CN102245024A - 二酰甘油酰基转移酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供包含至少四个环结构的酰胺，其是二酰甘油酰基转移酶的抑制剂并且用于治疗诸如肥胖症，II型糖尿病和代谢综合征的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及二酰甘油酰基转移酶抑制剂。该抑制剂有效用于治疗诸如肥胖症、II型糖尿病、异常脂肪血症和代谢综合征的疾病。
以下引用或依靠的所有文献通过引用明确地结合于此。
发明背景
甘油三酯或者三酰甘油是真核生物中能量贮存的主要形式。在哺乳动物中，主要在三种组织中合成这些化合物：小肠，肝和脂肪细胞。甘油三酯或者三酰甘油支持以下主要功能：饮食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中的贮存(参见，Subauste和Burant，Current Drug Targets-Immune(目前药物靶标-免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders(内分泌和代谢疾病)(2003)3，263-270)。
二酰甘油O-酰基转移酶，也称作甘油二酯酰基转移酶或者DGAT，是在甘油三酯合成中关键的酶。DGAT在从作为底物的1，2-二酰甘油(DAG)和长链脂肪酰基CoA合成三酰甘油中催化最后的和限速的步骤。因此，DGAT在细胞二酰甘油的代谢中起着关键的作用，并且对于甘油三酯生产和能量贮存体内平衡是特别重要的(参见，Mayorek等，European Journal ofBiochemistry(欧洲生物化学杂志)(1989)182，395-400)。
DGAT对于sn-1，2二酰甘油具有特异性，并且将接受各种各样的脂肪酰基链长度(参见，Farese等，Current Opinions in Lipidology(2000)11，229-234)。DGAT在脂肪细胞中的活性水平当它们在体外分化时提高，并且近来的证据表明：在脂肪组织中可以转录后调节DGAT(参见，Coleman等，Journal of Molecular Biology(分子生物学杂志)(1978)253，7256-7261和Yu等，Journal of Molecular Biology(分子生物学杂志)(2002)277，50876-50884)。主要在内质网中表达DGAT活性(参见，Colman，Methodsin Enzymology(酶学中的方法)(1992)209，98-104)。在肝细胞中，已经表明在内质网膜的胞质和内腔表面两者上表达DGAT活性(参见，Owen等，Biochemical Journal(生物化学杂志)(1997)323(pt 1)，17-21和Waterman等，Journal of Lipid Research(脂质研究杂志)(2002)43，1555-156)。在肝中，甘油三酯合成和在保留为胞质滴和分泌之间的分配的调节对于决定VLDL生产的速率具有首要的重要性(参见，Shelness和Sellers，CurrentOpinions in Lipidology(2001)12，151-157和Owen等，Biochemical Journal(生物化学杂志)(1997)323(pt 1)，17-21)。
已经克隆了两种形式的DGAT并且命名为DGAT1和DGAT2(参见，Cases等，Proceedings of the National Academy of Science，USA(美国科学院院刊)(1998)95，13018-13023，Lardizabal等，Journal of BiologicalChemistry(生物化学杂志)(2001)276，38862-38869和Cases等，Journal ofBiological Chemistry(生物化学杂志)(2001)276，38870-38876)。尽管两种酶都利用相同的底物，但是在DGAT1和DGAT2之间具有低同源性。尽管两种酶都被广泛地表达，但是在各种组织中，DGAT1和DGAT2表达的相对丰度方面的确存在一些差别。
已经将编码小鼠DGAT1的基因用来产生DGAT敲除小鼠。这些小鼠，尽管不能表达功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且继续合成甘油三酯(参见，Smith等，Nature Genetics(自然遗传学)(2000)25，87-90)。这将表明，多种催化机制促进甘油三酯合成，如DGAT2。已经表明另一条备选的途径，从两种二酰甘油，通过二酰甘油转酰基酶的作用，形成甘油三酯(参见，Lehner和Kuksis，Progress in Lipid Research(脂质研究中的进展)(1996)35，169-210)。
Dgat-/-小鼠抗饮食诱导的肥胖症，并且保持瘦的。当进食高脂肪饮食时，Dgat-/-小鼠保持可以与进食具有正常脂肪含量的饮食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠还具有更低的组织甘油三酯水平。在具有稍微更高食物摄入的敲除小鼠中发现抗体重增加性，这是由于能量消耗增大以及对胰岛素和瘦素的敏感性增大(参见，Smith等，Nature Genetics(自然遗传学)(2000)25，87-90，Chen和Farese，Trends in Cardiovascular Medicine(心血管药物趋势)(2000)10，188-192，Chen和Farese，Current Opinions in ClinicalNutrition and Metabolic Care(在临床营养和代谢护理中的当前观点)(2002)5，359-363和Chen等，Journal of Clinical Investigation(临床研究杂志)(2002)109，1049-1055)。与野生型小鼠相比，Dgat-/-小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代谢提高，并且葡萄糖代谢提高，以及在葡萄糖负载后具有更低的葡萄糖和胰岛素水平(参见，Buhman等，Journal of BiologicalChemistry(生物化学杂志)(2002)277，25474-25479和Chen和Farese，Trends in Cardiovascular Medicine(心血管药物趋势)(2000)10，188-192)。
甘油三酯代谢，即吸收以及从头合成两者的紊乱或者失调，与各种疾病风险的发病机理相关。这些疾病包括例如，肥胖症，胰岛素抗性综合征，II型糖尿病，血脂异常，代谢综合征(综合征X)和冠心病(参见Kahn，NatureGenetics(自然遗传学)(2000)25，6-7，Yanovski和Yanovski，New EnglandJournal of Medicine(新英格兰药物杂志)(2002)346，591-602，Lewis等，Endocrine Reviews(内分泌学综述)(2002)23，201，Brazil，Nature ReviewsDrug Discovery(自然综述药物发现)(2002)1，408，Malloy和Kane，Advances in Internal Medicine(国际药物进展)(2001)47，111，Subauste和Burant，Current Drug Targets-Immune(目前的药物靶标-免疫)，Endocrine& Metabolic Disorders(内分泌和代谢疾病)(2003)3，263-270以及Yu和Ginsberg，Annals of Medicine(药物年评)(2004)36，252-261)。通过抑制或降低DGAT酶活性而可以减少从二酰甘油合成甘油三酯的化合物，作为用于治疗与甘油三酯异常代谢有关的疾病的治疗剂是有价值的。
已知的DGAT抑制剂包括：二苯并氧氮酮类(参见，Ramharack，等，EP 1219716和Burrows等，26th Naional Medicinal Chemistry Symposium(第26届国家药物化学专题讨论会)(1998)墙报C-22)，取代的氨基-嘧啶子基(pyrimidino)-噁嗪类(参见，Fox等，WO2004047755)，查耳酮类如黄腐酚(参见，Tabata等，Phytochemistry(植物化学)(1997)46，683-687和Casaschi等，Journal of Nutrition(营养杂志)(2004)134，1340-1346)，取代的苄基-膦酸酯(参见，Kurogi等，Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)(1996)39，1433-1437，Goto，等，Chemistry and Pharmaceutical Bulletin(化学和药物学公报)(1996)44，547-551，Ikeda，等，Thirteenth InternationalSymposium on Athersclerosis(第十三届关于动脉粥样硬化的国际专题讨论会)(2003)，摘要2P-0401和Miyata，等，JP 2004067635)，芳基烷基酸衍生物(参见Smith等，WO2004100881和US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物(参见WO2004022551)，吡咯并[1，2b]哒嗪衍生物(参见Fox等，WO2005103907)，取代的磺酰胺类(参见Budd Haeberlein和Buckett，WO20050442500)，硫代苯氧基乙酰胺(见Bolin和Michoud，WO2006082010)，芳基丙酰基酰肼(见Michoud，WO2006120125)和噁唑二羧酰胺(见Bolin等，WO2007060140)。最近，DGAT抑制剂在肥胖症动物模型中显示体重增加抑制的功效(Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)(2008)，51，380)。
作为DGAT抑制剂，还已知的有：2-溴-棕榈酸(参见，Colman等，Biochimica et Biophysica Acta(生物化学与生物物理学报)(1992)1125，203-9)，2-溴-辛酸(参见，Mayorek和Bar-Tana，Journal of BiologicalChemistry(生物化学杂志)(1985)260，6528-6532)，roselipins(参见，Noriko等，(Journal of Antibiotics(抗生素杂志)(1999)52，815-826)，amidepsin(参见，Tomoda等，Journal of Antibiotics(抗生素杂志)(1995)48，942-7)，isochromophilone，异戊烯基黄酮类(参见，Chung等，Planta Medica(2004)70，258-260)，聚乙炔类(参见，Lee等，Planta Medica(2004)70，197-200)，金黄霉素类(cochlioquinones)(参见，Lee等，Journal of Antibiotics(抗生素杂志)(2003)56，967-969)，丹参酮类(参见，Ko等，Archives ofPharmaceutical Research(药物研究进展)(2002)25，446-448)，吉非贝齐(参见，Zhu等，Atherosclerosis(动脉粥样硬化)(2002)164，221-228)和取代的喹诺酮类(参见，Ko，等，Planta Medica(2002)68，1131-1133)。还已知为DGAT活性调节剂的有反义寡核苷酸(参见Monia和Graham，US20040185559)。
