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CN102264370A - 投与眼的flap抑制剂的局部调配物 - Google Patents

投与眼的flap抑制剂的局部调配物 Download PDF

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CN102264370A
CN102264370A CN2009801520551A CN200980152055A CN102264370A CN 102264370 A CN102264370 A CN 102264370A CN 2009801520551 A CN2009801520551 A CN 2009801520551A CN 200980152055 A CN200980152055 A CN 200980152055A CN 102264370 A CN102264370 A CN 102264370A
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benzyl
tert
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约翰·霍华德·哈钦森
吉利安·F·埃文斯
尼古拉斯·西蒙·斯托克
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Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文阐述投与眼的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状。本文所揭示的投与眼的局部调配物包括经调配用于局部投与眼的治疗有效量的FLAP抑制剂化合物。

Description

投与眼的FLAP抑制剂的局部调配物
技术领域
本文阐述投与哺乳动物的眼的局部调配物，其包含5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂化合物；和使用所述调配物来治疗或预防眼部疾病、病症或病状的方法。
本申请案主张美国临时申请案第61/140,574号(标题为“投与眼的FLAP抑制剂的局部调配物(TOPICAL FORMULATIONS OF FLAP INHIBITORS FORADMINISTRATION TO AN EYE)”，2008年12月23日提出申请)和美国临时申请案第61/176,451号(标题为“投与眼的FLAP抑制剂的局部调配物(TOPICALFORMULATIONS OF FLAP INHIBITORS FOR ADMINISTRATION TO AN EYE)”，2009年5月7日提出申请)的权利，其均以引用方式并入本文中。
背景技术
眼部疾病、病症或病状包含眼和/或相关组织的任一异常状态。根据非限制性实例，眼部病症包含年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病(Graves′ophthalmopathy)、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症(
Figure BPA00001390700500011
 syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
发明内容
在某些实施例中，本文阐述投与眼的调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状(即，眼和/或相关组织的异常状态)。在某些实施例中，本文阐述投与眼的局部调配物。使用眼用可接受的赋形剂来调配局部调配物。
在某些实施例中，投与调配物以治疗免疫病症(例如自身免疫病症)、增殖病症(例如，眼内黑素瘤)、与过敏原和/或刺激物接触、成纤维细胞病症(例如，瘢痕形成)或其组合。在某些实施例中，本文阐述投与眼的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物包括治疗有效量的FLAP抑制剂。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在与过敏原和/或刺激物和/或感染剂(例如，病毒)接触之前或之后投与。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在物理创伤(例如，手术)之前或之后投与。在一些实施例中，投与本文所述局部调配物以用于与眼外表面有关的病状。在其它实施例中，将局部调配物投与眼外表面，但随后局部调配物渗透到眼中以治疗与眼内部有关的疾病。在其它实施例中，将局部调配物投与眼区域中或眼外表面上以治疗与眼接触或接近眼的组织：非限制性实例包含泪腺、眼睑、眼睫毛和眼窝。
在一方面中，本文阐述眼用调配物，其包括有效治疗眼部疾病、病症或病状的量的FLAP抑制剂化合物和至少一种医药上可接受的适宜赋形剂，以提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、非离子表面活性剂囊泡(niosome)、药质体、软膏或凝胶。
本文提供眼用调配物，其包括可抑制白三烯合成的有效量的FLAP抑制剂化合物；和至少一种用以提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、非离子表面活性剂囊泡、药质体、软膏或凝胶的医药上可接受的适宜赋形剂。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小半胱氨酰白三烯的含量。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小LTB4的含量。
本文提供眼用调配物，其包括可拮抗白三烯受体的有效量的FLAP抑制剂；和用于提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、非离子表面活性剂囊泡、药质体、软膏或凝胶的医药上可接受的适宜赋形剂。
本文提供包括有效量FLAP抑制剂的眼用调配物，所述FLAP抑制剂可有效抑制个体的眼中的介白素-4(IL-4)合成。
本文提供包括有效量FLAP抑制剂的眼用调配物，所述FLAP抑制剂可有效减少或抑制个体的眼中的粘液合成。
在一些实施例中，本文所述任一眼用调配物进一步包括治疗有效量的选自以下的化合物：抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、肥大细胞稳定剂、环孢菌素(cyclosporine)和DP2拮抗剂。
在一些实施例中，任一上述眼用调配物进一步包括治疗有效量的DP2受体拮抗剂化合物。
在一方面中，眼部疾病、病症或病状为免疫病症、增殖病症、与过敏原和/或刺激物接触、成纤维细胞病症、感染(例如，病毒感染)或其组合。
在另一方面中，眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
本文提供治疗眼部疾病、病症或病状的方法，其包括向有需要个体的眼投与包括治疗有效量的FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。
本文提供抑制个体的眼中的白三烯合成的方法，其包括向有需要个体的眼投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小半胱氨酰白三烯的含量。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小LTB4的含量。
本文提供拮抗有需要个体的眼中的白三烯受体的方法，其包括向个体的眼中投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。
本文提供抑制有需要个体的眼中的介白素-4(IL-4)合成的方法，其包括向个体的眼中投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。
本文提供减少或抑制有需要个体的眼中的粘液合成的方法，，其包括向个体的眼中投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。
在一方面中，本文所述任一方法进一步包括向有需要个体的眼中投与包括治疗有效量选自以下的化合物的眼用调配物：抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和DP2拮抗剂和其组合。
在一方面中，本文所述任一方法进一步包括向有需要个体的眼中投与包括治疗有效量的DP2受体拮抗剂化合物的眼用调配物。
在一方面中，眼用调配物呈以下形式：溶液、悬浮液、软膏、凝胶、乳膏、脂质体、非离子表面活性剂囊泡、药质体、纳米颗粒或其组合。
在其它方面中，通过植入、插入、注射、喷雾、洗涤或其组合来投与眼用调配物。
在一些实施例中，眼部疾病、病症或病状为免疫病症、增殖病症、与过敏原和/或刺激物接触、成纤维细胞病症或其组合。
在一些实施例中，眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
一方面为FLAP抑制剂化合物在制备眼用调配物中的用途。一方面为FLAP抑制剂化合物和DP2受体拮抗剂化合物的组合在制备眼用调配物中的用途。
一方面为FLAP抑制剂化合物在制备用于治疗眼部疾病、病症或病状的眼用调配物中的用途。一方面为FLAP抑制剂化合物和选自以下的化合物的组合在制备用于治疗眼部病症的眼用调配物中的用途：抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和DP2拮抗剂。
附图说明
图1展示本文所述FLAP抑制剂化合物的阐释性实例。
图2绘示FLAP抑制剂化合物C对RSV眼部病变的效应。
图3绘示使用化合物C进行局部治疗对RSV感染小鼠的眼中CysLT含量的效应。
图4绘示使用化合物C进行局部治疗对RSV感染小鼠的眼中IL-4含量的效应。
图5绘示眼和肺中的RSV空斑形成单位(pfu)。
图6绘示FLAP抑制和DP2受体拮抗作用对支气管肺泡灌洗液(BALF)中存在的细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的总数量的效应。
图7绘示FLAP抑制剂和DP2受体拮抗剂的组合对BALF中的粘蛋白存在的效应。
具体实施方式
白三烯是一类衍生自花生四烯酸的促炎脂质介体，已显示其在诸多生物过程中发挥重要作用。在由酶5-脂氧合酶(5-LO)调介的两步过程中，花生四烯酸转化成白三烯A4(LTA4)。LTA4通过LTA4水解酶转化成LTB4，或通过通过LTC4合酶调介的谷胱甘肽结合转化成LTC4。酰胺键裂解可将LTC4转化成LTD4，且然后转化成LTE4。初始氧化步骤是需要5-LO和膜结合5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)充分参与的过程。抑制FLAP使得可抑制所有白三烯产生。LTB4是G蛋白偶联受体(GPCR)BLT1和BLT2的配体，并且两种受体均参与炎性反应中的趋化作用和细胞刺激。
白三烯是眼部疾病、病症或病状的发病中所涉及炎症的脂质介体。白三烯主要是因应过敏性或炎性刺激由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞产生。在一方面中，受眼部疾病、病症或病状影响的区域中的生物组织具有高含量的白三烯。FLAP在白三烯合成路径中具有显著作用，这是由于FLAP与5-脂氧合酶一起在合成白三烯的路径中实施第一步骤。抑制FLAP提供了治疗白三烯依赖性或白三烯介导的眼部疾病、病症或病状的靶，所述眼部疾病、病症或病状包含(例如)年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
在一方面中，白三烯参与眼部疾病、病症或病状的发病。通过眼部投与包含FLAP抑制剂化合物的医药组合物来治疗或预防眼部疾病、病症或病状。
本文揭示FLAP抑制剂在制备药剂中的用途，所述药剂适于局部投与哺乳动物的眼中以治疗或预防白三烯依赖性或白三烯介导的眼部疾病、病症或病状。
本文阐述使用FLAP抑制剂的适于局部投与眼的医药调配物、治疗方法、调配投与眼的局部调配物的方法、制备方法、制造方法、治疗策略。
在某些实施例中，本文阐述投与眼且包含FLAP抑制剂化合物的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状。在一方面中，将FLAP抑制剂化合物局部投与哺乳动物的眼中可将FLAP抑制剂化合物的全身性吸收降到最低。在一方面中，将FLAP抑制剂化合物局部投与眼可提供眼部疾病、病症或病状的局部治疗。在一方面中，使用FLAP抑制剂化合物局部治疗眼部疾病、病症或病状可减少与全身性投与FLAP抑制剂化合物有关的的可能副作用。
在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与以下物质的组合以治疗或预防眼部疾病、病症或病状：抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组织胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和/或DP2拮抗剂。
在一方面中，眼部疾病、病症或病状是过度产生白三烯和/或细胞因子的结果。在一方面中，眼部疾病、病症或病状包含但不限于眼部免疫病症、眼部增殖性病症、因与过敏原和/或刺激物接触产生的眼部病症、眼部成纤维细胞病症、感染或其组合。
眼部免疫病症包含但不限于年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
眼部增殖性病症包含但不限于眼内黑素瘤和结膜黑素瘤。眼部感染包含由细菌(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))、病毒(例如，呼吸道合胞病毒(RSV)、衣原体(chlamydia))或诸如此类引起的感染。
