CN102272111A

CN102272111A - 作为大麻素受体配体的1,2-噻唑基衍生物

Info

Publication number: CN102272111A
Application number: CN2009801536988A
Authority: CN
Inventors: W.A.凯罗尔; T.科拉萨; T.李; D.W.奈尔逊; M.V.帕特尔; S.佩迪; A.佩雷斯-梅德拉诺; X.王
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2008-11-04
Filing date: 2009-11-04
Publication date: 2011-12-07
Also published as: EP2344463A2; WO2010054024A2; MX2011004749A; JP2012508176A; CA2741047A1; WO2010054024A3

Abstract

本申请涉及式(I)的含异噻唑亚基的化合物

Figure 2009801536988100004DEST_PATH_IMAGE002

其中R¹、R²、R³、R⁴和L是如说明书中所限定的，含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的1,2-噻唑基衍生物

本申请是申请日为2008年4月10日的美国专利申请12/100,731的部分继续，其要求申请日为2007年4月17日的美国临时申请60/923,951的优先权。进一步，本申请是申请日为2008年11月4日的美国临时申请61/111,041的非临时申请。全部这些申请以其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本申请涉及含异噻唑亚基(isothiazolylidene)的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

背景技术

(-)-△⁹-四氢大麻酚(△⁹-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB₁和CB₂相互作用发挥各种治疗作用。CB₁受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB₂受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞。

由△⁹-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB₁受体介导。这些CB₁受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，CB₂调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB₁受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB₂受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。

疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。

伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为"急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，"慢性"伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。

国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为"由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛"。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。

控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB₂受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。

免疫细胞表面上的CB₂受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB₂受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB₂受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。

发明内容

在本文中提供了作为CB₂受体配体的化合物和药物组合物以及使用这些化合物和其药物组合物治疗病症的方法。

本文中公开了式(I)的化合物

或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药或组合，其中

L是C=O，C=S，S(O)₂，或C=NCN；

R¹是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_m-OH，-(CR^aR^b)_m-O(烷基)，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5；

R^Z5是烷基，卤代烷基，G^1a，-(CR^aR^b)_m-G^1a，-(CR^aR^b)_n-OR^Z1，-(CR^aR^b)_n-N(R^Z1)(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-C(O)R^Z1，-(CR^aR^b)_m-C(O)N(R^Z1)(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-S(O)₂R^Z1，-(CR^aR^b)_m-S(O)₂N(R^Z1)(R^Z1)，或-(CR^aR^b)_m-CN；

R²是烷基，烯基，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^Za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-S(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)N(R^Z1)(R^Z2a)，-(CR^aR^b)_m-SO₂N(R^Z1)(R^Z2a)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-SO₂(R^Zd)，-SO₂(R^Zd)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹；

R³是氢，烷基，卤素，-CN，-G²，卤代烷基，或-(CR^aR^b)_m-G²；

R⁴是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_n-CN，-(CR^aR^b)_n-OH，-(CR^aR^b)_n-O(烷基)，卤代烷基，G²，或-(CR^aR^b)_m-G²；或

R²和R³，或R³和R⁴，与它们所连接到的原子一起，形成含零或一个另外的双键，零或一个另外的选自O、S、N和N(H)的杂原子的五-、六-、或七-元单环环，每一个所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基(R²¹)取代的：氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，-O(R^1a)，-C(O)OH，-C(O)O(烷基)，-C(O)(R^1a)，-N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂(R^2a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，和卤代烷基；所述单环环中每一个的两个相邻或非相邻的原子任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；和在同一碳原子上的两个取代基(R²¹)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自O、S和N(H)的杂原子的3-6元单环环；

R^Za，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^cR^d)_p-O(烷基)，G¹，-(CR^cR^d)_q-CN，或-(CR^cR^d)_q-G¹；

R^Zb，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^cR^d)_q-G¹；

R^Z1，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

R^Z2a，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^cR^d)_q-G¹，

R^Z2b，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，-C(O)R^Zc，-C(O)OR^Zc，-C(O)N(R^Z1)(R^Zc)，-S(O)₂R^Zd，-S(O)₂N(R^Z1)(R^Zc)，或-(CR^cR^d)_q-G¹，

R^Zc，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_t-G¹；

R^Zd，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^eR^f)_t-G¹；

G¹和G^1a，在每一次出现时，各自独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环，其中每一个G¹和G^1a独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，烷氧基烯基，羟基烯基，卤素，-CN，氧代，-G²，-NO₂，-C(R^1a)=N-O(R^1a)，-OC(O)R^1a，-OC(O)N(R^Z3)(R^3a)，-SR^1a，-S(O)₂R^2a，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-C(O)R^1a，-C(O)OR^1a，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-L¹-A¹，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)S(O)₂R^2a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-NO₂，-(CR^1gR^1h)_u-OR^1a，-(CR^1gR^1h)_u-OC(O)R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-OC(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-SR^1a，-(CR^1gR^1h)_u-S(O)₂R^2a，-(CR^1gR^1h)_u-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-C(O)R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-C(O)OR^1a，-(CR^1gR^1h)_u-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)C(O)R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)S(O)₂R^2a，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-(CR^1gR^1h)_u-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，和卤代烷基；

A¹是R^1a，-(CR^1gR^1h)_u-A²，-N(R^Z3)C(O)R^1a，-N(R^Z3)C(O)OR^2a，-N(R^Z3)(R^1a)，或-N=C(R^Z3)(R^1a)；

A²是-C(O)R^1a，-S(O)₂R^2a，CON(R^Z3)(R^3a)，CSN(R^Z3)(R^3a)，-SO₂N(R^Z3)(R^3a)，-CN，-C(=NOR^1a)R^1a，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)OR^2a，-N(R^3a)S(O)₂R^2a，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，或-L²-R^Z6；

R^Z6是烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，G²，或-(CR^kR^x)_v-G²；

L¹和L²各自独立地是O或N(R^Z3)；

R^1a和R^3a，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，炔基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，G²，或-(CR^kR^x)_v-G²；

R^2a，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，羟烷基，氰基烷基，卤代烷氧基烷基，G²，或-(CR^kR^x)_v-G²；

G²，在每一次出现时，是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，或杂环，其中每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代的：-G³，-(CR^2gR^2h)_w-G³，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，氧代，-NO₂，-OR^1b，-OC(O)R^1b，-OC(O)N(R^Z4)(R^3b)，-SR^1b，-S(O)₂R^2b，-S(O)₂N(R^Z4)(R^3b)，-C(O)R^1b，-C(O)OR^1b，-C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-N(R^Z4)(R^3b)，-N(R^Z4)C(O)R^1b，-N(R^Z4)C(O)O(R^1b)，-N(R^Z4)C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-NO₂，-(CR^2gR^2h)_w-OR^1b，-(CR^2gR^2h)_w-OC(O)R^1b，-(CR^2gR^2h)_w-OC(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-SR^1b，-(CR^2gR^2h)_w-S(O)₂R^2b，-(CR^2gR^2h)_wS(O)₂N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-C(O)R^1b，-(CR^2gR^2h)_w-C(O)OR^1b，-(CR^2gR^2h)_w-C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)C(O)R^1b，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)C(O)O(R^1b)，-(CR^2gR^2h)_w-N(R^Z4)C(O)N(R^Z4)(R^3b)，-(CR^2gR^2h)_w-CN，和卤代烷基；

G³，在每一次出现时，独立地是单环杂环，单环杂芳基，或单环环烷基；其中每次出现的G³独立地是未被取代的或是被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：-N(R^Z4)(R^3b)，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代，氧代，CN，和OH；

m，q，t，u，v，和w，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3，4，或5；

n和p，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5；

R^1b和R^3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^2gR^2h)_w-单环环烷基；

R^2b，在每一次出现时，独立地是烷基，卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^2gR^2h)_w-单环环烷基；

R^a，R^c，R^d，R^e，R^f，R^1g，R^2g，R^2h，R^k，和R^x，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；

R^1h，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，-OR^1b，-N(R^Z4)(R^3b)，-N(R^Z4)C(O)R^1b，-N(R^Z4)C(O)O(R^1b)，或-N(R^Z4)S(O)₂R^1b；

每次出现的R^b独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，或OH；

R^Z3和R^Z4，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；和

如由R^1b，R^2b，和R^3b表示的，作为取代基或作为取代基的一部分的单环环烷基，是未被取代的或被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代，和烷氧基；

前提是该化合物不是

4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-1,4,5,6-四氢-3H-环戊二烯并[c]异噻唑-3-亚基]苯磺酰胺；

N-[(3Z)-1-环己基-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]-4-甲基苯磺酰胺；

4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]苯磺酰胺；和

(5Z)-2,4-二苯基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸乙酯。

另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，以及一种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本文中所述的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB₂相关的状况和病症的治疗方案的一部分。更具体地说，所述方法可用于治疗与疼痛如但不限于慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛(osteoarthritric pain)，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，手术后疼痛，和眼疼痛；炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况或用于提供神经保护(neuroprotection)。

进一步地，在本文中提供了单独地或与一种或多种药用可接受的载体结合地，本发明的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐在制造用于治疗上述疾病或状况，特别地用于治疗疼痛如但不限于，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛(osteoarthritric pain)，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，手术后疼痛，和眼疼痛或其组合的药物中的用途。

在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物或其组合物治疗或预防状况和病症的方法。

在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。

具体实施方式

详细说明。

公开了式(I)的化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴和L是如以上发明内容中和以下详细说明中限定的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

在各种实施方案中，本发明化合物可以具有一个或多个变量，其在任何取代基中或在所述化合物或本文中任何其它式中出现大于一次。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。

a. 术语的定义

如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：

如本文中使用的术语"烯基"，是指通过除去两个氢形成的含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，丁-1-烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。

如本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。

如本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不局限于叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。

如本文中使用的术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语“低级烷基”或“C_1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直或支链烃。术语“C_1-3烷基”是指含1-3个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基(1-甲基丙基)，异丁基，叔丁基，正戊基，1,1-二甲丙基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。

术语“亚烷基”表示衍生自1-10个碳原子的直或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂CH₂-，和-CH₂CH(CH3)CH₂-。

如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基(乙炔基)，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。

如本文中使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基(包括萘-1-基)，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环环系中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。芳基可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语“氰基”是指-CN基团。

如本文中使用的，术语“氰基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不局限于氰甲基，2-氰乙基，和3-氰基丙基。

如本文中使用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环，双环，或三环，或螺环环烷基。单环环烷基是含3-8个碳原子、零个杂原子和零双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。如本文中使用的术语“C3-6环烷基”是指含3至6个碳原子，零个杂原子和零双键的单环环烷基。C3-6环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。双环环烷基是稠合至单环环烷基环的单环环烷基，或桥接的单环环系，其中单环环的两个非相邻的碳原子通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环环烷基的代表性实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基(包括双环[2.2.2]辛-1-基)，双环[3.2.2]壬基，双环[3.3.1]壬基，和双环[4.2.1]壬基。三环环烷基的例子为稠合至单环环烷基的双环环烷基，或双环环烷基，其中所述环系的两个非相邻的碳原子通过双环环烷基环的一至四个碳原子的亚烷基桥连接。三环环系的代表性实例包括但不局限于三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环环烷基的例子为单环环烷基环，其中在所述环的相同碳原子上的两个取代基，与所述碳原子一起，形成4-、5-或6-元单环环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。单环、双环、三环和螺环环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。

如本文中使用的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或双环烃环系。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不局限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是稠合至单环环烷基的单环环烯基，或稠合至单环环烯基的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以包含1或2个亚烷基桥，每个包括1、2或3个碳原子，每个连接所述环系的两个非相邻的碳原子。双环环烯基的代表性实例包括但不局限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。

如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I，或F。

如本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指通过如本文中定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中定义的至少一种卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不局限于氯甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，和五氟乙氧基。

如本文中使用的术语“卤代烷氧基烷基”是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的卤代烷氧基。卤代烷氧基烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。

如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。如本文中使用的术语“C_1-6卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C_1-6烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，氟甲基，2-氟乙基，1,1-二氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基，2-氟-1,1-二甲基乙基，三氟甲基，二氟甲基，4-氟-4-甲基戊基，4,4-二氟戊基，4-氟丁基，3-氟-3-甲基丁基，4,4,4-三氟丁基，五氟乙基，和2-氯-3-氟戊基。

如本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指含至少一个杂原子的单环，双环，三环，或螺环环系。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三-，四-，五-，六-，或七元环。三或四元环包含零或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五元环包含零或一个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元环包含零、一或两个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。七元环包含零、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)(包括氮杂环丁烷-1-基)，氮杂环庚烷基(azepanyl)，氮杂环丙烷基(aziridinyl)，二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，二氢-噁唑基(例如4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)，1,3-二氧杂环己烷基(包括1,3-二氧杂环己烷-2-基)，1,3-二氧杂环戊烷基，二氢吡喃基(包括3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)，1,3-二硫杂环戊烷基，1,3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基(包括吗啉-4-基)，4,5-二氢异噁唑基(包括4,5-二氢异噁唑-5-基)，二氢-噁嗪基(例如5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基(包括吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-1-基)，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基)，四氢吡喃基(包括四氢-2H-吡喃-4-基)，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，噻喃基，和三硫杂环己烷基。双环杂环是稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环的环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环，或桥接的单环杂环环系，其中所述环的两个非邻近的原子通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不局限于苯并吡喃基，苯并噻喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，氧杂二环[2.2.1]庚基(包括氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)，和2,3-二氢-1H-吲哚基。螺环杂环是指单环杂环，其中在同一碳原子上的两个取代基形成4-、5-或6-元单环环烷基，其中环烷基是任选被1、2、3、4或5个烷基取代的。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3,4]辛烷。三环杂环例证为稠合至苯基的双环杂环，或稠合至单环环烷基的双环杂环，或稠合至单环环烯基的双环杂环，或稠合至单环杂环的双环杂环，或双环杂环，其中双环环的两个非邻近的原子通过由1、2、3或4个碳原子构成的亚烷基桥连接。三环杂环的实例包括但不局限于八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氮杂-金刚烷(admantane)如1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷，和氧杂-金刚烷如2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。单环、双环、三环和螺环杂环通过所述环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。

如本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五元环包含两个双键。五元环可以包含一个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选地一个氧或硫原子。六元环包含3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基(包括呋喃-2-基)，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，1,3-噁唑基，吡啶基(包括吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，1,3-噻唑基(包括1,3-噻唑-4-基，1,3-噻唑-2-基)，噻吩基(包括噻吩-2-基)，三唑基，和三嗪基。双环杂芳基由以下组成：稠合至苯基的单环杂芳基，或稠合至单环环烷基的单环杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)，喹啉基(包括喹啉-8-基)，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基可以是被取代的或未被取代的并且通过所述环系中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且被预期在本发明的范围内。

如本文中使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。

如本文中使用的术语“羟烷基”是指至少一个如本文中定义的羟基通过如本文中定义的亚烷基连接到母体分子部分。羟烷基的代表性实例包括但不局限于羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，2,3-二羟基戊基，2-羟基-2-甲基丙基，1-羟基-1-甲基乙基，和2-乙基-4-羟基庚基。

如本文中使用的术语“羟基”是指-OH基团。

如本文中使用的术语“氧代”表示=O基团。

b. 化合物

式(I)的化合物是如上所述的。

式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。

对于式(I)的化合物，如一般性地在发明内容部分中描述，R²是烷基，烯基，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^Za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-S(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)N(R^Z1)(R^Z2a)，-(CR^aR^b)_m-SO₂N(R^Z1)(R^Z2a)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-SO₂(R^Zd)，-SO₂(R^Zd)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹，其中G¹，R^a，R^b，m，R^Za，R^Zb，R^Zd，R^Z1，R^Z2a，和R^Z2b是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R²是烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丁基，正丁基，正戊基等)，烯基(例如，烯丙基，乙烯基，丁-1-烯基等)，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^Za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基，4,4-二氟戊基，3-氟-3-甲基丁基，4,4,4-三氟丁基，4-氟丁基)，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹，其中G¹，R^a，R^b，m，R^Za，R^Zb，R^Z1，和R^Z2b是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。例如，在某些实施方案中，m是1，2，3，或4。在其它实施方案中，m是1，2，或3。在其它实施方案中，m是1或2。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R²是烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丁基，正丁基，正戊基等)，烯基(例如，烯丙基，乙烯基，丁-1-烯基等)，炔基，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基，4,4-二氟戊基，3-氟-3-甲基丁基，4,4,4-三氟丁基，4-氟丁基)，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，或-(CR^aR^b)_m-G¹，其中G¹，R^a，R^b，m，和R^Za，是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。例如，在某些实施方案中，m是1，2，3，或4。在其它实施方案中，m是1，2，或3。在其它实施方案中，m是1或2。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R²是烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丁基，正丁基，正戊基等)，烯基(例如，烯丙基，乙烯基，丁-1-烯基等)，炔基，或C_1-6卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基，4,4-二氟戊基，3-氟-3-甲基丁基，4,4,4-三氟丁基，4-氟丁基)。

在某些实施方案中，R²是G¹，其中G¹是如发明内容中所描述的。G¹的实例包括但不局限于环烷基(例如单环环烷基如但不限于，环丙基)和杂环(例如单环杂环如但不限于，四氢吡喃基)，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容部分中描述。任选的取代基的实例，当存在时，包括但不局限于烷基(例如甲基，乙基)，氧代，和卤代烷基。

在某些实施方案中，R²是-(CR^aR^b)_m-G¹，其中m，G¹，R^a，m，和R^b是如发明内容中所描述的。G¹的实例包括但不局限于芳基(例如苯基)，环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，杂环(例如4,5-二氢异噁唑基，吗啉基，1,3-二氧杂环己烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，四氢呋喃基)，杂芳基(例如呋喃基，1,3-噻唑基，噻吩基)，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容部分中描述。任选的取代基的实例，当存在时，包括但不局限于烷基(例如甲基，乙基)，卤代烷基，和氧代。R^a和R^b是如一般性地在发明内容部分中描述的。R^a的实例包括但不局限于氢和C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。R^b的实例包括但不局限于氢，C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，和OH。

在某些实施方案中，R²是-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，或-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，其中R^a，R^b，R^Z1，R^Zb，和m，是如发明内容中所描述的。每次出现的R^a，R^b，R^Zb，和R^Z1例如独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。

在某些实施方案中，R²是-O(R^Za)或-N(R^Z1)(R^Z2b)，其中R^Za，R^Z1，和R^Z2b如发明内容中所述。R^Za的实例包括但不局限于氢，烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，1-甲基丙基，异丙基)，卤代烷基(例如4-氟丁基)，-(CR^cR^d)_q-CN和-(CR^cR^d)_q-G¹，其中R^c，R^d，q，G¹如发明内容中所述。G¹，例如，是任选被取代的苯基或任选被取代的吡咯烷基。每次出现的R^c和R^d，各自独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。q是1或2。在某些实施方案中，q是1。R^Z1，例如，是氢或C_1-3烷基(例如甲基)。R^Z2b，例如，是-C(O)O(R^Zc)，其中R^Zc如发明内容中所述。R^Zc，例如，是C_1-6烷基(例如叔丁基)。

在某些实施方案中，R²是-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)或-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，其中m，R^a，R^b，R^Za，R^Z1，和R^Z2b是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，R^Za是氢，烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，1-甲基丙基，异丙基)，卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基)，或-(CR^cR^d)_q-G¹，其中q，R^c，R^d，和G¹是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。G¹，例如，是任选被取代的杂环(例如单环杂环如但不限于，四氢呋喃)或任选被取代的苯基。在某些实施方案中，每次出现的R^a，R^c，和R^d，例如独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。R^b，在每一次出现时例如独立地是氢，C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，或OH。q是1或2。在某些实施方案中，q是1。R^Z1和R^Z2b，例如，独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。

如以上发明内容中一般性地描述的，R³是氢，烷基，卤素，-CN，-G²，卤代烷基，或-(CR^aR^b)_m-G².在某些实施方案中，R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。

如一般性地在发明内容中所述的，R⁴是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_n-CN，-(CR^aR^b)_n-OH，-(CR^aR^b)_n-O(烷基)，卤代烷基，G²，或-(CR^aR^b)_m-G²。在某些实施方案中，R⁴是烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，叔丁基，1，1-二甲丙基)，卤代烷基(例如2-氟-1，1-二甲基乙基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)，或G²(例如任选被取代的C3-6环烷基如但不限于，任选被取代的环丙基或任选被取代的环丁基，或任选被取代的单环的杂环如但不限于，任选被取代的氧杂环丁基或任选被取代的四氢呋喃基)。在某些实施方案中，G²是环丙基或环丁基，其每个任选被1或2个C_1-3烷基(例如甲基)取代。

在为R²所述的每一个实施方案中，m，如果存在的话，如发明内容中所述。例如，在某些实施方案中，m是1，2，3，或4。在其它实施方案中，m是1，2，或3。在其它实施方案中，m是1或2。

如一般性地在发明内容中所述的，L是C=O，C=S，S(O)₂，或C=NCN。

在某些实施方案中，L是C=O。

在某些实施方案中，L是C=S。

在某些实施方案中，L是S(O)₂。

在某些实施方案中，L是C=NCN。

如一般性地在发明内容中描述，R¹是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_m-OH，-(CR^aR^b)_m-O(烷基)，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5.

