3-二氟苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.12-2.08(m, 8H), 2.58-3.12(m, 4H), 4.48(m, 1H), 7.13(m, 3H), 7.65(m, 3H), 7.81(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例15
N-(2,5-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用2,5-二氟苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30-2.30(m, 8H), 2.60-2.90(m, 4H), 4.47(m, 1H), 7.09(m, 3H), 7.67(m, 3H), 7.82(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例16
N-(2,4-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用2,4-二氟苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.26(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.99(m, 2H), 4.49(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.75(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例17
N-(2-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.521 g，2.18 mmol)（在无水二氯甲烷(10 mL)中）慢慢地加入(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.250 g，1.98 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。在室温下搅拌该混合物5小时。然后加入2-氟苯胺(1.54 g，13.87 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，而后浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷，然后甲醇/二氯甲烷=1:10)，得到标题化合物。
步骤B∶ 向步骤A的产物(339 mg，0.84 mmol)中加入2 mL 1N HCl溶液(13 mL)和1 mL甲醇。搅拌该混合物，直到均匀为止，而后将该混合物浓缩至干，得到标题化合物相应的HCl盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 1.60(m, 2H), 1.99(m, 4H), 2.95(m, 3H), 3.67(m, 3H), 4.75(m, 1H), 7.19(m, 4H), 7.75(m, 4H), 10.25(s, 1H), 11.35(br s, 1H, HCl); MS(ESI): m/z 404(M+H)+。
实施例18
N-(2,4-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用2,4-二氟苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.26(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.99(m, 2H), 4.49(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.75(m, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例19
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用2-(三氟甲基)苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.33-1.83(m, 4H), 2.14-2.25(m, 4H), 2.65-3.07(m, 4H), 4.46(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.63(m, 4H), 7.69(s, 1H), 7.83(m, 1H); MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实施例20
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，用30秒钟向2-氯-5-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸乙酯(1.0 g，3.32 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(5 mL)中）逐滴加入2-氟苯胺(1.48 g，13.28 mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时，而后用乙酸乙酯(33 mL)稀释。用1N HCl(2×13 mL)和饱和NaCl(13 mL)洗涤有机溶液。浓缩有机层，加入乙醇(8 mL)，浓缩该混合物，得到2-氯-4-氟-5-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸乙酯。
步骤B∶ 向2-氯-4-氟-5-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸乙酯(1.45 g)中加入乙醇(6.4 mL)，而后加入NaOH(0.398g，9.96 mmol)的水(6.4 mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入1N HCl(22.8 mL)，并搅拌该混合物30分钟。过滤收集固体，用水(2×4 mL)洗涤，在真空烘箱中、在45℃干燥2.5天，得到2-氯-4-氟-5-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 13.89(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.09(d, J=7.7, 1H), 7.88(d, J=9.9, 1H), 7.32 – 7.11(m, 4H); MS(ESI)m/z 346(M-H)-。
步骤C∶ 向2-氯-4-氟-5-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸(0.9 g，2.59 mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(1.08g，2.85 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(6.4 mL)和2-甲基四氢呋喃(15 mL)中）加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.46g，3.68 mmol)（在2-甲基四氢呋喃(4 mL)中）。在室温下搅拌该反应过夜，并用2-甲基四氢呋喃(15 mL)稀释。用6% NaHCO3/6% NaCl(10 mL)洗涤有机溶液，用2-甲基四氢呋喃(15 mL)提取水层。用6% NaHCO3/6% NaCl(10 mL)和饱和NaCl(2×10 mL)洗涤合并的有机层，而后浓缩。用乙醇(2×10 mL)浓缩残余物，得到标题化合物。
步骤D∶ 向步骤C的产物中加入乙醇(25 mL)，而后用1分钟逐滴加入浓HCl(0.29g，3.0 mmol)（在乙醇(1 mL)中）。在室温下搅拌该混合物30分钟，并过滤收集固体。用乙醇洗涤产物，并在真空烘箱中、在室温下干燥，得到标题化合物的盐酸盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6/D2O)δ ppm 8.28 – 7.65(m, 2H), 7.50 – 7.07(m, 4H), 4.71(br d, J=65.4, 1H), 4.2 – 2.8(m, 8H), 2.33 – 1.38(m, 4H); MS(ESI)m/z 456(M+H)+。在环境条件下，使用Cu-Kα1(λ=1.54060 Å)辐射，以反射模式收集衍射图。衍射器安装有位置灵敏探测器，使用直射光束、以1度间隔对其进行校正。用NIST标准检验校正。基于在上述条件下收集的衍射图，主要特征衍射峰位置(2θ±0.1度)如下∶8.0，14.9，15.7，16.4，21.0，22.0，22.8。
实施例21
N-(3-氯苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用3-氯苯胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.27-2.05(m, 8H), 2.80-3.15(m, 4H), 4.49(m, 1H), 7.08(m, 3H), 7.27(m, 1H), 7.66(m, 3H), 7.85(m, 1H), 10.61(br s, 1H); MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例22
(8aR)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例1步骤A所描述的方法，用1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪(1当量)替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.40(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.80-2.20(3H), 2.35(m, 4H), 2.90-3.10(m, 8H), 3.20(m, 1H), 4.45-4.60(m, 1H), 7.10(m, 4H), 7.39(m, 4H), 7.63(br s, 1H), 7.80(m, 3H); MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
实施例23
(8aS)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例4步骤A所描述的方法，用1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪(1当量)替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.59(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.33(m, 4H), 2.93(m, 4H), 3.02(m, 2H), 3.52(m, 2H), 4.39(s, 1H), 4.49(m, 1H), 7.08(t, 4H, J=8Hz), 7.37(t, 4H, J=8Hz), 7.66(s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.80(m, 1H); MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
实施例24
(8aR)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例1步骤A所描述的方法，用1-二苯甲基哌嗪(1当量)替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.40(m, 2H), 1.63(m, 3H), 1.80-2.16(3H), 2.35(m, 4H), 2.92-3.20(m, 8H), 3.40-3.55(m, 1H), 4.45-4.62(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.25(m, 4H), 7.38(m, 4H), 7.62(br s, 1H), 7.80(m, 3H); MS(ESI)m/z 545(M+H)+。
实施例25
N-(3-氯苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用3-氯苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.27-2.05(m, 8H), 2.80-3.15(m, 4H), 4.49(m, 1H), 7.08(m, 3H), 7.27(m, 1H), 7.66(m, 3H), 7.85(m, 1H), 10.61(br s, 1H); MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