在某些实施例中，本文阐述投与眼且包含FLAP抑制剂化合物的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物包括治疗有效量的FLAP抑制剂。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在与过敏原和/或刺激物接触之前或之后投与。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在物理创伤(例如，手术)之前或之后投与。在一方面中，将本文所揭示投与眼且包含FLAP抑制剂化合物的局部调配物投与眼和/或其相关组织以治疗并预防手术后的疤痕形成。应理解，将本文所揭示投与眼的局部调配物施加到损伤位点。在一些实施例中，本文所述局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如NSAID、DP2受体拮抗剂)的组合，且将其投与眼和/或其相关组织以治疗和预防手术后的疤痕形成。
在某些情形下，白三烯参与瘢痕形成和/或成纤维细胞的迁移。在一方面中，抑制FLAP活性会抑制成纤维细胞的活性和/或迁移和/或治疗瘢痕形成。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制成纤维细胞的活性和/或迁移和/或治疗瘢痕形成。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制成纤维细胞的活性和/或迁移和/或治疗瘢痕形成。
在一方面中，白三烯参与本文所述眼部疾病、病症或病状的发病。抑制FLAP使得可减少白三烯的产生。减小白三烯的量使得可减少与所述眼部疾病、病症或病状有关的症状。在一方面中，减小的白三烯的量是减小的半胱氨酰白三烯的量。在一方面中，减小的白三烯的量是减小的LTB4的量。在一些实施例中，本文所述局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制白三烯的产生。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制白三烯的产生。
在一方面中，细胞因子参与本文所述眼部疾病、病症或病状的发病。在一些情形下，抑制FLAP使得可减少至少一种细胞因子的产生。在一方面中，细胞因子为介白素4(IL-4)。减少IL-4使得可减少与所述眼部病症有关的症状。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制细胞因子的产生。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制细胞因子的产生。
在一方面中，本文所述眼部疾病、病症或病状的发病涉及眼泪分泌液(例如，粘液、粘蛋白、脓汁或诸如此类)的产生。抑制FLAP使得可减少眼泪分泌液的产生。减少眼泪分泌液(例如粘液产生)使得可减少与所述眼部疾病、病症或病状有关的症状。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物，并抑制哺乳动物的眼中粘液和/或粘蛋白的产生。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制哺乳动物的眼中粘液和/或粘蛋白的产生。
在一方面中，本文所述眼部疾病、病症或病状的发病涉及某些称为粘蛋白的糖基化蛋白的产生。抑制FLAP使得可减少粘蛋白的产生。减少粘蛋白产生使得可减少与所述眼部疾病、病症或病状有关的症状。在一方面中，减小的粘蛋白的量是减小的分泌粘蛋白的量。在一方面中，所分泌粘蛋白包含MUC4和MUC7蛋白。在另一方面中，减小的粘蛋白的量是减小的凝胶形成性粘蛋白的量。在一方面中，形成凝胶的粘蛋白包含MUC5-AC蛋白。在另一方面中，减小的粘蛋白的量是减小的膜相关粘蛋白的量。在一方面中，膜相关粘蛋白包含MUC1和MUC16蛋白。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制哺乳动物的眼中粘蛋白的蛋白合成。在其它实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制哺乳动物的眼中粘蛋白的转译后修饰(例如糖基化)。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并增加哺乳动物的眼中粘蛋白的蛋白降解。
FLAP抑制剂
在一方面中，FLAP抑制剂化合物选自本文或业内所揭示的FLAP抑制剂化合物。
在一方面中，FLAP抑制剂化合物为式(I)化合物、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物：
Figure BPA00001390700500081
其中，
A为CH或N；
R1为H、-F、-Cl、-Br、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C1-C4氟烷基；
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。
在一方面中，A为CH。在另一方面中，A为N。在一方面中，R1为-F、-Cl、-Br、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C1-C4氟烷基。在一方面中，R1为-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。
在一方面中，R1为H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。在另一方面中，R1为-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在另一方面中，R1为-CH3。
在一方面中，R2为C1-C4烷基。在另一方面中，R2为-CH3或-CH2CH3。在另一方面中，R2为-CH3。
在一方面中，R1为-CH3且R2为-CH3。在一方面中，A为CH，R1为-CH3，且R2为-CH3。
在一方面中，FLAP抑制剂化合物为3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)或3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物B)、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物。在一方面中，FLAP抑制剂化合物为化合物A、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物。
在另一方面中，FLAP抑制剂化合物为式(II)化合物、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物：
Figure BPA00001390700500091
其中，
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R3为经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基。
在一方面中，R2为C1-C4烷基。在另一方面中，R2为-CH3或-CH2CH3。在另一方面中，R2为-CH3。在另一方面中，R2为-CH2CH3。
在一方面中，R3为在环中含有至少一个N原子的经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基。在一方面中，R3为在环中含有至少一个N原子的经取代或未经取代的单环或双环C3-C10杂环烷基。
在一方面中，R3为选自以下的经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基：喹嗪基、二氧杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、噻嗪基、四氢吡啶基、哌嗪基、恶嗪酮基(oxazinanonyl)、二氢吡咯基、二氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢恶唑基、环氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑啶基、咪唑啶酮基、吡咯烷酮基、二氢呋喃酮基、二氧戊环酮基(dioxolanonyl)、噻唑啶基、哌啶酮基、四氢萘啶基、四氢喹啉基、四氢噻吩基、二氢吲哚基和硫氮杂环庚烷基。
在一方面中，R3为选自以下的经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基：哌啶基、吗啉基、噻嗪基、四氢吡啶基、哌嗪基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、吡咯烷基、吡唑啶基、咪唑啶酮基、吡咯烷酮基、噻唑啶基、哌啶酮基、四氢萘啶基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。
在一方面中，R3为选自以下的经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。
在一方面中，R3为选自以下的经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。在一方面中，R3为经取代或未经取代的吡咯烷基和二氢吲哚基。在一方面中，R3为经取代或未经取代的二氢吲哚基。
在其它或替代性实施例中，R3选自由以下组成的群组：
Figure BPA00001390700500101
R4为H、-C(＝O)R5或-SO2-C1-C4烷基；R5为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的杂芳基或-O-C1-C4烷基。
在其它或替代性实施例中，R3选自由以下组成的群组：
Figure BPA00001390700500102
在一方面中，R3为
Figure BPA00001390700500103
在一方面中，R4为-C(＝O)R5。
在其它或替代性实施例中，R3选自由以下组成的群组：
Figure BPA00001390700500104
在其它或替代性实施例中，R3选自由以下组成的群组：
Figure BPA00001390700500105
在一方面中，R3为
Figure BPA00001390700500106
在一方面中，R5为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、经取代或未经取代的苯基或-O-C1-C4烷基。在另一方面中，R5为-CH3、CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-OC(CH3)3。在另一方面中，R5为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-OC(CH3)3。在又一方面中，R5为-CH3。
在一方面中，式(II)化合物具有下列结构：
Figure BPA00001390700500111
在一方面中，FLAP抑制剂化合物为3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物C)或3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物K)、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物。在一方面中，FLAP抑制剂化合物为化合物C、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物。在一方面中，FLAP抑制剂化合物为化合物K、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物。
在一方面中，FLAP抑制剂选自阐述于以下中的化合物：美国专利申请案第11/538,762号(颁布为US 7,405,302)、美国专利申请案第12/131,828号、美国专利申请案第11/553,946号(公开为2007/0105866)、美国专利申请案第11/925,841号、美国专利申请案第12/089,706号、美国专利申请案第12/089,707号、美国专利申请案第12/092,570号、美国专利申请案第11/744,555号(公开为2007/0219206)、美国专利申请案第11/746,010号(公开为2007/0225285)、美国专利申请案第11/745,387号(公开为2007/0244128)、美国专利申请案第12/257,876号、美国专利申请案第61/055,887号、美国专利申请案第61/055,899号、国际专利申请案第PCT/US07/86188号、WO07/047207、WO07/056021、WO07/056220、WO07/056228、国际专利申请案第PCT/US08/62310号、国际专利申请案第PCT/US08/062793号、国际专利申请案第PCT/US08/62580号、国际专利申请案第PCT/US2008/052960号、国际专利申请案第PCT/US08/81190号、国际专利申请案第PCT/US08/76225号；其全部内容均以引用方式并入本文中。