在某些实施方案中，R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5，其中G¹，R^Z1，和R^Z5是如发明内容和本文中的实施方案中所述的。

在某些实施方案中，R¹是-OR^Z5，其中R^Z5是如在发明内容中公开的。例如，R^Z5是烷基(例如新戊基)，卤代烷基(例如2，2，2-三氯乙基)，或G^1a，和G^1a是如发明内容中所述的。例如，G^1a是任选被取代的环烷基如但不限于，任选被取代的金刚烷基。

在某些实施方案中，R¹是-NR^Z1R^Z5，其中R^Z1和R^Z5如发明内容中所述。例如，R^Z5是G^1a或-(CR^aR^b)_m-C(O)N(R^Z1)(R^Z1)，其中G^1a，R^a，R^b，m，和R^Z1如发明内容中所述。例如，每次出现的R^a和R^b各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)。R^Z1，在每一次出现时，独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)。m，例如，是1或2.G^1a，例如，是任选被取代的环烷基如但不限于，任选被取代的环己基。G^1a的任选的取代基的非限制性实例是烷基，卤代烷基，和氧代。

在某些实施方案中，R¹是G¹，其中G¹是如一般性地在发明内容中描述的。在其它实施方案中，G¹是芳基(例如苯基，萘基)，杂芳基(例如喹啉-8-基)，杂环(例如吡咯烷基，氧杂二环[2.2.1]庚基，二氢吡喃基)，或环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，正金刚烷基(noradamantyl))，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容中和在下文中的实施方案中描述。

在某些实施方案中，R¹是G¹，其中G¹是苯基或萘基，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容和下文的实施方案中描述的。

在某些实施方案中，R¹是G¹，其中G¹是杂芳基，任选被取代的，如发明内容和下文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，R¹是任选被取代的喹啉-8-基。

在某些实施方案中，R¹是G¹，其中G¹是环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，正金刚烷基(noradamantyl))，其每个是任选被取代的，如发明内容和下文中的实施方案中所描述的。

在某些实施方案中，R¹是G¹，其中G¹是杂环，任选被取代的，如发明内容中所描述的。在某些实施方案中，R¹是吡咯烷基，二氢吡喃基，氧杂-金刚烷基，或氧杂二环[2.2.1]庚基，其每个是任选被取代的，如发明内容和下文中的实施方案中所描述的。

在某些实施方案中，当R¹是G¹时，G¹的任选的取代基的实例包括但不局限于：

(a). 烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，

(b). 炔基(例如乙炔基)，

(c). 卤素(例如F，Cl，I)，

(d). -CN，

(e). 氧代；

(f). -C(R^1a)=N-O(R^1a)，其中R^1a是如在发明内容中公开的。例如，每次出现的R^1a独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基)；

(g). L¹-A¹，其中L¹和A¹是如在发明内容中公开的。例如，L¹是O和A¹是R^1a，N(R^Z3)(R^1a)，或-(CR^1gR^1h)_u-A²，其中R^1a，R^Z3，R^1g，R^1h，u，和A²是如发明内容和本文中的实施方案中公开的。例如，当L¹是O和A¹是N(R^Z3)(R^1a)时，非限制性实例包括以下那些，其中R^Z3是氢和R^1a是烷基(例如叔丁基，异丙基)。对于其中L¹是O和A¹是R^1a的化合物，那么R^1a，例如，是氢，烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基)，卤代烷基(例如2,2,2-三氟乙基，2-氟乙基，三氟甲基)，羟烷基(例如2-羟基-2-甲基丙基)，或-(CR^kR^x)_v-G²；其中R^k，R^x，v，和G²是如在发明内容中公开的。例如，R^k，R^x是，例如，每一个独立地是氢或C_1-3烷基(例如甲基)。v，例如，是1。G²，例如，是任选被取代的杂环(例如任选被取代的单环的杂环如但不限于，吡咯烷基，噁唑烷基，哌啶基)，或任选被取代的杂芳基(例如任选被取代的单环杂芳基如但不限于，吡啶基，吡嗪基)。G²的任选的取代基的实例包括但不局限于C_1-6烷基(例如甲基)，氧代，卤素，和卤代烷基。对于其中A¹是-(CR^1gR^1h)_u-A²的那些来说，那么A²，例如，是CON(R^Z3)(R^3a)或CN，其中R^Z3和R^3a是如在发明内容中公开的。R^1g和R^1h是，例如，氢。u，例如，是1。CON(R^Z3)(R^3a)的R^Z3和R^3a包括但不局限于氢和C_1-6烷基(例如甲基)。化合物的其它实例包括但不局限于以下那些，其中R¹的取代基是L¹-A¹，其中L¹是N(R^Z3)，和A¹是如在发明内容中公开的。化合物的其它实例包括但不局限于以下那些，其中R¹的取代基是L¹-A¹，其中L¹是N(R^Z3)和A¹是R^1a，其中R^Z3和R^1a是如发明内容中公开的。例如，R^Z3和R^1a各自独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基)；

(h). -S(O)₂R^2a，其中R^2a是如在发明内容中公开的。例如，R^2a是C_1-6烷基(例如甲基)，

(i). -C(O)R^1a，其中R^1a是如在发明内容中公开的。例如，R^1a是氢，C_1-6烷基(例如甲基，乙基)，或G²，其中G²是如在发明内容中公开的。例如，G²是任选被取代的苯基或任选被取代的杂环(例如任选被取代的氮杂环丁烷基，吡咯烷基)。G²的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基(例如甲基)，卤素(例如F，Cl)，-OR^1b(例如R^1b是氢或C_1-3烷基)，和卤代烷基(例如三氟甲基)；

(j). -C(O)OR^1a，其中R^1a是如在发明内容中公开的。例如，R^1a是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)，

(k). -C(O)N(R^Z3)(R^3a)，其中R^Z3和R^3a是如在发明内容中公开的。例如，R^Z3是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。R^3a，例如，是氢，C_1-6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基)，炔基(例如丙-2-炔基)，烷氧基(例如甲氧基)，卤代烷基(例如2,2,2-三氟乙基)，羟烷基(例如2-羟乙基，3-羟丙基)，烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙基)，G²，或-(CR^kR^x)_v-G²；其中R^k，R^x，v，和G²是如在发明内容中公开的。例如，R^k，R^x是，例如，每一个独立地是氢或C_1-3烷基(例如甲基)。v，例如，是1。G²，例如，是苯基，杂芳基(例如单环杂芳基如但不限于，吡啶基)，环烷基(例如单环环烷基如但不限于，环丙基，环丁基)或杂环(例如单环杂环如但不限于，四氢呋喃基，吡咯烷基)；其每个是任选被取代的，如发明内容中所描述的，例如，任选被独立地选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，和卤代烷基；

(l). -N(R^3a)C(O)R^1a，其中R^3a和R^1a是如在发明内容中公开的。例如，R^3a是氢或C_1-6烷基(例如甲基)，和R^1a是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，或G²，其中G²是如在发明内容中公开的。例如，G²是苯基或杂环(例如单环杂环如但不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吗啉基)，其每个是任选被取代的，如发明内容中和本文中所描述的。G²的任选的取代基的实例包括但不局限于烷基，卤素，卤代烷基，和OH；

(m). 卤代烷基(例如二氟甲基，1,1-二氟乙基，氟甲基，三氟甲基)；

(n). N(R^3a)C(O)O(R^1a)，其中R^3a和R^1a是如在发明内容中公开的。例如，R^3a是氢，和R^1a是C_1-6烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)；

(o). N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，其中R^3a和R^Z3是如在发明内容中公开的。例如，R^Z3是氢或C_1-6烷基(例如甲基)，和R^3a是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，羟烷基(例如2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基)，或G²，其中G²是如在发明内容中公开的，例如，G²是任选被取代的苯基；和

(p). G²；其中G²是如在发明内容中公开的。例如，G²是苯基，杂环(例如二氢-1,3-噁唑基，二氢-1,3-噁嗪基)，或杂芳基(例如吡啶基)，其每个是任选被取代的，如发明内容中所描述的。G²的任选的取代基的实例包括但不局限于C_1-6烷基(例如甲基)，卤素(例如F，Cl)，卤代烷基(例如三氟甲基)，和CN。

要理解的是结合上述实施方案，包括特别的、更特别的和优选的实施方案，本申请预期了式(I)的化合物。

因此，一个方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丁基，正丁基，正戊基等)，烯基(例如，烯丙基，乙烯基，丁-1-烯基等)，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^Za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基，4,4-二氟戊基，3-氟-3-甲基丁基，4,4,4-三氟丁基，4-氟丁基)，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹，其中G¹，R^Zb，R^Z1，R^Za，R^Z2b，R^a，R^b，和m是如一般性地在发明内容和详细说明部分中描述的。例如，在某些实施方案中，m是1，2，3，或4。在其它实施方案中，m是1，2，或3。在其它实施方案中，m是1或2。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。

另一方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丁基，正丁基，正戊基等)，烯基(例如，烯丙基，乙烯基，丁-1-烯基等)，炔基，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基，4,4-二氟戊基，3-氟-3-甲基丁基，4,4,4-三氟丁基，4-氟丁基)，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，或-(CR^aR^b)_m-G¹，其中G¹，R^a，R^b，m，和R^Za，是如发明内容和详细说明部分中所描述的。例如，在某些实施方案中，m是1，2，3，或4。在其它实施方案中，m是1，2，或3。在其它实施方案中，m是1或2。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。

另一方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是烷基(例如甲基，乙基，异丁基，正丁基，正戊基等)，烯基(例如，烯丙基，乙烯基，丁-1-烯基等)或C_1-6卤代烷基(例如4-氟-4-甲基戊基，4,4-二氟戊基，3-氟-3-甲基丁基，4,4,4-三氟丁基，4-氟丁基)。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。

又一个方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是G¹，其中G¹是如发明内容和详细说明部分中所描述的。G¹的实例包括但不局限于环烷基(例如单环环烷基如但不限于，环丙基)和杂环(例如单环杂环如但不限于，四氢吡喃基)，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容部分中描述。任选的取代基的实例，当存在时，包括但不局限于烷基(例如甲基，乙基)，氧代，和卤代烷基。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。

又一方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是-(CR^aR^b)_m-G¹，其中G¹，R^a，m，和R^b是如发明内容和详细说明部分中所描述的。G¹的实例包括但不局限于芳基(例如苯基)，环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，杂环(例如4,5-二氢异噁唑基，吗啉基，1,3-二氧杂环己烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，四氢呋喃基)，杂芳基(例如呋喃基，1,3-噻唑基，噻吩基)，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容部分中描述。任选的取代基的实例，当存在时，包括但不局限于烷基(例如甲基，乙基)，卤代烷基，和氧代。R^a和R^b是如一般性地在发明内容部分中描述的。R^a的实例包括但不局限于氢和C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。R^b的实例包括但不局限于氢，C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，和OH。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。在某些实施方案中，m是1或2。

进一步的方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，或-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，其中R^Zb，R^a，R^b，R^Z1，和m是如发明内容中所描述的。每次出现的R^Zb，R^a，R^b，和R^Z1例如独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。

更进一步的方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是-O(R^Za)或-N(R^Z1)(R^Z2b)，其中R^Za，R^Z1，和R^Z2b是如发明内容和详细说明部分中所阐述的。R^Za的实例包括但不局限于氢，烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，1-甲基丙基，异丙基)，卤代烷基(例如4-氟丁基)，-(CR^cR^d)_q-CN，和-(CR^cR^d)_q-G¹，其中R^c，R^d，q，和G¹是如发明内容和详细说明部分中所阐述的。G¹，例如，是任选被取代的苯基或任选被取代的吡咯烷基。每次出现的R^c和R^d，各自独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。q是1或2。在某些实施方案中，q是1。R^Z1，例如，是氢或C_1-3烷基(例如甲基)。R^Z2b，例如，是-C(O)O(R^Zc)，其中R^Zc如发明内容中所述。R^Zc，例如，是C_1-6烷基(例如叔丁基)。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。

仍又一个方面涉及一组式(I)的化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基(例如甲基)，卤代烷基，或任选被取代的环烷基(例如任选被取代的单环环烷基如但不限于，任选被1或2个C_1-3烷基取代的环丙基)；和R²是-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)或-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，其中m，R^a，R^b，R^Za，R^Z1，和R^Z2b是如发明内容和本文中的实施方案中所描述的。在某些实施方案中，R^Za是氢，烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，1-甲基丙基，异丙基)，卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，2,2,2-三氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基)，或-(CR^cR^d)_q-G¹，其中q，R^c，R^d，和G¹是如发明内容中和详细说明部分中所描述的。G¹，例如，是任选被取代的杂环(例如单环杂环如但不限于，四氢呋喃)或任选被取代的苯基。在某些实施方案中，每次出现的R^a，R^c，和R^d，例如独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。R^b，在每一次出现时例如独立地是氢，C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)，或OH。q是1或2。在某些实施方案中，q是1。R^Z1和R^Z2b，例如，独立地是氢或C_1-6烷基(例如甲基，乙基，异丙基)。在某些实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基(例如甲基)。在某些实施方案中，m是1，2，3，或4。

又一组的式(I)的化合物包括但不局限于以下那些，其中R²和R³，与它们所连接到的原子一起，形成含零或一个另外的双键，零或一个另外的选自O、S、N和N(H)的杂原子的五-、六-、或七-元单环环，每一个所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基(R²¹)取代的：氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，-O(R^1a)，-C(O)OH，-C(O)O(烷基)，-C(O)(R^1a)，-N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂(R^2a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，和卤代烷基，每一个所述单环环的两个相邻或非相邻的原子任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；和在同一碳原子上的两个取代基(R²¹)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自O、S和N(H)的杂原子的3-6元单环环。

又一组的式(I)的化合物包括以下那些，其中R²和R³，与它们所连接到的原子一起，形成在环中含零个另外的双键，零或一个N(H)的六元单环环，每一个所述环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基(R²¹)取代的：氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，-O(R^1a)，-C(O)OH，-C(O)O(烷基)，-C(O)(R^1a)，-N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂(R^2a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，和卤代烷基；和在同一碳原子上的两个取代基(R²¹)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自O、S和N(H)的杂原子的3-6元单环环。

一组式(I)的化合物的其它实例包括但不局限于以下那些，其中R²和R³，与它们所连接到的原子一起，形成六元单环环，如上文中所述的，其具有式(II)

其中G³是不存在的，CH₂，N(H)，O，或S；R²¹是含G³的环的任何可取代的原子上的任选的取代基，并且具有如上文中所述的值，r是0、1、2、3、4或5，和R¹，R⁴，和L是一般性地在发明内容和上文实施方案中以及本文中所描述的。在某些实施方案中，G³是N(H)。在其它实施方案中G³是CH₂。R²¹的实例包括但不局限于烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，乙基，异丙基，正丁基，正丙基)，卤代烷基(例如C_1-6卤代烷基如但不限于，三氟甲基)，-C(O)O(C_1-6烷基)，-C(O)OH，和氧代；和在同一碳原子上的两个R²¹，与所述碳原子一起，任选地形成3-6元单环环，任选地含杂原子(一个或多个)，如一般性地在发明内容中描述。在某些实施方案中，r是0，1，2，或3。在其它实施方案中，r是0，1，或2。

在如前段中所述的每一组的式(I)或(II)的化合物中，R¹，R⁴，L，和任选的取代基，当存在时，是如一般性地在发明内容部分中和在上述实施方案中以及在本文中描述的。

例如，对于如上文中所述的每一组的式(I)或(II)的化合物，子组的实例包括以下那些，其中R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5，其中G¹，R^Z1和R^Z5是如发明内容和详细说明部分中所阐述的。

式(I)或(II)的化合物的另外的子组的实例包括但不局限于以下那些，其中R¹是-OR^Z5和R^Z5是如在发明内容和详细说明部分中公开的。例如，R^Z5是烷基(例如新戊基)，卤代烷基(例如2,2,2-三氯乙基)，或G^1a，和G^1a是如发明内容和详细说明部分中阐述的。例如，G^1a是任选被取代的环烷基如但不限于，任选被取代的金刚烷基。

式(I)或(II)的化合物的子组的其它实例包括但不局限于以下那些，其中R¹是-NR^Z1R^Z5，和R^Z1和R^Z5是如发明内容和详细说明部分中所阐述的。例如，R^Z5是G^1a或-(CR^aR^b)_m-C(O)N(R^Z1)(R^Z1)，其中G^1a，R^a，R^b，m，和R^Z1是如发明内容和详细说明中所阐述的。例如，每次出现的R^a和R^b各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基，异丙基，叔丁基)。R^Z1，在每一次出现时，独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)。m，例如，是1或2。G^1a，例如，是任选被取代的环烷基如但不限于，任选被取代的环己基，如发明内容和详细说明部分中所描述的。

对于如上文中所述的每一组的式(I)或(II)的化合物来说，子组的实例包括以下那些，其中R¹是G¹，和G¹是如发明内容和详细说明部分中所描述的。例如，G¹是芳基(例如苯基，萘基)，杂芳基(例如喹啉-8-基)，杂环(例如吡咯烷基，氧杂二环[2.2.1]庚基，二氢吡喃基)，或环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，正金刚烷基(noradamantyl))，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容和详细说明部分中描述的。

式(I)或(II)的化合物的另外的子组的其它实例包括以下那些，其中R¹是苯基或萘基，其每个是任选被取代的，如一般性地在发明内容和详细说明部分中描述。

式(I)或(II)的化合物的子组的又一其它实例包括但不局限于以下那些，其中R¹是杂芳基(例如喹啉-8-基)，任选被取代的，如一般性地在发明内容和详细说明部分中描述的。

式(I)或(II)的化合物的子组的又一其它实例包括但不局限于以下那些，其中R¹是杂环(例如吡咯烷基，氧杂二环[2.2.1]庚基，氧杂-金刚烷基，二氢吡喃基)，任选被取代的，如一般性地在发明内容和详细说明部分中描述的。

式(I)或(II)的化合物的子组的又一其它实例包括但不局限于以下那些，其中R¹是环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，正金刚烷基(noradamantyl))，任选被取代的，如一般性地在发明内容和详细说明部分中描述的。

在如前段中所述的式(I)-(II)的化合物的每一组和子组中，L和R⁴是如一般性地在发明内容部分中和在上述实施方案中以及在本文中描述的。

例如，R⁴是烷基(例如C_1-6烷基如但不限于，甲基，叔丁基，1,1-二甲丙基)，卤代烷基(例如2-氟-1,1-二甲基乙基，2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)，或G²，其中G²如发明内容中所述。例如，G²是任选被取代的C3-6环烷基(例如任选被取代的环丙基或任选被取代的环丁基)或任选被取代的单环的杂环(例如任选被取代的氧杂环丁基或任选被取代的四氢呋喃基)。在某些实施方案中，G²是环丙基或环丁基，其每个任选被1或2个C_1-3烷基(例如甲基)取代。

本文中所包括的化合物还是以下那些，其中R³是氢或C_1-6烷基，R⁴是烷基，卤代烷基，或G²，和G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的。

意图本申请还包括那些化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基，卤代烷基，或任选被取代的环烷基；R²是烷基，烯基，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹；R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，-OR^Z5；R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²；G¹，R^Zb，R^za，R^Z1，R^Z2b，R^a，R^b，m，R^Z5，和G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

本申请还包括那些化合物，其中R³是氢，C_1-6烷基，卤代烷基，或任选被取代的环烷基；R²是烷基，烯基，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹；R¹是G¹；R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²；和G¹，R^Zb，R^Za，R^Z1，R^Z2b，R^a，R^b，m，和G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

预期的其它化合物包括以下那些，其中R³是氢或C_1-6烷基；R²是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)或-(CR^aR^b)_m-G¹；R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²；R¹是任选被取代的苯基或任选被取代的萘基；R^a，R^b，m，R^Za，G¹，和G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

预期的其它化合物包括以下那些，其中R³是氢或C_1-6烷基；R²是烷基，烯基，炔基，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)或-(CR^aR^b)_m-G¹；R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²；R¹是任选被取代的环烷基；R^a，R^b，m，R^Za，G¹，和G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

意图的其它化合物包括以下那些，其中R²和R³，与它们所连接的碳原子一起，形成单环环，如一般性地在发明内容中和在上文中的实施方案中所描述的。R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，-OR^Z5；和R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²；R^Z5，R^Z1，G¹，和G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

意图的其它化合物包括以下那些，其中R²和R³，与它们所连接的碳原子一起，形成单环环，如一般性地在发明内容中和在上文中的实施方案中所描述的。R¹是G¹；和R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²；G¹和G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

意图的其它化合物包括以下那些，其中R²和R³，与它们所连接的碳原子一起形成单环环，如一般性地在发明内容中和在上文中的实施方案中所描述的，R¹是任选被取代的苯基或任选被取代的萘基；和R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²；G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

意图的其它化合物包括以下那些，其中R²和R³，与它们所连接的碳原子一起，形成单环环，如一般性地在发明内容中和在上文中的实施方案中所描述的，R¹是任选被取代的环烷基，和R⁴是烷基(例如C_1-6烷基)，卤代烷基，或G²(例如C3-6环烷基)；G²是如发明内容和详细说明部分中所描述的，和如上所述的L的任何组合。例如，L是C=O。在某些实施方案中，L是C=S。在其它实施方案中，L是S(O)₂。在其它实施方案中，L是C=NCN。

示范性的化合物包括但不局限于

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-(1,1-二甲基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-环丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2,3-二甲基异噻唑-5(2H)-亚基]六氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)-3a(1H)-甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-(1-甲基环丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-烯丙基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(3-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(环丙基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(3Z)-1-叔丁基-5-丙基-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(3Z)-1-叔丁基-1,4,6,7-四氢-³H-螺[2,1-苯并异噻唑-5,2'-[1,3]二氧戊环]-3-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-羟乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-甲氧基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-吗啉-4-基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[2-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-(2-叠氮基乙基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[3-(甲氧基亚氨基)丙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-(2-氨乙基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[2-(二甲基氨基)乙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-甲基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-羟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-氰乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2,3-二羟基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(氰甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-[(1Z)-丁-1-烯基]-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-乙基环丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(羟甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(甲氧基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(乙氧基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(苯基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-(叠氮基甲基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-环丁基-1-羟乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[环丁基(羟基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-苄基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-环丁基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(环丁基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-四氢-2H-吡喃-4-基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(1,3-噻唑-2-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,5-二甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(噻吩-2-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

4-{(5Z)-2-叔丁基-5-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-2,5-二氢异噻唑-4-基}丁酸甲酯；

4-{(5Z)-2-叔丁基-5-[(5-氰基-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-2,5-二氢异噻唑-4-基}丁酸甲酯；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(甲磺酰)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(1,3-噻唑-4-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1,3-噻唑-4-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-氨基-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-甲酰-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-乙炔基-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

5-乙酰-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(四氢呋喃-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-[(1Z)-N-羟基亚氨代乙酰基(hydroxyethanimidoyl)]-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(1,1-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(异丙氧基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-4-甲氧基间苯二甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氧代丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4,4-二氟戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氟-3-甲基丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]甲基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸甲酯；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸甲酯；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-苯基环己烷甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-氧代环戊烷甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-苯基环戊烷甲酰胺；

N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,N³,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1S,4R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-4,7,7-三甲基-3-氧代-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；

(1R,4S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-4,7,7-三甲基-3-氧代-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-(3-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；

4-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺；

N-[(3Z)-1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

(3Z)-1-叔丁基-3-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1,4,6,7-四氢异噻唑并[4,3-c]吡啶-5(³H)-甲酸叔丁酯；

N-[(3Z)-1-叔丁基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[4,3-c]吡啶-3(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]萘-1-磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]环己烷磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]苯磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]喹啉-8-磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,3-二氯苯磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]金刚烷-1-甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2-二甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(环戊基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基-3-甲基丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氰基丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；

2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺；

2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4,4,4-三氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-戊基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-(2-氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(氰基甲氧基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-(2-氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-(苄氧基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-羟基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲基乙氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲基丙氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-3-甲基-2,5-二氢异噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-羟乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-乙氧基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲氧基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-乙烯基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-3-羟基-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-3-羟基-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸；

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸甲酯；

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)环戊烷甲酰胺；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸；

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸乙酯；

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸乙酯；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸甲酯；

(1R,3S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,N³,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸；

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹,N¹,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸甲酯；

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸新戊酯；

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯；

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸1-金刚烷基酯；

N²-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-N¹,3-二甲基-L-缬氨酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-(4-甲基环己基)脲；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-乙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸甲酯；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-异丙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-环丁基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-环丙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-乙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N¹-丙基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(3-羟丙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基氨基甲酸甲酯；

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基氨基甲酸乙酯；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(2-甲氧基乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(3-羟丙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,N³,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-环丁基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N¹-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-乙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N³-苄基-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(吡啶-2-基甲基)环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(吡啶-3-基甲基)环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(吡啶-4-基甲基)环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙-2-炔基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(2,2,2-三氟乙基)环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙-2-炔基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(2,2,2-三氟乙基)环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-甲氧基-N³,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(1R,3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2,3-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2,3-三甲基-3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-(吗啉-4-基羰基)环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-吡咯烷-1-基环戊烷-1,3-二甲酰胺；

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]吗啉-4-甲酰胺；

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]苯甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺；

(1S,3R)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺；

N-[(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]苯甲酰胺；

(1R,3S)-3-(乙酰氨基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-({[(2-羟乙基)氨基]羰基}氨基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)氨基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[({[(2R)-2-羟丙基]氨基}羰基)氨基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺；

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-({[甲基(苯基)氨基]羰基}氨基)环戊烷甲酰胺；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸甲酯；

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸；和

2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。

本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文中使用的术语“R”和“S”是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。

本申请预期了各种立体异构体和其混合物并且这些特别地包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对应异构体，和对映异构体或非对应异构体的混合物。本申请的化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后本领域技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法的实例为例如：(1)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体混合物分离，从助剂中释放光学纯产物；或(2)在手性色谱柱上使光学对映体混合物直接分离。