然而，在本领域存在对于另外的DGAT抑制剂的需要，该另外的DGAT抑制剂具有治疗诸如例如肥胖症、II型糖尿病和代谢综合征的代谢病症的功效。
发明概述
本发明涉及DGAT抑制剂。在一个优选的实施方案中，本发明提供下式(I)的化合物：
及其药用盐，和其药物组合物。
发明详述
在本发明的一个优选实施方案中，提供下式(I)的化合物：
其中
X是C，O或N；
Y是C或N；
Z是C或N；
W是C或S，其中如果W是S，那么R2不存在；
R1是未被取代的杂芳基，未被取代的芳基或用-OCF3取代的芳基；
R2是H，低级烷基或卤代低级烷基；
R3是苯基，吡啶或嘧啶；和
R4是-哌啶-三氟甲基苯基，
-哌嗪-1-基-苯甲酸低级烷基酯，
-哌嗪-嘧啶，
-哌嗪-低级烷氧基苯基，
-哌嗪-三氟甲基苯基，
-羟基-哌啶-低级烷氧基苯基，
-哌嗪-苯基，
-羟基-哌啶-苯基，
-哌啶-苯基，
-羟基哌啶-三氟甲基苯基，
-哌啶-三氟甲基苯基，
-哌嗪-卤代苯基，
-哌嗪-苯甲酸，
-哌啶-低级烷基噁二唑，
-哌啶-环低级烷基噁二唑，
-吡咯烷-低级烷基噁二唑，
-哌啶-吡啶羧酸，
-O-吡咯烷-苯甲酸
-O-吡咯烷-苯甲酸低级烷基酯
-吡咯烷-苯甲酸低级烷基酯
-吡咯烷-苯甲酸，
-哌啶-苯甲酸，或
-哌啶-苯甲酸低级烷基酯
或其药用盐。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供这样的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)所述的化合物或其药用盐，和药用载体。
应当理解，本文所用的术语是用于描述具体实施方案的目的，并非意欲是限制性的。另外，尽管可以使用与本文所述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料来实施或检验本发明，但是现在描述优选的方法、装置和材料。
在优选的式I的化合物中，包括下列化合物：
下式的化合物：
其中R10是杂芳基，苯基，或被-OCF3取代的苯基，
并且R2；和R4如上所述；
或其药用盐；
下式的化合物：
其中R10是杂芳基，苯基，或被-OCF3取代的苯基；
并且R2，R10和R4如上所述；
或其药用盐；
下式的化合物：
其中R10是杂芳基，苯基或被-OCF3取代的苯基；并
且R2和R4如上所述，
或其药用盐；和
下式的化合物：
其中R10是杂芳基，苯基或被-OCF3取代的苯基；
R2和R4如上所述；
或其药用盐。
在其中R10是杂芳基原子团的式I-A，I-B，I-C，和I-D的化合物中，优选的杂芳基原子团是具有单个5或6元环的杂芳基原子团，最优选地是未被取代的，具有1-2个选自由N，O或S组成的组的杂原子。
用于本文时，术语“烷基”，单独地或与其它基团组合，指1-20个碳原子，优选地1-16个碳原子，更优选地1-10个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪族烃原子团。
术语“环烷基”指3-10个，优选地3-6个碳原子的单价单碳环或多碳环原子团。优选的环烷基是作为3-6个碳原子的单价单碳环原子团的环低级烷基。该术语进一步列举为诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、龙脑基、金刚烷基、茚基等的原子团。在一个优选实施方案中，“环烷基”结构部分可以未被取代或任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，条件是所述取代基不会再被进一步取代，除非另外明确指出。每个取代基可以独立地是例如烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧(O＝)，除非另外明确指出。环烷基结构部分的实例包括但不限于任选取代的环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的环戊基，任选取代的环戊烯基，任选取代的环己基，任选取代的环己烯基，任选取代的环庚基等，或本文具体例举的那些。
术语“杂环烷基”表示其中碳环原子中的一个、两个或三个被诸如N，O或S的杂原子替换的单环烷基环或多环烷基环。杂环烷基的实例包括，但不限于：氮杂环丁烷，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，3-二氧杂环己烷基，噻唑烷-2，4-二酮等。所述杂环烷基可以未被取代或被取代并且当适合时，连接可以通过它们的碳骨架或通过它们的杂原子进行，条件是所述取代基不会再被进一步取代。
术语“低级烷基”，单独地或与其它基团组合，指1-6个碳原子的支链或直链烷基原子团。该术语进一步例举为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的原子团。
术语“芳基”指具有至少一个芳香环的6-12个碳原子的芳香族单碳环原子团或多碳环原子团。所述基团的实例包括，但不限于，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘，1，2-二氢萘，2，3-二氢化茚基，1H-茚基等。优选的芳基原子团是苯基或被三氟甲基取代的苯基。
烷基，低级烷基和芳基可以被取代或未被取代。当被取代时，通常存在例如1-4个取代基，条件是所述取代基不再被进一步取代，除非另外指出。这些取代基可以任选地与它们所连接的烷基，低级烷基或芳基形成环。取代基可以包括，例如：含碳的基团如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未被取代的苯基，取代的和未被取代的苄基)；卤素原子和包含卤素的基团如卤代烷基(例如：三氟甲基)；含氧基团如醇(例如，羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，更优选地，例如，甲氧基和乙氧基)，醛(例如，甲醛(carboxaldehyde))，酮(例如，烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如，羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基羰氧基烷基)，酰胺(例如，氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或二-烷基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基)和脲(例如，单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮的基团如胺(例如，氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如，氰基，氰基烷基)，硝基；含硫的基团如硫醇类，硫醚类，亚砜类和砜类(例如，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和包含一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基(pyronyl)，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂基，哌嗪基，吗啉基，硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基(naphthridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
术语″杂芳基″，是指5至12个原子的芳香单环或多环原子团，其具有至少一个芳香环，该芳香环含有一个、两个或三个选自N，O，和S的环杂原子，其余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可以用羰基替代。优选的杂芳基是包含一个5或6元杂芳基环的杂芳基原子团，其具有1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子，其余的环原子是碳。
上述的杂芳基可以未被取代或独立地被一个、两个或三个取代基取代，条件是所述取代基不再被进一步取代，除非另外指出。取代基可以包括，例如：含碳的基团如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未被取代的苯基，取代的和未被取代的苄基)；卤素原子和包含卤素的基团如卤代烷基(例如：三氟甲基)；含氧基团如醇(例如，羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如，烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，醛(例如，甲醛))，酮(例如，烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如，羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基羰氧基烷基)，酰胺(例如，氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰氧基，单-或二-烷基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基)和脲(例如，单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮的基团如胺(例如，氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如，氰基，氰基烷基)，硝基；含硫的基团如硫醇类，硫醚类，亚砜类和砜类(例如，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和包含一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂
基，哌嗪基，吗啉基，硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
用于本文时，术语“烷氧基(alkoxy)”意为烷基-O-；并且“烷酰基(alkoyl)”意为烷基-CO-。烷氧基取代基或包含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代，条件是所述取代基不会再被进一步取代，除非另外指出。优选的烷氧基是包含1-6个碳原子的低级烷氧基。
用于本文时，术语“卤素”意为氟、氯、溴或碘原子团，优选地氟、氯或溴原子团，和更优选地，氟或氯原子团。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以以旋光纯的对映体、对映体混合物诸如例如外消旋物、旋光纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物形式存在。旋光活性形式可以例如通过用不对称合成或不对称色谱法(用手性吸附剂或洗脱剂进行的色谱法)对外消旋物进行拆分而获得。本发明包括所有这些形式。