在一方面中，FLAP抑制剂选自：MK886(也称为3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)、MK591(也称为3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)、DG031(也称为BAY X1005、环戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸)、化合物A(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；如美国专利申请案第11/553,946号中所述制得)、化合物B(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；如美国专利申请案第11/553,946号中所述制得)、化合物C(3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸；如WO 07/056220中所述制得)、化合物D(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；参见美国专利申请案第11/553,946号的化合物2-19)、化合物E(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；参见美国专利申请案第11/553,946号的化合物2-107)、化合物F(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；参见美国专利申请案第11/553,946号的化合物2-197)、化合物G(2-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸，参见美国专利申请案第11/744,555号的化合物4-38)、化合物H(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；参见美国专利申请案第11/553,946号的化合物2-73)、化合物I(3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；参见WO 07/056220的化合物1-2)、化合物J(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸；参见美国专利申请案第11/553,946号的化合物2-201)；3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物K)、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物。
在另一方面中，FLAP抑制剂选自以下中所述的化合物：美国专利第4,929,626号、第4970215号、第5,081,138号、第5,095,031号、第5,204,344号、第5,126,354号、第5,221,678号、第5,229,516号、第5,272,145号、第5,283,252号、第5,288,743号、第5,292,769号、第5,304,563号、第5,399,699号、第5,459,150号、第5,512,581号、第5,597,833号、第5,668,146号、第5,668,150号、第5,691,351号、第5,714,488号、第5,783,586号、第5,795,900号和第5,843,968号，关于所述FLAP抑制剂的揭示内容其各自以引用方式并入本文中。
FLAP抑制剂化合物的其它形式
在一些实施例中，治疗剂(例如FLAP抑制剂化合物和/或第二治疗剂)以医药上可接受的盐形式存在于医药组合物中。在一些实施例中，通过使FLAP抑制剂化合物与酸进行反应来获得医药上可接受的盐。在一些其它实施例中，通过使FLAP抑制剂化合物与碱进行反应来获得医药上可接受的盐。在其它实施例中，治疗剂以游离酸或游离碱形式用于制备本文所述的医药组合物。医药上可接受的盐的类型包含但不限于：(1)酸加成盐，通过使游离碱形式的化合物与医药上可接受的酸进行反应而形成：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸和诸如此类；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双环-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸和诸如此类；(2)在存于母体化合物中的酸性质子由金属离子代替时形成的盐，所述金属离子为(例如)碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子。在一些情形下，使本文所述的FLAP抑制剂化合物与有机碱进行反应，所述有机碱为(例如但不限于)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲基胺。在其它情形下，使本文所述的FLAP抑制剂化合物与氨基酸形成盐，所述氨基酸为(例如但不限于)精氨酸、赖氨酸和诸如此类。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受无机碱包含但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠和诸如此类。在其它情形下，本文所述的FLAP抑制剂化合物形成钠盐且以钠盐形式使用。
在一些实施例中，本文所述的FLAP抑制剂化合物包含其溶剂加成形式或晶体形式、尤其溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，且可在使用医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇和诸如此类)结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇合物。
在一些实施例中，本文所述的FLAP抑制剂化合物拥有一个或一个以上的立体中心，且每一中心以R或S构型独立存在。本文提供的化合物包含所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其合适混合物。
在一些实施例中，本文所揭示FLAP抑制剂化合物上的位点对各种代谢反应敏感。因此，在代谢反应位置处纳入适当取代基会可将代谢路径减少、降到最少或消除。在具体实施例中，用以降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当取代基为(仅举例来说)卤素、氘或烷基。
在一些实施例中，本文所述的FLAP抑制剂化合物以同位素方式(例如使用放射性同位素)或通过另一其它方式进行标记，包含但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。在一些实施例中，本文所述的FLAP抑制剂化合物为用同位素标记的化合物，除一个或一个以上原子由原子量或质量数不同于自然界中常见原子量或质量数的原子代替外，这些化合物与本文所提供多个式和结构中所述的化合物相同。在一些实施例中，一个或一个以上氢原子由氘代替。在一些实施例中，本文所述化合物上的代谢位点经氘化。在一些实施例中，使用氘进行取代会提供某些源于较大代谢稳定性的治疗优点，例如，增加活体内半衰期或减小剂量需求。
在本说明书通篇中，所属领域技术人员可选择基团和其取代基以提供稳定部分和化合物。
眼部疾病、病症或病状
在某些实施例中，本文阐述投与眼的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状。本文所用的眼部疾病、病症或病状包含眼或其相关组织的任一异常状态。在某些情形下，眼部疾病、病症或病状是由以下原因引起：免疫病症(例如自身免疫病症)、增殖病症、与过敏原和/或刺激物接触、成纤维细胞病症(例如，创伤(例如，手术)后的瘢痕形成)或其组合。眼部疾病、病症或病状包含但不限于年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在与过敏原和/或刺激物和/或感染剂接触之前或之后投与。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的FLAP抑制剂的局部调配物是在与过敏原和/或刺激物和/或感染剂接触之前或之后与抗组胺剂和/或肥大细胞稳定剂组合投与。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在物理创伤(例如，手术)之前或之后投与。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为结膜炎。在某些情形下，结膜炎源于暴露于过敏原。在某些情形下，结膜炎源于细菌、病毒或衣原体感染。在某些情形下，白三烯和/或细胞因子可调介一些或全部与结膜炎有关的症状。在一方面中，细胞因子为IL-4。在一方面中，与结膜炎有关的症状包含但不限于血管扩张、水肿、充血。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与结膜炎有关的白三烯和/或IL-4的浓度，并进一步治疗结膜炎。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，抗组胺剂、肥大细胞稳定剂、DP2受体拮抗剂)可治疗结膜炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为角膜炎。本文所用的角膜炎是特征在于角膜炎症的病症。在某些情形下，白三烯和/或细胞因子可调介一些或全部与角膜炎有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与角膜炎有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗角膜炎。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，DP2受体拮抗剂)以治疗角膜炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为角膜结膜炎(即，结膜炎和角膜炎(即，角膜炎症)的组合)。在某些情形下，白三烯和/或细胞因子可调介一些或全部与角膜炎和结膜炎有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与角膜炎和结膜炎有关的白三烯的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗角膜结膜炎。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)可治疗角膜炎和结膜炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为睑缘炎。本文所用的睑缘炎为特征在于睑缘炎症的眼部疾病、病症或病状。在某些情形下，白三烯和/或细胞因子可调介一些或全部与睑缘炎有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与睑缘炎有关的白三烯的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗睑缘炎。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)可治疗睑缘炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述疾病、病症或病状为睑缘结膜炎(即，结膜炎和睑缘炎(即，眼睑炎症)的组合)。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部与睑缘炎和结膜炎有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与睑缘炎和结膜炎有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗睑缘结膜炎。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)可治疗睑缘结膜炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为巩膜炎。本文所用的巩膜炎是特征在于巩膜炎症的病症。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部与巩膜炎有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与巩膜炎有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗巩膜炎。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，DP2受体拮抗剂)可治疗巩膜炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为巩膜外层炎。本文所用的巩膜外层炎是特征在于充血和结膜水肿的巩膜外层的炎性病症。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部与巩膜外层炎有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与巩膜外层炎有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗巩膜外层炎。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)可治疗巩膜外层炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为葡萄膜炎。本文所用的葡萄膜炎是葡萄膜的炎性病症。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部与葡萄膜炎有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与葡萄膜炎有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗葡萄膜炎。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、DP2受体拮抗剂)可治疗葡萄膜炎。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为薛格连氏综合症。在某些情形下，薛格连氏综合症是免疫细胞攻击并破坏产生眼泪的外分泌腺的自身免疫病症。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部有助于发生薛格连氏综合症的因子(例如，白细胞到泪腺管的趋化性)。