实施例26
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用2,2-二苯基乙胺(1当量)替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.10(m, 1H), 1.36(m, 1H), 1.50-1.90(m, 5H), 1.95-2.15(3H), 2.80-3.40(4H), 3.98(t, 1H, J=8 Hz), 4.46-4.58(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.26(m, 8H), 7.63(m, 2H), 7.72(br s, 1H), 7.82(m, 2H); MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
实施例27
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用2-(三氟甲基)苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.33-1.83(m, 4H), 2.14-2.25(m, 4H), 2.65-3.07(m, 4H), 4.46(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.63(m, 4H), 7.69(s, 1H), 7.83(m, 1H); MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实施例28
(8aS)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例4步骤A所描述的方法，用1-二苯甲基哌嗪(1当量)替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.27(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.37(m, 4H), 2.94(m, 4H), 3.02(m, 2H), 3.54(m, 2H), 4.30(s, 1H), 4.53(m, 1H), 7.16(t, 2H, J=8Hz), 7.24(t, 4H, J=8Hz), 7.35(d, 4H, J=8Hz), 7.66(s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.80(m, 1H); MS(ESI)m/z 545(M+H)+。
实施例29
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例1步骤A所描述的方法，用3,3-二苯基丙-1-胺(1当量)替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.15(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.50-1.90(m, 5H), 1.96-2.10(m, 3H), 2.62(m, 2H), 2.78-3.10(m, 3H), 3.42(m, 1H), 3.97(t, 1H, J=8 Hz), 4.46-4.58(m, 1H), 7.16-7.26(m, 10H), 7.62(m, 2H), 7.70(br s, 1H), 7.80(m, 2H); MS(ESI)m/z 504(M+H)+。
实施例30
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用3,3--二苯基丙-1-胺(1当量)替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.25(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.09(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.52(m, 1H), 7.14(t, 2H, J=8Hz), 7.19(d, 4H, J=8Hz), 7.24(t, 4H, J=8Hz), 7.65(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.80(m, 2H); MS(ESI)m/z 504(M+H)+。
实施例31
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用2,2-二苯基乙胺(1当量)替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.37(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.39(m, 2H), 4.10(m, 1H), 4.52(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.29(m, 8H), 7.64(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.83(m, 2H); MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
实施例32
4-氯-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
向2-氯-5-(氯磺酰基)苯甲酸(0.51 g，2.0 mmol)中加入二氯甲烷(10 mL)、草酰氯(1.5 mL)和一小滴N,N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌混合物3天。然后浓缩该混合物，直到除去草酰氯为止，得到2-氯-5-(氯磺酰基)苯甲酰氯。残余物不用纯化就可以使用。
在室温下，用10分钟向粗品2-氯-5-(氯磺酰基)苯甲酰氯(2 mmol)（在无水二氯甲烷(50 mL)中）慢慢地加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.252 g，2 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.46g，4.4 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后浓缩除去二氯甲烷，并加入4-(三氟甲基)苯胺(3.22 g，20 mmol)。将该混合物在70℃搅拌过夜。然后在室温下加入碳酸钠(0.21 g，2 mmol)和甲醇(5 mL)。搅拌该混合物30分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯，然后甲醇/乙酸乙酯=1:10)，得到标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.70-2.00(m, 4H), 2.60(m, 2H), 2.80-3.50(m, 4H), 4.40-4.60(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.82(m, 3H), 11.00(br s, 1H); MS(ESI)m/z 488(M+H)+。
实施例33
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用2-(4-氟苯基)乙胺(1当量)替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.24(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.43(m, 2H), 4.52(m, 1H), 7.07(t, 2H, J=8Hz), 7.19(t, 2H, J=8Hz), 7.65(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.82(m, 2H); MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
实施例34
2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例32所描述方法，用4-氯-3-(氯磺酰基)苯甲酸替代2-氯-5-(氯磺酰基)苯甲酸制备标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.60(m, 2H), 1.80-2.05(m, 4H), 2.75(m, 2H), 2.95-3.50(m, 4H), 4.20-4.45(m, 1H), 7.30(d, 2H, J=8 Hz), 7.62(d, 2H, J=8 Hz), 7.78(m, 2H), 8.15(s, 1H), 11.10(br s, 1H); MS(ESI)m/z 488(M+H)+。
实施例35
(8aS)-2-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例4步骤A所描述的方法，用1-(4-氟苯基哌嗪(1当量)替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.06(m, 4H), 3.14(m, 4H), 4.52(m, 1H), 6.93(m, 2H), 7.04(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.75(m, 2H), 7.85(m, 1H); MS(ESI)m/z 473(M+H)+。
实施例36
N-1,1'-联苯-2-基-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用联苯-2-胺替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.26(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.99(m, 2H), 4.50(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.28(m, 8H), 7.57(m, 4H), 9.65(s, 1H); MS(ESI)m/z 462(M+H)+。
实施例37
3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，向3-(氯磺酰基)苯甲酸乙酯(4.0 g，16.08 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(20 mL)中）逐滴加入4-(三氟甲基)苯胺(10.37 g，64.3 mmol)。在室温下搅拌该混合物2.5小时，而后用乙酸乙酯(130 mL)稀释。用1N HCl(2×60 mL)和饱和NaCl(60 mL)洗涤有机溶液。浓缩有机层，加入乙醇(40 mL)，浓缩该混合物，得到3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸乙酯。
步骤B∶ 向步骤A的产物中加入乙醇(25 mL)，而后加入NaOH(1.93g，48.3 mmol)的水(25 mL)溶液。将反应在室温下搅拌1.5小时。向该混合物中逐滴加入1N HCl(95 mL)，并在室温搅拌该混合物过夜。过滤收集固体，用水(2×20 mL)洗涤，在真空烘箱中、在45℃干燥过夜，得到3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.28(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71(t, J=7.8 Hz, 1H), 8.03(ddd, J=7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.15(dt, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 8.34(t, J=1.7 Hz, 1H), 10.98(s, 1H), 13.54(s, 1H); MS(ESI)m/z 344(M-H)-。