用于本文时，术语“药用盐”指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以制备自药用非毒性酸和碱，包括无机和有机酸和碱。这些酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在实施本发明的方法中，可以将有效量的本发明任何一种化合物，或者本发明任何化合物的组合，或者其药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单独或组合地给药。因此，可以将所述化合物或组合物经口给药(例如，口腔)，舌下给药，肠胃外给药(例如，肌内，静脉内或者皮下)，直肠给药(例如，由栓剂或洗剂)，透皮给药(例如，皮肤电穿孔)或者通过吸入给药(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气态剂量的形式，包括片剂和混悬剂。可以在连续治疗下，以单一单位剂量形式，或以随意的单一剂量治疗，进行给药。治疗组合物还可以为油乳剂或分散剂的形式，其结合有亲脂性盐如双羟萘酸，或者为可生物降解的持续释放组合物的形式，其用于皮下或者肌内给药。
用于制备此组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采用的形式有：片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，粉剂，肠包衣的或者其它保护制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂-蛋白囊中)，持续释放制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。水，盐水，葡萄糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于注射液。例如，用于静脉内给药的制剂包含：一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的配制描述于Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)(E.W.Martin著)中。在任何情况下，这样的组合物将含有与适宜的载体在一起的有效量的活性化合物，以制备用于给受试者适宜给药的适宜剂量形式。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，注入例如给药方式、受试者的年龄和体重以及待治疗的受试者的病况，并且最终将由主治医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，治疗有效量在约1mg至约500mg/天的范围内。
本发明的化合物可以从可商购的原材料起始或通过利用本领域技术人员已知的一般合成技术以及方法来制备。以下概述了适于制备这些化合物的反应路线。更多的范例在以下详细描述的具体实施例中。
路线1
如在路线1中所显示，其中X＝CH或N的芳基卤i和其中R是低级烷基的3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯ii可以使用碘化铜(I)催化剂进行反应从而提供酯iii。吡唑酯iii可以通过用碱，典型地氢氧化锂或氢氧化钠在水/有机混合溶剂中进行处理来水解从而提供吡唑-4-羧酸iv。
路线2
如在路线2中所显示，噁唑化合物ix可以根据类似于在Org.Lett，2003，5(24)，4567中所述的方法进行制备。化合物v，可商购或根据在Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11(15)，1975中所述的方法制备，其中R是低级烷基、苄基或其它保护基，可以在适合的溶剂中(典型地为四氢呋喃)用强碱进行处理以得到酮酸酯vi，所述强碱典型地为双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，酸酐或酰基氯，其中R’可以是低级烷基，环烷基或杂环烷基。二苯基亚胺vi可以用在THF中的2N HCl水溶液进行水解以得到胺HCl盐，其可以在适合的溶剂(典型地二氯甲烷)中，在存在吡啶时，用酰基氯或酸酐进行酰基化，以提供化合物vii，其中R1’是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基或环烷基。可以通过将化合物vii、三苯膦和碘在四氢呋喃中混合，伴随冷却来产生噁唑环。噁唑酯viii可以通过用在水/有机混合溶剂中的碱，典型地氢氧化锂处理来进行水解，以提供噁唑-4-羧酸ix。
路线3
如在路线3中显示，可以将商购的硝基芳基卤x(其中A和B可以是CH或N并且Hal是F，Cl或Br)用亲核体(典型地胺)，和中和碱(典型地Et3N)在适合的溶剂(典型地为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中处理，加热或不加热以产生相应的取代的硝基芳基类xi，其中Nu可以是取代的或未被取代的环胺，如吡咯烷、哌啶或哌嗪。化合物xi中的硝基基团可以在适合的溶剂(典型地乙酸乙酯或甲醇)中，在氢压(典型地50psi)下，在存在催化剂(典型地10％披钯碳)时还原，或由在HCl中的SnCl2还原，以产生取代的芳基胺xii。
路线4
在路线4中，化合物x(X和Y可以是CH或N，Hal可以是F，Cl，Br或I)可以在存在碱时用各种环胺处理并且通过亲核芳香族取代以提供相应的硝基加合物(xiii)，其中R2’和R3’可以是卤素，低级烷基，卤代烷基，羧基或烷酯基。可以将得到的硝基化合物还原为相应的胺，如在路线3中所显示。
路线5
在路线5中，可以通过使用一般的酰胺偶联方法如酰基氯、混合的酸酐或偶联试剂，来进行芳基-取代的5元环杂环羧酸，xiv(其中Z1可以是碳或氮，X1可以是碳或氮并且Y1可以是氧，氮，或碳，W1可以是碳或S并且当W1是S时，R可以是低级烷基，氟取代的烷基，烷氧基或无)与芳基胺xv(其中A和B可以是碳或氮并且Q可以是取代的杂环脂族，其具有或不具有醚连接，如哌啶-4-羧酸酯，3-羟基-吡咯烷-1-Boc，哌啶-1-Boc，或吡咯烷-3-羧酸酯)的酰胺形成。要理解，可以将多种偶联剂如BOP，PyBrop或EDCI和HOBT用于产生酰胺xvi。
路线6
在路线6中，酯xvii(其中Z1可以是碳或氮，X1可以是碳或氮并且Y1可以是氧，氮，或碳，W1可以是碳或S并且当W1是S时，R可以是低级烷基，氟取代的烷基、烷氧基或无，A和B可以是碳或氮并且Q可以是如上所述的取代杂环脂族)可以通过与碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应被水解为酸xviii。可以将酸xviii转化为相应的酰基氯并与N-羟基烷基脒，随后与TBAF反应以提供噁二唑xix，其中R’可以是低级烷基如甲基、乙基、异丙基或环丙基。
路线7
在路线7中，胺xx(其中Z1可以是碳或氮，X1可以是碳或氮并且Y1可以是氧，氮，或碳，W1可以是碳或S并且当W1是S时，R可以是低级烷基，氟取代的烷基，烷氧基或无，A和B可以是碳或氮，n可以是0或1并且M可以是氧或无)可以与卤代芳基酸与无机碱如碳酸钾一起加热以提供酸xxi。
路线8
在路线8中，胺xxii(其中Z1可以是碳或氮，X1可以是碳或氮并且Y1可以是氧，氮，或碳，W1可以是碳或S并且当W1是S时，R可以是低级烷基，氟取代的烷基，烷氧基或无，A和B可以是碳或氮，n可以是0或1并且M可以是氧或无)可以在存在强碱如叔丁醇钠和催化剂如Pd2(dba)3和配体如X-PHOS时，与卤代芳基酸酯加热，随后进行酯水解以产生酸xxiii。
实施例
下面的实施例是出于举例说明的目的并且不意欲以任何方式限制本发明。
一般方法：
熔点在Thomas-Hoover装置上获取并且未进行校正。用Perkin-Elmer241型偏光计确定旋光度。用Varian XL-200，Mercury-300或Unityplus 400MHz分光光度计记录1H-NMR光谱。可以将四甲基硅烷(TMS)用作内标。在VG Autospec或VG 70E-HF质谱仪上获取电子冲击(El，70ev)和快原子轰击(FAB)质谱。用于柱色谱法的硅胶是用于急骤色谱法的MallinkrodtSiliCar 230-400目硅胶；在0-5psi氮压力(head of nitrogen)下运行柱以辅助流动。薄层色谱在包被了由E.Merck供应的硅胶(E.Merck #1.05719)的玻璃薄层板上运行，并且通过暴露于I2蒸气，或通过用在乙醇水溶液中的磷钼酸(PMA)电喷雾，或在暴露于Cl2后，用根据E.Von Arx，M.Faupel和MBrugger，J.Chromatography，1976，220，224-228制备的4，4’-四甲基二氨基二苯基甲烷试剂，在视图框中在254nm UV光下观察来显现。
使用Rainin HPLC进行反相高压液相色谱法(RP-HPLC)，其中使用41.4x 300mm，8□m，DynamaxTM C-18柱，流速为49mL/min，利用乙腈：水的梯度(每份包含0.75％TFA)，典型地在35-40分钟内5到95％的乙腈。HPLC条件典型地在以格式(5-95-35-214)进行描述；这是指在35分钟内从5％到95％乙腈的线性梯度，同时用UV检测器以214nm的波长监测流出。
制备性超临界流体色谱法(SFC)在来自Mettler-Toledo AutoChemBerger Instruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(SD-1型)上进行。该系统由自动液体注射系统组成，所述系统具有DAICEL AD手性柱，用于制备注射剂的5mL环和用于控制柱温的温度控制组件(TCM)。色谱条件：在30℃的温度、70mL/min的流速，和100巴的CO2压力下进行SFC分离。将具有高压流动室的Knauer可变波长UV检测器(由Mettler-Toledo供应)用于SFC检测。在SFC中的检测通过在220nm测量UV吸光度来进行。
甲叉二氯(二氯甲烷)，2-丙醇，DMF，THF，甲苯，己烷，乙醚和甲醇是Fisher或Baker试剂级，并在不经过另外的纯化的情况下进行使用，除非已经指出，乙腈是Fisher或Baker HPLC级的，并且原样使用。
本文使用的定义：
DGAT是二酰甘油：酰基CoA O-酰基转移酶
THF是四氢呋喃
DMF是N，N-二甲基甲酰胺
DMA是N，N-二甲基乙酰胺
DMSO是二甲亚砜
DCM是二氯甲烷
DME是二甲氧基乙烷
MeOH是甲醇
EtOH是乙醇
NaOH是氢氧化钠
NBS是N-溴琥珀酰亚胺
TFA是1，1，1，-三氟乙酸
HOBT是1-羟基苯并三唑
BOP是(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
PyBroP是溴代三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐
EDCI是1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA是二异丙基乙胺
X-PHOS是(2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基-2-基)二环己基膦
Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯
盐水是饱和的氯化钠水溶液
DAG是1，2-二油酰基-sn-甘油
TLC是薄层色谱法
RP HPLC是反相高效液相色谱法
APCI-MS是大气压化学电离质谱法
ES-MS是电喷雾质谱法
LCMS是液相色谱质谱法
RT是室温或环境温度