几何异构体可以存在于本发明化合物中。预期了由围绕碳-碳双键，碳-氮双键，环烷基，或杂环基团的取代基的排列得到的几何异构体及其混合物。将围绕碳-碳双键或碳-氮键的取代基称为Z或E构型；而将围绕环烷基或杂环的取代基称为顺式或反式构型。

本文中公开的化合物可以显示出互变异构现象。

因此，本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应将理解的是包括任何互变或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变或立体异构体形式。

化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素-标记的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不局限于²H，³H，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁸O，³²P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，和¹²⁵I。含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本申请的范围内。

在另一实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(²H)，氚(³H)或¹⁴C同位素。同位素-标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素-标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素-标记的试剂代替非标记的试剂进行实施例和方案部分中所公开的程序来制备。在有些情况下，化合物可以用同位素-标记的试剂处理从而用其同位素交换常态原子，例如通过含氘酸如D₂SO₄/D₂O的作用，可以用氘交换氢。除上述外，例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT出版物 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US专利 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和 US专利申请公开号 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 和 20090082471, 所述方法在此并入作为参考。

同位素-标记的化合物可以用作标准物以便在结合分析中确定CB₂配体的效果。含同位素的化合物已经用于药学研究以便通过评估非同位素-标记的母体化合物的作用和代谢途径的机理来研究化合物的体内代谢历程(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为体内活性化合物被给予患者或者因为由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的(Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。

另外，含非放射性的同位素的药物，如氘化药物，被称为“重药”，可以用于治疗与CB₂活性相关的疾病和状况。将化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然丰度被称为富集。富集的量的实例包括从约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96，至约100mol%。用重同位素替换至多约15%的常态原子已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。用氘急性替换人体液中的高达15%-23%发现没有引起毒性(Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。

药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些作用和改变可影响药物分子的药效响应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键将强于轻同位素和该原子之间的相同的键。因此，在代谢或酶促转化位置处引入同位素将使得所述反应变慢，这相对于非同位素化合物来说，可能地改变药动性能或效力。

c. 一般合成

在本申请的范围内包括通过合成过程或通过代谢过程制备时本文中所述的化合物。通过代谢过程的化合物制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。

化合物可以通过各种制备这类化合物的众所周知的方法制备。例如，化合物，其中基团L，L¹，A¹，m，q，r，u，G¹，G²，R^a，R^b，R^c，R^d，R^Z1，R^Z3，R^Z5，R^Z2b，R^Za，R²¹，R¹，R^1a，R^1g，R^1h，R²，R^2a，R³，R^3a，和R⁴具有如以上发明内容部分中以及本文中的实施方案中所阐述的含义，除非另作说明，可以如方案1-14中所示来合成。

在描述以下的方案和实施例中已经使用的缩写是：AIBN表示偶氮二异丁腈，DAST表示(双(甲氧基乙基)氨基三氟化硫；DMAP表示4-(二甲基氨基)吡啶，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOH表示乙醇，Et₃N表示三乙胺，Et₂O表示二乙醚，Et₂Zn表示二乙基锌，EtOAc表示乙酸乙酯，CHCl₃表示氯仿，CH₂Cl₂表示二氯甲烷，HOBt表示1-羟基苯并三唑水合物，KOtBu表示叔丁醇钾，MeCN表示乙腈，MeOH表示甲醇，NMP表示N-甲基吗啉，PdCl₂(PPh₃)₂表示双(三苯膦)二氯化钯(II)，PdCl₂(dppf)表示[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)，rt表示室温，TBAF表示是四丁基氟化铵，TMSI表示碘三甲基甲硅烷，TFA表示三氟乙酸，和THF表示四氢呋喃。

通式(I)的化合物，其中L是C=O和R³是氢，可以使用如方案1中举例说明的一般程序来制备。

方案1

结构(3)的异噻唑亚基化合物可以通过下述方式制备：在溶剂如但不限于四氢呋喃，二乙醚，乙腈，二氯甲烷或氯仿中，在约0℃至约室温的温度，使结构(1)的被取代的亚胺与结构(2)的异硫氰酸酯反应约1至约24小时，随后在吡啶和甲醇或乙醇的混合物中用碘或溴处理，以及在后处理时的随后的用碳酸氢钠处理。

结构(2)的异硫氰酸酯可以通过下述方式合成：在溶剂如四氢呋喃，丙酮或其混合物中，在环境温度，用硫氰酸钾处理式R¹C(O)X¹的酰卤，其中X¹是卤素。酰卤可以由相应的酸获得，这使用为本领域技术人员所知的一般程序，例如，通过在合适的溶剂如甲苯中，在约室温至约所用溶剂的回流温度的温度用亚硫酰氯处理。

结构(1)的亚胺可以由任选地在酸如乙酸的存在下，和任选地在脱水剂如硫酸镁的存在下，在溶剂如二氯甲烷中用式R⁴NH₂的胺处理式R²CH₂CHO的醛获得。反应可以在约室温至约60℃进行。

同样，通式(II)的化合物，其中L是C=O，和G³不存在，或选自CR¹⁰¹R¹⁰²，O，S，NC(O)O(烷基)或N(R¹⁰¹)，和R¹⁰¹和R¹⁰²各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基，可以在类似于方案1中的那些的条件下，使用方案2中所述的一般程序，由式(4)的亚胺(由用式R⁴NH₂的胺处理相应的酮制备的)制备。

方案2

通式(I)的化合物，其中L是C=O，可以如方案3所示合成。

方案3

结构(6)的氨基异噻唑可以在溶剂如苯和/或乙酸中用溴溴化而得到式(7)化合物。在碱如三乙胺存在下和在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，结构(7)的化合物用式R¹COX¹的酰卤的酰化得到结构(8)的化合物。备选地，该转化可以通过在偶联剂，碱和任选地偶联助剂的存在下用式R¹COOH的酸处理结构(7)的化合物来完成。偶联试剂的实例包括但不局限于双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物担载的1,3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，和O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。偶联助剂的实例包括但不限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。合适的碱的实例包括但不局限于有机碱如N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，或无机碱如碳酸氢钠。偶联反应可以在约0℃至约50℃的温度在溶剂如氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行。

(8)与式R⁴X²的化合物，其中X²是卤素，三氟甲基磺酸根或甲苯磺酸根，在碱如碳酸钾，氢化钠，氢氧化钾或叔丁醇钾存在下，和在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃或丙酮中的烷基化，得到结构(9)的化合物。(9)与式R²ZnX³的锌试剂，其中X³是Br或Cl，在钯催化剂如双(三叔丁基膦)钯(0)的存在下的有机金属偶联得到结构(10)的化合物。该转化可以在溶剂如二甲基乙酰胺中在约50℃至约120℃的温度加热的情况下进行。

通式(I)的化合物，其中L是C=S，可以在溶剂如甲苯中，在约室温至约80℃的温度下，通过用Lawesson试剂处理，由式(I)的化合物，其中L是C=O制备。

通式(I)的化合物，其中L是C=NCN，可以使用如方案4中所述的一般程序来制备。

方案4

结构(11)的化合物可以由结构(10)的化合物通过(a) 在溶剂如甲苯中，在约室温至约80℃的温度下，用Lawesson试剂处理，和(b) 用乙酸汞(II)和氰胺(cyanamide)处理步骤(a)的产物获得。

通式(I)的化合物，其中R²是烯基或炔基，可以被官能化为相应的环烷基，杂环，杂芳基，醇，酸和酸衍生物，这使用类似于为本领域技术人员所知的那些的程序，例如，通过[3+2]或[4+2]加成(additions)，臭氧分解(ozonolysis)，硼氢化反应(hydroboration)，环丙烷化(cyclopropanation)，等等。

方案5

式(14)化合物，其中R¹¹是烷基，烯丙基或苄基，可以由式(12)和(13)的化合物，使用方案1中上述的条件制备。式(14)化合物，其中R¹¹是烷基(例如乙基)，可以通过在溶剂如二氯甲烷或氯仿中在室温至约70℃的温度下与三甲基甲硅烷基碘反应转化为式(15)化合物。备选地，式(14)化合物，其中R¹¹是烷基，例如乙基，可以通过用碱如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液水解转化为式(15)化合物。当R¹¹是叔丁基时，式(14)化合物可以通过与酸如三氟乙酸或盐酸反应转化为(15)。当R¹¹是苄基时，式(14)化合物可以通过用合适的过渡金属催化剂例如钯/碳加氢转化为(15)。

方案6

使用化合物(7)至化合物(8)的转化的上述条件，式(15)化合物可以转化为式(16)化合物。通过在碱如但不限于，三乙胺或二乙基异丙胺的存在下和在溶剂如但不限于二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在室温至约50℃下与试剂R¹SO₂Cl反应，式(15)化合物可以转化为式(17)化合物。

方案7

通过在碱如但不限于，三乙胺存在下在溶剂如但不限于，乙醇，乙腈，四氢呋喃或甲苯中在室温至约100℃的温度下，与式(18)化合物反应，式(15)化合物可以转化为式(19)化合物。备选地，通过中间体化合物(20)，式(15)化合物可以转化为式(19)化合物。通过在溶剂如但不限于THF，二氧杂环己烷，乙腈等中在碱如三乙胺，N-甲基吗啉，NaH等存在下在室温至约50℃的温度下与氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(dimethylcyanocarbonimidodithioate)反应8-24小时，式(15)化合物可以转化为式(20)化合物。中间体(20)可以在80-100℃在羧酸铜(如市售可得的乙酸铜或2-噻吩甲酸铜)，亚磷酸三烷基酯(例如亚磷酸三乙酯)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或其它选择的Pd(0)催化剂/二甲氧基乙烷(或其它非质子溶剂)的存在下用硼酸(boronic acid)(HO)₂B-R¹处理12-24小时而得到式(19)化合物。

方案8

通过与酸如三氟乙酸在溶剂如二氯甲烷中反应或通过与盐酸反应，式(21)化合物可以转化为式(22)化合物。式(22)的化合物可以，通过本领域技术人员熟知的各种转化方法，转化为式(23)化合物，其中R²¹是烷基，烯基，炔基，-C(O)(R^1a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，和卤代烷基。例如，通过众所周知的还原胺化方法，通过在还原剂如氰基硼氢化钠的存在下与合适的醛或酮试剂反应，取代基R²¹可以被附上。另外的众所周知的用于将(22)转化为(23)的方法是通过使用合适的卤化物，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐或三氟甲基磺酸盐试剂的烷基化作用。可以用这样的方式附上的R²¹基团的类型是烷基，烯基，炔基，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，和卤代烷基。其它R²¹基团如-C(O)(R^1a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)和-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)可以通过使用本领域技术人员众所周知的条件与合适的酰卤，磺酰卤，氨基甲酰卤或异氰酸酯反应而附上。

方案9

通过本领域技术人员熟知的标准合成转化，式(24)化合物可以转化为式(25)化合物。例如，通过用合适的胺R^Z1R^Z2bNH替换源自(24)的相应的卤化物，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，(24)可以转化为式(25)的胺，其中R^Z2b是氢，烷基，卤代烷基，G¹或-(CR^cR^d)_q-G¹。通过用叠氮化物试剂替换相应的卤化物，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，并随后使用本领域技术人员众所周知的方法还原后者，化合物(24)可以转化为伯胺化合物(25)(R^Z1和R^Z2b各自是氢)。通过标准合成转化，包括与羰基化合物(即，还原胺化)，烷基卤，酰卤，磺酰卤，异氰酸酯等反应，化合物(25)，其中R^Z1和R^Z2b各自是氢，可以转化为化合物(25)，其中R^Z1或R^Z2b不是氢。

通过本领域技术人员众所周知的标准醚化方法，式(24)化合物可以转化为式(26)化合物。例如，化合物(24)可以与烷基化剂R^Za-X(X=卤素，OMs，OTs等)反应。备选地，化合物(26)可以通过用合适的醇R^Za-OH替换源自(24)的相应的卤化物，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐来制备。

方案10

在溶剂如但不限于二氯甲烷，甲苯，二氧杂环己烷，或二甲基甲酰胺中，在约25℃至约150℃的温度，式(15)化合物与异氰酸酯的反应可以得到式(27)化合物，其中R^Z1是氢。备选地，在溶剂如但不限于二氯甲烷，甲苯，二氧杂环己烷，或二甲基甲酰胺中，在约25℃至约150℃的温度，用式ClCONR^Z1R^Z5的氨基甲酰氯处理式(15)化合物，可得到式(27)化合物，其中R^Z1不是氢。

在溶剂如但不限于二氯甲烷，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺中，在碱如但不限于，三乙胺存在下，在约25℃至约50℃的温度，式(15)化合物与氯甲酸酯或氟甲酸酯的反应，可得到式(28)化合物，其中R^Z5是如式(I)中所限定的。

备选地，使用如方案11所示的一般程序，可以制备式(27)化合物。

方案11

在溶剂如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷中在碱如但不限于，二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在约室温，式(15)化合物与4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenylcarbonochloridate)的反应，得到中间体(29)。通过在溶剂如但不限于四氢呋喃，乙腈，或二甲基甲酰胺中，在约25℃至约150℃的温度下，与式HNR^Z1R^Z5的胺的反应，中间体(29)可以转化为(27)。可以用微波辐射来促进该反应。

用于制备脲的许多其它方法是本领域已知的并且可见于，例如，以下文献中：Chem. R^ev., 1972, 72, 457-496; J. Org. Chem., 1994, 59, 1937-38; Synthesis, 1996, 553-76; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 26, 894-95; J. Org. Chem., 2003, 68, 7289-97; J. Org. Chem., 1997, 62, 4155-58; Tet. Lett., 1995, 36, 2583-86; Tet. Lett., 1994, 35, 4055-58; Tet. Lett., 1997, 38, 5335-38; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2497-2500; Synlett., 1996, 507-08; Synlett., 1996, 502-03; Tet. Lett., 1983, 24, 4569-72; Synthesis, 1989, 423-425; J. Org. Chem., 1996, 61, 4175-79; Tet. Lett., 1998, 39, 7811-14; J. Org. Chem., 1998, 63, 4802-07; and J. Comb. Chem., 1999, 1, 163-172。

使用方案12中的方法，可以制备式(30)和(31)化合物。

方案12

在溶剂如但不限于己烷中在约室温至约80℃的温度下(+)樟脑酸((1R,3S)-1,2,2-三甲基-1,3-环戊烷二甲酸)可以与五氯化磷反应而得到中间体双酰基氯，其在溶剂如四氢呋喃中，在碱如三乙胺存在下，可以顺序地与化合物(15)，随后醇HOR^1a反应，而得到(30)和(31)的混合物。(30)和(31)的混合物可以通过硅胶色谱法分离。使用相同的条件，从(-)樟脑酸开始，也可以进行上述工序，而得到具有相反立体化学的类似产物。

使用方案13的方法，可以由(30)制备式(32)和(33)化合物。

方案13

式(30)化合物，其中R^1a是烷基，可以在水性醇溶剂(例如水-乙醇)中在约室温至约80℃的温度下与碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾)反应，而得到羧酸化合物(32)。通过在溶剂（如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中，在偶联试剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，1,1'-羰二咪唑(CDI)，双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，聚合物担载的1,3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的存在下，在存在或不存在偶联助剂如但不限于，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的情况下，与胺HNR^Z3R^3a(或其盐)反应，式(32)化合物可以转化为式(33)化合物。反应一般地在存在或不存在碱如但不限于，N-甲基吗啉，三乙胺，或二异丙基乙胺的情况下进行。式(33)化合物，其中R^3a是羟烷基，通过与对甲苯磺酰氯，N,N-二甲基氨基吡啶和三乙胺反应，可以转化为相应的噁唑啉。式(32)化合物可以在本领域技术人员熟知的Curtius-型重排条件下反应，而根据反应条件的选择得到相应的胺，氨基甲酸酯，脲，或酰胺。

式(31)化合物，其中R^1a是烷基，还可使用方案13的方法来反应，而形成相应的羧酸和酰胺。这样源自(31)的羧酸和酰胺化合物可进一步加工，如前段中所述的，而根据化合物和反应条件的选择，得到胺，氨基甲酸酯，或噁唑啉。

式(I)的某些化合物，其中R¹是G¹，G¹是苯基和所述苯基被基团-L¹-A¹⁰取代，其中A¹⁰是A¹或其化学衍生物或前体，由式(35)表示。

方案14

式(35)化合物，其中L，L¹，R²，R³和R⁴是如式(I)中所限定的；A¹⁰是A¹或其化学衍生物或者前体，R^G1表示如式(I)中限定的G¹的任选的取代基，和z是0、1、2、3或4，可以通过在存在或不存在碱如但不限于，叔丁醇钾，叔丁醇钠，或三乙胺的情况下在溶剂（如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中在约0℃-150℃的温度下与醇HO-A¹⁰或者胺HN(R^Z3)(A¹⁰)反应，由式(34)化合物制备。可以用微波辐射来促进与HN(R^Z3)(A¹⁰)的反应。

可认识到，实施例部分中举例说明的合成流程和具体实施例为示例性的，不应理解为对本发明范围的限制，本发明范围由权利要求限定。合成方法和具体实施例的所有替代、改进和等同物均包括在权利要求的范围中。

用于各单一步骤的优化的反应条件和反应时间可不相同，取决于使用的具体反应物和使用的反应物中的取代基。除另有说明外，溶剂、温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。在实施例部分中提供特定方法。可按常规方式例如将残渣中的溶剂除去和按本领域中通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析进一步纯化，对反应物进行后处理。除另有说明外，原料和试剂可购得，或本领域技术人员可用化学文献中所述方法由市售物质制备。

常规实验包括恰当应用反应条件、试剂和合成路线的顺序、保护不与反应条件相容的任何化学官能团，和在方法中反应顺序中的合适点脱保护均包括在本发明范围内。本领域技术人员熟知合适的保护基团和用此类合适的保护基团将不同取代基保护和脱保护的方法；它们的实例可在T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY(1999)中找到，该文献通过引用全文结合到本文中。可通过类似于上述合成流程和特定实施例中所述那些的方法，完成化合物的合成。

如果无市售，可通过选自标准有机化学技术的方法、类似于已知的相似结构化合物的合成技术，或类似于上述流程或合成实施例部分中所述方法技术的方法制备原料。

当需要化合物的旋光体时，可通过实施本文中所述方法之一，用旋光性原料(例如通过不对称引入合适的反应步骤制备)得到，或用标准方法将化合物或中间体的立体异构体混合物拆分(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)得到。

类似的，当需要化合物的纯几何异构体时，可通过实施上述方法之一，用纯几何异构体作原料，或用标准方法例如色谱分离将化合物或中间体的几何异构体混合物拆分得到。

以下实施例可用于举例说明目的并且不应认为限制本发明的范围。

d. 实施例

实施例1

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例1A

N-(叔丁基)-N-亚已基胺(hexylideneamine)

在N₂下在室温下向在室温下的叔丁基胺(5.25 ml, 50.0 mmol)和MgSO₄(2g)/CH₂Cl₂(10ml)中慢慢地添加己醛(6.0 ml, 50 mmol)。通过添加反应中途变成放热，所以暂时使用冰浴以便控制反应速率并且避免将溶剂或胺煮沸。添加完成后，在室温下搅拌反应2小时，在N₂的物流下滤过硅藻土并且用20ml无水CH₂Cl₂洗涤。蒸发溶剂，而得到浅黄色液体。

实施例1B

5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯

平缓地加热5-氯-2-甲氧基苯甲酸(11.3 g, 60.56 mmol)和SOCl₂(9 ml, 123.7 mmol)/甲苯(20ml)，同时气体猛烈析出。在气体析出平息后，加热反应而回流1.5小时，冷却并且在室温下搅拌过夜。挥发物在真空中蒸发并且其余材料用甲苯处理和蒸发(2×)而除去过量SOCl₂而得到白色固体，其直接带到下一步而没有提纯。

实施例1C

5-氯-2-甲氧基苯甲酰异硫氰酸酯

在无水四氢呋喃(25mL)和无水丙酮(40ml)中混合实施例1B的产物(约60 mmol)和KSCN(5.83 g, 60 mmol)并且在室温下搅拌2小时。反应用二乙醚(100ml)稀释，滤过硅藻土和在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物。

实施例1D

向在室温下在N₂下的实施例1A的产物(1.90 g, 12.2 mmol)/四氢呋喃(10ml)中添加实施例1C的产物(2.30 g, 10.1 mmol)。在1小时后在室温下，反应用I₂(2.59 g, 10.2 mmol)，甲醇(30ml)和吡啶(3ml)处理并且搅拌1小时。然后在饱和NaHCO₃/二乙醚之间分配反应，同时继续搅拌过夜。反应进一步用饱和NaHCO₃/二乙醚稀释，分离各层并且水相用二乙醚(2×)再次萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。添加甲苯/乙腈并且蒸发2x而除去过量的吡啶和H₂O。快速色谱分离粗制品，用二乙醚:CH₂Cl₂:己烷(7:3:3)洗脱而得到2.68g的期望的产物，其中杂质上下流动。这种材料被溶解在最少量的CH₂Cl₂中，添加己烷直到略混浊并且使其静置4小时。收集白色晶体固体并且用冷1:1 CH₂Cl₂:己烷洗涤而得到962.78mg的标题化合物。母液从甲醇中再结晶而得到555mg另外的标题化合物。第二个母液被浓缩至干燥，溶于最少的CH₂Cl₂和在硅胶上快速色谱分离，用二乙醚:CH₂Cl₂:己烷(7:1:3)洗脱而得到另外的600mg的标题化合物。

实施例2

N-[(5Z)-4-丁基-2-(1,1-二甲基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在0℃将己醛(0.123 ml, 1.0 mmol)滴加到叔戊胺(0.117 ml, 1.0 mmol)/二乙醚(1ml)和MgSO₄(240mg)。在1小时内在搅拌下使反应升温至室温，再次冷却到0℃，用实施例1C(230 mg, 1 mmol)处理，在0℃搅拌1.5小时，然后用I₂(250mg)和吡啶(0.17ml)处理并且在搅拌过夜下使反应升温至室温。在饱和NaHCO₃中使反应猝灭并且用二乙醚(3×)萃取。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发溶剂。用33%乙酸乙酯/己烷并随后45%乙酸乙酯/己烷洗脱在硅胶上(2×)快速色谱法提供22mg的标题化合物。

实施例3

N-[(5Z)-4-丁基-2-环丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用环丁胺代替叔戊胺，使用如实施例2所述的程序制备标题化合物。

实施例4

N-[(5Z)-4-丁基-2,3-二甲基异噻唑-5(2H)-亚基]六氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)-3a(1H)-甲酰胺

实施例4A

六氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)-3a(1H)-碳酰氯

加热3-降金刚烷(noradamantane)甲酸(4.99 g, 30.1 mmol)和SOCl₂(5 ml, 69 mmol)/甲苯(5ml)到65℃直到猛烈的气体析出开始。移走加热浴5-10分钟直到气体析出已经缓和。恢复在65℃再次加热反应2小时。将反应冷却至室温，在真空中除去挥发物并且添加甲苯并且蒸发(2×)而除去过量的SOCl₂。使用粗制的酰基氯而无需进一步提纯。

实施例4B

N-(4-溴-3-甲基异噻唑-5-基)六氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)-3a(1H)-甲酰胺