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部与格雷夫斯氏眼病有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与薛格连氏综合症有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗薛格连氏综合症。在一些实施例中，抑制FLAP活性可抑制白细胞到泪腺管的趋化性。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，DP2受体拮抗剂)可治疗薛格连氏综合症。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为格雷夫斯氏眼病(也称为格雷夫斯氏甲状腺相关性或内分泌性突眼或眼球突出)。格雷夫斯氏眼病是影响眼眶的自身免疫炎性病症。在某些情形下，免疫系统可鉴别促甲状腺素受体(TSH-R)(抗原)并对其进行攻击。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部有助于发生格雷夫斯氏眼病的因子(例如，白细胞到眼眶的趋化性)。在某些情形下，白三烯可调介一些或全部与格雷夫斯氏眼病有关的症状(例如，血管扩张、水肿、充血)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与格雷夫斯氏眼病有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗格雷夫斯氏眼病。在一些实施例中，抑制FLAP活性可抑制白细胞到泪腺管的趋化性。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗血管扩张、水肿、充血或其组合。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，类固醇抗炎剂、DP2受体拮抗剂)可治疗格雷夫斯氏眼病。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为大疱性病症。在某些情形下，大疱性病症的特征在于会形成大水疱(即，流体在组织中的细胞之间积累)。在某些情形下，大疱性病症为自身免疫病症。在某些情形下，白三烯可调介大水疱的形成(例如，诱导血浆从毛细血管渗出到组织)。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与大疱性病症有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在一些实施例中，抑制FLAP活性可治疗大疱性病症。在一些实施例中，抑制FLAP活性可抑制血浆从毛细血管到组织的渗出。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，DP2受体拮抗剂)可治疗大疱性病症。
在一些实施例中，投与本文所揭示投与眼的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为瘢痕形成。在某些情形下，疤痕是自过度产生胶原产生的纤维组织区域。在某些情形下，伤口愈合包括成纤维细胞迁移到损伤位点。在某些情形下，成纤维细胞会沉积胶原。在某些情形下，成纤维细胞在伤口位点处沉积过量胶原，从而产生疤痕。在某些情形下，白三烯可调节成纤维细胞的活性。在某些情形下，白三烯用作成纤维细胞的趋化性剂。在某些情形下，抑制白三烯活性使得可抑制与瘢痕形成有关的白细胞的活性和/或迁移。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与瘢痕形成有关的白三烯和/或细胞因子的浓度。在某些情形下，抑制FLAP活性可抑制与瘢痕形成有关的成纤维细胞的活性和/或迁移。在某些情形下，抑制FLAP可治疗瘢痕形成。在一方面中，瘢痕形成为前段瘢痕形成。在一方面中，瘢痕形成是另一眼部疾病、病症或病状的结果。在一方面中，瘢痕形成是另一眼部疾病、病症或病状(例如但不限于结膜炎、角膜结膜炎)的结果。在一方面中，在眼表面产生疤痕。在一方面中，本文所揭示包含FLAP抑制剂化合物的眼用调配物可治疗或预防在哺乳动物的眼表面上的瘢痕形成。在一方面中，本文所揭示包含FLAP抑制剂化合物的眼用调配物可治疗或预防在哺乳动物的眼中的手术后瘢痕形成。在一方面中，组合使用非类固醇抗炎剂(NSAID)与本文所揭示包含FLAP抑制剂化合物的眼用调配物来治疗与眼手术有关的疼痛和炎症。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，DP2受体拮抗剂)可治疗哺乳动物的眼中的瘢痕形成。
在一些实施例中，投与本文所揭示的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为黑素瘤(例如，眼内黑素瘤和/或结膜黑素瘤)。在某些情形下，黑素瘤为黑素细胞的增殖性病症。在某些情形下，白三烯刺激黑素细胞的生长。另外，在某些情形下，炎症会促进黑素瘤的生长。在某些情形下，白三烯可调介与黑素瘤有关的炎症。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与黑素瘤有关的白三烯和/或细胞因子的浓度，并减缓和/或抑制与眼内黑素瘤有关的黑素细胞的生长。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与黑素瘤有关的炎症。在某些情形下，抑制FLAP可治疗眼内黑素瘤和/或结膜黑素瘤。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，DP2受体拮抗剂)可治疗黑素瘤。
在一些实施例中，投与本文所揭示的局部调配物以治疗眼部疾病、病症或病状，其中所述眼部疾病、病症或病状为眼感染(例如，细菌、病毒或衣原体感染)。在某些情形下，感染可产生眼泪分泌液(例如，粘液、粘蛋白、脓汁或诸如此类)。在某些情形下，白三烯可调介受感染眼中粘液的产生。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与眼泪分泌液有关的白三烯和/或细胞因子的浓度，并减缓和/或抑制与眼部感染有关的粘液产生。在某些情形下，抑制FLAP活性可减小与眼感染有关的粘液产生。在某些情形下，抑制FLAP可治疗眼感染。在一些实施例中，组合投与FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如，抗菌剂、抗感染剂、DP2受体拮抗剂)可治疗眼感染。
某些术语
术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用。如本文所用，其意指任一哺乳动物。在一方面中，哺乳动物是人类。
本文所用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”和其它语法等效项包含减轻、消除、抑制、减少、改善、延迟病症和/或病症症状的发作、阻止其进展和/或诱导其消退。所述术语也包含病症的预防性治疗。所述术语进一步包含达成任一治疗益处。治疗益处意指根除或改善所治疗潜在病症和/或根除或改善与潜在病症有关的一个或一个以上生理学症状，从而在个体中观察到有所改良。
本文所用的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”和其它语法等效项包含抑制(阻止或停止)病症发生和/或抑制(阻止或停止)病症的进一步进展。这些术语意欲包含预防。对于预防性益处来说，将本文所揭示调配物投与处于发生特定病症风险的个体或报告有疾病的一个或一个以上生理学症状的个体或处于疾病复发风险的个体。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指为达成所需结果而投与的药剂(例如，FLAP抑制剂化合物)量，所述所需结果是(例如)将所治疗疾病、病症或病状的一个或一个以上症状减轻到一定程度。在某些情形下，结果为减少和/或减轻疾病的至少一种体征、症状或病因，或生物系统的任一其它所需变化。
本文所用的术语“投与(administer、administering、administration)”和诸如此类是指用于能够将FLAP抑制剂递送到生物作用的所需位点(例如，眼部病症位点)的方法。这些方法包含将FLAP抑制剂局部投与眼的任一适宜方法。
本文所用的术语“眼”包含(不限于)眼的外表面和内部、与眼接触的血管、眼眶和眼窝、眼周围的表皮表面和组织、眼睑、睫毛和眼周围的脂肪沉积物。
投与眼的局部调配物
在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物有利于将FLAP抑制剂化合物递送到眼或其相关组织以获得局部效应(即，限于眼或其相关组织的效应)。在某些情形下，局部投与FLAP抑制剂化合物可减少或消除与全身性投与FLAP抑制剂有关的副作用。
在一些实施例中，将投与眼的FLAP抑制剂调配成溶液、悬浮液(例如，水性悬浮液)、软膏、凝胶、乳膏、脂质体、非离子表面活性剂囊泡、药质体、纳米颗粒或其组合。在一些实施例中，通过植入、插入(例如，通过不溶性插入物或可溶性插入物)、注射、喷雾、洗涤或其组合来投与局部投与眼的FLAP抑制剂。
在一些实施例中，将局部投与眼的FLAP抑制剂调配成溶液、悬浮液、乳膏、洗剂、软膏和/或凝胶。在一实施例中，以可施加于哺乳动物(包含人类)的眼(或其相关组织)的滴眼剂形式来投与FLAP抑制剂。在一实施例中，以可施加于哺乳动物(包含人类)的眼(或其相关组织)的洗眼剂形式来投与FLAP抑制剂。
溶液和悬浮液
在某些实施例中，本文揭示投与眼的局部调配物，其中所述投与眼的局部调配物呈溶液形式。在某些实施例中，本文揭示投与眼的局部调配物，其中所述投与眼的局部调配物呈悬浮液形式。在某些情形下，溶液或悬浮液使组织再水合，且由此可用于特征在于水合作用损失或减弱的眼部疾病、病症或病状。在某些情形下，溶液是投与(注射到)眼的可注射溶液。
乳膏和洗剂
在某些实施例中，本文揭示投与眼的局部调配物，其中所述投与眼的局部调配物呈乳膏形式。在某些情形下，乳膏为半固体(例如，软固体或稠液体)调配物，其包含分散于水包油型乳液或油包水型乳液中的FLAP抑制剂化合物。在某些实施例中，本文揭示投与眼的局部调配物，其中所述投与眼的局部调配物呈洗剂形式。在某些情形下，洗剂为流体乳液(例如，水包油型乳液或油包水型乳液)。在一些实施例中，洗剂和/或乳膏的疏水性组份来源于动物(例如，羊毛脂、鳕鱼肝油和龙涎香)、植物(例如，红花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、鲱鱼油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、大豆油、菜籽油、亚麻籽油、米糠油、松油、芝麻油或向日葵籽油)或石油(例如，矿物油或凡士林)。
在某些情形下，洗剂和乳膏对于眼部疾病、病症或病状具有“干燥”作用(例如，从眼和/或其相关组织渗出的一些或全部流体可混溶于软膏中)，且由此可用于特征在于流体渗出的眼部疾病、病症或病状。
软膏
在某些实施例中，本文揭示投与眼的局部调配物，其中所述投与眼的局部调配物呈软膏形式。在某些情形下，软膏是在体温(包含眼和/或其相关组织的温度)下软化或融化的半固体制剂。在某些情形下，软膏可使组织再水合且由此可用于特征在于水分损失的眼部疾病、病症或病状。
凝胶
在某些实施例中，本文揭示投与眼的局部调配物，其中所述投与眼的局部调配物呈凝胶形式。在某些情形下，凝胶为由分散于液体中的大有机分子的分散液组成的半固体(或半刚性)系统。在某些情形下，凝胶可溶于水且使用温水或生理盐水去除。在某些情形下，凝胶可使组织再水合且由此可用于特征在于水分损失的眼部疾病、病症或病状。
眼可接受的递送装置
在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是通过可插入眼与眼睑之间或结膜囊中的装置来投与或递送，其中所述装置可释放FLAP抑制剂。在一些实施例中，将本文所揭示投与眼的局部调配物释放到浸泡角膜表面的泪液中，或直接释放到角膜本身中，固体物件通常与所述角膜紧密接触。可将任何适宜装置用于本文所揭示投与眼的局部调配物和本文所揭示方法中(例如，埃格特施加器(eyegate applicator))。
在一些实施例中，通过点眼药器来投与或递送本文所揭示投与眼的局部调配物。点眼药器包含业内已知的任一者，例如包括圆柱筒的常规点眼药器，所述筒在压力下变形时会计量剂量并递送到眼。其它类型的点眼药器包含阐述于以下中的点眼药器类型：美国专利第5,514,118号、第5,584,823号、第5,059,188号、第4,834,727号、第4,629,456号和第4,515,295号，关于点眼药器装置的揭示内容其均以引用方式并入。
眼可接受的可注射储积制剂
在一些实施例中，通过可注射储积制剂来投与或递送本文所揭示投与眼的局部调配物。本文所用的储积制剂为受控释放的调配物，其可植入眼或其相关组织(例如，巩膜)中(例如经皮下、经肌内、经玻璃体内或经结膜下)。FLAP抑制剂与受控释放基质的比率和所用基质的性质可控制药物释放的速率。
在一些实施例中，通过在生物可降解聚合物中形成FLAP抑制剂的微胶囊化基质(也称为微胶囊基质)来调配储积制剂。在一些实施例中，通过将FLAP抑制剂包裹入脂质体或微乳液中来调配储积制剂。
眼可接受的赋形剂
在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物包括一种或一种以上赋形剂，包含载剂、眼泪替代物、张力增强剂、pH调节剂、防腐剂、澄清剂、粘度增强剂和增溶剂。
在一些实施例中，调配成溶液、悬浮液、软膏、凝胶、乳膏、脂质体、非离子表面活性剂囊泡、药质体、纳米颗粒或其组合形式的投与眼的FLAP抑制剂包括一种或一种以上载剂。眼用可接受的载剂的实例包含但不限于水、水和水可混溶性溶剂(例如C1-至C7烷醇)的混合物；包括0.5到5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油；天然产物，包含明胶、海藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶；淀粉衍生物，包含乙酸淀粉和羟丙基淀粉；和其它合成产物，包含聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷、聚丙烯酸(例如中性卡波普(Carbopol))或所述聚合物的混合物。