在Biotage柱上的硅胶色谱法指使用由Dyax Corporation(Dyax公司)的Biotage Division(Biotage分公司)供应的急骤色谱法系统，其使用预填充的40g(40s柱)，90g(40m柱)或800g(75m柱)。在10-15psi氮压下，用己烷-乙酸乙酯混合物进行洗脱。
部分I：制备优选的中间体
制备1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，12.0mmol)，碘化铜(I)(0.69g，3.6mmol)和碳酸钾(3.49g，25.3mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在圆底烧瓶中用氩气冲洗。接着，向反应混合物中加入碘代苯(1.61mL，14.4mmol)和外消旋反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(1.16mL，7.2mmol)。将所述浆状物在Ar下，在油浴中，在110℃加热24小时。在冷却到室温后，将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且通过硅藻土(celite)床过滤。合并有机洗涤物，并浓缩以提供粗制品，将其通过硅胶色谱法(Isco 120g柱，0→30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，提供1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.91g，85％)，其为灰白色固体。在样品上获得的NMR光谱与其结构相符。
将1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.25g，4.4mmol)和1N氢氧化钠水溶液(17.3mL)在甲醇(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物并将其用1N盐酸水溶液酸化到pH～1。将所述浆状物用二氯甲烷提取并且将合并的有机层用饱和的氯化钠洗涤，并通过硫酸钠干燥。过滤和浓缩提供1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1g，89％产率)，其为灰白色固体，将其直接用于下一个步骤中，而无需进一步纯化。关于C11H7F3N2O2的LCMS计算值：(m/e)256，观察值：255(M-H).
制备1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
以与制备上述1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸所用方法类似的方法，将1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备自3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和2-氯吡啶，随后进行酯水解。关于C10H6F3N3O2的LCMS计算值：(m/e)257，观察值：258(M+H).
制备4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺
向2-氯-5-硝基吡啶(500mg，3.2mmol)和4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐在DMF(15mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(1.70mL，9.60mmol)。将所述混合物在密封的管中在80℃加热24小时。将所述混合物浓缩到干燥并且在甲醇中研磨以提供5’-硝基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基。在样品上获得的NMR光谱与其结构相符。
向来自上述的5’-硝基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基(500mg，1.42mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入10％披钯碳(100mg)。将所述混合物在50psi氢化2小时。将所述混合物通过硅藻土过滤并且将溶剂蒸发以提供4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺，将其用在下一个步骤中，而无需进一步纯化。关于C17H18F3N3的LCMS计算值：(m/e)321，观察值：322(M+H).
制备4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯制备自2-氯-5-硝基吡啶和4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯，随后进行氢化。关于C18H22N4O2的LCMS计算值：(m/e)326，观察值：327(M+H).
制备6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪，随后进行氢化。关于C16H17F3N4的LCMS计算值：(m/e)322，观察值：323(M+H).
制备6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪，随后进行氢化。关于C16H20N4O的LCMS计算值：(m/e)284，观察值：285(M+H).
制备6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪，随后进行氢化。关于C16H17F3N4的LCMS计算值：(m/e)322，观察值：323(M+H).
制备6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪，随后进行氢化。关于C16H17F3N4的LCMS计算值：(m/e)322，观察值：323(M+H).
制备6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪，随后进行氢化。关于C16H20N4O的LCMS计算值：(m/e)284，观察值：285(M+H).
制备6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪，随后进行氢化。关于C16H20N4O的LCMS计算值：(m/e)284，观察值：285(M+H).
制备5’-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-醇
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将5’-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-醇制备自2-氯-5-硝基吡啶和4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇随后进行氢化。关于C17H18F3N3O的LCMS计算值：(m/e)337，观察值：338(M+H).
制备6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-苯基-哌嗪，随后进行氢化。关于C15H18N4的LCMS计算值：(m/e)254，观察值：255(M+H).
制备4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和4-苯基-哌啶，随后进行氢化。关于C16H19N3的LCMS计算值：(m/e)253，观察值：254(M+H).
制备5’-氨基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-醇
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将5’-氨基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-醇制备自2-氯-5-硝基吡啶和4-苯基-哌啶-4-醇，随后进行氢化。关于C16H19N3O的LCMS计算值：(m/e)269，观察值：270(M+H).
制备4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶，随后进行氢化。关于C17H18F3N3的LCMS计算值：(m/e)321，观察值：322(M+H).
制备6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺制备自2-氯-5-硝基吡啶和1-(4-氟-苯基)-哌嗪，随后进行氢化。关于C15H17FN4的LCMS计算值：(m/e)272，观察值：273(M+H).
制备2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯制备自2-氯-5-硝基吡啶和2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯，随后进行氢化。关于C17H20N4O2的LCMS计算值：(m/e)312，观察值：313(M+H).
制备3-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯
以与制备上述4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺所用的方法类似的方法，将3-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯制备自2-氯-5-硝基吡啶和3-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯，随后进行氢化。关于C18H22N4O2的LCMS计算值：(m/e)326，观察值：327(M+H).
制备6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺
向2-氯-5-硝基吡啶(500mg，3.2mmol)和2-哌嗪-1-基-嘧啶(520mg，3.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(2.70mL，15.5mmol)。将所述混合物在密封的管中，在80℃加热24小时。将所述混合物浓缩到干燥并且在甲醇中研磨以得到2-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶。该样品上的NMR光谱与其结构相符。
向来自上述的2-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶(600mg，2.1mmol)在2N盐酸(7.50mL)中的溶液中加入SnCl2(1.60g，8.4mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时。将所述混合物蒸发到干燥并且用1N NaOH碱化。将所述粗制固体在甲醇中研磨以提供6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺，其为黄色固体。在该样品上获得的NMR光谱与其结构相符。关于C13H16N6的LCMS计算值：(m/e)256，观察值：257(M+H).