向在0℃的4-溴-3-甲基异噻唑-5-胺(如J. Chem. Soc. 1963, p 2032中所述制备的)(1.93 g, 10.1 mmol)/四氢呋喃(25mL)和三乙胺(1.7 ml, 12.2 mmol)溶液中慢慢地添加实施例4A(1.9 g, 10.3 mmol)/四氢呋喃(15mL)溶液。使反应升温至室温并且搅拌过夜。反应被蒸发至干燥，在H₂O/乙酸乙酯之间分配并且用乙酸乙酯再次萃取水层(2×)。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。在硅胶上用15%乙酸乙酯/己烷洗脱快速色谱法得到0.3g的标题化合物和1.8g的二酰化的化合物。后者被加热而在甲醇中回流3小时，冷却，蒸发溶剂并且在硅胶上用20%乙酸乙酯/己烷洗脱快速色谱分离而得到另外的0.99g的标题化合物。

实施例4C

N-[(5Z)-4-溴-2,3-二甲基异噻唑-5(2H)-亚基]六氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)-3a(1H)-甲酰胺

在室温下搅拌实施例4B的产物(1.29 g, 3.79 mmol)，K₂CO₃(0.85g)和碘甲烷(1.2 ml, 5当量)/乙腈(10ml)，四氢呋喃(10mL)和CH₂Cl₂(3ml)的混合物过夜，用另外的碘甲烷(1.2mL)处理，加热到65℃3小时，然后在室温下搅拌过夜。反应在真空中蒸发，在H₂O/CH₂Cl₂之间分配并且再次用CH₂Cl₂萃取水层(2×)。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发溶剂。在硅胶上用35-40%EtOAc/己烷，随后100%乙酸乙酯洗脱快速色谱法得到0.77g的标题化合物。

实施例4D

加热实施例4C的产物(44 mg, 0.12 mmol)，双(三叔丁基膦)钯(0)(13 mg, 0.025 mmol)和0.5M正丁基溴化锌/四氢呋喃(0.38 ml, 0.19 mmol)的混合物/二甲基乙酰胺(2ml)至80-100℃24小时，冷却，在H₂O中猝灭并且用二乙醚(3×)萃取。使有机相滤过硅藻土而使少量乳液破碎并且蒸发溶剂。在硅胶上用15%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/己烷洗脱快速色谱分离粗制品，而得到标题化合物。

实施例5

N-[(5Z)-4-丁基-2-(1-甲基环丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向1-甲基环丁胺(454 mg, 5.33 mmol)/干燥CH₂Cl₂(1ml)和MgSO₄(250mg)溶液中慢慢地添加己醛(655μl，5.3 mmol)。在N₂下搅拌反应1小时，滤过0.45μm PFTE过滤器，用0.5mL干燥CH₂Cl₂洗涤，用2ml四氢呋喃稀释，并且在继续搅拌下用实施例1C(703 mg, 3.09 mmol)处理。在1小时后，反应用I₂(750mg)，甲醇(5ml)和吡啶(1ml)处理并且在室温下继续搅拌1小时。反应在饱和NaHCO₃/二乙醚之间分配并且搅拌过夜。分离各层并且再次用二乙醚萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，过滤并且蒸发溶剂。在硅胶上快速色谱分离粗制品，用二乙醚:CH₂Cl₂:己烷(7:1:3)洗脱而得到88.9mg的期望的产物与少量的杂质。在20分钟内使用Analogix® IT280™仪器使用SF15-12g柱，用乙酸乙酯:己烷(0:100至50:50)梯度洗脱再次色谱分离产物而得到75mg的标题化合物。

实施例6

N-[(5Z)-4-烯丙基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例6A

2-甲基-N-(戊-4-烯亚基)丙-2-胺

在0℃在N₂下慢慢地向叔丁胺(5.28 ml, 50 mmol)/CH₂Cl₂(10ml)与MgSO₄(2.1 g)中添加4-戊烯醛(pentenal)(4.94 ml, 50 mmol)。在添加完成后，在0℃搅拌反应15分钟，然后使其升温至室温并且搅拌2小时。反应滤过硅藻土，用20ml无水CH₂Cl₂洗涤并且在环境温度蒸发溶剂而得到澄清的浅黄色液体。

实施例6B

用实施例6A代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。使用Analogix® IT280™在SF40-115g柱上，用乙酸乙酯:己烷(0:100至50:50，20分钟，然后50:50，10分钟)梯度洗脱，通过色谱法提纯产物而得到1.1g的包含一些少量杂质的材料。在硅胶上，用二乙醚:CH₂Cl₂:己烷(7:2:3)洗脱再次色谱分离产物。从二乙醚/己烷中结晶所获得的产物，而得到标题化合物。

实施例7

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(3-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向在N₂下的乙醛肟(95μL, 2.43 mmol)/CHCl₃(10ml)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(323 mg, 2.43 mmol)和吡啶(10μL)。在室温下在2小时后，添加实施例6B(150mg)，随后三乙胺(340μL, 2.4 mmol)并且继续反应来在室温下搅拌21小时。用水洗涤反应混合物并且进行分配。再次用CH₂Cl₂萃取水层并且干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，过滤并且蒸发溶剂。使用Analogix® IT280™在SF15-12g柱上用乙酸乙酯:己烷(0:100至100:0，25分钟)梯度洗脱色谱分离粗制品而得到128mg的标题化合物。

实施例8

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(环丙基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向在N₂下在-10℃(EtOH/冰)的二甲氧基乙烷(85 μl, 0.82 mmol)/干燥CH₂Cl₂(3ml)溶液中滴加Et2Zn/庚烷的1.0M溶液(0.82mL)。添加完成后，滴加二碘甲烷(0.13 ml, 1.6 mmol)并且在-10℃搅拌反应10分钟。反应然后用实施例6B(145mg)/CH₂Cl₂(1ml)处理并且使其升温至室温并且搅拌过夜(约16小时)。在饱和NH₄Cl中使反应猝灭并且用EtOAc/Et₂O/CH₂Cl₂的混合物萃取并随后再次用Et₂O萃取。有机相被干燥(MgSO₄)，滤过硅藻土并且浓缩。用Analogix IT280™用EtOAc:己烷(0:100至50:50)梯度洗脱色谱分离粗制品而得到45mg的标题化合物。

实施例9

N-[(3Z)-1-叔丁基-5-丙基-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在0℃向叔丁胺(366 mg, 5 mmol)/无水己烷(20ml)溶液中添加氯化钛(IV)(133 mg, 0.5 mmol)。在5分钟后，移去冷却浴并且在一次加料中添加4-丙基环己酮(140 mg, 1 mmol)。在环境温度搅拌所得的混合物2小时。然后，过滤沉淀的固体并且用无水乙醚洗涤。合并滤液和洗液并且在减压浓缩。将残余物溶解在THF(20mL)中并且在室温下用5-氯-2-甲氧基苯甲酰异硫氰酸酯(190 mg, 0.83 mmol)处理1小时。添加碘(211 mg, 0.83 mmol)，随后添加MeOH(10ml)和吡啶(1ml)。在室温下搅拌混合物另外的2小时并随后添加饱和碳酸氢钠溶液和乙醚。搅拌该混合物30分钟，分离醚层并且用乙醚萃取水溶液。合并醚萃取物，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。用甲苯和乙腈两次蒸发残余物并随后通过色谱法提纯(己烷-EtOAc1:1)，得到70mg的标题化合物。

实施例10

N-[(3Z)-1-叔丁基-1,4,6,7-四氢-³H-螺[2,1-苯并异噻唑-5,2'-[1,3]二氧戊环]-3-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

通过用1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮代替4-丙基环己酮，根据实施例9的工序制备标题化合物。

实施例11

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-甲氧基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例11A

4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁醛

向在-78℃的CH₂Cl₂(150ml)中滴加草酰氯(6.83 g, 53.8 mmol)和干燥DMSO(8.41 g, 108 mmol)。在5分钟后，滴加4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁-1-醇(10 g, 48.9 mmol)/CH₂Cl₂(5ml)。在-78℃搅拌该混合物另外的30分钟，并且添加Et3N(24.8 g, 245 mmol)。然后在30分钟内使混合物升温至室温。在搅拌3小时后，添加100ml的水。分离各相，并且用100ml的二乙醚萃取水相三次。合并的有机相依次用50ml的1%HCl水溶液，50ml的水，50ml的5%NaHCO₃水溶液和50ml的饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO₄干燥，在减压下除去溶剂，而得到标题化合物。

实施例11B

N-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)亚丁基)-2-甲基丙-2-胺

用实施例11A代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例11C

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例11B代替1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 483 (M + H)⁺。

实施例11D

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-羟乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用氟化四丁铵(1M，在THF中)(14.9 ml, 14.9 mmol)处理来自11C的产物(6.0 g, 12.4mmol)/THF(10ml)。在室温搅拌该混合物2小时。反应用H₂O稀释，并且水相用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到2.5g(55%)的标题化合物。

实施例11E

在室温用NaH(60%)(12 mg, 0.29 mmol)处理来自11D的产物(70 mg, 0.19 mmol)/THF(5ml)。搅拌该混合物10分钟，然后向该混合物中添加碘甲烷(32.3 mg, 0.23 mmol)。搅拌反应另外的30分钟，用H₂O猝灭，和用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到59mg(81%)的标题化合物。

实施例12

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-吗啉-4-基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在0℃用甲磺酰氯(47 mg, 0.41 mmol)处理含三乙胺(82 mg, 0.81 mmol)的来自11D的产物(100 mg, 0.27 mmol)/CH₂Cl₂(10ml)。在0℃搅拌该混合物15分钟并且除去溶剂。将残余物溶解在THF(10ml)中，用吗啉(118 mg, 1.36 mmol)和碳酸钾(75 mg, 0.54 mmol)处理和回流12小时。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯得到62mg(52%)的标题化合物。

实施例13

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[2-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)乙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例13A

N-(4-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)亚丁基)-2-甲基丙-2-胺

用4-(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)丁醛代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例13B

用实施例13A代替1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例14

N-[(5Z)-4-(2-叠氮基乙基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在0℃，用甲磺酰氯(97 mg, 0.85 mmol)处理含三乙胺(172 mg, 1.7 mmol)的来自11D的产物(209 mg, 0.57 mmol)/CH₂Cl₂(20ml)。在0℃，搅拌该混合物20分钟，除去溶剂，残余物溶于DMF(10ml)并且用叠氮化钠(184 mg, 2.83 mmol)处理。在80℃加热混合物2小时，用H₂O稀释和用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到120mg(54%)的标题化合物。

实施例15

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[3-(甲氧基亚氨基)丙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例15A

(Z)-N-(2-叔丁基-4-(3-氧代丙基)异噻唑-5(2H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用2N HCl(10ml，20 mmol)处理实施例13B(620 mg, 1.33 mmol)/THF(2ml)。在60℃加热混合物12小时，冷却至室温并且用异丙醇/CH₂Cl₂(1:3)(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到304mg(60%)的标题化合物。

实施例15B

用O-甲胲盐酸盐(12 mg, 0.14 mmol)和乙酸钠(6 mg, 0.07 mmol)处理来自15A的产物(26 mg, 0.07 mmol)/EtOH(2ml)。在室温搅拌该混合物1小时，除去溶剂和使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯，得到5.5mg(19%)的标题化合物。

实施例16

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[2-(二甲基氨基)乙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例16A

N-[(5Z)-4-(2-氨乙基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在氢气气球下用Pd/C(10mg)处理实施例14的产物(70 mg, 0.18 mmol)/EtOH(10ml)3小时。滤出Pd/C并且用EtOH洗涤。浓缩滤液，得到60mg(91%)的标题化合物。

实施例16B

实施例16A的产物(60 mg, 0.16 mmol)/CH₂Cl₂(10ml)用低聚甲醛(60mg)和硼烷乙酸钠(sodium boroneacetate)(44 mg, 0.16 mmol)处理。在室温搅拌该混合物12小时。用H₂O稀释，混合物用CH₂Cl₂(1×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯残余物，得到13mg(20%)的标题化合物。

实施例17

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-甲基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例17A

2-甲基-N-亚丙基丙-2-胺

用丙醛代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例17B

用实施例17A代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例18

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-羟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在-40℃用甲基溴化镁(3N)(220μl，0.66 mmol)处理实施例15A的产物(125 mg, 0.33 mmol)/THF(20ml)。使反应混合物升温至-15℃2小时并且用NH₄Cl猝灭。混合物用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯残余物，得到29mg(22%)的标题化合物。

实施例19

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-氰乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用羟胺盐酸盐(18 mg, 0.26 mmol)处理实施例15A的产物(50 mg, 0.13 mmol)/NMP(1ml)。在微波反应器(300W, CEM Explorer®)中在100℃加热混合物15分钟。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯粗制混合物，得到标题化合物。

实施例20

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2,3-二羟基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用4-甲基吗啉N-氧化物(154 mg, 1.32 mmol)和四氧化锇(6 mg, 0.02 mmol)处理实施例6B的产物(160 mg, 0.44 mmol)/丙酮(3ml)和水(0.5mL)。在室温搅拌该混合物12小时，用饱和Na2S2O3水溶液猝灭和用异丙醇/CH₂Cl₂(1:3)萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯残余物，得到67mg(38%)的标题化合物。

实施例21

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(甲氧基亚氨基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例21A

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-甲酰基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用四氧化锇(5 mg, 0.02 mmol)处理实施例6B的产物(200 mg, 0.55 mmol)/丙酮(6mL)和水(3ml)。在室温搅拌该混合物10分钟，然后按份地向该混合物中添加过碘酸钠(258 mg, 1.2 mmol)。在室温搅拌反应12小时，用饱和Na2S2O3水溶液猝灭和用异丙醇/CH₂Cl₂(1:3)萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到78mg(40%)的标题化合物。

实施例21B

用实施例21A代替实施例15A，使用如实施例15B所述的程序制备标题化合物。

实施例22

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例22A

3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙醛

向2-(2-溴甲基)-1,3-二氧戊环(10 g, 55.2 mmol)/THF(50ml)的溶液添加镁(1.6 g, 66.3 mmol)和痕量的作为引发剂的I₂。在室温搅拌反应混合物2小时。在冷却至-78℃后，用无水DMF(1.39 g, 66.3 mmol)猝灭混合物和在-78℃保持2小时。在用H₂O稀释后，反应混合物用CH₂Cl₂(2×)萃取，随后蒸馏(45-55℃，@ 8mmhg)，得到2g(28%)的标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 131 (M + H)⁺。

实施例22B

N-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-胺

用实施例22A代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例22C

用实施例22B代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例23

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

将实施例21A的产物(50 mg, 0.14 mmol)/THF(5ml)冷却至-40℃。向溶液中滴加异丙基溴化镁(3M)(94μL, 0.28 mmol)。将反应保持在-40℃30分钟，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc(2×)萃取混合物。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速通过反相制备HPLC提纯残余物，得到7.8mg(14%)的标题化合物。

实施例24

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(氰甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例24A

4-氧代丁腈

用4-甲基苯磺酸(200 mg, 1.2 mmol)处理4,4-二乙氧基丁腈(10 g, 63.6 mmol)/水(100ml)和回流2小时。pH被调节到7和混合物用CH₂Cl₂(6X)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，和蒸发溶剂，得到粗产物。

实施例24B

4-(叔丁基亚氨基)丁腈

用实施例24A代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例24C

用实施例24B代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例25

N-[(5Z)-4-[(1Z)-丁-1-烯基]-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例25A

N-((Z)-己-3-烯亚基)-2-甲基丙-2-胺

用(Z)-己-3-己烯醛代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例25B

用实施例25A代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例26

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例26A

5-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯

用三乙胺(9.1 g, 12.5 ml, 90 mmol)和PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(1.0 g)处理3-溴-4-甲氧基苄腈(10 g, 47 mmol)/MeOH(100ml)。在100℃在CO下在60psi下加热混合物4小时，然后过滤和浓缩滤液。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到8.2g(93%)的标题化合物。

实施例26B

5-氰基-2-甲氧基苯甲酸

在室温搅拌实施例26A的产物(6.1 g, 31.9 mmol)和氢氧化锂一水合物(5.36 g, 128 mmol)/THF(100ml)和H₂O(50ml)的混合物3小时。用3N HCl将反应pH调节至3，并且混合物用异丙醇/CH₂Cl₂(1:3)萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩，得到5.6g(99%)的标题化合物。

实施例26C

5-氰基-2-甲氧基苯甲酰氯

用实施例26B代替5-氯-2-甲氧基苯甲酸，使用如实施例1B所述的程序制备标题化合物。

实施例26D

5-氰基-2-甲氧基苯甲酰异硫氰酸酯

用实施例26C代替实施例1B，使用如实施例1C所述的程序制备标题化合物。

实施例26E

用实施例26D代替实施例1C，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例27

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-乙基环丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向在-10℃的CH₂Cl₂(10ml)和1,2-二甲氧基乙烷(95 mg, 1.06 mmol)溶液中添加二乙基锌(130 mg, 1.06 mmol)。向该溶液中滴加二碘甲烷(565 mg, 2.1 mmol)。添加完成后，在-10℃搅拌所得的澄清溶液10分钟。实施例25B(200 mg, 0.53 mmol)溶液被添加到该反应混合物，使其升温至室温并且搅拌过夜。用NH₄Cl然后丙酮使反应猝灭并且用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到159mg(77%)的标题化合物。

实施例28

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(甲氧基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例28A

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(羟甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在-40℃用氢化硼钠(21 mg, 0.57 mmol)处理实施例21A的产物(50 mg, 0.14 mmol)/THF(10ml)1小时，用饱和NH₄Cl猝灭，用EtOAc(2×)萃取，用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到50mg的标题化合物。

实施例28B

用实施例28A代替实施例11D，使用如实施例11E所述的程序制备标题化合物。

实施例29

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(乙氧基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例28A代替实施例11D并且用碘乙烷代替碘甲烷，使用如实施例11E所述的程序制备标题化合物。

实施例30

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例30A

6-氧代己腈

用庚-6-烯腈代替实施例6B，使用如实施例21A所述的程序制备标题化合物。

实施例30B

6-(叔丁基亚氨基)已腈

用实施例30A代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例30C

用实施例30B代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例31

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(苯基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用苯基溴化镁代替异丙基溴化镁，使用如实施例23所述的程序制备标题化合物。

实施例32

N-[(5Z)-4-(叠氮基甲基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例28A代替实施例11D，使用如实施例14所述的程序制备标题化合物。

实施例33

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-环丁基-1-羟乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

向(溴甲基)环丁烷(211 mg, 1.42 mmol)/THF(20ml)中添加镁(41.3 mg, 1.7 mmol)，和引发剂碘(10mg)。在室温搅拌该混合物2小时，然后冷却至-40℃并且添加到实施例21A(100 mg, 0.28 mmol)/THF(20ml)溶液中。使混合物升温至室温，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，和用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到63mg(53%)的标题化合物。

实施例34

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[环丁基(羟基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用溴环丁烷代替(溴甲基)环丁烷，使用如实施例33所述的程序制备标题化合物。

实施例35

N-[(5Z)-4-苄基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用三乙基甲硅烷(54 mg, 0.5 mmol)处理实施例31的产物(20 mg, 0.05 mmol)/TFA(0.5mL)。在60℃加热混合物12小时，蒸发溶剂和在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速，通过反相制备HPLC提纯残余物，得到4.8mg(25%)的标题化合物。

实施例36

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-环丁基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例36A

O-{1-[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-2,5-二氢异噻唑-4-基]-2-环丁基乙基}O-苯基硫代碳酸酯

用O-苯基氯硫甲酸酯(carbonochloridothioate)(18 mg, 0.11 mmol)滴加处理实施例33的产物(32 mg, 0.07 mmol)/CH₂Cl₂(5ml)(含吡啶(17 mg, 0.2 mmol))。在室温搅拌该混合物1小时，除去溶剂和使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)，通过柱色谱法提纯残余物，得到32mg(81%)的标题化合物。 MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 559 (M + H)⁺。

实施例36B

直接用2ml(0.03 mmol)的AIBN(12mg(0.073 mmol/5ml的无水甲苯))的储备溶液和三丁基甲锡烷(33.3 mg, 0.114 mmol)处理实施例36A的产物(32 mg, 0.06 mmol)，并且加热所得的混合物至85-90℃。在30分钟后，添加另外的三丁基甲锡烷(33.3 mg, 0.114 mmol)和AIBN储备溶液(1ml)。使反应回流另外的30分钟，在真空中浓缩并且在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速，通过反相制备HPLC提纯残余物，得到13.2mg(57%)的标题化合物。

实施例37

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例37A

O-{1-[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-2,5-二氢异噻唑-4-基]-2-甲基丙基}O-苯基硫代碳酸酯

用实施例23代替实施例33，使用如实施例36A所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 533 (M + H)⁺。

实施例37B

用实施例37A代替实施例36A，使用如实施例36B所述的程序制备标题化合物。

实施例38

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(环丁基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例38A

O-{[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-2,5-二氢异噻唑-4-基](环丁基)甲基}O-苯基硫代碳酸酯

用实施例34代替实施例33，使用如实施例36A所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 545 (M + H)⁺。

实施例38B

用实施例38A代替实施例36A，使用如实施例36B所述的程序制备标题化合物。

实施例39

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-四氢-2H-吡喃-4-基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例39A

2-甲基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚乙基)丙-2-胺

用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例39B

用实施例39A代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例40

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(1,3-噻唑-2-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用噻唑-2-基锂代替异丙基溴化镁，使用如实施例23所述的程序制备标题化合物。

实施例41

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,5-二甲氧基苯甲酰胺

在室温搅拌实施例110B的产物(400mg)，2,5-二甲氧基苯甲酸(86 mg, 0.47 mmol)，EDCI(181 mg, 0.94 mmol)，HOBt(145 mg, 0.94 mmol)和DMAP(12 mg, 0.1 mmol)/吡啶(10ml)的混合物1小时。在真空中除去溶剂，用水稀释混合物，并且用EtOAc萃取。有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。用少量的EtOAc洗涤残余物并且过滤，得到36mg的标题化合物。

实施例42

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

用5-氟-2-甲氧基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例43

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺

用2-甲氧基-5-甲基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例44

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(噻吩-2-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在-78℃向2-溴噻吩(444 mg, 2.72 mmol)/THF(10ml)中滴加正丁基锂(2.5M)(1.09 ml, 2.72 mmol)。在-78℃搅拌反应15分钟并且用实施例21A(240 mg, 0.68 mmol)/THF(1ml)处理。在-78℃搅拌反应1小时，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭并且用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发溶剂。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-75%己烷/乙酸乙酯)，通过柱色谱法提纯残余物，得到93mg(31%)的标题化合物。

实施例45

4-{(5Z)-2-叔丁基-5-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-2,5-二氢异噻唑-4-基}丁酸甲酯

实施例45A

6-(叔丁基亚氨基)己酸甲酯

用6-氧代己酸甲酯代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例45B

用实施例45A代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例46

4-{(5Z)-2-叔丁基-5-[(5-氰基-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-2,5-二氢异噻唑-4-基}丁酸甲酯

用实施例45A代替实施例1A，并且用实施例26D代替实施例1C，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例47

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

实施例47A

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺

用5-氯-2-氟苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 369 (M + H)⁺。

实施例47B

在室温搅拌实施例47A的产物(101 mg, 0.27 mmol)，三氟乙醇(33 mg, 0.32 mmol)和叔丁醇钾(2M)(340μL, 0.68 mmol)/THF(10ml)的混合物12小时。混合物用水稀释，和用EtOAc萃取。有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速，通过反相制备HPLC提纯残余物，得到34mg(28%)的标题化合物。

实施例48

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(甲磺酰)苯甲酰胺

用2-甲氧基-5-(甲磺酰)苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例49

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羟基(1,3-噻唑-4-基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用4-溴噻唑代替2-溴噻吩，使用如实施例44所述的程序制备标题化合物。