步骤C∶ 向3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(4.35 g，12.6 mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(5.27g，13.9 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(30 mL)和2-甲基四氢呋喃(90 mL)中）加入1,4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷(2.47 g，17.6 mmol)。在室温下搅拌该反应2.5小时，而后用2-甲基四氢呋喃(57 mL)稀释。用6% NaHCO3/6% NaCl(35 mL)洗涤有机溶液，用2-甲基四氢呋喃(50 mL)提取水层。用6% NaHCO3/6% NaCl(50 mL)和1:1饱和NaCl/水(6×50 mL)洗涤有机层，而后浓缩。从乙醇中(2×50 mL)浓缩残余物，得到标题化合物。
步骤D∶ 向步骤C的产物中加入乙醇(100 mL)，而后用1分钟逐滴加入浓HCl(1.6g，16.2 mmol)（在乙醇(2 mL)中）。在环境下将该混合物搅拌4.5小时。过滤收集固体，用乙醇(15 mL)洗涤，在55℃干燥过夜，得到标题化合物盐酸盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.23-1.99(m, 6 H), 2.79-3.65(m, 8 H), 4.53(s, 1 H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66-7.72(m, 2H), 7.91-7.93(m, 2H), 11.07(s, 2H); MS(ESI)m/z 468(M+H)+。在环境条件下，使用Cu-Kα1(λ=1.54060 Å)辐射，以反射模式收集衍射图。衍射器安装有位置灵敏探测器，使用直射光束、以1度间隔对其进行校正。用NIST标准检验校正。基于在上述条件下收集的衍射图，主要特征衍射峰位置(2θ±0.1度)如下∶6.2，12.8，15.2，15.7，17.5，18.8，20.3。
实施例38
3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.36 g 1.5 mmol)（在无水二氯甲烷(50 mL)中）慢慢地加入八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(0.21 g，1.5 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.32g，3 mmol)。在室温下搅拌该混合物5小时。然后加入3-(三氟甲基)苯胺(2.9 g，18 mmol)。在室温下搅拌该混合物5天，然后加入碳酸钠(0.32 g，3 mmol)和甲醇(5 mL)，搅拌该混合物20分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯=1:10)，得到标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.00-1.27(m, 3H), 1.42-2.10(m, 7H), 2.70-3.40(m, 4H), 4.25-4.40(m, 1H), 7.40(m, 3H), 7.50(m, 1H), 7.70(m, 3H), 7.85(m, 1H), 10.80(br s, 1H); MS(ESI)m/z 468(M+H)+。
实施例39
N-(2-氟苯基)-3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)苯磺酰胺
使用实施例38所描述的方法，用2-氟苯胺替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.05-1.30(m, 3H), 1.45-1.70(m, 4H), 1.80-2.10(m, 3H), 2.70-3.40(m, 4H), 4.30-4.40(m, 1H), 7.17(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.80(br s, 1H), 10.20(br s, 1H); MS(ESI)m/z 418(M+H)+。
实施例40
N-(4-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
在室温用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.178 g，0.746 mmol)（在无水二氯甲烷(10 mL)中）慢慢地加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(0.115 g，0.746 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.277g，2.61 mmol)。在室温下搅拌该混合物5小时。然后加入4-氟苯胺(0.83 g，7.5 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后加入甲醇(5 mL)，搅拌该混合物20分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯，然后甲醇/乙酸乙酯=1:10)，得到标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.37(m, 2H), 1.73(m, 6H), 1.93(m, 2H), 2.63(m, 4H), 2.96(m, 2H), 4.25(m, 1H), 7.08(m, 4H), 7.62(m, 3H), 7.79(m, 1H); MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
实施例41
N-苯基-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
使用实施例40所描述的方法，用苯胺替代4-氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.38(m, 2H), 1.74(m, 6H), 1.93(m, 2H), 2.74(m, 4H), 2.93(m, 2H), 4.25(m, 1H), 7.07(m, 3H), 7.23(m, 2H), 7.62(m, 3H), 7.81(s, 1H); MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
实施例42
3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例40所描述的方法，用4-(三氟甲基)苯胺替代4-氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.37(m, 2H), 1.74(m, 6H), 1.93(m, 2H), 2.66(m, 4H), 2.9(m, 2H), 4.28(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.62(m, 5H), 7.75(m, 1H); MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
实施例43
3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例40所描述的方法，用3-(三氟甲基)苯胺替代4-氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.51(m, 2H), 1.84(m, 6H), 2.07(m, 2H), 2.86(m, 4H), 3.05(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.44(m, 4H), 7.68(m, 3H), 7.87(m, 1H), 10.81(br s, 1H, NH); MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
实施例44
N-(3-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
使用实施例40所描述的方法，用3-氟苯胺替代4-氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.60(m, 2H), 1.88(m, 6H), 2.07(m, 2H), 2.84(m, 4H), 3.07(m, 2H), 4.43(m, 1H), 6.91(m, 3H), 7.29(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.87(m, 1H), 10.85(br s, 1H NH); MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
实施例45
N-(2-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
首先使用实施例40所描述的第一种方法，用2-氟苯胺替代4-氟苯胺，而后使用实施例1步骤B所描述的方法，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.61(m, 2H), 1.89(m, 6H), 2.10(m, 2H), 2.80(m, 4H), 3.04(m, 2H), 4.48(m, 1H), 7.19(m, 4H), 7.65(m, 3H), 7.79(m, 1H), 10.25(s, 1H), 11.09(m, 1H); MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
实施例46
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺
在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.359 g，1.5 mmol)（在无水二氯甲烷(80 mL)中）慢慢地加入1,4'-联哌啶(0.252 g，1.5 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.32g，3 mmol)。在室温下搅拌该混合物5小时。然后加入4-氟苯胺(1.167 g，10.5 mmol)。在室温下搅拌该混合物3天，而后加入碳酸钠(0.32 g，3 mmol)和甲醇(5 mL)。搅拌该混合物20分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯，然后甲醇/乙酸乙酯=1:10)，得到标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.90(m, 10H), 2.60-3.40(m, 8H), 4.45(m, 1H), 7.08(m, 4H), 7.62(m, 3H), 7.78(m, 1H); MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
实施例47
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(2-氟苯基)苯磺酰胺
使用实施例46所描述的方法，用2-氟苯胺替代4-氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.90(m, 10H), 2.50-3.30(m, 8H), 4.43(m, 1H), 7.10(m, 3H), 7.22(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.79(m, 1H); MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
实施例48
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺
使用实施例46所描述的方法，用3-氟苯胺替代4-氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.90(m, 10H), 2.50-3.20(m, 8H), 4.42(m, 1H), 6.82(m, 3H), 7.21(m, 1H), 7.63(m, 3H), 7.82(m, 1H); MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
实施例49
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺
使用实施例46所描述的方法，用4-(三氟甲基)苯胺替代4-氟苯胺，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30-1.85(m, 10H), 2.50-3.15(m, 8H), 4.46(m, 1H), 7.20(d, 2H, J=8 Hz), 7.57(d, 2H, J=8 Hz), 7.62(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.85(m, 1H); MS(ESI)m/z 496(M+H)+。