制备1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯
将1-氟-4-硝基苯(2.0g，1.50mL，14mmol)，哌啶-4-羧酸乙酯(2.2g，2.15mL，14mmol)，和碳酸钾(9.7g，70mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液在室温搅拌过夜。过滤得到的混合物并浓缩。将所述残余物通过在硅胶上的色谱法(用己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以产生2.0g 1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯，其为黄色固体。在50psi的氢压下，使用在MeOH中的10％Pd/C(200mg)将1.0g的上述1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯进行氢化2小时。过滤催化剂，并将所述残余物浓缩以产生1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯。将该物质直接用于下一个步骤中，而无需进一步纯化。
制备1-(5-氨基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯
以与制备上述1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将1-(5-硝基-嘧啶-2基)-哌啶-4-羧酸乙酯制备自2-氯-5-硝基-嘧啶(2.0g，12.5mmol)，哌啶-4-羧酸乙酯(1.97g，1.93mL，12.5mmol)，和碳酸钾(8.64g，62.5mmol)。以与制备上述1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将1-(5-氨基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯通过1-(5-硝基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯的氢化(10％Pd/C，50psi，MeOH)进行制备。将该物质直接用于下一个步骤中而无需进一步纯化。
制备5’-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯
以与制备上述1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将5’-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯通过商购的1-(5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶羧酸乙酯的氢化(10％Pd/C，50psi，MeOH)进行制备。将该物质直接用于下一个步骤中而无需进一步纯化。
制备1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
以与制备上述1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯制备自2-氯-5-硝基-吡啶，吡咯烷-3-羧酸甲酯，和碳酸钾(在回流下)。以与制备上述1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯通过1-(5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯的氢化(10％Pd/C，50psi，MeOH)进行制备。将该物质直接用于下一个步骤中而无需进一步纯化。
制备1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(926mg，3.6mmol)，三乙胺(910mg，1.25mL，9.0mmol)，溴代三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBroP，2.51g，5.4mmol)和1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯(3.6mmol，上述制备)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将所述反应混合物用EtOAc稀释，并且用水洗涤2次。接着，将有机相通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上的色谱法(用在己烷中的10-50％乙酸乙酯梯度洗脱)以提供1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯。关于C25 H24 F3 N3 O4的HRMS计算值：(M+H)488.1792，观察值：488.1792.
制备1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-羧酸乙酯
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-哌啶-2-基}-哌啶-4-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(1.2当量)和1-(5-氨基-哌啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯。关于C23H22 F3 N5 O4的HRMS计算值：(M+H)490.1697，观察值：490.1695。
制备5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和5’-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯。关于C24H23F3N4O4的LCMS计算值：(m/e)488.46，观察值：489.17(M+H).
制备1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和1-(5-氨基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯。
制备5’-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯所用的方法类似的方法，将5’-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯制备自2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和5’-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯。
制备1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸
将1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯(1.1g，2.3mmol)在20mL MeOH中的溶液用2.8mL(5.6mmol)2NNaOH进行处理，并将所述反应混合物在室温搅拌过夜。接着，将得到的混合物浓缩以去除大部分MeOH溶剂。接着，将所述残余物用浓HCl中和。形成白色沉淀物。将所述产物接着通过过滤收集，用水洗涤，用乙醚研磨，并干燥以得到0.82g的1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸。将该物质用于下一个步骤中，而无需进一步纯化。
制备5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸所用方法类似的方法，将5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸制备自5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯(2.3g，4.7mmol)和2N氢氧化钠(14.1mmol，7.05mL)。将该物质用于下一个步骤中，而无需进一步纯化。
制备1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-羧酸
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸所用方法类似的方法，将1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-羧酸制备自1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-哌啶-2-基}-哌啶-4-羧酸乙酯和2N氢氧化钠。将该物质用在下一个步骤中，而无需进一步纯化。
制备5’-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸所用的方法类似的方法，将5’-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸制备自5’-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸乙酯和2N氢氧化钠。将该物质用在下一步步骤中，而无需进一步纯化。
制备1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸
以与制备上述1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸所用的方法类似的方法，将1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸制备自1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯和2N氢氧化钠。将该物质用在下一步步骤中，而无需进一步纯化。
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(10.0g，39.0mmol)，二氯甲烷(500mL)，和催化量的DMF(0.2mL)的混合物在氩气下搅拌，将草酰氯(2M，在二氯甲烷中，50mL，100mmol)在30分钟内逐滴加入所述混合物中。将所述混合物在室温搅拌1.0小时，并将所述反应浓缩到干燥。加入苯(100mL)并将溶液再次蒸发到干燥。将浅色的黄色固体再次溶解于二氯甲烷(200mL)中，并在30分钟内在氩气下将其再次滴加到4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.8g，39.0mmol)，和三乙胺(10.2g，100mmol)在二氯甲烷(250mL)的溶液中。将反应在室温搅拌1小时，接着浓缩，并将残余物吸收在EtOAc(500mL)中，用盐酸(0.1N，200mL)、水(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并过滤。去除溶剂，并将残余物用己烷研磨以提供4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体(19.24g，96％产率)。关于C27H28F3N3O4的ES-MS计算值：(m/e)515，观察值：516(M+H).
向4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(19.2g，37.3mmol)在二氯甲烷(250mL)的混悬液中加入三氟乙酸(30mL)。将所述溶液在室温搅拌3小时。蒸发溶剂，并将所述残余物用乙酸乙酯(600mL)稀释。将混合物用1N氢氧化钠溶液(最终PH＞10)中和。分离有机层，用水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，获得浅黄色固体，其为2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(15.3g，99％)。关于C22H20F3N3O2的LC-MS计算值：(m/e)415，观察值：416(M+H).
5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺
以与制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺所用的方法类似的方法，将5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺制备自5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。关于C22H23N3O2的LC-MS计算值：(m/e)361，观察值：362(M+H).
4-苯基-噻吩-2-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺
以与制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺所用的方法类似的方法，将4-苯基-噻吩-2-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺制备自4-苯基-噻吩-2-羧酸和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。关于C22H22N2OS的LC-MS计算值：(m/e)362，观察值：363(M+H).
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-酰胺盐酸盐
将4-氟硝基苯(2.82g，20mmol)与(S)-3-羟基-N-Boc-吡咯烷(3.74g，20mmol)在无水THF(100mL)中混合。在冰浴下加入氢化钠(1.69g，60％，在矿物油中)，并将所述混合物搅拌1小时。去除冰浴，并将所述混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将所述残余物用乙酸乙酯和0.2N盐酸提取。将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将残余物通过ISCO柱色谱法(硅胶，在己烷中的乙酸乙酯，5％到60％线性梯度)进行纯化。浓缩合乎需要的级分并将其从石油醚和乙醚(3∶1比率)中再结晶以提供浅黄色固体，其为(S)-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.33g，70.3％产率)。
将上述固体(3.08g，10mmol)溶解于包含催化量的披钯碳(10％Pd/C，300mg)的THF和甲醇(1/6比率)的混合物中。将所述混合物在50psi氢化1.5小时，并通过硅藻土层过滤。蒸发溶剂，提供油，其为(S)-3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.78g，100％)。
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑(oxazokle)-4-羧酸(2.57g，10mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中。加入草酰氯(2M，在二氯甲烷中，10mL)，随后加入DMF(0.028mL)。将所述混合物搅拌1小时，并蒸发溶剂。将所述残余物用苯(20mL)处理，并蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，并在冰浴下，用(S)-3-(4-氨基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.78g，10mmol)和三乙胺(3.6mL，25mmol)的混合物进行处理。将所述混合物搅拌30分钟，并去除冰浴。将溶液再搅拌2小时。蒸发溶剂，并将所述残余物用0.1N盐酸和乙酸乙酯提取。将有机层用水、浓缩碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。蒸发溶剂，并将残余物通过ISCO柱色谱法(硅胶，在己烷中的乙酸乙酯，10％到80％线性梯度)纯化以提供(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g，85.1％产率)。关于C26H26F3N3O5(m/e)LC-MS计算值：517，观察值：516(M-H).