实施例50

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例50A

3-(呋喃-2-基)丙-1-醇

向3-(呋喃-2-基)丙酸(1.4 g, 10 mmol)/THF(50ml)中滴加甲硼烷(1M)(20 ml, 20 mmol)。在室温搅拌该混合物12小时，用MeOH猝灭，并且浓缩混合物。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)，通过柱色谱法提纯所得的残余物，得到1.0g(79%)的标题化合物。

实施例50B

3-(呋喃-2-基)丙醛

按份地用戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(8.1 g, 19.2 mmol)处理实施例50A的产物(2.0 g, 15.9 mmol)/CH₂Cl₂(50ml)。在室温搅拌该混合物2小时，用饱和NaS2O3猝灭，并且混合物用CH₂Cl₂萃取。用饱和NaHCO₃洗涤CH₂Cl₂层，用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)，通过柱色谱法提纯所得的残余物，得到1.44g(73%)的标题化合物。

实施例50C

N-(3-(呋喃-2-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-胺

用实施例50B代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例50D

[(5Z)-2-叔丁基-4-(呋喃-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

用实施例50C代替实施例1A并且用异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)代替实施例1C，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例50E

2-叔丁基-4-(呋喃-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚胺

用TMSI(389 mg, 1.95 mmol)处理实施例50D的产物(300mg, 0.97 mmol)/氯仿(20ml)。在65℃搅拌反应混合物12小时，用CH₂Cl₂稀释，有机物用H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 237 (M + H)⁺。

实施例50F

用实施例51E代替实施例110B并且用5-氯-2-甲氧基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例51

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例51E代替实施例110B并且用实施例26B代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例52

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1,3-噻唑-4-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例52A

O-{[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-2,5-二氢异噻唑-4-基](1,3-噻唑-4-基)甲基}O-苯基硫代碳酸酯

用实施例49代替实施例33，使用如实施例36A所述的程序制备标题化合物。 MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 574 (M + H)⁺。

实施例52B

用实施例52A代替实施例36A，使用如实施例36B所述的程序制备标题化合物。

实施例53

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例53A

3-(噻吩-2-基)丙-1-醇

用3-(噻吩-2-基)丙酸代替3-(呋喃-2-基)丙酸，使用如实施例50A所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 143 (M + H)⁺。

实施例53B

3-(噻吩-2-基)丙醛

用实施例53A代替实施例50A，使用如实施例50B所述的程序制备标题化合物。

实施例53C

2-甲基-N-(3-(噻吩-2-基)亚丙基)丙-2-胺

用实施例53B代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例53D

[(5Z)-2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

用实施例53C代替实施例1A并且用异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)代替实施例1C，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 325 (M + H)⁺。

实施例53E

2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚胺

用实施例53D代替实施例50D，使用如实施例50E所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 253 (M + H)⁺。

实施例53F

用实施例53D代替实施例110B并且用实施例26B代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例54

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例53E代替实施例110B并且用5-氯-2-甲氧基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例55

5-氨基-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例55A

(3-{[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酰基}-4-甲氧苯基)氨基甲酸叔丁酯

用5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序由实施例110B制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 462 (M + H)⁺。

实施例55B

在室温用TFA(1ml)处理实施例55A的产物(71mg，0.15 mmol)10分钟，除去溶剂并且用饱和NaHCO₃水溶液处理混合物，和用EtOAc(2×)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到51mg(92%)的标题化合物。

实施例56

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-甲酰-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例56A

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-甲酰-2-羟基苯甲酰胺

用5-甲酰-2-羟基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序由实施例110B制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 361 (M + H)⁺。

实施例56B

用碘甲烷(165 mg, 1.17 mmol)处理实施例56A(350 mg, 0.97 mmol)和碳酸铯(375 mg, 1.94 mmol)/DMF(20ml)的混合物。在室温搅拌该混合物2小时，用H₂O稀释和用EtOAc(2×)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到246mg(68%)的标题化合物。

实施例57

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-[(甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酰胺

用实施例56B代替实施例15A，使用如实施例15B所述的程序制备标题化合物。

实施例58

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例55B代替实施例110B并且用甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例59

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例56B代替实施例15A并且用羟胺盐酸盐代替O-甲胲盐酸盐，使用如实施例15B所述的程序制备标题化合物。

实施例60

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸

在室温向脲过氧化氢(223 mg, 2.4 mmol)和实施例56B(100 mg, 0.267 mmol)/MeOH(5ml)的搅拌溶液中滴加氢氧化钠水溶液(6M)(85μL)。然后在65℃加热混合物2小时，用HCl酸化，并且用CH₂Cl₂/异丙醇(3:1)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速，通过反相制备HPLC提纯所得的残余物，得到26mg(25%)的标题化合物。

实施例61

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺

用5-碘-2-甲氧基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序由实施例110B制备标题化合物。

实施例62

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-乙炔基-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例62A

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酰胺

在50℃加热实施例61的产物(330 mg, 0.7 mmol)，乙炔基三甲基甲硅烷(206 mg, 2.1 mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(49 mg, 0.07 mmol)，三乙胺(201 mg, 2.1 mmol)和CuI(33 mg, 0.18 mmol)/DMF(5ml)的混合物16小时，用H₂O稀释和用EtOAc(2×)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到300mg(97%)的标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 443 (M + H)⁺。

实施例62B

用TBAF(1M)(1.7 ml, 1.7 mmol)处理实施例62A的产物(300 mg, 0.68 mmol)/THF(10ml)，在室温搅拌1小时，用H₂O稀释和用EtOAc(2×)萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到183mg(73%)的标题化合物。

实施例63

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

用2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序由实施例110B制备标题化合物。

实施例64

5-乙酰-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例64A

5-乙酰-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-羟基苯甲酰胺

用5-乙酰-2-羟基苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序由实施例110B制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 375 (M + H)⁺。

实施例64B

用实施例64A代替实施例56A，使用如实施例56B所述的程序制备标题化合物。

实施例65

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例56B的产物(140 mg, 0.37 mmol)被溶解在CH₂Cl₂(4ml)中，用DAST(121 mg, 0.75 mmol)和一滴MeOH处理来催化反应。在室温搅拌该混合物12小时，用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并且用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速，通过反相制备HPLC提纯残余物，得到标题化合物。

实施例66

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例66A

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(羟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例56B代替实施例21A，使用如实施例28A所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 377 (M + H)⁺。

实施例66B

用双(甲氧基乙基)氨基三氟化硫(106 mg, 0.48 mmol)处理在-78℃的实施例66A的产物(120 mg, 0.32 mmol)/CH₂Cl₂(10ml)。将反应保持在-78℃1小时，用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并且用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到56mg(46%)的标题化合物。

实施例67

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(四氢呋喃-2-基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例67A

3-(四氢呋喃-2-基)丙酸

用Pd/C(1g)/MeOH(100ml)处理(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(10 g, 72.4 mmol)。在60℃在60psi下在H₂下加热混合物12小时。在滤出催化剂后，浓缩滤液，得到9.8g(93%)的标题化合物。

实施例67B

3-(四氢呋喃-2-基)丙-1-醇

用实施例67A代替3-(呋喃-2-基)丙酸，使用如实施例50A所述的程序制备标题化合物。

实施例67C

3-(四氢呋喃-2-基)丙醛

用实施例67B代替实施例50A，使用如实施例50B所述的程序制备标题化合物。

实施例67D

2-甲基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)亚丙基)丙-2-胺

用实施例67C代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例67E

用实施例67D代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例68

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-[(1Z)-N-羟基亚氨代乙酰基(hydroxyethanimidoyl)]-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例64B代替实施例15A并且用羟胺盐酸盐代替O-甲胲盐酸盐，使用如实施例15B所述的程序制备标题化合物。

实施例69

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(1,1-二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺

用双(甲氧基乙基)氨基三氟化硫(57 mg, 0.26 mmol)处理实施例64B的产物(50 mg, 0.13 mmol)。在85℃加热反应16小时，用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并且用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到12.1mg(23%)的标题化合物。

实施例70

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例50E代替实施例110B并且用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例71

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例50E代替实施例110B并且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例72

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(异丙氧基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用NaH(60%)(7 mg, 0.17 mmol)处理实施例28A的产物(50 mg, 0.14 mmol)/二氧杂环己烷(5ml)，在室温搅拌10分钟并且用甲磺酸异丙酯(78 mg, 0.56 mmol)处理。在85℃加热反应12小时，用H₂O猝灭，用EtOAc(2×)萃取混合物。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到5.2mg(9%)的标题化合物。

实施例73

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例74

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯

在20ml耐压瓶中，实施例61的产物(199 mg, 0.42 mmol)/MeOH(5ml)被添加到PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(Heraeus)(15.4 mg, 0.02 mmol)和Et3N(117μL, 0.84 mmol)。用CO(60psi)加压混合物，并且在100℃搅拌16小时。除去溶剂并且在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm粒径)上，使用10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以40mL/分钟的流速，通过反相制备HPLC提纯所得的残余物，得到15mg(9%)的标题化合物。

实施例75

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例75A

6-氧代庚醛

用1-甲基环己-1-烯代替实施例6B，使用如实施例21A所述的程序制备标题化合物。

实施例75B

7-(叔丁基亚氨基)庚-2-酮

用实施例75A代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例75C

[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

用实施例75B代替实施例1A并且用异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)代替实施例1C，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。 MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 313 (M + H)⁺。

实施例75D

5-(2-叔丁基-5-亚氨基-2,5-二氢异噻唑-4-基)戊-2-酮

用实施例75C代替实施例110A，使用如实施例110B所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 241 (M + H)⁺。

实施例75E

用实施例75D代替实施例110B，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例76

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例75D代替实施例110B并且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯-2-甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例77

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氧代戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例75D代替实施例110B并且用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸代替5-氯-2-甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例78

N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-4-甲氧基间苯二甲酰胺

用浓硫酸(1ml)处理实施例26E的产物(110 mg, 0.3 mmol)。在40℃加热混合物1小时，用H₂O稀释，用饱和Na2CO3中和，和用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到107mg(93%)的标题化合物。

实施例79

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

向氯化铈(III)(86 mg, 0.35 mmol)/THF(3ml)的悬浮液中添加实施例77的产物(100 mg, 0.23 mmol)/THF(0.5mL)。在室温搅拌该混合物1小时。将上述混合物冷却至-40℃并且滴加甲基溴化镁(41.6 mg, 0.348 mmol)。在-40℃搅拌反应40分钟，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭并且用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到57mg(55%)的标题化合物。

实施例80

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例75E代替实施例77，使用如实施例79所述的程序制备标题化合物。

实施例81

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-羟基-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例76代替实施例77，使用如实施例79所述的程序制备标题化合物。

实施例82

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例82A

5-异丙基-2-甲氧基苯甲酸

5-异丙基-2-甲氧苯甲醛(2.8 g, 15.7 mmol)被溶解在丙酮(40ml)中。向该溶液中添加氨基磺酸(2.29 g, 23.57 mmol)和亚氯酸钠(1.71 g, 18.85 mmol)/水(40ml)。在敞开的烧瓶中在室温搅拌该混合物12小时。除去丙酮并且混合物用Et₂O萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 212 (M + NH₄)⁺。

实施例82B

用实施例82A代替2,5-二甲氧基苯甲酸，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例83

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在-78℃用DAST(38 mg, 0.24 mmol)处理实施例80的产物(50 mg, 0.12 mmol)/CH₂Cl₂(4ml)。在-78℃搅拌该混合物1.5小时，用饱和NaHCO₃水溶液猝灭并且用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到29mg(58%)的标题化合物。

实施例84

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氧代丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例84A

5-氧代己醛

用1-甲基环戊-1-烯代替实施例6B，使用如实施例21A所述的程序制备标题化合物。

实施例84B

6-(叔丁基亚氨基)己-2-酮

用实施例84A代替己醛，使用如实施例1A所述的程序制备标题化合物。

实施例84C

[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氧代丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

用实施例84B代替实施例1A并且用异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)代替实施例1C，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。

实施例84D

4-(2-叔丁基-5-亚氨基-2,5-二氢异噻唑-4-基)丁-2-酮

用实施例84C代替实施例110A，使用如实施例110B所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 227 (M + H)⁺。

实施例84E

用实施例84D代替实施例110B，使用如实施例41所述的程序制备标题化合物。

实施例85

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例85A

[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-2,5-二氢异噻唑-4-基]甲基甲磺酸

在0℃用甲磺酰氯(145 mg, 1.27 mmol)处理实施例28A的产物(300 mg, 0.85 mmol)/CH₂Cl₂(10ml)(含三乙胺(257 mg, 2.54 mmol))。在0℃搅拌该混合物30分钟，用水稀释并且用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物。

实施例85B

用氢化钠(23 mg, 0.58 mmol)处理2,2,2-三氟乙醇(48 mg, 0.48 mmol)/DMF(2ml)和THF(2.0mL)。在室温搅拌反应10分钟，用实施例85A(80 mg, 0.19 mmol)/THF(0.5mL)处理，在85℃加热1.5小时，用H₂O稀释和用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%己烷/乙酸乙酯)通过柱色谱法提纯残余物，得到24mg(29%)的标题化合物。

实施例86

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4,4-二氟戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例75E代替实施例64B，使用如实施例69所述的程序制备标题化合物。

实施例87

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氟-3-甲基丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例87A

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-羟基-3-甲基丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例84E代替实施例75E，使用如实施例79所述的程序制备标题化合物。MS (DCI/NH₄ ⁺) m/z 411 (M + H)⁺。

实施例87B

用实施例87A代替实施例80，使用如实施例83所述的程序制备标题化合物。

实施例88

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用实施例81代替实施例80，使用如实施例83所述的程序制备标题化合物。

实施例89

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]甲基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇代替2,2,2-三氟乙醇，使用如实施例85B所述的程序由实施例85A获得标题化合物。

实施例90

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用2-氟乙醇代替2,2,2-三氟乙醇，使用如实施例85B所述的程序由实施例85A获得标题化合物。

实施例91

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用2,2-二氟乙醇代替2,2,2-三氟乙醇，使用如实施例85B所述的程序由实施例85A获得标题化合物。

实施例92

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸甲酯

实施例92A

[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

在含分子筛(10 g)的100mL圆底烧瓶中向己醛(Aldrich，20.0 g, 200 mmol)/乙腈(20ml)溶液中添加纯的叔丁胺(Aldrich, 16.1 g, 220 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。通过玻璃料通过真空过滤除去固体和通过旋转蒸发器来浓缩液体而得到粗制的亚胺，浅黄色油。粗制的亚胺被溶解在无水四氢呋喃(200ml)(含吡啶(Aldrich, 15.8 g, 200 mmol))中并且滴加异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich, 15.7 g, 120 mmol)。在室温下搅拌所得的黄色混合物1小时。添加无水甲醇(100ml)和碘(Aldrich, 30.5 g, 120 mmol)来形成棕色浆液。在室温搅拌该混合物2小时。通过添加固体焦亚硫酸钠猝灭过量的碘直到混合物变成黄色。添加饱和碳酸氢钠水溶液并且在室温搅拌该混合物15分钟。混合物用二氯甲烷(3X75mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到棕色油。通过快速色谱法(硅胶:25-95%乙酸乙酯/己烷)提纯产物，得到31.6g(56%)的标题化合物。

实施例92B

2-叔丁基-4-丁基异噻唑-5(2H)-亚胺

向含磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶中添加实施例92A的产物(7.11 g, 25.0 mmol)和氯仿(100ml)。添加纯的碘三甲基甲硅烷(Aldrich, 6.25 g, 31.1 mmol)。连接具有氮气入口的回流冷凝器并且施加加热套。加热黄色反应混合物至60℃并且搅拌过夜。冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。合并的有机层被干燥(MgSO₄)，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到黄色半固体。通过快速色谱法(硅胶:30-90%乙酸乙酯/己烷)提纯产物，得到标题化合物。 LC-MS (ESI+) m/z 213 (M+H)⁺。

实施例92C

向含磁性搅拌棒的20mL闪烁管中添加实施例92B的产物(637 mg, 3.00 mmol)，外消旋3-(甲氧羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸(Maybridge, 771 mg, 3.60 mmol)，和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(TBTU，Bachem，1.16 g, 3.60 mmol)。添加无水乙腈(acetontirile)(8ml)而形成白色浆液。经由注射器添加纯的三乙胺(Aldrich, 1.09 g, 10.8mmol)而形成棕褐色溶液。在摇动器块(shaker block)中加热反应烧瓶至60℃和混合2小时。通过旋转蒸发器除去挥发物而得到棕色油。通过快速色谱法(硅胶:2-20%乙酸乙酯/己烷)提纯产物，得到标题化合物。

实施例93

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸甲酯

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和外消旋3-(甲氧羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸(Maybridge)，得到标题化合物。

实施例94

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-苯基环己烷甲酰胺

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和1-苯基环己烷甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例95

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酰胺

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和(2-氯-4-氟苯基)环己烷甲酸(Acros)，得到标题化合物。

实施例96

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸

向含磁性搅拌棒的20mL闪烁管中添加实施例92C的产物(102 mg, 0.250 mmol)和氢氧化钾(84 mg, 1.50 mmol)。添加乙醇(1ml)和水(0.25 mL)。加热该闪烁管至60℃并且反应混合24小时。冷却至室温后，通过添加1N盐酸pH被调节到约1。混合物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩，得到棕褐色固体。产物从乙酸乙酯/己烷中再结晶，得到74mg(75%)的标题化合物。

实施例97

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-氧代环戊烷甲酰胺

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和3-氧代环戊烷甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例98

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-苯基环戊烷甲酰胺

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和1-苯基环戊烷甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例99

N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,N³,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

向20mL闪烁管中添加实施例96的产物(118 mg, 0.300 mmol)，盐酸二甲胺(Aldrich, 36.7 mg, 0.450 mmol)，和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(TBTU，Bachem，144 mg, 0.450 mmol)。添加无水乙睛(3ml)而形成黄色浆液。添加纯的三乙胺(Aldrich, 182 mg, 1.80 mmol)而形成棕褐色溶液。在25℃在摇动器块(shaker block)中搅拌反应24小时。通过旋转蒸发器除去挥发物而得到棕色油。通过快速色谱法(硅胶:10-45%乙酸乙酯/己烷)提纯产物。产物从己烷中再结晶，得到67.0mg(53%)的标题化合物。

实施例100

N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例99中的方法处理实施例96的产物和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例101

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

使用描述于实施例99中的方法处理实施例96的产物和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(Oakwood))，得到标题化合物。

实施例102

(1S,4R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-4,7,7-三甲基-3-氧代-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺

向含磁性搅拌棒的20mL闪烁管中添加实施例92B的产物(327 mg, 1.75 mmol)和(1S)-(-)-樟脑酰氯(Aldrich, 474 mg, 2.19 mmol)和无水四氢呋喃(12mL)。经由注射器添加三乙胺(797 mg, 7.88 mmol)并且在室温下搅拌所得的黄色浆液24小时。通过旋转蒸发器除去挥发物而得到棕色油。通过快速色谱法(硅胶:20-80%乙酸乙酯/己烷)提纯产物，得到527mg(77%)的标题化合物。

实施例103

(1R,4S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-4,7,7-三甲基-3-氧代-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺

使用描述于实施例102中的方法处理实施例92B的产物和(1R)-(+)-樟脑酰氯(Fluka)，得到标题化合物。

实施例104

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸乙酯

实施例104A

3-{[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 410 (M+H)⁺。

实施例104B

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]吡咯烷-3-甲酰胺

向含磁性搅拌棒的20mL闪烁管中添加实施例104A的产物(143 mg, 0.350 mmol)，无水二氯甲烷(5ml)，和三氟乙酸(200 mg, 1.75 mmol)。在室温下搅拌浅黄色溶液4小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液调节反应混合物的pH值到约9。混合物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩，得到标题化合物。在没有提纯的情况下使用粗产物用于下一步。MS (ESI+) m/z 310 (M+H)⁺。

实施例104C

使用描述于实施例102中的方法处理实施例104B的产物和氯甲酸乙酯(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例105

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸

使用描述于实施例96中的方法处理实施例93的产物，得到标题化合物。

实施例106

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例107

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1-(3-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

向20mL闪烁管中添加实施例104B的产物(54.2 mg, 0.175 mmol)，2-氟烟腈(Aldrich, 32.1 mg, 0.263 mmol)，和无水乙睛(2ml)。添加纯的三乙胺(53.1 mg, 0.525 mmol)。在加热的摇动器块(shaker block)中加热反应混合物至60℃并且混合24小时。冷却至室温后，通过旋转蒸发器除去挥发物。通过快速色谱法(硅胶:20-65%乙酸乙酯/己烷)提纯产物而得到54.6mg(76%)的标题化合物。

实施例108

4-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(Oakwood)，得到标题化合物。

实施例109

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例92B的产物和5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(Princeton Bio)，得到标题化合物。

实施例110

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基苯亚氨基甲胺(carboximidamide)

实施例110A

[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

向在室温下在N₂下的实施例1A(4.2 g, 27 mmol)/THF(100ml)溶液中添加异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(3.55 g, 27 mmol)。搅拌反应混合物1小时并且添加碘(6.8 g, 27 mmol)，MeOH(100ml)和吡啶(10ml)。搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃/Et₂O并且搅拌30分钟。添加另外的饱和NaHCO₃和Et₂O并且分离有机层。用Et₂O(2×)萃取水层并且合并的有机物被干燥(MgSO₄)和在真空中浓缩。添加甲苯和乙腈并且蒸发而除去水和吡啶。使用0-100%EtOAc/己烷作为洗脱液通过快速色谱法提纯粗制的化合物而得到5.2g的标题化合物，黄色固体。

实施例110B

2-叔丁基-4-丁基异噻唑-5(2H)-亚胺

用TMSI(2.65 ml, 19.5 mmol)处理实施例110A(3.95 g, 13.89 mmol)/氯仿(35mL)溶液。在65℃搅拌反应混合物8小时，冷却至室温，用水猝灭和在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间萃取，干燥(MgSO₄)和浓缩而得到标题化合物(2.45g，83%收率)。

实施例110C

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基亚氨基硫代氨基甲酸甲酯

用Et3N(0.98 g, 9.71 mmol)处理实施例110B(2.06g，9.71 mmol)和氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(dimethyl cyanocarbonimidodithioate)(1.36 g, 9.3 mmol)/THF(35mL)的混合物和在45℃搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，并且通过色谱法(己烷-EtOAc1:1)提纯残余物，得到1.65g，(55%收率)的标题化合物。

实施例110D

向实施例110C(0.67 g, 2.15mol)，2-甲氧基-5-氯苯基硼酸(1.046 g, 5.6 mmol)，乙酸铜(I)(0.794 g, 6.47 mmol)/二甲氧基乙烷(35mL)的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)0.289 g, 0.315 mmol)和亚磷酸三乙酯(0.170 mg, 1.0 mmol)和使混合物回流16小时。混合物然后在减压下浓缩和色谱分离残余物(己烷-EtOAc1:1)，得到550mg(62%收率)的标题化合物。

实施例111

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺

向实施例1D(380mg，1 mmol)/甲苯(25ml)溶液中添加P₂S₅(220mg，1 mmol)和在82℃加热反应混合物75分钟，在减压下浓缩和通过柱色谱法提纯(SiO₂，0-25%EtOAc/己烷)，而得到标题化合物(0.14 g, 34%收率)。

实施例112

N-[(3Z)-1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并异噻唑-3(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用4-(三氟甲基)环己酮代替4-丙基环己酮，使用如实施例9所述的程序制备标题化合物。