实施例50
(8aR)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]磺酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.359 g，1.5 mmol)（在无水二氯甲烷(40 mL)中）慢慢地加入1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪(0.433 g，1.5 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.64g，6 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.208 g，1.65 mmol)。将该混合物回流搅拌20分钟，而后在室温下搅拌3天。加入甲醇(5 mL)，搅拌该混合物20分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇=20:1)，得到标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.09(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.90(m, 4H), 2.10(m, 1H), 2.20-2.50(m, 6H), 2.90(m, 2H), 3.58-3.78(m, 4H), 4.42(s, 1H), 7.12(m, 4H), 7.42(m, 4H), 7.71(m, 3H), 7.80(m, 1H); MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
实施例51
(8aS)-2-{[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]磺酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.474 g，1.981 mmol)（在无水二氯甲烷(40 mL)中）慢慢地加入1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪(0.571 g，1.981 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.64g，6 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后加入(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.250 g，1.981 mmol)。将该混合物回流搅拌20分钟，而后在室温下搅拌3天。加入甲醇(5 mL)，搅拌该混合物20分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇=20:1)，得到标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.07(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.95(m, 4H), 2.08(m, 1H), 2.28(m, 3H), 2.39(m, 3H), 2.85(m, 1H), 2.92(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.45(s, 1H), 7.13(m, 4H), 7.45(m, 4H), 7.66(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.80(m, 1H); MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
实施例52
(8aR)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例50所描述的方法，用1-二苯甲基哌嗪替代1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.07(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.92(m, 4H), 2.09(m, 1H), 2.25-2.50(m, 6H), 2.90(m, 2H), 3.60-3.78(m, 4H), 4.39(s, 1H), 7.18(m, 2H), 7.30(m, 4H), 7.62(m, 4H), 7.70(m, 3H), 7.80(m, 1H); MS(ESI)m/z 545(M+H)+。
实施例53
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺
使用实施例51所描述的方法，用2,2-二苯基乙胺替代1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.98(m, 4H), 2.10(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.92(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.43(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.32(m, 8H), 7.70(m, 1H), 7.84(m, 1H), 8.00(m, 2H), 8.83(m, 1H); MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
实施例54
(8aS)-2-({3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例51所描述的方法，用1-二苯甲基哌嗪替代1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.10(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.81(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.98(m, 9H), 4.36(s, 1H), 7.17(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.52(m, 4H), 7.72(m, 1H), 7.97(m, 1H), 8.16(m, 1H), 8.65(m, 3H); MS(ESI)m/z 545(M+H)+。
实施例55
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺
使用实施例51所描述的方法，用3,3-二苯基丙-1-胺替代1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.21(m, 1H), 1.61(m, 2H), 1.76(m, 1H), 2.03(m, 4H), 2.34(m, 3H), 2.93(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.04(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.32(m, 8H), 7.75(m, 1H), 7.88(m, 1H), 8.16(m, 2H), 8.88(m, 1H); MS(ESI)m/z 504(M+H)+。
实施例56
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺
使用实施例51所描述的方法，用2-(4-氟苯基)乙胺替代1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.22(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.77(m, 1H), 2.03(m, 4H), 2.32(m, 1H), 2.91(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.76(m, 1H), 7.10(dd, 2H, J=8, 9 Hz), 7.28(dd, 2H, J=8, 11 Hz), 7.74(m, 1H), 7.89(m, 1H), 8.13(m, 2H), 8.85(m, 1H); MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
实施例57
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺
在室温下，用10分钟向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.359 g，1.5 mmol)（在无水二氯甲烷(40 mL)中）慢慢地加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.189 g，1.5 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.48g，4.52 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后加入(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.274 g，2.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液。在室温下搅拌混合物4天。然后加入甲醇(5 mL)，搅拌该混合物20分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷=1:12)，得到标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.80-3.10(m, 4H), 3.40(m, 3H), 4.25(m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 4.82(t, 1H, J=4 Hz), 7.10(m, 5H), 7.44(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.65(m, 1H), 8.30(d, 1H, J=7 Hz); MS(ESI)m/z 430(M+H)+。
实施例58
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 向2-氯-5-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸(1.092 g，4.0 mmol)中加入二氯甲烷(10 mL)、草酰氯(2.8 mL)和一小滴N,N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌该混合物过夜。然后浓缩该混合物，得到2-氯-5-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酰基氯，其不用额外纯化就可以使用。
在室温下，用10分钟向粗品2-氯-5-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酰基氯(4 mmol)（在无水二氯甲烷(100 mL)中）慢慢地加入(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.505 g，4 mmol)（在二氯甲烷(10 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.933g，8.8 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后通过真空浓缩除去二氯甲烷，并加入2-氟苯胺(4.44 g，40 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液。在室温下搅拌混合物4天。此时，加入碳酸钠(0.42 g，4 mmol)和甲醇(20 mL)，搅拌该混合物30分钟，然后过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯，然后甲醇/乙酸乙酯=1:15)，得到标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.38(m, 1H), 1.60-2.20(m, 7H), 2.80-3.40(m, 4H), 4.40-4.60(m, 1H), 7.20(m, 4H), 7.60(m, 1H), 7.88(m, 1H), 10.60(br s, 1H); MS(ESI)m/z 456(M+H)+。