在一些实施例中，投与眼的局部调配物包括一种或一种以上眼泪替代物。眼泪替代物可促进眼组织上的良好润湿性、调配物的润滑和扩散。眼泪替代物也不会给使用者带来不适。在某些情形下，眼泪替代物包括本文所揭示的一种或一种以上载剂。在其它情形下，眼泪替代物为除载剂外的其它赋形剂。实例性眼泪替代物包含但不限于单体多元醇，包含甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，包含聚乙二醇；纤维素酯，包含羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟基丙基纤维素；右旋糖酐，包含右旋糖酐70；水溶性蛋白，包含明胶；乙烯基聚合物，包含聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚维酮(povidone)；和卡波姆(carbomer)，包含卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P；和业内已知的任一其它眼泪替代物。其它市售眼泪替代物包含但不限于纤维素酯，例如倍然眼泪(Bion Tears)
Figure BPA00001390700500221
潇莱威(Celluvisc)根特拉(Genteal)
Figure BPA00001390700500223
奥科口特(OccuCoat)
Figure BPA00001390700500224
复新眼液(Refresh)
Figure BPA00001390700500225
特拉根(Teargen II)
Figure BPA00001390700500226
泪然(Tears Naturale)天然眼泪II(Tears Natural II)
Figure BPA00001390700500228
泪然人工泪液(Tears Naturale Free)
Figure BPA00001390700500229
和特拉眼泪(TheraTears)
Figure BPA000013907005002210
和聚乙烯醇，例如阿瓦眼泪(Akwa Tears)
Figure BPA000013907005002211
贺颇眼泪(HypoTears)莫斯特埃(Moisture Eyes)
Figure BPA000013907005002213
姆因鲁听(Murine Lubricating)
Figure BPA000013907005002214
和维森眼泪(Visine Tears)
Figure BPA000013907005002215
石蜡眼泪替代物包含拉里鲁比(Lacri-Lube)软膏。用作眼泪替代物的其它市售软膏包含鲁瑞氟斯PM(Lubrifresh PM)
Figure BPA000013907005002217
莫斯特埃PM
Figure BPA000013907005002218
和复新眼液PM(Refresh PM)
Figure BPA000013907005002219
投与眼的局部调配物具有眼用可接受的张力。在某些情形下，泪液具有等效于0.9％氯化钠溶液或2.5％甘油溶液的等张值。在某些情形下，等效于约0.6％＞到约1.8％＞氯化钠的等张值适于局部投与眼。在某些情形下，本文所揭示投与眼的局部调配物具有约200到约600mOsm/L的重量摩尔渗透压浓度。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物具有低渗性且由此需要添加任一适于获得适当张力范围的试剂。可调节张力的眼用可接受的物质包含离子型和非离子型张力剂。离子型张力剂的非限制性实例为碱金属或碱土金属卤化物，例如，CaCl2、KBr、KCl、LiCl、Nal、NaBr或NaCl、Na2S2O3、NaHSO4、Na2SO4或硼酸。另一离子型张力剂为硫酸铵。非离子型张力增强剂为(例如)尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或右旋糖。
在一些实施例中，投与眼的局部调配物包括一种或一种以上pH调节剂。在某些情形下，本文所揭示投与眼的局部调配物具有约4.0到约8.0的pH范围。在某些情形下，投与眼的调配物具有等效于泪液的pH。pH调节剂包含但不限于硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS和各种混合磷酸盐缓冲剂(包含Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的组合)和其混合物。
投与眼的局部调配物具有眼用可接受的澄清度。在某些情形下，缺乏适宜澄清度的调配物会干扰眼的适当功能。眼用可接受的澄清剂的实例包含但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或其组合。
在一些实施例中，投与眼的局部调配物包括眼用可接受的粘度增强剂。在某些情形下，粘度增强剂会增加本文所揭示调配物在眼中保持的时间。在某些情形下，增加本文所揭示调配物在眼中保持的时间使得可获得更大的药物吸收和效应。粘膜粘着剂聚合物的非限制性实例包含羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠、右旋糖酐、透明质酸和其盐和硫酸软骨素和其盐。
在一些实施例中，将本文所揭示投与眼的局部调配物投与或递送到眼后段(例如，视网膜、脉络膜、玻璃质和视神经)。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物(递送到眼后部)包括增溶剂，例如，硫酸葡聚糖和/或环糊精。可使用的硫酸葡聚糖包含但不限于硫酸右旋糖酐、硫酸环糊精和β-1，3-硫酸葡聚糖、其天然产物和衍生物或可暂时结合含有成纤维细胞生长因子(FGF)的组织并保持于其中(从而改进药物的稳定性和/或溶解性和/或改进本文所揭示投与眼的局部调配物的渗透和眼部吸收)的任一化合物。可用作增溶剂的环糊精衍生物包含但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α环糊精、磺丁基醚β-环糊精。
在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物包括防腐剂。向调配物中添加防腐剂以预防微生物(例如真菌或细菌)的生长或破坏所述微生物。适用于投与眼的局部调配物的防腐剂实例包含但不限于季铵盐，例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)(N-苄基-N-(C8-C18烷基)-N，N-二甲基氯化铵)、苯佐氯铵(benzoxonium chloride)或诸如此类；硫代水杨酸的烷基汞盐，包含硫柳汞(thiomersal)、硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)、乙酸苯汞(phenylmercuric acetate)和硼酸苯汞(phenylmercuric borate)；过硼酸钠、亚氯酸钠；对羟基苯甲酸，包含(例如)对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇，包含(例如)氯丁醇、苄基醇或苯基乙醇；胍衍生物，包含(例如)氯己定或聚六亚甲基双胍、过硼酸钠、吉马(Germal)
Figure BPA00001390700500231
II或山梨酸。
以任一适宜方式来调配本文所揭示投与眼的局部调配物。预计本文所揭示的FLAP抑制剂可使用任一适宜技术、载剂和/或赋形剂。关于本文所述投与眼的局部调配物，可参见卡由LP.(Kaur，LP.)、坎瓦M.(Kanwar，M.)，药物开发工业制药学(Drug DevIndustrial Pharmacy)，2002，28，473-493；兰J.C(Lang，J.C)，先进药物递送评论(AdvDrug Delivery Rev.)，1995，16，39-43；雷明顿(Remington)：医药科学与实践(The Scienceand Practice of Pharmacy)，第19版，(伊斯顿，宾夕法尼亚州(Easton，Pa.)：麦克出版公司(Mack Publishing Company)，1995)；胡佛约翰E.(Hoover，John E.)，雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1975；李伯曼H.A.(Liberman，H.A.)和拉赫曼L.(Lachman，L.)编辑，医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，马塞尔戴克(Marcel Decker)，纽约，1980；和医药剂型与药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第17版，(利平科特威廉斯(Lippincott Williams)和威尔金斯(Wilkins)1999)，关于所述揭示内容其以引用方式并入本文中。
投药
在某些实施例中，本文揭示投与眼的局部调配物，其中投与所述投与眼的局部调配物以进行预防性和/或治疗性治疗。在某些情形下，对于此应用有效的量将取决于以下因素：疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗法、个体的健康状况和药物反应和治疗医师的判断。在一些实施例中，剂量为约0.001重量％到约10重量％。
任选地将本文所述化合物投与眼的任一部分中，此通常称为“眼部投与”。眼部投与眼涵盖但不限于眼内注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、眼周投与、结膜下注射液、眼球后注射液、前房内注射液(包含注射到前房或玻璃体房)、特农下(sub-Tenon′s)注射液或植入物、眼用溶液、眼用悬浮液、眼用软膏、眼植入物和眼插入物、眼内溶液、使用离子电渗、纳入外科灌洗液和包装(仅举例来说，插入穹窿中的饱和棉拭子)。
投与本文所揭示投与眼的局部调配物通常可使FLAP抑制剂与通过至少一部分FLAP抑制剂的角膜直接接触。在某些情形下，本文所揭示投与眼的局部调配物在眼中的有效滞留时间为约2小时到约24小时、更通常约4小时到约24小时且最通常约6小时到约24小时。
投与眼的有用局部调配物可为水溶液、悬浮液或溶液/悬浮液，其可呈现为滴眼剂形式。可通过设定数量的滴剂将所需剂量投与眼中。举例来说，对于25μl的滴剂体积，投与1-6滴剂将递送25-150μl本文所揭示投与眼的局部调配物。水性调配物通常含有约0.01％到约50％、更通常约0.1％到约20％、更通常约0.2％到约10％、且最通常约0.5％到约5％重量/体积的FLAP抑制剂。
在一些实施例中，投与眼的局部调配物是通过以下方式来投与：将一个或一个以上剂量的溶液、悬浮液、凝胶、软膏、乳膏或洗剂放置于接触镜上，并插入所述镜并且保持规定时间(例如15分钟到4小时)，且每天可重复1到4次。接触镜投药具有许多优点，例如优先在角膜内吸收，使剂量利用最大化，和将原本可能出现的轻度发红以及全身性吸收的远端风险降到最低。有用接触镜包含任一业内已知者且包含但不限于硬疏水性镜，包含聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)镜；软亲水性镜，包含羟乙基甲基丙烯酸甲酯镜；柔性疏水性镜，包含硅酮乙烯基吡咯烷酮；和刚性亲水性镜，包含乙酸丁酸纤维素镜。
在一些实施例中，如果眼部病症并未有所改良，则长期投与本文所揭示投与眼的局部调配物(即，在延长时间内，包含在个体生命的整个持续时间内)。在一些实施例中，如果眼部病症有所改进，则连续给予本文所揭示投与眼的局部调配物；另一选择为，可在某一时间期限内(即，“休药期”)暂时减小或暂时终止所投与FLAP抑制剂的剂量。在一些实施例中，休药期持续2天到1年，包含期间的所有整数值。在一些实施例中，休药期期间的剂量减小为约10％到约100％，包含期间的所有整数值。
在一些实施例中，如果眼部病症有所改进，则以维持剂量来投与本文所揭示投与眼的局部调配物。在一些实施例中，如果眼部病症有所改进，则以减小频率或减小剂量来投与本文所揭示投与眼的局部调配物。
在一实施例中，调配本文所揭示投与眼的局部调配物以即刻释放FLAP抑制剂。在一些实施例中，即刻或在1分钟或在5分钟内或在10分钟内或在15分钟内或在30分钟内或在60分钟内或在90分钟内释放FLAP抑制剂。
在一实施例中，调配本文所揭示投与眼的局部调配物以延迟(或控制)释放FLAP抑制剂。在一些实施例中，经超过以下的时间来释放FLAP抑制剂化合物：15分钟或30分钟或1小时或4小时或6小时或12小时或18小时或1天或2天或3天或4天或5天或6天或7天或10天或12天或14天或18天或21天或25天或30天或45天或2个月或3个月或4个月或5个月或6个月或9个月或1年。
在一些实施例中，调配本文所揭示投与眼的局部调配物以即刻和延迟(或控制)释放FLAP抑制剂。
组合疗法
在一方面中，本文所揭示的医药组合物和方法包含额外治疗剂。在一方面中，额外治疗剂为除FLAP抑制剂化合物外的治疗剂。