实施例113

(3Z)-1-叔丁基-3-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1,4,6,7-四氢异噻唑并[4,3-c]吡啶-5(³H)-甲酸叔丁酯

用市售可得的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-丙基环己酮，使用如实施例9所述的程序制备标题化合物。

实施例114

N-[(3Z)-1-叔丁基-4,5,6,7-四氢异噻唑并[4,3-c]吡啶-3(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用TFA(1.5mL)处理实施例113(800 mg, 1.66 mmol)/CH₂Cl₂(10ml)和在室温下搅拌反应混合物24小时。在减压下浓缩反应混合物和在饱和NaHCO₃/EtOAc之间分配残余物，有机物被干燥(MgSO₄)，过滤和蒸发溶剂。粗制品在硅胶上快速色谱分离，用0-20%甲醇/CH₂Cl₂洗脱而得到600mg的标题化合物。

实施例115

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺

用三乙胺(0.193ml，1.4mmol)和市售可得的5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(334 mg, 1.4 mmol)处理实施例110B(294 mg, 1.4 mmol)/CH₂Cl₂(20ml)。在室温下搅拌反应混合物18小时，在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配，干燥(MgSO₄)并且浓缩。用0-60%EtOAc/己烷通过快速色谱法提纯残余物而得到标题化合物(320 mg, 55%)。

实施例116

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]萘-1-磺酰胺

用萘-1-磺酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例117

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺

用5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例118

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]环己烷磺酰胺

用环己烷磺酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用描述于实施例115中的程序，制备标题化合物。

实施例119

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]苯磺酰胺

用苯磺酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例120

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]喹啉-8-磺酰胺

用喹啉-8-磺酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例121

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酰胺

用2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例122

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,3-二氯苯磺酰胺

用2,3-二氯苯-1-磺酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例123

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]金刚烷-1-甲酰胺

用1-金刚烷碳酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例124

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)

用2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸代替2-甲氧基-5-氯苯基硼酸，使用如实施例110D所述的程序制备标题化合物。

实施例125

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2-二甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺

用2,2-二甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-吡喃-6-碳酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯-1-磺酰氯，使用如实施例115所述的程序制备标题化合物。

实施例126

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)

用2-乙氧基-5-三氟甲基苯基硼酸代替2-甲氧基-5-氯苯基硼酸，使用如实施例110D所述的程序制备标题化合物。

实施例127

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向实施例110B(1.0 g, 4.7 mmol)/THF(50ml)溶液中添加2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.1 g, 5.2 mmol，JRD Fluorochemicals Ltd)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐(1.0 g, 5.2 mmol，Aldrich)，1-羟基苯并三唑(0.8 g, 5.2 mmol，Aldrich)和三乙胺(2.0 ml, 14.3 mmol，Aldrich)。在60℃搅拌该混合物12小时。然后将反应混合物冷却至室温，用1M NaHCO₃水溶液(50ml)稀释和用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到1.23g(63%)的标题化合物。

实施例128

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基苯亚氨基甲胺(carboximidamide)

实施例128A

[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

使用描述于实施例110A中的方法处理实施例30A，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 296 (M+H)⁺。

实施例128B

4-(2-叔丁基-5-亚氨基-2,5-二氢异噻唑-4-基)丁腈

使用描述于实施例110B中的方法处理实施例128A和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 224 (M+H)⁺。

实施例128C

5-氯-2-甲氧基苯亚氨基酸乙酯(ethyl 5-chloro-2-methoxybenzimidate)盐酸盐

在0℃用HCl气体鼓泡5-氯-2-甲氧基苄腈(9.3 g, 0.056mol，Maybridge)和乙醇(16.2 ml, 0.28mol)/CH₂Cl₂(40ml)的冷却溶液30分钟。将反应混合物放在冰箱里5天。然后浓缩反应混合物和用二乙醚研磨而除去未反应的原材料。在减压下干燥沉淀物，获得7.1g(51%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 214 (M+H)⁺。

实施例128D

5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯亚氨基酸乙酯(ethyl 5-chloro-N-cyano-2-methoxybenzimidate)

5-氯-2-甲氧基苯亚氨基酸乙酯(ethyl 5-chloro-2-methoxybenzimidate)(1.3 g, 6.2 mmol，在实施例128C的碳酸氢盐水溶液洗涤后获得的)/MeCN(2ml)溶液被添加到磷酸二氢钠一水合物(3.4 g, 24.7 mmol)，磷酸氢二钠七水合物(3.3 g, 12.4 mmol)和氰胺(cyanamide)(0.52 g, 12.4 mmol)/水(20ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜并随后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。残余物包含约30%的原材料。用半量的试剂再处理残余物而驱使反应完成并且获得1.32g(90%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 239 (M+H)⁺。

实施例128E

在80℃在20ml闪烁管中加热实施例128B(0.2 g, 0.9 mmol，粗制品)，实施例128D(0.25 g, 1.0 mmol)，和三乙胺(0.25 ml, 1.8 mmol)/乙醇(1ml)的混合物2小时。冷却反应混合物至室温，浓缩并随后用饱和NaHCO₃(10ml)稀释。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到115mg(15%)的标题化合物。

实施例129

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺

由实施例130B作为副产物获得标题化合物。

实施例130

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

实施例130A

5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸

在40ml密封小瓶中向丙酮(20ml)，5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(2.0 g, 11.3 mmol，Astatech)和碳酸钾(3.1 g, 22.6 mmol)的回流混合物中滴加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.9 g, 16.9 mmol，TCI)。在回流下搅拌该混合物过夜并且然后在减压浓缩。将残余物溶解在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)中。分离各层并且用二氯甲烷(3X50mL)萃取水层。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，得到1.8g的粗制的5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯，将其悬浮在甲醇/水(1:1，100mL)中并且用5N氢氧化钠的水溶液(2.8 ml, 13.9 mmol)处理。在40℃搅拌16小时后，反应混合物被浓缩并随后用二氯甲烷洗涤。用2N HCl水溶液，将水层酸化至pH 约2来沉淀产物。沉淀物被过滤并且在减压下干燥，得到1.1g的标题化合物与未反应的5-氰基-2-羟基苯甲酸(5:2比例)的产物混合物。MS (ESI⁺) m/z 263 (M+NH₄)⁺。

实施例130B

使用描述于实施例127中的方法处理实施例130A，实施例110B，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例131

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

使用描述于实施例127中的方法处理实施例128B，实施例130A，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例132

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺

作为实施例131的副产物获得标题化合物。

实施例133

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

实施例133A

5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸

根据实施例130A的方法处理市售可得的，5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(Maybridge)，碳酸钾，三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(TCI)和氢氧化钠，获得标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 253 (M-H)⁺。

实施例133B

使用描述于实施例127中的方法处理实施例128B，实施例133A，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例134

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用描述于实施例127中的方法处理实施例128B，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRD fluorochemicals)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例135

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺

使用描述于实施例127中的方法处理实施例110B，5-氯-2-羟基苯甲酸(Aldrich)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例136

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(环戊基甲基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例136A

3-环戊基丙醛

向在-78℃的CH₂Cl₂(100ml)中滴加草酰氯(4.1 ml, 46.8 mmol，Aldrich)和无水DMSO(5.5 ml, 78.0 mmol，Aldrich)。在5分钟后，添加3-环戊基丙-1-醇(5.0 g, 39.0 mmol，Aldrich)/5ml的CH₂Cl₂。在-78℃搅拌该混合物另外的0.5小时，和添加三乙胺(27.2 ml, 195.0 mmol)。然后在0.5小时内使混合物升温至室温。在搅拌3小时后，添加100ml的水。分离各相，和用二乙醚(3×100mL)萃取水相。合并的有机萃取物依次用50ml的1%HCl水溶液，50ml的水，50ml的5%NaHCO₃水溶液和50ml的饱和NaCl水溶液洗涤。有机层被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩而得到4.1g(83%)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 144 (M+NH₄)⁺。

实施例136B

使用描述于实施例110A中的方法处理实施例136A，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，实施例1C和碘，得到标题化合物。

实施例137

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基-3-甲基丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例137A

2,2-二甲基-6-氧代己腈

向氧化三甲胺(1.5 g, 19.6 mmol，Aldrich)/DMSO(10mL)的悬浮液添加6-溴-2,2-二甲基已腈(0.84 ml, 4.9 mmol，Aldrich)。在室温下搅拌过夜后，用水(10ml)猝灭反应混合物和用己烷(4×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并且浓缩，得到0.65g(80%纯)的标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 157 (M+NH₄)⁺。

实施例137B

使用描述于实施例110A中的方法处理实施例137A，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，实施例1C和碘，得到标题化合物。

实施例138

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氰基丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例138A

7-氧代庚腈

使用描述于实施例137A中的方法处理7-溴庚腈和氧化三甲胺，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 143 (M+NH₄)⁺。

实施例138B

使用描述于实施例110A中的方法处理实施例138A，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，实施例1C和碘，得到标题化合物。

实施例139

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺

实施例139A

5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酸

使用描述于以下文献中的方法由5-氯-2-羟基苯甲酸(Aldrich)获得标题化合物：Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2001), 44(2), 127-139。MS (ESI⁺) m/z 236 (M+NH₄)⁺。

实施例139B

使用描述于实施例127中的方法处理实施例139A，实施例110B，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例140

2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺

实施例140A

2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-氯苯甲酸

根据实施例130A描述的方法处理市售可得的，5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(Maybridge)，碳酸钾，2-氯乙腈(Aldrich)和氢氧化钠，获得标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 248 (M+H₂O)⁺。

实施例140B

使用描述于实施例127中的方法处理实施例140A，实施例110B，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例141

2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(3-氰基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺

使用描述于实施例127中的方法处理实施例140A，实施例128B，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例142

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4,4,4-三氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例142A

6,6,6-三氟己醛

使用描述于实施例137A中的方法处理市售可得的6-溴-1,1,1-三氟己烷(Oakwood)和氧化三甲胺，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 154 (M+NH₄-H₂O)⁺。

实施例142B

使用描述于实施例110A中的方法处理实施例142A，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，实施例1C和碘，得到标题化合物。

实施例143

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例143A

4-甲基戊醛

使用描述于实施例136A中的方法处理市售可得的4-甲基戊-1-醇，草酰氯，DMSO，和三乙胺，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 100 (M+NH₄-H₂O)⁺。

实施例143B

[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-甲基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

使用描述于实施例110A中的方法处理实施例143A，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)和碘(EMD chemicals)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 285 (M+H)⁺。

实施例143C

2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚胺

使用描述于实施例110B中的方法处理实施例143B和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 213 (M+H)⁺。

实施例143D

使用描述于实施例127中的方法处理实施例143C，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRD fluorochemicals)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例144

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺

使用描述于实施例127中的方法处理实施例143C，实施例139A，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例145

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺

使用描述于实施例127中的方法处理实施例143C，实施例26B，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例146

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例146A

2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯

向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.0 g, 22.0 mmol)/THF(25mL)溶液中添加Et3N(3.1 ml, 22.0 mmol)随后EtOH(1.3 ml, 22.0 mmol)。在环境温度搅拌这种混合物1小时和用饱和NH₄Cl水溶液(10ml)猝灭。分离各层并且用3×10mL EtOAc萃取水层和合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，60%己烷/EtOAc)提纯粗制材料而得到标题化合物(4.8 g, 20.3 mmol，92%收率)。

实施例146B

2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯

向EtOH(2.5 ml, 42.7 mmol)/25mlTHF中添加KOt-Bu(4.6 g, 40.6 mmol)。在环境温度搅拌混合物20分钟，然后通过套管添加实施例146A/25mL THF。在环境温度搅拌混合物1小时，然后用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。分离各层，用3×10mL EtOAc萃取水层。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩。通过柱色谱法提纯(SiO₂，60%己烷/EtOAc，然后100%EtOAc)得到标题化合物。 MS (DCI/NH₃) m/z 263 (M+H)⁺。

实施例146C

2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸

向实施例146B(1.63 g, 6.2 mmol)/EtOH(50ml)溶液中添加40%KOH水溶液(5.81 g, 31.1 mmol)。搅拌混合物1小时，然后在减压下部分浓缩。该材料用20mL EtOAc稀释和该溶液用10%HCl水溶液酸化。分离各层并且用EtOAc(3X20mL)萃取水层。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压浓缩而得到标题化合物(1.39 g, 5.94 mmol，95%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 252 (M+NH₄)⁺。

实施例146D

使用描述于实施例127中的方法处理实施例143C，实施例146C，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例147

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-戊基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

使用描述于实施例110A中的方法处理市售可得的庚醛(Aldrich)，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，实施例1C和碘，得到标题化合物。

实施例148

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例148A

6-氟己醛

使用描述于实施例137A中的方法处理市售可得的，1-溴-6-氟己烷(Narchem)和氧化三甲胺，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 136 (M+NH₄)⁺。

实施例148B

[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

使用描述于实施例110A中的方法处理实施例148A，2-甲基丙-2-胺(Aldrich)，异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)和碘，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 303 (M+H)⁺。

实施例148C

2-叔丁基-4-(4-氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚胺

使用描述于实施例110B中的方法处理实施例148B和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 231 (M+H)⁺。

实施例148D

使用描述于实施例127中的方法处理实施例148C，5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例149

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用描述于实施例127中的方法处理实施例148C，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(JRD Fluorochemicals Ltd)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例150

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酰胺

向3-戊酮(10ml)，碳酸钾(0.28 g, 2.0 mmol)和实施例135(0.25 g, 0.7 mmol)的混合物中滴加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.25 g, 2.0 mmol，Fluka)。在回流36小时后，冷却反应混合物至室温，用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭和用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到50mg(16%)的标题化合物。

实施例151

N-[(5Z)-4-丁基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例151A

[(5Z)-4-丁基-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

使用描述于实施例110A中的方法处理市售可得的己醛(Aldrich)，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(Chemcollect)，异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)和碘，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 339 (M+H)⁺。

实施例151B

4-丁基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噻唑-5(2H)-亚胺

使用描述于实施例110B中的方法处理实施例151A和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 267 (M+H)⁺。

实施例151C

使用描述于实施例127中的方法处理实施例151B，5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(ethylcarbodimide)盐酸盐，1-羟基苯并三唑和三乙胺，得到标题化合物。

实施例152

N-[(5Z)-4-丁基-2-(2-氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例152A

1-氟-N-亚已基-2-甲基丙-2-胺

在0℃向1-氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(ABCR)(2 g, 15.7 mmol)，无水硫酸镁(3.77 g, 31.4 mmol)和碳酸钾(2.17 g, 15.68 mmol)/二氯甲烷(100ml)的悬浮液滴加己醛(1.93 ml, 15.7 mmol)。在室温下搅拌反应混合物10小时，然后过滤并且浓缩，获得标题化合物，浅黄色液体。

实施例152B

[(5Z)-4-丁基-2-(2-氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸乙酯

使用描述于实施例1D中的方法处理实施例152A，异硫氰酰甲酸O-乙酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)和碘，得到标题化合物。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/己烷)，通过柱色谱法提纯产物，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 303 (M+ H)⁺。

实施例152C

4-丁基-2-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噻唑-5(2H)-亚胺

使用描述于实施例110B中的方法处理实施例152B和碘三甲基甲硅烷(Aldrich)，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 231 (M+H)⁺。

实施例152D

向实施例152C(0.46 g, 2.0 mmol)/THF(10ml)溶液中添加2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.52 g, 2.2 mmol，JRD Fluorochemicals Ltd)和三乙胺(0.84 ml, 6.0 mmol)。在60℃搅拌14小时后，冷却反应混合物至室温，用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭和用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到75mg的标题化合物。

实施例153

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-(氰基甲氧基)苯甲酰胺

向实施例135(300 mg, 0.82 mmol)/THF/DMF(1:1，4mL)溶液中添加氢化钠(39.2 mg, 0.98 mmol)和2-溴乙腈(65μL, 0.98 mmol)。在40℃搅拌反应4小时和在80℃搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，用饱和NaHCO₃(10ml)猝灭和用乙酸乙酯(3X20mL)萃取。合并的有机萃取物被干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到15mg的标题化合物。

实施例154

N-[(5Z)-4-丁基-2-(2-氟-1,1-二甲基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例152A代替实施例1A，使用如实施例1D所述的程序制备标题化合物。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，梯度0-50%乙酸乙酯/己烷)，通过柱色谱法提纯产物，而得到标题化合物。

实施例155

N-[(5Z)-4-(苄氧基)-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

通过用2-(苄氧基)乙醛代替4-丙基环己酮，根据实施例9的工序制备标题化合物。

实施例156

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲基乙氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例156A

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-羟基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在0℃用三氟甲磺酸(1741 mg, 11.6 mmol)处理实施例155(500 mg, 1.16 mmol)/无水CH₂Cl₂(20ml)溶液1小时。添加碳酸氢钠的饱和溶液并且分离有机层，用无水MgSO₄干燥并且在减压浓缩，得到400mg的粗制材料，其在接下来的反应中直接使用而没有提纯。

实施例156B

在50℃搅拌步骤1的产物(70 mg, 0.2 mmol)，2-碘丙烷(85 mg, 0,5 mmol)和碳酸钾(42 mg, 0.3 mmol)/DMF(10ml)的混合物12小时。然后将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。乙酸酯层用水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。通过色谱法提纯残余物(己烷EtOAc1:1)，得到49mg的标题化合物。

实施例157

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲基丙氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

通过用2-碘丁烷代替2-碘丙烷根据实施例156B的工序制备标题化合物。

实施例158

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(4-氟丁氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

通过用1-溴-4-氟丁烷代替2-碘丙烷根据实施例156B的工序制备标题化合物。

实施例159

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

通过用2-溴乙腈代替2-碘丙烷根据实施例156B的工序制备标题化合物。

实施例160

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

通过用(S)-4-甲苯磺酸(5-氧吡咯烷-2-基)甲酯代替2-碘丙烷根据实施例156B的工序制备标题化合物。

实施例161

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

通过用(R)-4-甲苯磺酸(5-氧吡咯烷-2-基)甲酯代替2-碘丙烷根据实施例156B的工序制备标题化合物。

实施例162

[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-3-甲基-2,5-二氢异噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯

实施例162A

(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-3-甲基-2,5-二氢异噻唑-4-甲酸乙酯

向3-氧代丁酸乙酯(1.3 g, 10 mmol)和2-甲基丙-2-胺(0.73 g, 10 mmol)/甲苯(15mL)溶液中添加无水硫酸镁(3.0 g, 25 mmol)和Montmorillonite(蒙脱土) K10(3.0 g, 10 mmol)。在45℃搅拌所得的混合物14小时并且然后冷却至室温。混合物用无水乙醚稀释，过滤并且用乙醚洗涤。合并滤液和洗液并且在减压浓缩。将残余物溶解在THF(60ml)中，添加5-氯-2-甲氧基苯甲酰异硫氰酸酯(2.16 g, 9.5 mmol)和在环境温度搅拌该混合物2小时。添加碘(2.4 g, 9.5 mmol)随后添加MeOH(100ml)和吡啶(10ml)。在室温下使混合物静置过夜并随后用乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液处理另外的1小时。分离各层并且用乙酸乙酯萃取水层。合并萃取物，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且在减压下浓缩。用己烷-乙醚(1:1)研磨固体而得到2.8g的标题化合物。

实施例162B

(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-3-甲基-2,5-二氢异噻唑-4-甲酸

向实施例162A的产物(1.45 g, 3.5 mmol)/二氧杂环己烷(7.5mL)和乙醇(15mL)溶液中添加1N NaOH(5 ml, 5 mmol)和在室温搅拌该混合物16小时。添加另一部分的1N NaOH(2.5 ml, 2.5 mmol)和继续反应另外的9小时。添加水(15mL)和在减压除去有机物。溶液被酸化至pH 4和固体被过滤，用水洗涤和在减压下干燥而得到1.2g的标题化合物。

实施例162C

在80℃使实施例162B(784 mg, 2 mmol)，三乙胺(0.57 ml, 4.1 mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(diphenyl phosphorazidate)(1.13 g, 4.1 mmol)/二氧杂环己烷(10ml)的混合物回流3小时。添加叔丁醇(30ml)，继续在80℃加热另外的8小时。混合物被冷却至室温并且在减压下浓缩。添加水和用EtOAc萃取混合物。乙酸酯层用10%NaHCO₃，盐水洗涤并且在减压下浓缩。色谱法(EtOAc-MeOH 9:1)得到10mg的产物。

实施例163

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-羟乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在-40℃用甲基溴化镁(0.85 ml, 2.55 mmol)滴加处理实施例21A的产物(450 mg, 1.28 mmol)/THF(20ml)。在-40℃搅拌反应1.5小时，用饱和NH₄Cl猝灭和用EtOAc(2×)萃取混合物。合并有机层，用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，10-80%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到220mg(47%)的标题化合物。

实施例164

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-乙氧基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例163代替实施例11D和用碘乙烷代替碘甲烷，使用如实施例11E所述的程序制备标题化合物。

实施例165

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-甲氧基乙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

用实施例163代替实施例11D，使用如实施例11E所述的程序制备标题化合物。

实施例166

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基]异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

实施例166A

甲磺酸1-[(5Z)-2-叔丁基-5-{[(5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亚氨基}-2,5-二氢异噻唑-4-基]乙酯

将实施例163的产物(220 mg, 0.6 mmol)/CH₂Cl₂(20ml)和三乙胺(181 mg, 1.8 mmol)的混合物冷却至0℃，和用甲磺酰氯(102 mg, 0.9 mmol)滴加处理。在0℃搅拌反应30分钟，倒入水中，和混合物用CH₂Cl₂(2×)萃取。合并有机层，用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(234 mg, 88%)。MS (DCI/NH₃) m/z 383 (M-Ms+15)⁺。

实施例166B

用NaH(60%)(19 mg, 0.47 mmol)处理2,2,2-三氟乙醇(39.3 mg, 0.39 mmol)/THF(2ml)。在室温搅拌反应20分钟。向上述混合物中添加实施例166A(117 mg, 0.262 mmol)/THF(1ml)。在80℃加热混合物12小时，倒入水中，和用EtOAc(2×)萃取混合物。合并有机层，用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。使用Analogix® Intelliflash280™(SiO₂，0-80%乙酸乙酯/己烷)通过柱色谱法提纯残余物，得到11mg(9%)的标题化合物。

实施例167

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-乙烯基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺

在制备实施例166B(18 mg, 20%)的反应中作为副产物获得标题化合物。

实施例168

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-3-羟基-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸

加热实施例102的产物(50.0 mg, 0.127 mmol)和氢氧化钾(71.5 mg, 1.27 mmol)/乙醇(1ml)和水(0.2mL)的混合物至60℃24小时。在冷却至环境温度后，添加1N HCl(aq)来调节pH至约1。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到白色固体。由乙酸乙酯重结晶固体得到39.2mg(75%)的标题化合物。

实施例169

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-3-羟基-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸

使用描述于实施例168中的方法处理实施例103的产物(200 mg, 0.509 mmol)，得到标题化合物。

实施例170

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸甲酯

加热(+)-樟脑酸(Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol)和五氯化磷(Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol)/己烷(75ml)的混合物至回流和搅拌24小时。在冷却至环境温度后，通过旋转蒸发器浓缩反应混合物而得到浅黄色油。粗制的双酰基氯(474 mg, 2.00 mmol)被添加到实施例92B的产物(425 mg, 2.00 mmol)和三乙胺(1.01 g, 10.0 mmol)/无水四氢呋喃(12mL)的混合物。搅拌该混合物2小时。添加无水甲醇(10ml)和搅拌所得的混合物过夜。通过旋转蒸发器浓缩混合物而得到棕色油。快速色谱法(硅胶，5-25%乙酸乙酯/己烷)得到343mg(42%)的标题化合物。