步骤B∶ 按照实施例1步骤B的方法，制备HCl盐(1.0当量)∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.60-2.20(m, 5H), 2.80-4.00(m, 7H), 4.60-4.80(m, 1H), 7.15-7.30(m, 4H), 7.75-7.97(m, 2H), 10.65(br s, 1H), 11.60(m, 1H); MS(ESI)m/z 456(M+H)+。
实施例59
4-氯-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氟-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例58所描述的方法，用3,3--二苯基丙-1-胺(1当量)替代2-氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.21(m, 2H), 1.56(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.04(m, 4H), 2.83(m, 3H), 2.99(m, 2H), 3.98(m, 1H), 4.52(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.23(m, 8H), 7.64(m, 1H), 7.83(m, 1H), 8.22(m, 1H); MS(ESI)m/z 557(M+H)+。
实施例60
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]苯甲酰胺
使用实施例51所描述的方法，用(1R,2S)-2-苯基环丙胺替代1-(二(4-氟苯基)甲基)哌嗪，制备标题化合物： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.22(m, 2H), 1.37(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.77(m, 1H), 1.97(m, 3H), 2.13(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.97(m, 3H), 3.60(m, 1H), 3.76(m, 1H), 7.17(m, 3H), 7.29(m, 2H), 7.77(m, 1H), 7.89(m, 1H), 8.18(m, 2H), 9.15(m, 1H);(ESI)m/z 426(M+H)+。
实施例61
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]苯磺酰胺
使用实施例4步骤A所描述的方法，用(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1当量)替代2,6-二氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.11(m, 3H), 1.64(m, 3H), 1.86(m, 3H), 2.05(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.83(m, 2H), 3.00(m, 2H), 4.50(m, 1H), 6.90(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.67(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.83(m, 1H), 8.28(m, 1H);(ESI)m/z 426(M+H)+。
实施例62
4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺
将草酰氯(2.2 mL)加入到4-(氯磺酰基)苯甲酸(0.662 g，3.0 mmol)在无水二氯甲烷(25 mL)中的混合物中，而后加入一小滴N,N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌该混合物过夜。然后将该混合物浓缩，提供4-(氯磺酰基)苯甲酰氯，其不用额外纯化就可以使用。
在室温下，用10分钟向4-(氯磺酰基)苯甲酰氯(3 mmol)（在无水二氯甲烷(100 mL)中）慢慢地加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.379 g，3 mmol)（在二氯甲烷(4 mL)中）。然后加入碳酸钠(0.954g，9 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后浓缩该反应混合物，提供4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰氯，其不用额外纯化就可以使用。
然后将(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.494g，3.6 mmol)（在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(5:1，40 mL)中）加入到粗品4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰氯中。在室温下搅拌该混合物3天，然后加入碳酸钠(0.21 g，2 mmol)和甲醇(10 mL)。额外搅拌该混合物30分钟，然后过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇=10:1)，得到标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.35(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.90-3.20(m, 4H), 3.30-3.50(m, 3H), 4.30(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.85(m, 1H), 7.10(m, 5H), 7.30(m, 2H), 7.61(m, 2H), 8.30(br s, 1H); MS(ESI)m/z 430(M+H)+。
实施例63
(8aR)-2-[2-氯-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-4-氟苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例58步骤A所描述的方法，使用(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，使用二氢吲哚替代2-氟苯胺制备标题化合物∶ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20(m, 1H), 1.35(m, 1H), 1.60-2.20(m, 7H), 2.70-2.90(m, 2H), 3.00-3.10(m, 3H), 4.05(m, 2H), 4.40-4.60(m, 1H), 7.00(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.90(m, 2H); MS(ESI)m/z 463(M+H)+。
实施例64
2,4-二氯-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
步骤A∶ 在室温下，用1分钟向2,4-二氯-5-(氯磺酰基)苯甲酸乙酯(1 g，3.15 mmol)（在N,N-二甲基乙酰胺(10.5 mL)中）逐滴加入2-氟苯胺(1.215 mL，12.60 mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，而后用乙酸乙酯(35 mL)稀释。用1N HCl(2×13 mL)和饱和NaCl(13 mL)洗涤有机溶液。浓缩有机层，加入乙醇(38 mL)，浓缩该混合物，得到2,4-二氯-5-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸乙酯。
步骤B∶ 向步骤A的产物中加入乙醇(8 mL)，而后加入NaOH(0.378g，9.45 mmol)的水(8 mL)溶液。将反应在室温下搅拌45分钟。向该混合物中加入1N HCl(23 mL)，并搅拌该混合物过夜。过滤收集固体，用水(1×5 mL)洗涤，通过真空过滤进行干燥，得到2,4-二氯-5-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 13.50(bs, 1H), 10.30(bs, 1H), 8.22(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.28 – 7.11(m, 4H); MS(ESI)m/z 362.3(M-H)-。
步骤C∶ 向2,4-二氯-5-{[(2-氟苯基)氨基]磺酰基}苯甲酸(800mg，2.197 mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(919 mg，2.416 mmol)（在2-甲基四氢呋喃(15 mL)中）加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(388 mg，3.08 mmol)。在室温下搅拌该反应45分钟，此时加入N,N-二甲基乙酰胺(1 mL)。额外搅拌该反应45分钟，并加入N,N-二甲基乙酰胺(3 mL)。另外搅拌该反应2.5小时，用2-甲基四氢呋喃(15 mL)稀释，用6%碳酸氢钠溶液和6%盐水(2×15 mL)洗涤。将水层合并，并用2-甲基四氢呋喃(15 mL)再提取。用饱和盐水(4×25 mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物接纳在乙醇(20 mL)中，再浓缩，得到标题化合物。
步骤D∶ 向步骤C的产物中加入乙醇(25 mL)，而后用1分钟逐滴加入浓HCl(0.96g，2.64 mmol)（在乙醇(1 mL)中）。在室温下搅拌该混合物过夜，过滤。用乙醇洗涤产物，并在真空烘箱中、在室温下干燥，得到标题化合物的盐酸盐∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 11.3-10.9(m, 1H), 10.6(bs, 1H), 8.1 – 7.2(m, 2H), 7.3 – 7.05(m, 4H), 4.82(bs d, J=13.45, 1H), 4.0 – 2.8(m, 8H), 2.33 – 1.48(m, 4H); MS(ESI)m/z 472(M+H)+。在环境条件下，使用Cu-Kα1(λ=1.54060 Å)辐射，以反射模式收集衍射图。衍射器安装有位置灵敏探测器，使用直射光束、以1度间隔对其进行校正。用NIST标准检验校正。基于在上述条件下收集的衍射图，主要特征衍射峰位置(2θ±0.1度)如下∶7.9，14.1，15.4，15.8，20.4，22.1，25.8。
实施例65
N-{2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
步骤A∶ 向3-氨基-4-氟苯甲酸(0.621 g，4 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.613 g，4 mmol)（在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(10:1，60 mL)中）加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.621 g，4 mmol)。5分钟之后，加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.505 g，4 mmol)（在二氯甲烷(1 mL)中）。在室温下搅拌该混合物过夜。然后浓缩该混合物。用硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷，然后甲醇/二氯甲烷=1:10)，得到(R)-(3-氨基-4-氟苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.25(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.70-3.10(m, 4H), 3.55-3.70(m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 5.30(s, 2H), 6.50(m, 1H), 6.77(m, 1H), 7.00(m, 1H); MS(ESI)m/z 264(M+H)+。