在一方面中，共投与(单独或在同一调配物中)本文所揭示包含FLAP抑制剂化合物的眼用调配物以及选自以下的治疗剂：抗生素(例如，硫酸多粘菌素B(polymyxin Bsulfate)/杆菌肽锌(bacitracin zinc)、多粘菌素B(polymyxin B)/新霉素(neomycin)/短杆菌肽(gramicidin)、多粘菌素B/甲氧苄啶(trimethoprim)、多粘菌素B/杆菌肽(bacitracin))、荧光喹诺酮(fluoroquinolone)(例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin))、氨基糖苷(例如妥布霉素(tobramycin)、阿奇霉素(azithromycin)、庆大霉素(gentamicin)、红霉素(erythromycin)、杆菌肽)、抗真菌剂(例如两性霉素B(amphotericin B)、伊曲康唑(intraconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole))、类固醇抗炎剂(例如，乙酸氟美松龙(fluorometholone acetate)、乙酸泼尼松龙(prednisolone acetate)、氯替泼诺碳酸乙酯、泼尼松龙磷酸钠(prednisolonesodium phosphate)、泼尼松龙钠(prednisolone sodium)、利美索龙(rimexolone)、乙酸氟美松龙)、非类固醇抗炎剂(例如，奈帕芬胺(nepafenac)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、溴芬酸(bromfenac)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、酮咯酸氨丁三醇、富马酸酮替芬(ketotifen fumarate))、抗组胺剂(例如，二富马酸依美斯汀(emedastine difumarate)、盐酸奥罗他定(olopatadine hydrochloride)、依匹斯汀HCl(epinastine HCl)、盐酸氮卓斯丁(Azelastine Hydrochloride)、富马酸酮替芬)、抗病毒剂(例如，阿昔洛韦(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、曲氟尿苷(trifluridine))、α激动剂(例如阿可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、比马前列素(bimatoprost))、β阻断剂(例如，盐酸倍他洛尔(betaxolol hydrochloride)、盐酸左布诺洛尔(levobunolol hydrochloride)、盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride)、美替洛尔(metipranolol)、马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)、半水合噻吗洛尔(timololhemihydrate))、碳酸酐酶抑制剂(例如，布林唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙酰唑胺(acetazolamide))、缩瞳剂(例如，氯乙酰胆碱、二乙氧膦酰硫胆碱(echothiophate))、前列腺素(例如，曲伏前列素(travoprost)、比马前列素、拉坦前列素(latanoprost))、血管生成抑制(例如，哌加他尼钠(pegaptanib sodium)、雷珠单抗(ranibizumab)、维替泊芬(verteporfin))、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂(例如，洛度沙胺氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多罗米钠(nedocromilsodium)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、吡嘧司特钾(pemirolast potassium))、环孢菌素和DP2拮抗剂。
在一些实施例中，将本文所揭示的包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与抗生素共投与(单独或在同一调配物中)。抗生素包含但不限于硫酸多粘菌素B/杆菌肽锌、多粘菌素B/新霉素/短杆菌肽、多粘菌素B/甲氧苄啶、多粘菌素B/杆菌肽、荧光喹诺酮类(例如，环丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星)、氨基糖苷类(例如妥布霉素、阿奇霉素、庆大霉素、红霉素、杆菌肽)。
在一些实施例中，将本文所揭示的包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与抗真菌剂共投与(单独或在同一调配物中)。抗真菌剂包含但不限两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。
在一些实施例中，将本文所揭示的包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与类固醇抗炎剂共投与(单独或在同一调配物中)。类固醇抗炎剂包含但不限于倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮(desoxycortone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、乙酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西缩松(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)/皮质醇(cortisol)、乙丙酸氢化可的松(hydrocortisoneaceponate)、丁丙酸氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、乙丙酸甲泼尼龙(methylprednisoloneaceponate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)和乌倍他索(ulobetasol)。
在一些实施例中，将本文所揭示的包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与非类固醇抗炎剂(NSAID)共投与(单独或在同一调配物中)。NSAID包含但不限于奈帕芬胺、酮咯酸(ketorolac)、溴芬酸、双氯芬酸(diclofenac)、酮咯酸、酮替芬(ketotifen)。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与抗组胺剂共投与(单独或在同一调配物中)。在一些实施例中，抗组胺剂包含但不限于氨来呫诺(amelexanox)、阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脱羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、诺柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、诺阿斯米唑(norastemizole)、奥洛他定(olopatadine)、哌香豆司特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、三甲泼拉嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)。在一些实施例中，抗组胺剂包含但不限于依美斯汀(emedastine)、奥洛他定、依匹斯汀、氮卓斯汀、酮替芬。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与抗病毒剂共投与(单独或在同一调配物中)。抗病毒剂包含但不限于阿昔洛韦、阿糖腺苷、曲氟尿苷。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与α激动剂共投与(单独或在同一调配物中)。α激动剂包含但不限于阿可乐定、溴莫尼定、比马前列素。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与β阻断剂共投与(单独或在同一调配物中)。β阻断剂包含但不限于倍他洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔、美替洛尔、噻吗洛尔。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与碳酸酐酶抑制剂共投与(单独或在同一调配物中)。碳酸酐酶抑制剂包含但不限于布林唑胺、多佐胺、乙酰唑胺。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与缩瞳剂共投与(单独或在同一调配物中)。缩瞳剂包含但不限于氯乙酰胆碱、二乙氧膦酰硫胆碱。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与前列腺素共投与(单独或在同一调配物中)。前列腺素包含但不限于曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与血管生成抑制剂共投与(单独或在同一调配物中)。血管生成抑制剂包含但不限于哌加他尼钠、雷珠单抗、维替泊芬。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与氯替泼诺碳酸乙酯共投与(单独或在同一调配物中)。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与肥大细胞稳定剂共投与(单独或在同一调配物中)。肥大细胞稳定剂包含但不限于洛度沙胺氨丁三醇、奈多罗米钠、色甘酸钠、吡嘧司特钾。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与环孢菌素共投与(单独或在同一调配物中)。
在一些实施例中，将本文所揭示包括FLAP抑制剂化合物的眼用医药组合物与DP2受体拮抗剂共投与(单独或在同一调配物中)。在一方面中，额外治疗剂为小分子DP2受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂选自揭示于以下中的化合物：国际专利申请案第PCT/US09/35174号(标题为前列腺素D2受体的拮抗剂(Antagonists ofProstaglandin D2 receptors))、国际专利申请案第PCT/US08/82056号(标题为PGD2受体的拮抗剂(Antagonists of PGD2 receptors))、国际专利申请案第PCT/US08/82082号(标题为PGD2受体的拮抗剂(Antagonists of PGD2 receptors))、国际专利申请案第PCT/US0932495号(标题为前列腺素D2受体的N，N-二取代的氨基烷基联苯拮抗剂(N，N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors))、国际专利申请案第PCT/US09/32499号(标题为“前列腺素D2受体的N，N-二取代的氨基烷基联苯拮抗剂(N，N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/33961号(标题为“用作前列腺素D2受体拮抗剂的环状二芳基醚化合物(Cyclic diaryl ether compounds as antagonists ofprostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/38291号(标题为“前列腺素D2受体的氨基烷基苯基拮抗剂(Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/49621号(标题为“前列腺素D2受体的拮抗剂(Antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/49631号(标题为“前列腺素D2受体的拮抗剂(Antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/58655号(标题为“前列腺素D2受体的杂芳基拮抗剂(Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/58663号(标题为“前列腺素D2受体的杂芳基拮抗剂(Heteroaryl antagonistsof prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/44219号(标题为“前列腺素D2受体的三环拮抗剂(Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/48327号(标题为“前列腺素D2受体的环烷烃[B]吲哚拮抗剂(Cycloaklane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/59256号(标题为“前列腺素D2受体的杂芳基拮抗剂(Heteroarylantagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/59891号(标题为“前列腺素D2受体的杂烷基联苯拮抗剂(Heteroalkyl biphenyl antagonists ofprostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/64630号(标题为“前列腺素D2受体的杂环拮抗剂(Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/63439号(标题为“前列腺素D2受体的环烷烃[B]氮杂吲哚拮抗剂(Cycloaklane[B]azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、国际专利申请案第PCT/US09/63438号(标题为“前列腺素D2受体的环烷烃[B]氮杂吲哚拮抗剂(Cycloaklane[B]azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors)”)、美国临时申请案第61/147,437号(标题为“前列腺素D2受体拮抗剂的中氮茚化合物(Indolozinecompounds as prostaglandin D2 receptor antagonists)”)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂选自AMG 009、AMG 853、WO 09/085177的化合物14、AZD1981、ODC9101(OC459)、OC499、OC1768、OC2125、OC2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2′-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632和TM3170、{2′-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、2′-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4′-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸和{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸。