实施例171

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例170中的方法处理实施例92B的产物和(+)樟脑酸(Aldrich)，区别是用于捕获中间体的甲醇饱和以氨溶液而不是甲醇，得到标题化合物。

实施例172

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)环戊烷甲酰胺

实施例172A

(1R,3S)-1,2,2-三甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)环戊烷甲酸

通过研钵和研杵研磨(+)-樟脑酸(Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol)，甲苯磺酰氯(Aldrich, 1.14 g, 6.00 mmol)，和碳酸钾(6.22 g, 45.0 mmol)1小时。用二氯甲烷洗涤粘性浆料，和冲洗物通过旋转蒸发器浓缩而得到中间体酸酐，白色固体。在室温下混合这种粗制的酸酐(356 mg, 1.00 mmol)，吡咯烷(Aldrich 356 mg, 5.00 mmol)，和无水乙睛24小时。通过添加1N盐酸将混合物的pH值调节到约1，和混合物用二氯甲烷萃取。萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到238mg(94%)的标题化合物。

实施例172B

使用描述于实施例92C中的方法处理实施例172A和实施例92B的产物，得到标题化合物。

实施例173

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸

使用描述于实施例96中的方法处理实施例177的产物，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 395 (M+H)⁺。

实施例174

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸

使用描述于实施例96中的方法处理实施例186的产物，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 395 (M+H)⁺。

实施例175

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸乙酯

加热(+)-樟脑酸(Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol)和五氯化磷(Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol)/己烷(75ml)的混合物至回流和搅拌24小时。在冷却至环境温度后，通过旋转蒸发器浓缩反应混合物而得到浅黄色油。粗制的双酰基氯(356 mg, 1.50 mmol)被添加到实施例92B的产物(319 mg, 1.50 mmol)和三乙胺(455 g, 4.50 mmol)/无水四氢呋喃(12mL)的混合物。搅拌该混合物2小时。添加无水乙醇(20ml)和搅拌所得的混合物过夜。通过旋转蒸发器浓缩混合物而得到棕色油。快速色谱法(硅胶，5-25%乙酸乙酯/己烷)得到327mg(52%)的标题化合物。

实施例176

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸乙酯

使用描述于实施例175中的方法处理实施例92B的产物和(-)樟脑酸(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例177

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸甲酯

加热(+)-樟脑酸(Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol)和五氯化磷(Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol)/己烷(75ml)的混合物至回流和搅拌24小时。在冷却至环境温度后，通过旋转蒸发器浓缩反应混合物而得到浅黄色油。粗制的双酰基氯(474 mg, 2.00 mmol)被添加到实施例92B的产物(425 mg, 2.00 mmol)和三乙胺(1.01 g, 10.0 mmol)/无水四氢呋喃(12mL)的混合物。搅拌该混合物2小时。添加无水甲醇(10ml)和搅拌所得的混合物过夜。通过旋转蒸发器浓缩混合物而得到棕色油。快速色谱法(硅胶，5-25%乙酸乙酯/己烷)得到331mg(41%)的标题化合物。

实施例178

(1R,3S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

在室温下将固体N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(Aldrich, 216 mg, 1.12 mmol)，实施例173的产物(296 mg, 0.750 mmol)，羟基苯并三唑(Aldrich, 152 mg, 1.12 mmol)，氮杂环丁烷盐酸盐(Aldrich, 105 mg, 1.12 mmol)，三乙胺(Aldrich，152 mg, 1.50 mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(4ml)一起混合。添加水来猝灭并且混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥并且通过旋转蒸发器浓缩而得到棕色油。快速色谱法(硅胶,:20-75%乙酸乙酯/己烷)得到189mg(58%)的标题化合物。

实施例179

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,N³,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和盐酸二甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例180

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(Oakwood)，得到标题化合物。

实施例181

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸

使用描述于实施例96中的方法处理实施例170的产物，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 395 (M+H)⁺。

实施例182

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例181的产物和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例183

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹,N¹,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例181的产物和盐酸二甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例184

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例185

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(Oakwood)，得到标题化合物。

实施例186

(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酸甲酯

加热(-)-樟脑酸(Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol)和五氯化磷(Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol)/己烷(75ml)的混合物至回流和搅拌24小时。在冷却至环境温度后，通过旋转蒸发器浓缩反应混合物而得到浅黄色油。粗制的双酰基氯(474 mg, 2.00 mmol)被添加到实施例92B的产物(425 mg, 2.00 mmol)和三乙胺(1.01 g, 10.0 mmol)/无水四氢呋喃(12mL)的混合物。搅拌该混合物2小时。添加无水甲醇(10ml)和搅拌所得的混合物过夜。通过旋转蒸发器浓缩混合物而得到棕色油。快速色谱法(硅胶，5-25%乙酸乙酯/己烷)得到212mg(26%)的标题化合物。

实施例187

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸新戊酯

在室温下搅拌实施例110B(0.106 g, 0.5 mmol)，三乙胺(0.073 ml, 0.5 mmol)，和氯甲酸新戊酯(neopentyl carbonochloridate)(0.074 ml, 0.5 mmol)/二氯甲烷(10ml)的混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物。在硅胶上(0-100%乙酸乙酯/己烷)通过梯度快速色谱法提纯得到标题化合物(145 mg, 89%收率)。

实施例188

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯

使用如实施例187所述的程序由氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl cabonochloridate)和实施例110B制备标题化合物(117 mg, 16%收率)。

实施例189

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸1-金刚烷基酯

使用如实施例187所述的程序由氟甲酸1-金刚烷酯(1-adamantane carbonofluoridate)和实施例110B制备标题化合物(187 mg, 79%收率)。

实施例190

N²-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-N¹,3-二甲基-L-缬氨酰胺

实施例190A

[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基甲酸4-硝基苯基酯

用三乙胺(0.78 g, 7.7 mmol)处理实施例110B(1.48 g, 7 mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenylcarbonochloridate)(1.41 g, 7 mmol)/二氯甲烷的混合物。在室温下搅拌反应混合物18小时，用CH₂Cl₂稀释并且用水洗涤，用MgSO₄干燥和在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯(0-50%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.8 g, 68%收率)。

实施例190B

用市售可得的(S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺(115 mg, 0.79 mmol)处理实施例190A(120 mg, 0.3 mmol)/乙腈(5ml)。加热反应混合物和在100℃微波辐射60分钟并且然后在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯(50至100%乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(105 mg, 86%收率)。

实施例191

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-(4-甲基环己基)脲

使用描述于实施例190B中的程序由4-甲基环己烷胺和实施例190A制备标题化合物(105 mg, 86%收率)。

实施例192

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例192A

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用三乙胺(2.63 ml, 18.8 mmol)和市售可得的2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.13 g, 9.4 mmol)处理实施例110B(2 g, 9.42 mmol)/CH₂Cl₂(20ml)。在室温下搅拌反应混合物18小时，在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配，干燥(MgSO₄)并且浓缩。使用0-60%EtOAc/己烷通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物(2.83 g, 74%)。MS (DCI/NH₃) m/z 403 (M+H)⁺。

实施例192B

向(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.23 ml, 2 mmol)/四氢呋喃(3ml)中添加1M叔丁醇钾/THF(2 ml, 2 mmol)和搅拌该混合物10分钟。添加实施例192A(402 mg, 1 mmol)和在环境温度搅拌混合物24小时。用EtOAc稀释混合物，用NH₄Cl水溶液，水，盐水洗涤，用MgSO₄干燥和除去溶剂。通过硅胶色谱法(0-20%MeOH/CH₂Cl₂(0.1% NH₄OH))提纯产物，得到标题化合物(263 mg, 53%收率)。

实施例193

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N'-氰基-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯亚氨基甲胺(carboximidamide)

实施例193A

向实施例110C(500 mg, 1.61 mmol)，2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(871 mg, 2.6 mmol)，乙酸铜(I)(0.592 g, 4.83 mmol)/DME(35mL)的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.22 g, 0.15 mmol)和磷酸三乙酯(0.132 ml, 0.47 mmol)和使混合物回流16小时。混合物然后在减压下浓缩和在硅胶上(己烷:EtOAc，1:1)色谱分离残余物，得到标题化合物(200 mg, 29%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 427 (M+H)⁺。

实施例193B

用实施例193A代替实施例192A，使用描述于实施例192B中的程序，制备标题化合物。

实施例194

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用如实施例192B所述的程序由(S)-5-(羟甲基)-吡咯烷-2-酮和实施例192A制备标题化合物(225 mg, 45%收率)。

实施例195

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用如实施例192B所述的程序由(R)-4-羟甲基噁唑烷酮和实施例192A制备标题化合物(45 mg, 10%收率)。

实施例196

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用如实施例192B所述的程序由(1-甲基哌啶)-2-基甲醇和实施例192A制备标题化合物(310 mg, 81%收率)。

实施例197

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

实施例197A

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-甲基丙基)异噻唑-5(2H)-亚基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用三乙胺(2.63 ml, 18.8 mmol)和市售可得的2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.13 g, 9.4 mmol)处理实施例143C(2 g, 9.42 mmol)/CH₂Cl₂(20ml)。在室温下搅拌反应混合物18小时，在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配，干燥(MgSO₄)并且浓缩。使用0-60%EtOAc/己烷通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物(3.1 g, 82%收率)。MS (DCI/NH₃) m/z 403 (M+H)⁺。

实施例197B

用实施例197A代替实施例192A使用如实施例192B所述的程序制备标题化合物(290 mg, 78%收率)。

实施例198

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用如实施例192B所述的程序由吡嗪-2-基-甲醇和实施例192A制备标题化合物(70 mg, 19%收率)。

实施例199

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用如实施例192B所述的程序由吡嗪-2-基-甲醇和实施例197A制备标题化合物(225 mg, 61%收率)。

实施例200

N-[(5Z)-2-叔丁基-4-异丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

使用如实施例192B所述的程序由吡啶-2-基甲醇和实施例197A制备标题化合物(313 mg, 64%收率)。

实施例201

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-乙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和盐酸乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例202

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和丙胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例203

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和乙醇胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例204

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸甲酯

使用描述于实施例170中的方法处理实施例92B的产物和(-)-樟脑酸(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例205

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酸

使用描述于实施例96中的方法处理实施例204的产物，得到标题化合物。 MS (ESI+) m/z 395 (M+H)⁺。

实施例206

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-异丙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和异丙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例207

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-环丁基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和环丁胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例208

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-环丙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和环丙胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例209

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例205的产物和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例210

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-乙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例205的产物和盐酸乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例211

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N¹-丙基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例205的产物和丙胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例212

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例205的产物和乙醇胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例213

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(3-羟丙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和丙醇胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例214

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1,3-二甲酰胺

使用描述于实施例178中的方法处理实施例173的产物和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例215

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基氨基甲酸甲酯

向含磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加实施例173(1.18 g, 3.00 mmol)，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich, 90.8 mg, 3.30 mmol)无水甲苯(45mL)和三乙胺(Aldrich, 1.25 ml, 9.00 mmol)。在氮气气氛下加热混合物至回流4小时。冷却后，通过旋转蒸发器除去挥发物而得到澄清液体。粗制的中间体(235 mg, 0.600 mmol)被溶解在无水甲醇中和搅拌该混合物过夜。通过旋转蒸发器除去挥发物而得到浅棕色油。快速色谱法(硅胶，25-75%乙酸乙酯/己烷)得到86mg(34%)的标题化合物。

实施例216

(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基氨基甲酸乙酯

用乙醇代替甲醇如实施例215所述制备标题化合物。

实施例217

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

向含磁性搅拌棒的20mL闪烁管中添加实施例203(219 mg, 0.500 mmol)，固体甲苯磺酰氯(Aldrich, 105 mg, 0.550 mmol)，和二甲基氨基吡啶的晶体(Aldrich)。添加无水四氢呋喃而形成无色溶液，和添加三乙胺(Aldrich, 0.139 ml, 1.00 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水(10ml)，和混合物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到粘性固体。快速色谱法(硅胶，40-100%乙酸乙酯/己烷)得到134mg(64%)的标题化合物。

实施例218

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例219

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和丙胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例220

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(2-甲氧基乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和2-甲氧基乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例221

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(3-羟丙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和3-氨基丙-1-醇(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例222

(1S,3R)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和氮杂环丁烷盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例223

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³,N³,1,2,2-五甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和盐酸二甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例224

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例217所述处理实施例212，甲苯磺酰氯(Aldrich)，和三乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例225

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-环丁基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和氨基环丁烷盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例226

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例227

(1S,3R)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N¹-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例205和(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例228

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和2-氨基乙醇盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例229

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-乙基-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例181和盐酸乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例230

(1R,3S)-N³-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N¹-(2-羟乙基)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例181和2-氨基乙醇盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例231

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例217所述处理实施例228，甲苯磺酰氯(Aldrich)，和三乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例232

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-2,2,3-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例217所述处理实施例230，甲苯磺酰氯(Aldrich)，和三乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例233

(1R,3S)-N³-苄基-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和苄胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例234

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(吡啶-2-基甲基)环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和2-氨基甲基吡啶(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例235

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(吡啶-3-基甲基)环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和3-氨基甲基吡啶(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例236

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(吡啶-4-基甲基)环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和4-氨基甲基吡啶(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例237

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙-2-炔基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和炔丙基胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例238

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(2,2,2-三氟乙基)环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例239

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-丙-2-炔基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和炔丙基胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例240

(1S,3R)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-(2,2,2-三氟乙基)环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例174和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例241

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-N³-甲氧基-N³,1,2,2-四甲基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例242

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例217所述处理实施例221，甲苯磺酰氯(Aldrich)，和三乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例243

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-(5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例217所述处理实施例213，甲苯磺酰氯(Aldrich)，和三乙胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例244

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]吡咯烷-1-甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和吡咯烷(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例245

(1R,3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和氢氧化铵(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例246

(1R,3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2,3-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例205，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和氢氧化铵(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例247

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2,3-三甲基-3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例205，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例248

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-(吗啉-4-基羰基)环戊烷甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和吗啉(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例249

(1R,3S)-N¹-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-N³-吡咯烷-1-基环戊烷-1,3-二甲酰胺

如实施例178所述处理实施例173和吡咯烷-1-胺盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例250

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]吗啉-4-甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和吗啉(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例251

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]苯甲酰胺

向含磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加实施例173(1.18 g, 3.00 mmol)，叠氮磷酸二苯酯(Aldrich, 908 mg, 3.30 mmol)，和无水甲苯(45mL)。添加纯的三乙胺(Aldrich, 0.418 ml, 3.00 mmol)而形成浅黄色溶液。加热混合物来在氮气气氛下回流并且搅拌8小时。冷却后，添加水(30ml)和所得的混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物过硫酸钠和过滤。通过旋转蒸发器除去挥发物。快速色谱法(硅胶，5-50%乙酸乙酯/己烷)得到异氰酸酯，无色的油。

向20-mL小瓶中添加异氰酸酯(98 mg, 0.25 mmol)和无水四氢呋喃(3ml)。小瓶在冰浴中冷却和滴加苯基溴化镁(Aldrich, 1.00M，在四氢呋喃中，0.500 ml, 0.500 mmol)溶液。在添加后，使混合物升温至室温并且搅拌过夜。小心地添加水(10ml)。混合物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且通过旋转蒸发器浓缩而得到棕色油。快速色谱法(硅胶，30-90%乙酸乙酯/己烷)得到43mg(36%)的标题化合物。

实施例252

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例253

(1S,3R)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例174，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和氢氧化铵(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例254

(1S,3R)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例174，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和盐酸甲胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例255

N-[(1R,3S)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]苯甲酰胺

如实施例251所述处理实施例174，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和苯基溴化镁(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例256

(1R,3S)-3-(乙酰氨基)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例251所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和甲基锂(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例257

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-({[(2-羟乙基)氨基]羰基}氨基)-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和2-氨基乙醇(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例258

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)氨基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和(S)-1-氨基丙-2-醇(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例259

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-3-[({[(2R)-2-羟丙基]氨基}羰基)氨基]-1,2,2-三甲基环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和(R)-1-氨基丙-2-醇(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例260

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(Oakwood)，得到标题化合物。

实施例261

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(Oakwood)，得到标题化合物。

实施例262

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用NaH(60%分散体)(44.7 mg, 1.12 mmol)处理实施例192A(150 mg, 0.37 mmol)/THF(5ml)和搅拌10分钟。向该混合物中添加2-甲基丙烷-1,2-二醇(101 mg, 1.12 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加水(10ml)，和混合物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过快速色谱法提纯(硅胶，40-100%乙酸乙酯/己烷)得到61mg(35%)的标题化合物。

实施例263

N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)-2,2,3-三甲基环戊基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和氮杂环丁烷盐酸盐(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例264

(1R,3S)-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-1,2,2-三甲基-3-({[甲基(苯基)氨基]羰基}氨基)环戊烷甲酰胺

如实施例215所述处理实施例173，二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich)，三乙胺(Aldrich)，和N-甲基苯胺(Aldrich)，得到标题化合物。

实施例265

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸甲酯

向含磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶中添加1,3-金刚烷二甲酸(Aldrich, 2.02 g, 9.00mol)，五氯化磷(3.75 g, 18.0 mmol)，和己烷(75ml)。加热混合物来在氮气气氛下回流并且回流过夜。冷却后，通过过滤除去固体和通过旋转蒸发器除去挥发物，得到二酰氯。

向含磁性搅拌棒的20mL小瓶中添加粗制的二酰氯(392 mg, 1.50 mmol)和无水四氢呋喃(10ml)。慢慢地滴加实施例92B(212 mg, 1.00 mmol)和三乙胺(0.836 ml, 6.00 mmol)/无水四氢呋喃溶液而形成暗橙色浆液。在室温搅拌该混合物4小时。添加甲醇(10ml)和搅拌该混合物另外的4小时。添加水(15mL)和所得的混合物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发器浓缩而得到棕色油。快速色谱法(硅胶，5-25%乙酸乙酯/己烷)得到119mg(27%)的标题化合物。

实施例266

3-({[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸

如实施例96所述处理实施例265，得到标题化合物。MS (ESI⁺) m/z 419 (M+H)⁺。

实施例267

2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

用NaH(60%分散体)(42 mg, 1.04 mmol)处理实施例192A(210 mg, 0.52 mmol)/THF(5ml)。在10分钟后，将混合物冷却至0℃并且添加N-叔丁基羟基胺(93 mg, 1.04 mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌4小时。添加水(10ml)，和混合物用二氯甲烷(3X10mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，40-100%乙酸乙酯/己烷)提纯残余物得到42mg(17%)的标题化合物。

e. 生物学数据

(i) 体外方法--CB₂和CB₁放射性配体结合分析：

用本文中所述的CB₁和CB₂放射性配体结合分析来确定相对于CB₁受体，本发明化合物与CB₂结合的选择性。

让稳定表达人CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。暂时地，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂和1 mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2 X 10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM EDTA和10%蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过在分析缓冲液(50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA, pH 7.4)中将膜制剂(蛋白质浓度为5μg/孔，对于人CB₂来说)添加到深孔板的各孔(包含([³H]CP-55,940(120 Ci/mmol, 由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂))，来引发饱和结合反应。在30℃90分钟培养后，通过添加300 μl/孔的冷分析缓冲液使结合反应终止，随后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1 mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01 - 8 nM的12种浓度的[³H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5 nM [³H]CP-55,940和选自0.01nM至10μM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10 μM未标记的CP 55,940 (Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。

让稳定表达大鼠CB₂受体的HEK293细胞生长直到形成覆盖单层。暂时地，将细胞收获，在蛋白酶抑制剂的存在下，在TE缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂和1 mM EDTA)中用多稳元件(polytron)震动2 X 10秒，来进行匀化，然后按45,000Xg离心20分钟。将最终膜粒料在储备缓冲液(50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM EDTA和10%蔗糖)中再匀化，在-78℃下冷冻备用。通过在分析缓冲液(50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA, pH 7.4)中将膜制剂(对于大鼠CB₂，蛋白浓度为20 μg/孔)添加到深孔板的各孔(包含[³H]CP-55,940(120 Ci/mmol, 由Tocris市售可得的非选择性CB激动剂))，来引发饱和结合反应。在30℃45分钟培养后，通过添加300 μl/孔的冷分析缓冲液使结合反应终止，随后通过UniFilter-96 GF/C滤板(在1 mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。在TopCount中，用Microscint-20进行结合活性计数。用从0.01 - 8 nM的12种浓度的[³H]CP-55,940进行饱和实验。用0.5 nM [³H]CP-55,940和选自0.01nM至10μM的5种浓度的置换配体进行竞争实验。加入10 μM未标记的CP 55,940 (Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。

HEK293人CB₁膜购自Perkin Elmer。通过将膜(8-12 μg/孔)加入含[³H] CP 55,940(120 Ci/mmol, Perkin Elmer，Boston, MA)和足够体积的分析缓冲液(50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂和0.5 mg/mL不含脂肪酸的BSA, pH 7.4)的各孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR, West Chester, PA)至总体积250 μL，引发结合。培养后(在30℃保持90分钟)，通过加入300 μL/孔的冷分析缓冲液使结合终止，通过UniFilter-96 GF/C滤板(Perkin Elmer, Boston, MA)(在0.3% PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA)，然后用冷分析缓冲液洗涤5次。在TopCount中，用Microscint-20(均出自Perkin Elmer, Boston, MA)进行结合活性计数。用1 nM [³H]CP-55,940和5个浓度(1nM至10μM)的置换配体进行竞争实验。加入10μM未标记的CP 55,940 (Tocris, Ellisville, MO)，用于评价非特异性结合。发现所测试的化合物以与CB₂受体结合的约10倍-约1000倍的Ki与CB₁受体结合。这些结果表明，所测试的某些化合物相比于CB₁受体优先与CB₂结合，因此为CB₂受体的选择性配体。

CB₂和CB₁环化酶功能分析：

根据供应商规程，使用来自DiscoveRx(Fremont, CA)的HitHunter TM cAMP分析试剂盒进行环化酶功能分析。暂时地，使用细胞解离缓冲液(Invitrogen, Carlsbad, CA)分离表达CB₂或CB₁受体(大鼠或人)的HEK细胞，在96孔板中以10,000细胞/孔将其分散且置于悬浮中，然后进行分析。在固定浓度的毛喉素(大鼠CB₂为18μM和大鼠CB₁为37μM)的存在下在补充有牛血清白蛋白的Dulbescco磷酸缓冲盐水(Invitrogen, Carlsbad, CA)(0.01%最后浓度)中用可变浓度的测试配体和/或10μM CP 55,940-阳性对照物在37℃培养细胞悬浮液20分钟。通过添加胞溶缓冲液终止反应并且按照根据制造商的说明书的程序检测荧光。使用来自Prism(GraphPad)的S形的剂量-反应曲线拟合，计算EC50值。在所述的环化酶分析中，在相比于大鼠CB₁受体活化大鼠CB₂方面，所测试的化合物是约100倍至约>10,000倍有效。

ii) 体内数据：

动物

使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles River Laboratories, Portage, MI)。由Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)批准动物处理和实验方案。对于所有手术操作，将动物维持在氟烷麻醉下(4%诱导，2%维持)，手术前后，将切口部位用10%聚维酮-碘溶液消毒。