步骤B∶ 向(R)-(3-氨基-4-氟苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮(79 mg，0.3mmol)和碳酸钠(64 mg，0.6 mmol)（在N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中）加入3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(88 mg，0.36mmol)（在二氯甲烷(1 mL)中），并在室温下搅拌该混合物18小时。然后加入乙酸乙酯，并用水(2×10 mL)洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机相，并浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/二氯甲烷=1:15)，得到标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.25(m, 1H), 1.60-2.20(m, 6H), 2.70-3.10(m, 5H), 4.35-4.55(m, 1H), 7.22(m, 3H), 7.82(m, 1H), 8.00(m, 3H); MS(ESI)m/z 472(M+H)+。
实施例66
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-甲苯磺酰胺
使用实施例58步骤A所描述的方法，使用(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，并使用2-氟-N-甲基苯胺替代2-氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.18-1.35(m, 1H), 1.60-2.10(m, 7H), 2.70-3.25(m, 4H), 3.30(s, 3H), 4.40-4.58(m, 1H), 7.20-7.55(m, 4H), 7.58(m, 1H), 7.98(m, 1H); MS(ESI)m/z 470(M+H)+。
实施例67
(8aR)-2-(2-氯-4-氟-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
使用实施例58步骤A所描述的方法，使用(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，并使用1-(4-氟苯基)哌嗪替代2-氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.21(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.66(m, 3H), 2.88(m, 3H), 2.98(m, 4H), 3.16(m, 4H), 3.23(m, 4H), 4.54(m, 1H), 6.95(m, 2H), 7.05(m, 2H), 7.76(m, 1H), 7.93(m, 1H); MS(ESI)m/z 526(M+H)+。
实施例68
N-{2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲酰胺
步骤A∶ 使用实施例65步骤A所描述方法，使用3-氨基-4-氯苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸，制备(R)-(3-氨基-4-氯苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮∶ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.70-3.10(m, 4H), 3.55-3.70(m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 5.50(s, 2H), 6.49(m, 1H), 6.76(s, 1H), 7.21(m, 1H); MS(ESI)m/z 280(M+H)+。
步骤B∶ 使用实施例65步骤B所描述方法，使用(R)-(3-氨基-4-氯苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮替代(R)-(3-氨基-4-氟苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮，并使用4-氟苯甲酰基氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.55-3.68(m, 1H), 4.45-4.55(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.62(m, 2H), 8.08(m, 2H), 10.20(s, 1H); MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
实施例69
N-{3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
步骤A∶ 使用实施例65步骤A所描述方法，使用3-(甲基氨基)苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸制备(R)-(3-氨基-4-甲基苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮∶ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.25(m, 1H), 1.60-1.85(m, 4H), 2.00(m, 2H), 2.65(d, 3H, J=6 Hz), 2.70-3.10(m, 4H), 3.56-3.70(m, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 5.82(m, 1H), 6.48(m, 2H), 6.58(m, 1H), 7.11(m, 1H); MS(ESI)m/z 260(M+H)+。
步骤B∶ 使用实施例65步骤B所描述方法，使用(R)-(3-氨基-4-甲基苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮替代(R)-(3-氨基-4-氟苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮制备标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.29(m, 1H), 1.65-2.10(m, 6H), 2.75-3.05(m, 4H), 3.20(s, 3H), 3.40-3.50(m, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 7.10-7.25(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.82(m, 2H), 8.15(m, 1H); MS(ESI)m/z 468(M+H)+。
实施例70
4-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例58步骤A所描述的方法，使用(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，并使用2,2-二苯基乙胺替代2-氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.67(m, 3H), 2.89(m, 3H), 2.97(m, 4H), 3.56(m, 2H), 4.12(m, 1H), 4.53(m, 1H), 7.11(m, 10H), 7.66(m, 2H), 8.28(m, 1H); MS(ESI)m/z 543(M+H)+。
实施例71
N-{2-氯-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-4-氟苯甲酰胺
步骤A∶ 使用实施例65步骤A所描述方法，使用4-氨基-3-氯苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸制备(R)-(4-氨基-3-氯苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮∶ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.28(m, 1H), 1.70(m, 4H), 2.00(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.00(m, 3H), 4.00-4.20(m, 2H), 5.77(s, 2H), 6.79(d, 1H, J=8 Hz), 7.09(d, 1H, J=8 Hz), 7.22(s, 1H); MS(ESI)m/z 280(M+H)+。
步骤B∶ 使用实施例65步骤B所描述方法，使用(R)-(4-氨基-3-氯苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮替代(R)-(3-氨基-4-氟苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲酮，并使用4-氟苯甲酰基氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.06(m, 6H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.50-3.62(m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 7.39(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.65(m, 1H), 8.05(m, 2H), 10.18(s, 1H); MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
实施例72
N-{4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-2-甲基苯基}-2-萘甲酰胺
使用实施例65所描述方法，在步骤A使用4-氨基-3-甲基苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸，并在步骤B使用2-萘甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.58-3.70(m, 1H), 4.45-4.55(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.62(m, 2H), 8.10(m, 4H), 8.60(s, 1H), 10.15(s, 1H); MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
实施例73
3,5-二氯-N-{2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}苯甲酰胺
使用实施例65步骤B所描述方法，使用3,5-二氯苯甲酰基氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯制备标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.20(m, 6H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.55-3.70(m, 1H), 4.40-4.58(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.91(s, 1H), 8.00(s, 2H), 10.45(s, 1H); MS(ESI)m/z 436(M+H)+。
实施例74
N-二苯甲基-4-氯-2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺
使用实施例58步骤A所描述方法，使用(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，并使用二苯基甲胺替代2-氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.05(m, 1H), 1.33(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.93(m, 5H), 2.94(m, 3H), 4.33(m, 1H), 4.61(m, 1H), 7.22(m, 10H), 7.46(m, 1H), 7.61(m, 1H), 9.41(m, 1H); MS(ESI)m/z 529(M+H)+。