在一些情形下，FLAP抑制剂化合物与DP2受体拮抗剂化合物在本文所述任一眼用调配物或方法中的量的比率为约10∶1到约1∶10。在一些情形下，FLAP抑制剂化合物与DP2受体拮抗剂化合物在本文所述任一眼用调配物或方法中的量的比率为约10∶1、约8∶1、约6∶1、约5∶1、约4∶1、约2∶1、约1∶1、约1∶2、约1∶4、约1∶5、约1∶6、约1∶8或约1∶10。
在一些实施例中，FLAP抑制剂和额外治疗剂存于同一医药组合物中。在一些实施例中，FLAP抑制剂和额外治疗剂存于单独医药组合物中。在一些实施例中，在同一时间投与FLAP抑制剂和额外治疗剂。在一些实施例中，在不同时间投与FLAP抑制剂和额外治疗剂。
实例
实例1：FLAP抑制剂的调配物
在一方面中，通过将FLAP抑制剂化合物溶于存于水中的10％β-羟丙基环糊精(BHPC)中来制备包含FLAP抑制剂化合物的水性眼用溶液。使用此调配物，下列化合物在1mg/mL下可溶：化合物A(Na盐)、化合物B(Na盐)、化合物C(Na盐)、化合物I(Na盐)、化合物J(Na盐)、化合物G(Na盐)。化合物F(Na盐)在1mg/mL下会形成浑浊溶液。
实例2：化合物A的溶液
使用下列组份调配适于投与眼的化合物A的溶液：
  化合物A   2.0g
  聚乙烯醇   1.5mL
  聚维酮   0.5g
  氯丁醇   0.5mL
  聚山梨醇酯20   1mL
  氯化钠(0.9％)   补足到100mL
实例3：化合物B的溶液
使用下列组份调配适于投与眼的化合物B的溶液：
  化合物B   2.0g
  苯扎氯铵   0.13g
  聚山梨醇酯80   1mL
  氯化钠(0.9％)   补足到100mL
实例4：化合物C的溶液
使用下列组份调配适于投与眼的化合物C的溶液：
  化合物C  1.5B
  羟乙基纤维素  0.8g
  苯扎氯铵  0.13g
  聚山梨醇酯20  1mL
  氯化钠(0.9％)  补足到100mL
实例5：评估向眼局部投与FLAP抑制剂化合物在减少过敏性结膜炎的体征和症状 中的效应的临床试验
使用单中心、双盲、随机化、双交叉、安慰剂对照研究来评估在结膜过敏原激发(CAC)后，向患有过敏性结膜炎(AC)的个体的眼局部投与FLAP抑制剂化合物的安全性和效能。每一受试者均接受积极治疗(例如，投与眼的FLAP抑制剂化合物的局部调配物)或安慰剂。
使年龄为18-65岁的任意性别的10名受试者参与研究。所有受试者均应具有眼部过敏(过敏性结膜炎或鼻炎结膜炎)的病史。应已通过以下方式来证实其过敏状态：(1)对于季节性或常年性过敏原的阳性皮肤剌痛测试结果，(2)对于相同过敏原的阳性眼部过敏原激发结果。
受试者不应患有青光眼、前部或后部葡萄膜炎、临床显著的睑缘炎、滤泡性结膜炎、虹膜炎或干眼病；不应患有糖尿病视网膜病变或进展性视网膜疾病；不应存在活性眼部感染；不应具有眼部疱疹感染的阳性史。还排除先前(在随机化之前2周内)使用任一全身性投与或眼部投与的皮质类固醇或任一全身性投与或眼部投与的肥大细胞稳定剂治疗的受试者；在随机化之前4周患有上呼吸道感染的受试者；或已在6个月内进行眼部手术的受试者或具有视网膜脱离史的受试者。育龄女性受试者必须具有有记载的阴性尿妊娠测试结果，且在研究过程中必须实施医学上已证实有效的避孕措施。从每一受试者获得书面知情同意。
结膜过敏原激发(CAC)方案
从患者获得人口统计史、病史和用药史。将用患者先前在皮肤测试后产生阳性反应的过敏原对合格患者实施两侧CAC。以递增浓度和10分钟之间隔滴入过敏原直到观察到阳性反应为止。然后患者和医师将使用5分式量表(0＝无到4＝失能)来评价眼部炎症的体征和症状：眼痒、流泪和发红/灼热感，在CAC后3、7和20分钟和12小时时评价每一症状。患者症状评分是由患者所评定的个别评分的总和。如通过0到20分钟时的AUC症状评分所测量，可确定诱导患者症状评分变化30％(PD 30)的过敏原浓度。然后每一患者将在第一交叉时期的第1天接受PD 30浓度的过敏原激发，且在第二交叉时期的第1天再次接受。每一患者将在过敏原激发后立即接受治疗(活性剂或安慰剂)。两个交叉时期之间间隔有7天的清洗期。
研究的主要终点是治疗组的患者症状评分(0到20分钟时的AUC症状评分)相对于安慰剂组的变化。次要终点包含个体眼部体征和症状(如由患者和医师所评价)、患者的总体评价、医师的总体评价、安全性和耐受性、鼻症状和眼泪分泌液中的生物标记物。
实例6：过敏性结膜炎的大鼠模型
使用过敏性结膜炎的大鼠模型测试向眼局部投与FLAP抑制剂化合物对发生过敏性结膜炎的效应。在第1天，通过将含有卵白蛋白(OVA，1mg)、明矾(2mg)和10l0灭活百日咳博德特菌(B.pertussis)细胞的0.6mL盐水注射到所有4个足垫中来对雄性威斯塔(wistar)大鼠(250-350g)实施敏化。5天后，通过在背部上的10个位点皮下注射含有OVA(0.5mg)的1ml盐水来加强。从第14天到第42天每天通过使用微量滴管将存于盐水中的OVA(10mg/ml，5μl)滴入双眼中来实施局部敏化。在第14到42天(如果适宜)使用全身性或眼用FLAP抑制剂来治疗大鼠。在选定日期于OVA后20min内计数眼搔痒行为的频率。在第14、21、28、35和42天于OVA激发后24小时时，将大鼠麻醉且取出结膜并使用10％中性缓冲福尔马林(formalin)固定。将4μm厚的额切面染色并对嗜酸性粒细胞进行计数。记录使用投与眼的FLAP抑制剂化合物进行局部治疗后对眼搔痒行为和结膜嗜酸性粒细胞的抑制，且使用格拉夫派得普锐斯(GraphpadPrizm)绘制图线。
实例7：RSV感染眼的小鼠模型
使用呼吸道合胞病毒(RSV)眼感染的小鼠模型来测试经眼施加FLAP抑制剂化合物对RSV诱导性眼部免疫病变的效应(比特科V(Bitko V)等人，病毒学杂志(J.Virol.)2007；81(2)：783-90；比特科V等人，自然医学(Nat.Med.)2005；11(1)：50-5)。以2μl体积使用60ng FLAP抑制剂化合物或媒剂(无菌盐水)来局部治疗每一小鼠的眼。在接种病毒后40min时且然后每天一次在方案的整个持续时间内(14天)滴入FLAP抑制剂化合物。
在眼中滴入病毒和抑制剂。从查理士河实验室(Charles River Laboratories)购买雌性BALB/c小鼠(6到8周龄)。在HEp-2细胞上生长RSV(龙株(Long strain)，血清型A)且在蔗糖层上纯化到浓度为1011PFU(比特科等人，自然医学11：50-55，2005)。根据需要，在使用前即刻于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释到浓度为104PFU/2μL。在假感染对照小鼠中使用以类似方式稀释的蔗糖溶液。通过腹膜腔内注射戊巴比妥(pentobarbital)(50mg/kg)来将小鼠麻醉，且将存于2μL PBS中的病毒滴到角膜表面上并使用闭合眼睑加以揉搓。将接种之日视为第0天。在即将施加之前将FLAP抑制剂化合物C在PBS中稀释到60ng/2μL，然后在第0天在RSV接种后40分钟时且然后在每一天施加2μL。
实验持续时间：每天目视检查眼，且在RSV接种后的下列天数的每一天采集数据：第2、4、6、8、9、10、12、14天＝总共8个时间点。每一数据点使用3只动物，即使用FLAP抑制剂化合物C治疗24只小鼠并使用媒剂对照治疗24只小鼠(在研究中总共使用48只小鼠)。
眼部病变。如先前所述(比特科V等人，病毒学杂志2007；81(2)：783-90)15；吉尔吉斯(Girgis)等人，眼科学和视觉科学研究(Invest.Ophthal.Vis.Sci.)44：1591-1597，2003)使用裂隙灯活组织显微镜评估眼部疾病。如下所述以0到5的量表对病变进行评分：0＝眼睛澄清；1＝眼角轻度发红；2＝中度发红和充血；3＝结膜和角膜充血且伴有睫状体部潮红；4＝广泛性充血，通常伴有一些粘液；5＝最广泛性充血，伴有粘液。以编码方式检查眼且读取者不知道所给予的治疗。图2绘示FLAP抑制剂化合物C对RSV眼部病变的效应。经眼施加FLAP抑制剂化合物C可减小在所有观察日期(即，RSV激发后第2-14天)中的病理学评分。经RSV处理的眼显示从第4天开始具有粘性残余物和粘蛋白累积且直到第8天时具有大量粘液累积。使用FLAP抑制剂化合物C治疗的感染眼在第8天时不具有粘性残余物和粘蛋白累积。
CysLT测量 使用保利通(polytron)匀浆器将眼组织在1-3ml溶解缓冲液(0.5％特瑞唐(Triton)-X-100、15mM Tris Cl pH 7.4)中均质化。将匀浆在4℃下以10,000xg离心10min且将上清液在-80℃下冻干，然后进行处理以用于白三烯提取。将上清液试样解冻并使用最终体积的10％冰冷甲醇沉淀，在冰上保持30分钟，然后以10,000xg离心15分钟。去除变形蛋白沉淀，且以处于标准曲线中线性部分上的适当稀释度使用分析设计(Assay Designs)试剂盒中所述程序以约30pg CysLT/mL的敏感度来分析含脂质上清液的CysLT(EIA方法)。图3绘示小鼠中在经眼施加RSV后眼匀浆中的CysLT增加和小鼠中在经眼施加RSV后化合物C对CysLT含量的效应。使用化合物C进行局部治疗可减小眼匀浆中CysLT的含量。
介白素-4(IL-4)的测量。使用上述眼提取物来测定提取物中IL-4的含量。图4绘示小鼠中在经眼施加RSV后眼匀浆中IL-4的增加和小鼠中在经眼施加RSV后FLAP抑制剂对IL-4含量的效应。使用化合物C进行局部治疗可减小眼匀浆中IL-4的含量。
RSV RNA和蛋白：如上所述在不同日期使用西方印迹(Western blot)和活病毒分析(空斑形成单位；pfu)在眼部组织中来分析RSV。通过RT-PCR来量化IL-5。测量眼和肺中的RSV RNA和蛋白(优诺威(Urnowey)等人，BMC微生物学(BMC Microbiol)6：26，2006)。
投与FLAP抑制剂化合物C会减少上述Th2细胞细胞因子IL-4的产生，但不会增加眼或肺中的病毒负荷。投与FLAP抑制剂化合物C不会增加眼或肺中的RSV mRNA或蛋白(图5)。化合物C可减少肺中的RSV。
眼感染最终会转移到肺中，从而引起标准呼吸感染。在一些情形下，眼用作RSV进入肺的侵入门户。因此，我们较为关注监测肺感染以确定经眼施加FLAP抑制剂化合物是否对肺中的病毒复制和病毒数量具有任何效应。收获小鼠肺组织，制备匀浆并对病毒滴度和西方印迹进行分析(松濑H(Matsuse H)等人，国际变态反应学(AllergologyInternational)2007；56：165-169；比特科V等人，病毒学杂志2007；81(2)：783-90。
统计学分析.对病理学评分和眼部CysLT和/或IL-4浓度实施双向方差分析(two-way ANOVA)，随后使用格拉夫派得普锐斯软件(格拉夫派得软件公司(GraphPadSoftware)，圣地亚哥(San Diego)，CA)实施邦弗朗尼事后分析(bonferroni post hocanalysis)。
本文所述实例和实施例具有阐释性目的，且所属领域技术人员所了解的各种修改或改变包含于本申请案的精神和范围内和随附权利要求书范围内。本文所用各部分标题仅出于组织目的，且不能理解为限制所述标的物。
实例8：小鼠亚慢性吸烟模型中的组合疗法
将BALB/c小鼠分组并使其在笼中适应24小时(第0天)。在8天内(第1天到第8天)，每天将对照组暴露于空气且将测试组暴露于来自7只非过滤香烟的烟雾中。从第1天开始且直到第13天，投与FLAP抑制剂化合物(3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙酸)(30mg/kg，每天两次)、DP2受体拮抗剂5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(10mg/kg，每天1次)或FLAP抑制剂化合物(3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙酸)(30mg/kg，每天两次)和DP2受体拮抗剂5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(10mg/kg，每天1次)的组合。在第14天，测试支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞、细胞因子、趋化因子(例如，KC、IL-17、MIP-2、IL-6)、粘蛋白和/或蛋白的流入量。还检查肺的历史情况。血浆浓度谷值示于下表中：
Figure BPA00001390700500351
Figure BPA00001390700500361
图6绘示FLAP抑制、DP2受体拮抗作用和FLAP抑制与DP2受体拮抗作用的组合对BALF中所存在的细胞(图6A)、嗜中性粒细胞(图6B)和淋巴细胞(图6C)的总数量的效应。在图6A中，*表示相对于空气P＜0.05，单向方差分析(one-way ANOVA)；在图6B中，*为相对于烟雾P＜0.05，单向方差分析以及塔奇分析(Tukey′s)，***为相对于空气P＜0.001，单向方差分析以及塔奇分析，“ns”为P＝0.055，单尾t-测试；且在图6C中，*为相对于烟雾P＜0.05，单尾t-测试。