将上述(S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g)溶解于二氯甲烷(6mL)中，并加入在乙醚中的无水盐酸(3M，12mL)。将澄清溶液保持在室温过夜。过滤白色固体，并用乙醚洗涤，接着在真空下干燥以提供2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-酰胺盐酸盐(4.0g，96％产率)。关于C21H18F3N3O3(m/e)的LC-MS计算值：417，观察值：418(M+H).
制备2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸：
将氨基-乙酸甲酯(5g，40mmol)悬浮在DMF中，并用三乙胺(13.9mL，100mmol)和2-氯-苯甲酰氯(5mL，40mmol)处理。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将水加入反应中，并将所述混合物用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，并将其通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所述残余物通过使用乙酸乙酯/己烷的急骤色谱法进行纯化以产生(2-氯-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯，其为浅黄色固体。关于C10H10ClNO3的LCMS计算值：(m/e)227，观察值：228(M+H).
向上述(2-氯-苯甲酰氨基)-乙酸甲酯(6g，26mmol)在30mL甲醇中的溶液中，加入三当量的在10mL水中的氢氧化锂水合物。将所述溶液在室温搅拌1小时，浓缩并与水混合。加入柠檬酸直到该溶液的pH被调整为pH 2-3。将所述混合物用乙酸乙酯提取，并将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩到干燥以提供(2-氯-苯甲酰氨基)-乙酸，其为固体。向(2-氯-苯甲酰氨基)-乙酸在40mL丙酮的溶液中在-20℃加入过量的三氟乙酸酐。将所述混合物加温到室温，并搅拌过夜。在真空下去除溶剂。将所述残余物倾入400mL水中，并搅拌20分钟。将固体滤去并用2X 100mL水洗涤，在真空下干燥以提供2-(2-氯-苯甲酰氨基)-4，4，4三氟-3，3-二羟基-丁酸，其为红色固体。将该红色固体悬浮在80mL甲醇中，并加热到回流达30分钟。去除溶剂，并将所述混合物通过使用乙酸乙酯/己烷的急骤色谱法纯化以提供2-(2-氯-苯甲酰氨基)-4，4，4-三氟-3，3-二羟基-丁酸甲酯，其为浅黄色固体。将该甲酯悬浮在100g的磷酰氯中，并在80℃搅拌过夜。浓缩所述反应混合物以去除过量POCl3。将剩余的油用甲苯稀释，并将其倾入冰-水混合物中。分离所述层，用水和稀释的碳酸氢钠洗涤有机层，并接着将其浓缩到干燥。将固体溶解于30mL甲醇中，并用在30mL水中的2.5当量的氢氧化锂处理，并搅拌30分钟。在真空下去除甲醇，将所述混合物用水稀释。将该溶液的pH用12M盐酸调节到约3，并将所述混合物用乙酸乙酯提取。浓缩有机层，并将所述有机层用急骤色谱法纯化，提供1.67g的2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸，其为浅黄色固体。关于C11H5ClF3NO3的LCMS计算值：(m/e)291，观察值：292(M+H)。
制备2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸
以与制备上述2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸所用的方法类似的方法，将2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸制备自2-三氟甲氧基-苯甲酰氯，氨基-乙酸甲酯和三氟乙酸酐。关于C12H5F6NO4的LCMS计算值：(m/e)341，观察值：342(M+H)。
制备5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羧酸
在氩气下，在-78℃将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M，在THF中，10.5mL，10.5mmol)加入在四氢呋喃(10mL)中的N-(二苯基亚甲基)甘油苄酯(3.28g，10mmol)中。将所述反应混合物在该温度搅拌约1小时。将在四氢呋喃(5mL)中的丙酰氯(0.913mL，10.5mmol)缓慢加入上述混合物中并搅拌30分钟。将所述反应混合物加温到室温并搅拌过夜。在结束上述反应后，将反应混合物冷却到-40℃，并用50mL稀释的盐酸(3N)猝灭，在室温搅拌2小时。在去除四氢呋喃后，将水溶液用乙酸乙酯(3x 50mL)，乙醚(1x 50mL)和CH2Cl2(50mL)提取。将水溶液在真空中浓缩到约1/2体积，并冷冻干燥以提供2-氨基-4-甲基-3-氧代-丁酸苄酯盐酸盐，将其用在下一个步骤中，而无需进一步纯化。
在冰浴温度，将苯甲酰氯(0.875mL，7.46mmol)缓慢加入2-氨基-4-甲基-3-氧代-丁酸苄酯酰基氯(1.75g，6.789mmol)和无水吡啶(10mL)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中。将所述反应混合物在室温搅拌1小时，随后去除溶剂并加入水。将得到的混合物用乙酸乙酯提取。收集有机层，用水(2x 50mL)盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，0-20％，在己烷中的乙酸乙酯，30分钟)提供2-苯甲酰氨基-4-甲基-3-氧代-丁酸苄酯(1.35g)。关于C19H19NO4的LCMS计算值：(m/e)325，观察值：326(M+H).
将2-苯甲酰氨基-4-甲基-3-氧代-丁酸苄酯(1.26g，3.88mmol)，三苯膦(2.64g，10.09mmol)，和碘(1.04g，8.225mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物冷却到-78℃，随后加入三乙胺(2.18mL，15.52mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌约10分钟，接着加温到室温约1小时。去除溶剂，并将所述残余物用二氯甲烷研磨，并过滤。蒸发滤液，并将所述残余物溶解于70mL乙酸乙酯中，用0.5M柠檬酸(2x 50mL)，饱和碳酸氢钠(2x 50mL)，和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并接着在真空中浓缩。急骤色谱法(Merck硅胶60，230-400目，0-10％，在己烷中的乙酸乙酯)提供5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羧酸苄酯(1g)，其为浅黄色固体。关于C19H17NO3的LCMS计算值：(m/e)321，观察值：322(M+H).
在室温，将5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羧酸苄酯(1g，3.25mmol)在30mL的乙醇中的溶液在30psi，用10％Pd/C(200mg)氢化2小时。将所述反应混合物通过硅藻土塞过滤，蒸发并将其置于高真空下以提供5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羧酸，将其进行使用而无需进一步纯化。关于C12H11NO3的LCMS计算值：(m/e)217，观察值：218(M+H).
2-苯基-5-乙基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺
将2-苯基-5-乙基-噁唑-4-羧酸(180mg，0.829mmol)，4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(218mg，0.79mmol)，三乙胺(467mL，3.316mmol)，和BOP(366mg，0.89mmol)在5mL DMSO中的混合物在室温搅拌1.0小时。将所述反应物吸收在EtOAc(50mL)中，并用盐酸(0.1N，20mL)，水(20mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并过滤以提供4-{4-[(2-苯基-5-乙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。关于C28H33N3O4的ES-MS计算值：(m/e)475，观察值：476(M+H).
向4-{4-[(2-苯基-5-乙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，0.694mmol)中加入在乙酸乙酯(80mL)中的2N HCl。将溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤(3x)并通过硫酸镁干燥。将溶剂蒸发以提供2-苯基-5-乙基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(155mg)。关于C23H25N3O2的LC-MS计算值：(m/e)375，观察值：376(M+H)。
部分II：制备优选化合物
实施例1
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺
在0℃，向2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(500mg，1.90mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中逐滴加入草酰氯(0.34mL，3.80mmol)。随后加入一滴DMF。将所述反应物加温到室温，并在室温搅拌1.5小时。将所述混合物浓缩到干燥以提供2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-碳酰氯，其作为浅黄色固体，将其用在下一个步骤中，而无需进一步纯化。
向4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺(400mg，1.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.60mL，3.30mmol)，随后加入2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-碳酰氯(300mg，1.10mmol)。将反应物在室温搅拌24小时，接着用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发到干燥。将所述残余物通过HPLC纯化以产生2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，其为浅紫色固体。在该样品上获得的NMR光谱与其结构相符。关于C28H22F6N4O2的LCMS计算值：(m/e)560，观察值：561(M+H).