实施例75
N-{2-氯-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-2,2-二苯基乙酰胺
使用实施例65所描述方法，在步骤A使用4-氨基-3-氯苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸，并在步骤B使用2,2-二苯基乙酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.50-3.60(m, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 5.45(s, 1H), 7.25-7.40(m, 11H), 7.52(s, 1H), 7.82(m, 1H), 10.00(s, 1H); MS(ESI)m/z 474(M+H)+。
实施例76
N-{2-氯-4-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-2-萘甲酰胺
使用实施例65所描述方法，在步骤A使用4-氨基-3-氯苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸，并在步骤B使用2-萘甲酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.55-3.70(m, 1H), 4.45-4.55(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.60-7.75(m, 4H), 8.08(m, 4H), 8.62(s, 1H), 10.30(s, 1H); MS(ESI)m/z 434(M+H)+。
实施例77
N-{3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-N-异丙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
步骤A∶ 在氮气氛围中，将磷酸钾(1.38 g，6.5 mmol)、乙酸钯(II)(56 mg，0.25mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基-二-叔丁基膦(139mg，0.25mmol)在微波管中混合。加入3-溴苯甲酸乙酯(1.145 g，5 mmol)（在二甲氧基乙烷(2 mL)中）和异丙胺(385 mg，6.5mmol)（在二甲氧基乙烷(2 mL)中）。使该管再次充满氮气。然后将该管封盖，并在搅拌下、在微波炉(Biotage Initiator 2.0，0至100瓦)中、在160℃加热反应混合物70分钟。然后加入二氯甲烷，并过滤粗品混合物。浓缩滤液。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯=7:1)，得到3-(异丙胺基)苯甲酸乙酯。
步骤B∶ 向3-(异丙胺基)苯甲酸乙酯(540 mg，2.412 mmol)（在吡啶(0.7 mL)中）加入3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(1.08 g，4.43 mmol)，并在90℃搅拌该混合物18小时。将该混合物用乙酸乙酯(60 mL)稀释，用水(3×15 mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯=7:1)，得到3-(N-异丙基-3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯甲酸酯： 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.08(d, 6H, J=8 Hz), 1.38(t, 3H, J=8Hz), 4.38(t, 2H, J=8Hz), 4.62(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.95(m, 2H), 8.15(m, 1H); MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
步骤C∶ 向3-(N-异丙基-3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯甲酸乙酯(330 mg，0.794mmol)（在乙醇(5 mL)中）加入2N KOH溶液(2.4 mL)。在室温下搅拌该混合物3天，而后加入4N HCl溶液(1.3 mL)。浓缩该混合物，直到除去水为止。然后加入二氯甲烷/甲醇(50:1，50 mL)，过滤该溶液，浓缩滤液，得到3-(N-异丙基-3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯甲酸∶ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.00(d, 6H, J=8 Hz), 4.62(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.80-8.10(m, 5H), 13.18(br s, 1H); MS(ESI)m/z 416(M-H)-。
步骤D∶ 向3-(N-异丙基-3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯甲酸(155 mg，0.4 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(61 mg，0.4 mmol)在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(4:1，6 mL)中的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，62 mg，0.4 mmol)（在二氯甲烷(1 mL)中）。5分钟之后，加入(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(50 mg，0.4 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液。在室温下搅拌该混合物过夜。然后浓缩该混合物。将残余物用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用水(2×20 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷，然后甲醇/二氯甲烷=1:12)，得到标题化合物∶ 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.00(d, 6H, J=8 Hz), 1.35(m, 1H), 1.65-2.10(m, 6H), 2.80-3.05(m, 4H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.40-4.50(m, 1H), 4.60(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.88(m, 2H), 8.10(m, 2H); MS(ESI)m/z 496(M+H)+。
实施例78
N-{2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}-2,2-二苯基乙酰胺
使用实施例65所描述方法，在步骤A中使用3-氨基-4-氯苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸，并在步骤B中使用2,2-二苯基乙酰氯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物： 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m, 1H), 1.60-2.10(m, 6H), 2.80-3.20(m, 4H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 5.42(s, 1H), 7.20-7.40(m, 11H), 7.60(m, 1H), 7.77(s, 1H), 10.00(s, 1H); MS(ESI)m/z 474(M+H)+。
实施例79
N-二苯甲基-N-{2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}胺
使用实施例65所描述方法，在步骤A中使用3-氨基-4-氯苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸，并在步骤B中使用(溴亚甲基)二苯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。在这种情况下，在微波炉(Biotage Initiator 2.0，0至100瓦)中、在120℃加热40分钟，进行步骤B的反应∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.10(m, 1H), 1.50-2.00(m, 6H), 2.40-2.90(m, 4H), 3.20(m, 1H), 4.35-4.50(m, 1H), 5.43(m, 1H), 5.82(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.60(m, 1H), 7.25-7.55(m, 11H); MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
实施例80
N-二苯甲基-N-{3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯基}胺
使用实施例65所描述方法，在步骤A中使用3-氨苯甲酸替代3-氨基-4-氟苯甲酸，并在步骤B中使用(溴亚甲基)二苯替代3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。在这种情况下，在微波炉(Biotage Initiator 2.0，0至100瓦)中、在120℃加热40分钟，进行步骤B的反应∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20(m, 1H), 1.60-2.00(m, 6H), 2.60-2.95(m, 4H), 3.40(m, 1H), 4.35-4.50(m, 1H), 5.64(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6. .55(s, 1H), 6.60(m, 1H), 6.76(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.20-7.45(m, 10H); MS(ESI)m/z 412(M+H)+。
实施例81
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯甲酰胺
使用实施例1步骤A所描述方法，使用(S)-2-氨基-苯乙醇替代(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，并使用(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代4-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.20(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.90-2.08(m, 3H), 2.15(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.98(m, 1H), 3.60-3.80(m, 4H), 5.00(m, 1H), 5.10(m, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.78(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.22(m, 2H), 9.08(m, 1H); MS(ESI)m/z 430(M+H)+. 。
实施例82
N-二苯甲基-2-氯-4-氟-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺
使用实施例58步骤A所描述方法，使用二苯基甲胺替代(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，使用(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代2-氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.24(m, 1H), 1.63(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.94(m, 1H), 2.07(m, 3H), 2.33(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.96(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.77(m, 1H), 6.31(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.37(m, 6H), 7.70(m, 1H), 7.81(m, 1H), 9.59(m, 1H); MS(ESI)m/z 529(M+H)+。
实施例83
2-氯-N-环丙基-4-氟-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺酰基]苯甲酰胺
使用实施例58步骤A所描述方法，使用环丙胺替代(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪，并使用(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪替代2-氟苯胺，制备标题化合物∶ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 0.54(m, 2H), 0.70(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.63(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.08(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.97(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.78(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.86(m, 1H), 8.65(m, 1H); MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
在本发明中，根据上述详细说明，有许多变体可以提供给本领域技术人员。所有这种明显的变体在附加权利要求的全部范围之内。

Claims (25)

1.式(I)的化合物，
或其可药用盐，其中
R1是X，和R2是Y；
X是(i)或(ii)：
m和n在每次出现时独立地是1或2；
G1是吡咯烷基或哌啶基，其中G1通过所述吡咯烷基或哌啶基的氮原子连接；
Y是-NRcAr1，-NRcAr2-Ar1，-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2，-NRc-G2-Ar1，(iii)，(v)或(vi)：
Ar1是苯基，所述苯基是未取代的，或被1、2、3或4或5个选自下列的取代基取代：卤代烷基和卤素；
Ar2是苯基，所述苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：卤代烷基和卤素；
G2是环烷基；
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢，烷基或羟烷基；
Rc是氢或烷基；
p是1、2、3或4；和
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或卤素
其中
烷基以及卤代烷基与羟烷基中的烷基是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链；
环烷基是指单环环烷基，所述单环环烷基是含有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。
2.按照权利要求1的式(I)的化合物或盐，其中：
X是
和
Y是NRcAr1。
3.按照权利要求1的式(I)的化合物或盐，其中：
X是
n是1；
和
Y是-NRcCH(Ar1)2，-NRc(CRaRb)pCH(Ar1)2或(v)：
4.按照权利要求3的式(I)的化合物或盐，其中：
Ra和Rb在每次出现时是氢；
Rc是氢；和
p是1、2或3。
5.按照权利要求1的式(I)的化合物或盐，其中：
X是
n是1；
和
Y是-NRcAr2-Ar1，-NRc(CRaRb)pAr1，-NRc-G2-Ar1，(iii)，或(vi)：
6.按照权利要求5的式(I)的化合物或盐，其中：
Ra和Rb在每次出现时独立地是氢或羟烷基；
Rc是氢；
p是1、2或3；和
G2是环丙基。
7.按照权利要求1的式(I)的化合物或盐，其中：
X是：
8.按照权利要求7的式(I)的化合物或盐，其中：
G1是吡咯烷基或哌啶基；
Y是NRcAr1；
Rc是氢；和
Ar1是苯基，所述苯基是未取代的，或被1、2或3个选自卤代烷基和卤素的取代基取代。
9.一种化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自由以下组成的组∶
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(2-氯苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2-氯苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,3-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,5-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,3-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,5-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
(8aR)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
(8aS)-2-[3-({4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
(8aR)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-(3-氯苯基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
(8aS)-2-{3-[(4-二苯甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯甲酰基}八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(3,3-二苯基丙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
N-(2,2-二苯基乙基)-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
4-氯-3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
2-氯-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
(8aS)-2-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
N-1,1'-联苯-2-基-3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
N-苯基-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
N-(3-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(2-氟苯基)苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺；
3-(1,4'-联哌啶-1'-基羰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
3-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺；
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
4-氯-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氟-5-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
3-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]苯磺酰胺；
(8aR)-2-[2-氯-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-4-氟苯甲酰基]八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
2,4-二氯-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；
4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]-N-甲基苯磺酰胺；
(8aR)-2-(2-氯-4-氟-5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯甲酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；
4-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺；和
N-二苯甲基-4-氯-2-氟-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺。
10.药物组合物，包含治疗有效量的按照权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，与可药用载体相结合。
11.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中疼痛是急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎症性疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，异常性疼痛，肌纤维痛，坐骨神经痛，背痛，和头痛，或其组合。
12.权利要求11的用途，其中头痛是偏头痛。
13.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗中枢神经系统障碍、神经变性性障碍、下尿路的障碍、由心因性应激反应所引起的障碍、心血管障碍、药瘾戒除症状、皮肤病、炎症性肠病、癌症、糖尿病、不育症和性功能障碍、或其组合的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，中枢神经系统障碍是中风，癫痫，双相性精神障碍，忧郁症，焦虑症，精神分裂症，或偏头痛。
15.权利要求13的用途，中枢神经系统障碍是中风，癫痫，躁狂性忧郁症，双相性精神障碍，焦虑症，精神分裂症，或偏头痛。
16.权利要求13的用途，中枢神经系统障碍是精神病。
17.权利要求13的用途，其中神经变性性障碍是阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏症，由颅脑损伤所引起的神经病，或由脑血管障碍所引起的痴呆。
18.权利要求13的用途，其中下尿路的障碍是膀胱活动过度，前列腺炎，前列腺痛，间质性膀胱炎或良性前列腺肥大。
19.权利要求13的用途，其中由心因性应激反应所引起的障碍是支气管性哮喘，不稳定心绞痛或非常敏感的结肠炎症。
20.权利要求13的用途，其中心血管障碍是高血压症，动脉粥样硬化，心力衰竭或心脏心律失常。
21.权利要求13的用途，其中药瘾戒除症状是乙醇成瘾性戒除症状。
22.权利要求13的用途，其中皮肤病是瘙痒症或过敏性皮炎。
23.权利要求1的化合物或盐，其中所述化合物是4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺。
24.权利要求10的药物组合物，其中所述化合物是4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺。
25.权利要求11的用途，其中所述化合物是4-氯-2-氟-N-(2-氟苯基)-5-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基]苯磺酰胺。
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