图7绘示FLAP抑制剂、DP2受体拮抗剂和FLAP抑制剂与DP2受体拮抗剂的组合对BALF中的粘蛋白存在的效应。在图7A中，*表示相对于烟雾P＜0.05，单尾t-测试。在亚慢性吸烟小鼠模型中，FLAP抑制剂化合物与DP2受体拮抗剂化合物的组合对BALF中的粘蛋白分泌具有加性效应，即，FLAP抑制剂化合物与DP2受体拮抗剂的组合减小的BALF中的粘蛋白量多于单独使用每一化合物时的减小量。在一方面中，向眼局部投与FLAP抑制剂化合物(单独或与DP2受体拮抗剂组合)的效应(例如，以机械方式预期的效应)与在BALF中观察的效应相同。
本文所述实例和实施例具有阐释性目的，且所属领域技术人员所了解的各种修改或改变包含于本申请案的精神和范围内和随附权利要求书范围内。本文所用各部分标题仅出于组织性目的，且不能理解为限制所述标的物。

Claims (30)

1.一种眼用调配物，其包括有效治疗哺乳动物眼部疾病、病症或病状的量的FLAP抑制剂化合物和至少一种医药上可接受的适宜赋形剂，以提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、非离子表面活性剂囊泡(niosome)、药质体、软膏或凝胶。
2.根据权利要求1所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物抑制白三烯合成、拮抗白三烯受体、抑制介白素-4(IL-4)合成或抑制粘蛋白合成。
3.根据权利要求1所述的眼用调配物，其中所述眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病(Graves′ophthalmopathy)、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、病毒感染、薛格连氏综合症(
Figure FPA00001390700400011
syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(I)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
A为CH或N；
R1为H、-F、-Cl、-Br、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C1-C4氟烷基；
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。
5.根据权利要求4所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)或3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物B)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(II)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物：
Figure FPA00001390700400021
其中，
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R3为经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基。
7.根据权利要求6所述的眼用调配物，其中R3选自由以下组成的群组：
Figure FPA00001390700400022
R4为H、-C(＝O)R5或-SO2-C1-C4烷基；R5为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的杂芳基或-O-C1-C4烷基。
8.根据权利要求7所述的眼用调配物，其中所述式(II)化合物具有下列结构：
Figure FPA00001390700400031
9.根据权利要求8所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物C)、3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的局部调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(MK886)、3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(MK591)、环戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸(DG031；BAY XI005)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物B)、3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物C)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物D)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物E)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物F)、2-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸(化合物G)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物H)、3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物I)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物J)、3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
11.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的眼用调配物，其进一步包括治疗有效量的第二化合物，其中所述第二化合物为抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、肥大细胞稳定剂、环孢菌素(cyclosporine)或DP2拮抗剂。
12.一种治疗哺乳动物的眼部疾病、病症或病状的方法，其包括向患有眼部病症的所述哺乳动物的至少一只眼投与包括治疗有效量的FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物抑制白三烯合成、拮抗白三烯受体、抑制介白素-4(IL-4)合成或抑制粘蛋白合成。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述眼用调配物呈以下形式：溶液、悬浮液、软膏、凝胶、乳膏、脂质体、非离子表面活性剂囊泡、药质体、纳米颗粒或其组合。
15.根据权利要求12所述的方法，其中通过植入、插入、注射、喷雾、洗涤或其组合投与所述眼用调配物。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎、手术后炎症、手术后瘢痕形成或其组合。
17.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(I)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物：
Figure FPA00001390700400051
其中，
A为CH或N；
R1为H、-F、-Cl、-Br、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C1-C4氟烷基；
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)或3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物B)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
19.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(II)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物：
其中，
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R3为经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中R3选自由以下组成的群组：
R4为H、-C(＝O)R5或-SO2-C1-C4烷基；R5为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的杂芳基或-O-C1-C4烷基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述式(II)化合物具有下列结构：
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物C)、3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
23.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物选自：3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(MK886)、3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(MK591)、环戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸(DG031；BAY X1005)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物B)、3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物C)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物D)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物E)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物F)、2-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸(化合物G)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物H)、3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物I)、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物J)、3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
24.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其进一步包括向所述哺乳动物投与治疗有效量的选自以下的化合物：抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和DP2拮抗剂。
25.一种式(I)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物，
式(I)
其中，
A为CH或N；
R1为-F、-Cl、-Br、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-O-C1-C4烷基或-O-C1-C4氟烷基；
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述式(I)化合物为3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)或3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物B)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
27.一种式(II)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物，
Figure FPA00001390700400081
其中，
R2为C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R3为经取代或未经取代的单环或双环杂环烷基。
28.根据权利要求31所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：
Figure FPA00001390700400082
R4为H、-C(＝O)R5或-SO2-C1-C4烷基；R5为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的杂芳基或-O-C1-C4烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述式(II)化合物具有下列结构：
Figure FPA00001390700400091
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物为3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物C)或3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物K)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
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