手术后疼痛的切口模型

用Brennan等，1996，Pain，64，493中所述程序，产生手术后疼痛的皮肤切口模型。通过鼻锥(nose cone)递送异氟烷将所有大鼠麻醉。消毒操作后，将右后爪切开。将左后爪的趾面通过孔放入无菌塑料铺巾。制备通过后爪趾面的皮肤和筋膜的1-cm纵向切口，该切口从距离脚后跟的近边0.5 cm开始，向脚趾延伸，将跖肌抬起，沿纵向切开，保留肌肉起端和保持插入点完整。然后用两条褥式缝合线(5-0尼龙)将皮肤缝合。手术后，然后让动物恢复2小时，此时，按下述评价触觉异常性疼痛。为评价抗感受伤害的效果，皮肤切开后90分钟，通过i.p.给予动物赋形剂或测试化合物，给予化合物后30分钟评价触觉异常性疼痛。

如Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Porgrel, J.M. Chung和T.L. Yaksh, 1994, 在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价, J. Neurosci. Methods, 53, 55中所述的，使用校准的von Frey长丝(Stoelting, Wood Dale, IL)，测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独塑料笼(20 x 12.5 x 20 cm)中，该塑料笼位于悬线网格的顶部，让大鼠适应测试箱20分钟。将von Frey长丝从笼的下部通过线网板的开口直接垂直到达切口1-3 mm (直接相邻)内的区域，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下(up-down)方法(如以下文献所述，Dixon, W.J., 1980, 试验观察结果的效力分析, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441)测定50%缩回阀值。

在手术后疼痛的切口模型中在小于约300微摩尔/kg下，例如，在手术后疼痛的切口模型中在小于约50微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，某些测试的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。

神经性疼痛的脊神经结扎模型：

使用最初描述于以下文献中的程序产生脊神经结扎诱发的神经性疼痛模型(SNL模型)：Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 355。邻近于脊柱将大鼠的左L5和L6脊神经分离并且远离DRG用5-0丝缝线(silk suture)牢固地结扎，注意避免损伤L4脊神经。使假大鼠经历相同过程，但不结扎神经。在评价触觉异常性疼痛前，让所有动物恢复至少1周，但不超过3周。

如Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Porgrel, J.M. Chung和T.L. Yaksh, 1994, 在大鼠爪中触觉异常性疼痛的定量评价, J. Neurosci. Methods, 53, 55中所述的，使用校准的von Frey长丝(Stoelting, Wood Dale, IL)，测量触觉异常性疼痛。将大鼠放入倒置的单独的塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，该塑料容器位于悬线网格的顶部，让大鼠适应测试箱20分钟。使von Frey长丝与选择的后爪的趾面垂直设置，然后在该位置保持约8秒钟，以使足够作用力造成长丝略微弯曲。正性反应包括后爪被刺激后突然缩回，或刚撤除刺激后的畏缩行为。用上下(up-down)方法(如以下文献所述，Dixon, W.J., 1980, 试验观察结果的效力分析, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441)测定50%缩回阀值。只有基线阀值分数小于4.25 g的大鼠用于该研究，排除显示运动缺陷的动物。也在几个对照组中评价触觉异常性疼痛阀值，包括未试验过的、假性手术的和输注盐水的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪。

在神经性疼痛的脊神经结扎模型中在小于约50微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，代表性的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。

辣椒素诱发的继发性的机械超敏性：

让大鼠适应研究室环境1小时。然后将它们暂时束缚，通过足跖内(intraplantar)注射至右后爪中心，将辣椒素以10 μg/10 μL赋形剂(10%乙醇和2-羟丙基环糊精)给予。给予辣椒素180分钟后，在远离注射部位的足跟部测量继发性机械痛觉过敏(Joshi等 2006, Neuroscience 143, 587-596)。在测试前30分钟(给予辣椒素后150分钟)，注射(i.p.)化合物。

如上所述测量触觉异常性疼痛。

在辣椒素模型中在小于约300微摩尔/kg下，例如，在辣椒素模型中在小于约50微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，某些测试的化合物显示出爪缩回潜伏时间方面的统计上显著的变化。

MIA-诱发的膝关节骨关节炎疼痛模型

使用26G针在轻微异氟烷麻醉下通过将碘乙酸钠(MIA，3mg/0.05mL无菌的等渗盐水)单关节内(i.a.)注射到右膝关节腔中在大鼠中引发单侧膝关节骨关节炎。基于初步研究中获得的结果选择MIA的剂量(3mg/i.a.注射)，其中在该剂量下观察到最佳的疼痛行为。在市售可得的夹紧力测量系统(Columbus Instruments, Columbus, OH)中通过记录施加于后肢应变仪装置上的最大压缩力进行后肢夹紧力的疼痛行为评价。对每一个动物，将夹紧力数据转化为最大后肢累计压缩力(CFmax)(克力)/kg体重。在i.a.注射MIA后20天，测定测试化合物的止痛作用。对于所测试的每一个化合物的赋形剂对照组被指定为0%，然而年龄匹配的首次用作实验的组被指定为100%(正常)。然后，以相比于首次用作实验的组返回到常态的%来表示每一剂量组的效果%。化合物通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给予。通常，在口服后约1小时至约5小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。通常，在i.p.给予后约0.5小时至约2小时之间的任何时间，进行测试化合物的止痛效果的评价。用于测量测试化合物的止痛效果的优选的时点的选择基于测试化合物在大鼠中单独的药物动力学特性的考虑。已知的或被期待提供测试化合物的较高的血浆浓度的时点优选于已知的或被期待提供较低的浓度的那些。在单个剂量后或者在重复定量给予测试化合物后，其中定量给予的频率是每日1至2次，可以进行测试化合物的止痛效果的评价。这样的重复每日定量给予的持续时间可以持续大于1天的任何时间。重复的每日定量给予的典型的持续时间是约5天-约12天。

在单个剂量给予后在骨关节炎疼痛的MIA模型中，在小于约300微摩尔/kg下，例如，在小于约50微摩尔/kg下，相比于盐水赋形剂，测试的化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。在重复每日给予5至12天后在骨关节炎疼痛的MIA模型中在小于约30微摩尔/kg，相比于盐水赋形剂，某些化合物显示出后肢夹紧力强度方面的统计上显著的变化。

f. 使用化合物的方法

一种实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如，慢性疼痛、炎性疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、下腰痛、眼疼痛)的方法。该方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合地，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种如本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。该方法进一步包括以单个剂量的形式给予本发明的化合物。该方法还包括在数天、数周、数月或更长时间内重复或长期给予本文中所述的化合物。在某些实施方案中，该方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合地，给予哺乳动物治疗有效量的如本文中所述的一种或多种化合物或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，以及一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)或其它止痛药(例如扑热息痛，鸦片样物质)，或其组合。

另一个实施方案提供了在需要这种这样的治疗的哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症选自炎性疾病、免疫疾病、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管疾病。该方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。

又一实施方案涉及在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护(neuroprotection)的方法。这些方法包括，单独或与一种或多种药用可接受的载体联合的，给予哺乳动物治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。

另一实施方案提供了通过在数天、数周或数月内重复或长期的给予该化合物或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，或其药物组合物来提高本文中所述的化合物的疗效或效力的方法。

除本文中所含的数据外，若干系列证据支持CB₂受体在痛觉丧失中起作用的观点。HU-308是首次鉴定的高选择性CB₂激动剂中的一个，它在大鼠福尔马林持续疼痛模型中引起抗感受伤害反应(Hanus, L.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233)。CB₂选择性大麻素配体AM-1241在急性灼伤疼痛动物模型(Malan, T. P等., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098)、持续疼痛动物模型(Hohmann, A. G.等, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453)、炎性疼痛动物模型(Nackley, A. G.等, Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A.等, Anesthesiology, 2003, 99, 955-60)和神经性疼痛动物模型(Ibrahim, M. M.等, Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533)中显示强的镇痛效力。CB₂选择性部分激动剂GW405833又称为L768242，它在神经病性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中有效(Valenzano, K. J.等, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672和Clayton, N.等, Pain, 2002, 96, 253-260)。

CB₂调节剂存在具有阿片样缺乏(sparing)作用的潜力。已有吗啡和非选择性CB激动剂△⁹-THC之间的协同镇痛作用的记录(Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324)。因此，当与低剂量吗啡或其它阿片样物质联用时，CB₂配体具有加性或协同镇痛作用，提供减少有害类阿片事件例如耐受性、便秘和呼吸抑制但不丧失镇痛效力的策略。

CB₂受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型，CB₂受体mRNA通过人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等, Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61)。对剔除CB₂的小鼠的研究提示，CB₂受体具有调节免疫系统的作用(Buckley, N. E.等, Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149)。尽管在剔除的动物中免疫细胞的发育和分化与野生型动物的相似，但在剔除CB₂受体的小鼠中不存在△⁹-THC的免疫抑制作用，从而提供CB₂受体涉及免疫调节的证据。同样，选择性CB₂调节剂可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、过敏性肠综合征、银屑病、银屑病关节炎和肝炎；和免疫相关疾病，包括但不限于器官移植中组织排斥、非热带性口炎性过敏性腹泻(腹腔疾病)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合征。

据认为，小神经胶质细胞为中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，其中它们控制免疫反应的起动和进行。在小神经胶质细胞上表达的CB₂受体取决于炎性状态，发现，在接触过抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中的CB₂水平比休眠或完全激活的小神经胶质细胞的高(Carlisle, S. J.等, Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69)。神经发炎引起小神经胶质细胞形态多种改变，存在CB₂受体和内源性大麻素系统的其它元件的上调—在几种神经变性疾病中发生神经发炎，且观察到诱发出小神经胶质细胞CB₂受体(Carrier, E. J.等, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665)。因此，CB₂配体可用于临床上治疗神经发炎。

多发性硬化是常见的免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导冲动的能力通过脱髓鞘作用和轴索损害受损。作为慢性炎症的结果发生脱髓鞘作用，最终导致无法预知变化的且通常随年龄增长恶化的多种临床症状。这些包括痛苦的肌肉痉挛、震颤、运动失调、运动原虚弱、括约肌功能障碍和语言表达困难(Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174)。在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间，CB₂受体在激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz, K.等, J. Neurochem. 2005, 95, 437-445)。CB₂受体激活阻止炎性细胞例如白细胞募集到CNS中(Ni, X.等, Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164)，在实验性进行性脱髓鞘作用中起保护作用(Arevalo-Martin, A.;等, J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516)，该作用是多发性硬化发展中的关键特征。因此，CB₂受体调节剂可提供用于脱髓鞘病的独特治疗。

早老性痴呆是慢性神经变性疾病，该疾病是最常见的老年痴呆形式。最新研究发现，CB₂受体表达在早老性痴呆患者脑中的与小神经胶质细胞有关的神经炎蚀斑中被上调(Benito, C.等, J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141)。在体外，用CB₂激动剂JWH-133处理，可使β-淀粉样蛋白-诱发的小神经胶质细胞激活和神经毒性失效，此类作用可被CB₂拮抗剂SR144528阻断(Ramirez, B. G.等, J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913)。CB₂调节剂可具有抗炎和神经保护双重作用，因此具有治疗与早老性痴呆发展有关的神经发炎和提供神经保护的临床用途。

在人炎性肠病组织中观察到增加的上皮CB₂受体表达水平(Wright, K.等, Gastroenterology, 2005, 129, 437-453)。当在大鼠中诱发内源性毒性发炎后，CB₂受体激活再建立正常肠胃转运(Mathison, R.等, Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254)。在人结肠上皮细胞系中CB₂受体激活可抑制TNF-α诱导的白介素-8 (IL-8)释放(Ihenetu, K.等, Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215)。在炎性肠病中，由上皮细胞释放的趋化因子例如嗜中性趋化细胞因子IL-8被上调(Warhurst, A. C.等, Gut, 1998, 42, 208-213)。因此，给予CB₂受体调节剂可能代表治疗炎症和肠胃道疾病的新方法，肠胃道疾病包括但不限于炎性肠病、过敏性肠综合征、分泌性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃食管反流病(GERD)。

作为对慢性肝损伤的反应，发生肝纤维变性，最终导致肝硬化，由于严重的门静脉高血压、肝脏衰竭和肝细胞癌的伴随并发症，该硬化是重大的世界性健康问题(Lotersztajn, S.等, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628)。尽管在正常人肝脏中检测不出CB₂受体，但CB₂受体在硬化患者的肝活组织切片样品中表达。在培养的肝成肌纤维细胞中激活的CB₂受体产生有效抗纤维发生作用(Julien, B.等, Gastroenterology, 2005, 128, 742-755)。另外，长期给予四氯化碳后，相对于野生型小鼠，剔除CB₂的小鼠发生恶化的肝纤维化。给予CB₂受体调节剂可代表治疗肝纤维化的独特方法。

咳嗽是多种炎性肺病的主要的和持续症状，此类肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、病毒感染和肺纤维化(Patel, H. J.等, Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268)。最新研究提供了神经原性CB₂受体存在于气道的证据，证明CB₂受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel, H. J.等, Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268和Yoshihara, S.等, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946)。外源性和内源性大麻素配体通过CB₂受体抑制C-纤维激活，在气道组织中减少神经原性炎性反应(Yoshihara, S.等, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S.等, Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87)。因此，CB₂选择性调节剂可具有作为镇咳药治疗肺部炎症、慢性咳嗽和各种气道炎性疾病的用途，气道炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺纤维化。

遗传因素对骨质密度有重要影响，CB₂受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak, M.等, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞通过称为重建的过程主要负责维持骨结构和功能，该重建涉及骨的再吸收和合成(Boyle, W. J.等, Nature, 2003, 423, 337-342)。破骨细胞和成骨前体细胞上检测到CB₂受体表达，给予小鼠CB₂激动剂后，造成剂量依赖性骨形成增加(Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371)。包括CB₂选择性反向激动剂SR144528在内的大麻素反向激动剂在小鼠中显示抑制破骨细胞活性和翻转卵巢切除诱发的骨流失，该小鼠是绝经期后骨质疏松症模型(Ralston, S. H.等, Nature Medicine, 2005, 11, 774-779)。因此，CB₂调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病。

动脉粥样硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和中风的主要原因。在人和小鼠动脉粥样硬化斑中检测到CB₂受体。给予剔除载脂蛋白E的小鼠低剂量THC后，显示动脉粥样硬化损害发展，而这些作用被CB₂选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens, S.等, Nature, 2005, 434, 782-786)。因此，对CB₂受体有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。

CB₂受体在免疫系统的癌细胞上表达，靶向CB₂受体以诱导调亡可建立治疗免疫系统癌的新方法。选择性CB₂激动剂诱导恶性神经胶质瘤消退(Sanchez, C.等, Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789)、皮肤癌(Casanova, M. L.等, J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50)和淋巴瘤(McKallip, R. J.等, Blood, 2002, 15(2), 637-634)。因此，CB₂调节剂可具有作为抗免疫源肿瘤的抗癌药的用途。

CB₂受体激活证明可保护心脏防止缺血和再灌注有害作用(Lepicier, P.等, Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F.等, Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D.等, J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459)。因此，CB₂调节剂可具有治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞发展的用途。

可改变在药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效达到特定患者期望的治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、治疗时间、所治疗的病症的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。然而，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。在某些医学状况的治疗中，可能需要本文中所述的化合物的重复或长期的给予以便实现期望的治疗响应。"重复或长期的给予"是指在数天、数周、数月或更长的时间内每日(即，每一天)或者时断时续地(即，不是每一天)给予本发明化合物。特别地，长期疼痛状况的治疗可需要这样的重复或长期的给予本发明化合物。当重复或长期的给予时本发明化合物可以变得更有效，使得重复或长期的给予时治疗有效剂量可以低于来自单次给予的治疗有效剂量。

本文中所述的化合物还可以以药物组合物的形式给予，其包括感兴趣的化合物以及一种或多种药用可接受的载体。短语“治疗有效量”是指用于以适用于任何医学治疗的合理的益处/危险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，应将理解的是化合物和组合物的总每日用法将在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。例如，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。

化合物可以单独地，或者与一种或多种本文中所述的的其它化合物联合地，或者与一种或多种另外的药用药剂联合(即共同给药)地给予。例如，一种或多种化合物，或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，可以与下述联合给予：一种或多种止痛药(例如扑热息痛，鸦片样物质如吗啡)，或一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)，或其组合。NSAID的非限制性实例包括但不限于阿斯匹林，双氯芬酸，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)，奥沙拉秦，奥沙普秦，保泰松，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸。在某些实施方案中，非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。联合治疗包括给予包含一种或多种本文中所述的化合物和一种或多种另外的药用药剂的单个药用剂量制剂，以及以其自己单独的药用剂量制剂形式给予本发明的化合物和每一个另外的药用药剂。例如，一种化合物和一种或多种另外的药用药剂可以以具有固定比率的每一活性成分的单个口服剂量组合物，如片剂或胶囊的形式一起给予患者；或者每一药剂可以以单独的口服剂量制剂的形式给予。

在使用单独的剂量制剂的情况下，本文中所述的化合物和一种或多种另外的药用药剂可以在基本上相同时间(例如同时)或者在分开地参差时间(例如顺序地)给予。

给予人或其它动物的化合物的总日剂量为约0.01 mg/kg体重-约100 mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.03 mg/kg体重-约30 mg/kg体重。如果需要，有效日剂量可分为用于给药目的的多个剂量。因此，单个剂量组合物可含此类量或其组成日剂量的约数。当然有效的日剂量可以随着治疗的持续时间而变化。

g. 药用组合物

在本文中还提供了药物组合物，其包括本文中所述的化合物或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。

另一方面提供了药物组合物，其包括一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，和一种或多种药用可接受的载体，单独地或与一种或多种镇痛药(例如扑热息痛)联合的，或者与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联合的，或者其组合。

可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物药用组合物。如本文中使用的术语"肠胃外"是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

如本文中使用的术语"药用可接受的载体"表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药用可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。

用于肠胃外注射的药用组合物含药用可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。

这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。

在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。

通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。

例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。

用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药用可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。

也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。

可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。

用于经口给药的液体剂型包括药用可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。

也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除一种或多种感兴趣的化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33页以及下列等等。

用于局部给予的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂。

化合物可以由无机或有机酸衍生的药用可接受的盐的形式使用。短语"药用可接受的盐"表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。

本领域中熟知药用可接受的盐。例如，S. M. Berge等在(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1以及下列等等)中详细描述了药用可接受的盐。可在化合物的最后分离和纯化期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在化合物的最后分离和纯化期间，原位制备碱加成盐。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

如本文中使用的术语"药用可接受的前药"或"前药"代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的化合物的那些前药。

本文中考虑的是通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的化合物。

化合物可存在非溶剂化和溶剂化形式，包括水合形式例如半水合物。一般而言，对于本发明的目的而言，含药用可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

Claims

1. 式(I)的化合物

或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，或组合，其中

L是C=O，C=S，S(O)₂，或C=NCN；

R^Z1，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，或卤代烷基；

R^Z2a，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，或-(CR^cR^d)_q-G¹，或

R^Z2b，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G¹，-C(O)R^Zc，-C(O)OR^Zc，-C(O)N(R^Z1)(R^Zc)，-S(O)₂R^Zd，-S(O)₂N(R^Z1)(R^Zc)，或-(CR^cR^d)_q-G¹,

L¹和L²各自独立地是O或N(R^Z3)；

n和p，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5；

R^1h，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，-OR^1b，-N(R^Z4)(R^3b)，-N(R^Z4)C(O)R^1b，-N(R^Z4)C(O)O(R^1b)，或-N(R^Z4)S(O)₂R^1b；

每次出现的R^b独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，或OH；

如由R^1b，R^2b，和R^3b表示的作为取代基或取代基的一部分的单环环烷基是未被取代的或被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代，和烷氧基；

前提是该化合物不是

(5Z)-2,4-二苯基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸乙酯。

2. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5。

3. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R²是烷基，炔基，烯基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^Za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹。

4. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R³是氢或C_1-6烷基，和R⁴是烷基，卤代烷基，或G²。

5. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中

R³是氢，C_1-6烷基，卤代烷基，或任选被取代的环烷基；和

R²是烷基，烯基，炔基，G¹，-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-O(R^za)，-N(R^Z1)(R^Z2b)，-(CR^aR^b)_m-N₃，-(CR^aR^b)_m-CN，卤代烷基，-(CR^aR^b)_m-O(R^Za)，-(CR^aR^b)_m-C(O)O(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(O)(R^Zb)，-(CR^aR^b)_m-C(R^Zb)=NO(R^Z1)，-(CR^aR^b)_m-N(R^Z1)(R^Z2b)，或-(CR^aR^b)_m-G¹。

6. 根据权利要求5的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中

R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5。

7. 根据权利要求6的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R⁴是烷基，卤代烷基，或G²。

8. 根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R¹是G¹。

9. 根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L是C=O。

10.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L是S(O)₂。

11.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L是C=S。

12.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L是C=NCN。

13.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R²和R³，与它们所连接到的原子一起，形成含零或一个另外的双键，零或一个选自O，S，N，和N(H)的杂原子的五-、六-、或七-元单环环，每一个所述单环环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个选自以下的取代基(R²¹)取代的：氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，-O(R^1a)，-C(O)OH，-C(O)O(烷基)，-C(O)(R^1a)，-N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂(R^2a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，和卤代烷基，所述单环环中每一个的两个相邻或非相邻的原子任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；和在同一碳原子上的两个取代基(R²¹)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自O、S和N(H)的杂原子的3-6元单环环。

14.根据权利要求13的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中

R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5；和

R⁴是烷基，卤代烷基，或G²。

15.根据权利要求14的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R¹是G¹。

16.根据权利要求14的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L是C(O)。

17.根据权利要求1的化合物，其具有式(II)

或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中

G³是CH₂或N(H)；

R²¹是含G³的环的任何可取代的原子上的任选的取代基，和是氧代，烷基，烯基，炔基，卤素，-CN，-O(R^1a)，-C(O)OH，-C(O)O(烷基)，-C(O)(R^1a)，-N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)C(O)R^1a，-N(R^3a)C(O)O(R^1a)，-N(R^3a)C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-N(R^3a)S(O)₂(R^2a)，-N(R^3a)S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-SO₂(R^2a)，-C(O)N(R^Z3)(R^3a)，-S(O)₂N(R^Z3)(R^3a)，-(CR^1gR^1h)_u-G²，-(CR^1gR^1h)_u-CN，-(CR^1gR^1h)_u-O(R^1a)，或卤代烷基；在同一碳原子上的两个取代基(R²¹)，与所述碳原子一起，任选地形成含0、1或2个选自O，S，或N(H)的杂原子的3-6元单环环；

r是0、1、2、3、4或5；和

R¹，L，和R⁴是如权利要求1中所述的。

18.根据权利要求17的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R¹是G¹，-NR^Z1R^Z5，或-OR^Z5；和

R⁴是烷基，卤代烷基，或G²。

19.根据权利要求18的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R¹是G¹。

20.根据权利要求18的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中L是C(O)。

21. 根据权利要求1的式(I)的化合物，其选自：

N-[(3Z)-1-叔丁基-1,4,6,7-四氢-3H-螺[2,1-苯并异噻唑-5,2'-[1,3]二氧戊环]-3-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺；

(3Z)-1-叔丁基-3-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亚氨基]-1,4,6,7-四氢异噻唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-甲酸叔丁酯；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]萘-1-磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]环己烷磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]苯磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]喹啉-8-磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,3-二氯苯磺酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]金刚烷-1-甲酰胺；

N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-2,2-二甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺；

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸新戊酯；

(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基氨基甲酸1-金刚烷基酯；

2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基异噻唑-5(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；或

其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。

22.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，以及药用可接受的载体。

23.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。

24.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管病症的病症的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。