实施例2
制备4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-碳酰氯和4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯。关于C29H26F3N5O4的LCMS计算值：(m/e)565，观察值：566(M+H).
实施例3
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
向2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(100mg，0.39mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(100mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，1.90mmol)。向该溶液中一份加入(280mg，0.59mmol)溴代三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)。将所述混合物在室温搅拌过夜。将残余物通过HPLC纯化以产生2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，其为浅黄色粉末。在该样品上获得的NMR光谱与其结构相符。关于C24H20F3N7O2的LCMS计算值：(m/e)495，观察值：496(M+H).
实施例4
制备4-(4-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将4-(4-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯。关于C28H26F3N7O3的LCMS计算值：(m/e)565，观察值：566(M+H).
实施例5
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺。关于C27H21F6N5O2的LCMS计算值：(m/e)561，观察值：562(M+H).
实施例6
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺。关于C27H24F3N5O3的LCMS计算值：(m/e)523，观察值：524(M+H).
实施例7
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺。关于C27H21F6N5O2的LCMS计算值：(m/e)561，观察值：562(M+H).
实施例8
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺。关于C27H21F6N5O2的LCMS计算值：(m/e)561，观察值：562(M+H).
实施例9
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺。关于C27H24F3N5O3的LCMS计算值：(m/e)523，观察值：524(M+H).
实施例10
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺。关于C27H24F3N5O3的LCMS计算值：(m/e)523，观察值：524(M+H).
实施例11
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和5’-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-醇。关于C28H22F6N4O3的LCMS计算值：(m/e)576，观察值：577(M+H).
实施例12
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺。关于C26H22F3N5O2的LCMS计算值：(m/e)493，观察值：494(M+H).
实施例13
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺。关于C27H23F3N4O2的LCMS计算值：(m/e)492，观察值：493(M+H).
实施例14
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-羟基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-羟基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和5’-氨基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-醇。关于C27H23F3N4O3的LCMS计算值：(m/e)508，观察值：509(M+H).
实施例15
制备1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基胺。关于C27H22F6N6O的LCMS计算值：(m/e)560，观察值：561(M+H).
实施例16
制备1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺所用的方法类似的方法，将1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸和6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺。关于C25H21F4N7O的LCMS计算值：(m/e)511，观察值：512(M+H).
实施例17
制备4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸
向溶解在THF/甲醇的1∶1混合物(2mL)中的4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯(130mg，0.23mmol)加入1N LiOH(2.60mL，2.60mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。将粗制混合物酸化到pH＝1并通过HPLC纯化以提供4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸。在该样品上获得的NMR光谱与其结构相符。关于C27H22F3N5O4的LCMS计算值：(m/e)537，观察值：538(M+H).
实施例18
制备3-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸
以与制备上述4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸所用的方法类似的方法，将3-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和3-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯，随后进行酯水解。关于C27H22F3N5O4的LCMS计算值：(m/e)537，观察值：538(M+H).
实施例19
制备2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸
以与制备上述4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸所用的方法类似的方法，将2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸和2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯，随后进行酯水解。关于C27H22F3N5O4的LCMS计算值：(m/e)537，观察值：538(M+H).
实施例20
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺
向1-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-4-羧酸(200mg，0.435mmol)在2mL的CH2Cl2中的混合物中加入一滴DMF，并逐滴加入约2mL的草酰氯(观察到气体逸出)。将得到的混合物在室温搅拌72小时，接着浓缩以产生固体，将其用乙醚研磨，接着悬浮在5mL的THF中。向该混悬液中加入三乙胺(110mg，151μL，1.088mmol)，随后加入N-羟基-异丁脒(54mg，0.529mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl溶液洗涤2次。接着，将有机相通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所述残余物再次溶解于5mL的THF中，并用在THF中的4N TBAF溶液(过量，约2mL)处理。将所述混合物在室温搅拌过夜，并接着用EtOAc稀释。将有机相用水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述粗制产物通过在硅胶上的色谱法(用在己烷中的10-50％乙酸乙酯进行梯度洗脱)纯化以产生2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺，其是灰白色固体。关于C27 H26 F3 N5 O3(M+H)的HRMS计算值：526.2061，观察值：526.2059。
实施例21
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{2-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{2-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-基}-酰胺制备自1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-嘧啶-2-基}-哌啶-4-羧酸和N-羟基-异丁脒。关于C25 H24 F3 N7 O3的HRMS计算值：528.1966，观察值：528.1964.
实施例22
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺制备自5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸和N-羟基-异丁脒。关于C26 H25 F3 N6 O3的HRMS计算值：(M+H)527.2013，观察值：527.2010.
实施例23
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺制备自5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸和N-羟基-乙酰胺。关于C24 H21 F3 N6 O3的HRMS计算值：(M+H)499.1700，观察值：499.1698.
实施例24
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺制备自5’-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸和N-羟基-环丙烷甲脒。关于C26 H23 F3 N6 O3的HRMS计算值：(M+H)525.1857，观察值：525.1855.
实施例25
制备2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺所用的方法类似的方法，将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺制备自1-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-羧酸和N-羟基-异丁脒。关于C25 H23 F3 N6 O3的HRMS计算值：(M+H)513.1857，观察值：513.1855.
实施例26
制备2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺
以与制备上述2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺所用的方法类似的方法，将2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺制备自5’-{[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基]-氨基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-羧酸和N-羟基-异丁脒。关于C27 H24 F6 N6 O4的HRMS的计算值：(M+H)611.1836，观察值：611.1837.
实施例27
制备4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸
将2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(208mg，0.5mmol)和6-氟烟酸(72mg，0.5mmol)在包含碳酸钾(135mg，1mmol)的DMSO(2mL)中的混合物在135℃，在微波中加热35分钟。将所述混合物用乙酸乙酯和0.1N盐酸提取。将所述有机层用水和盐水洗涤。蒸发溶剂，并将所述残余物通过ISCO柱色谱法(硅胶，在己烷中的乙酸乙酯，10％到100％线性梯度)进行纯化。浓缩收集的级分并将白色结晶物质过滤，以提供4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸(40.5mg)。关于C28H23F3N4O4(m/e)的LC-MS计算值：536，观察值：537(M+H).1H-NMR与合乎需要的结构一致。
实施例28
制备4-{4-[(4-苯基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸
将4-苯基-噻吩-2-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(181mg，0.5mmol)和6-氟烟酸(141mg，1mmol)在包含二异丙基乙胺(0.5mL，2.7mmol)的二噁烷(3mL)中的混合物在175C在微波中加热30分钟。蒸发所述混合物并将其用乙酸乙酯(包含THF和甲醇)和0.2N盐酸提取。将有机层干燥并蒸发。将残余物从甲醇和乙酸乙酯中结晶以提供浅黄色固体，其为4-{4-[(4-苯基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸(114mg)。关于C28H25N3O3S(m/e)的LC-MS计算值：483，观察值：484(M+H).1H-NMR与需要的结构一致。
实施例29
制备4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸
将5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(181mg，0.5mmol)和6-氟烟酸(113mg，0.8mmol)在包含二异丙基乙胺(0.5mL，2.7mmol)的二噁烷(2mL)中的混合物在175℃在微波中加热30分钟。蒸发所述混合物并用乙酸乙酯和柠檬酸水溶液提取。将所述有机层通过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。将所述残余物用乙酸乙酯研磨并过滤以得到浅粉色固体，即4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸(122.5mg)。关于C28H26N4O4(m/e)的LC-MS计算值为：482，观察值：483(M+H).1H-NMR与需要的结构一致。
实施例30
制备4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸
向在用氩气鼓泡的二噁烷(5mL)中的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-酰胺盐酸盐(180mg，0.37mmol)，4-溴代苯甲酸叔丁酯(114mg，0.44mmol)，叔丁醇钠(118mg，1.23mmol)和(2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基-2-基)二环己基膦(X-PHOS，40mg)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2(dba)3(24mg)。将所述混合物在105℃加热2小时。蒸发溶剂，并将所述残余物用乙酸乙酯和0.1N盐酸提取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱法(硅胶，在己烷中的乙酸乙酯，5％到60％线性梯度)纯化以提供白色固体，即4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁酯(150mg，产率69％)。
将上述4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸叔丁酯(150mg)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(4mL)的混合物中。将所述混合物在室温搅拌1小时，并蒸发溶剂。将所述残余物用乙酸乙酯和水提取。将有机层干燥并蒸发溶剂。将所述残余物用乙酸乙酯和己烷研磨，提供褐色固体，即4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸(75mg)。关于C28H22F3N3O5(m/e)的LC-MS计算值：537，观察值：538(M+H).1H-NMR与需要的结构一致。
实施例31
制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸
向在用氩气鼓泡的二噁烷(5mL)中的2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(227mg，0.55mmol)，4-溴代苯甲酸叔丁酯(170mg，0.66mmol)，叔丁醇钠(106mg，1.1mmol)和(2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基-2-基)二环己基膦(X-PHOS，38mg)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2(dba)3(23mg)。将所述混合物在105℃加热2小时。蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯和0.1N盐酸提取。将有机层干燥并浓缩。将残余物从乙酸乙酯中结晶，提供浅黄色固体，即4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁酯(40mg)。
将上述4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸叔丁酯(40mg)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物中。将所述混合物在室温搅拌1小时，并蒸发溶剂。将所述残余物用乙酸乙酯和水提取。将有机层干燥并蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯研磨，得到固体，即4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸(25mg)。关于C29H24F3N3O4(m/e)的LC-MS计算值：535，观察值：536(M+H).1H-NMR与需要的结构一致。
实施例32
制备3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸
以与制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸相同的方法，将3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸制备自2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和3-溴代苯甲酸叔丁酯。关于C29H24F3N3O4(m/e)的LC-MS计算值：535，观察值：536(M+H)。1H-NMR与需要的结构一致。
实施例33
制备4-(4-{4-[(5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸
以与制备4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸相同的方法，将3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸制备自2-苯基-5-乙基-噁唑-4-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺和4-溴代苯甲酸叔丁酯。关于C30H29N3O4(m/e)的LC-MS计算值：495，观察值：496(M+H)。1H-NMR与需要的结构一致。
实施例34
DGAT磷脂FlashPlate分析
分析用材料：PL-FlashPlate：磷脂FlashPlates，来自PerkinElmer，目录号SMP108；DAG(1，2-二油酰基-sn-甘油)10mM，悬浮于含有0.1％Triton X-100的水中；14C-Pal-CoA(棕榈酰基辅酶A，[棕榈酰基-1-14C])，来自PerkinElmer，目录号NEC-555，比活度为55mCi/mmol；和DGAT粒，蛋白浓度为9.85mg/ml。
如下制备或购买缓冲水溶液：涂布缓冲液(CB)购自PerkinElmer，目录号SMP900A；反应缓冲液(RB)是水中的50mM Tris-HCl，pH 7.5，100mMNaCl，0.01％BSA；洗涤缓冲液(WB)是水中的50mM Tris-HCl，pH 7.5，100mM NaCl，0.05％脱氧胆酸钠盐；稀释缓冲液(DB)是水中的50mMTris-HCl，pH 7.5，100mM NaCl，1mM EDTA，0.2％Triton X-100。
将1，2-二油酰基-sn-甘油(DAG，10毫摩尔)用涂布缓冲液(CB)稀释至500μM。然后，将稀释的DAG溶液以60μl/孔加入至384-孔PL-FlashPlates中，并且于室温温育2天。然后，将涂布的板在使用前用洗涤缓冲液(WB)洗涤两次。将试验化合物在100％DMSO中连续地稀释至2000，666.7，222.2，74.1，24.7，8.2，2.7和0.9μM。将稀释的化合物用反应缓冲液(RB)进一步稀释10倍。将14C-Pal-CoA用RB稀释至8.3μM。将DGAT粒用稀释缓冲液(DB)稀释至0.13mg蛋白/ml，之后立即将其加入至PL-FlashPlates中，以开始反应。将20μl RB-稀释的化合物(或RB中的10％DMSO用于全体和空白)，15μl RB稀释的14C-Pal-CoA和15μl DB稀释的DGAT粒(没有DGAT的DB，用于空白)转移至PL-FlashPlates的每个孔中。将反应混合物于37℃温育1小时。通过用WB洗涤3次，使反应停止。将板用顶部密封(Top-seal)密封，并且在Topcount仪器上读数。
计算IC 50 ：使用Excel模板生成每种化合物的IC50值。将全体和空白的Topcount rpm读数用作0％和100％抑制。计算在化合物存在下反应的百分比抑制值，并且相对于化合物浓度绘图。如下将所有的数据拟合在剂量反应单点(Dose Response One Site)模型(4参数对数模型)中
(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))，
其中A和B分别是曲线的底和顶(最高和最低抑制)，并且C是IC50，D是化合物的希尔系数。结果总结于下表1中：
表1
应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，可以对具体实施方案进行改变，这些变体仍落入后附权利要求的范围内。
Claims (55)
1.式(I)的化合物：
其中：
X是C，O或N；
Y是C或N；
Z是C或N；
W是C或S，其中如果W是S，那么R2不存在；
R1是未被取代的杂芳基，未被取代的芳基，或被-OCF3取代的芳基；
R2是H，低级烷基或卤代低级烷基；
R3是苯基，吡啶或嘧啶；并且
R4是-哌啶-三氟甲基苯基，
-哌嗪-1-基-苯甲酸低级烷基酯，
-哌嗪-嘧啶，
-哌嗪-低级烷氧基苯基，
-哌嗪-三氟甲基苯基，
-羟基-哌啶-低级烷氧基苯基，
-哌嗪-苯基，
-羟基-哌啶-苯基，
-哌啶-苯基，
-羟基哌啶-三氟甲基苯基，
-哌啶-三氟甲基苯基，
-哌嗪-卤代苯基，
-哌嗪-苯甲酸，
-哌啶-低级烷基噁二唑，
-哌啶-环低级烷基噁二唑，
-吡咯烷-低级烷基噁二唑，
-哌啶-吡啶羧酸，
-O-吡咯烷-苯甲酸，
-O-吡咯烷-苯甲酸低级烷基酯，
-吡咯烷-苯甲酸低级烷基酯，
-吡咯烷-苯甲酸，或
-哌啶-苯甲酸，
-哌啶-苯甲酸低级烷基酯；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O和Z是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N和Y是N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中W是C。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中W是C，X是O，Y是C且Z是N。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基，三氟甲氧基-苯基或吡啶。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，三氟甲基或氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是吡啶或苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，
4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
4-(4-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-羟基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺，
1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，
1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸，
3-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸，
2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{2-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-基}-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，
2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，
2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺，
4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸，
4-{4-[(4-苯基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸，
4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸，
4-((S)-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸，
4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸，
3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸，和
4-(4-{4-[(5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
其中R10是杂芳基，苯基，或被-OCF3取代的苯基，
并且R2；和R4如上所述；
或其药用盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是哌啶-三氟甲基苯基，羟基-哌啶-低级烷氧基苯基，羟基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低级烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-环丙基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯甲酸低级烷基酯，哌啶-苯基，或羟基哌啶-三氟甲基苯基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺或其药用盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺或其药用盐。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺或其药用盐。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-羟基-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基)-酰胺或其药用盐。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是哌啶-低级烷基噁二唑，哌啶-低级烷基噁二唑或哌啶-环低级烷基噁二唑。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺或其药用盐。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺或其药用盐。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺或其药用盐。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺或其药用盐。
21.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是哌嗪-1-基-苯甲酸低级烷基酯，-哌嗪-苯基，哌嗪-卤代苯基，哌嗪-苯甲酸，哌嗪-嘧啶，哌嗪-低级烷氧基苯基或哌嗪-三氟甲基苯基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯或其药用盐。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺或其药用盐。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
26.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
27.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
28.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
29.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
30.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺或其药用盐。
31.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
32.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是3-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
33.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
34.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是吡咯烷-低级烷基噁二唑，或O-吡咯烷-苯甲酸或O-吡咯烷-苯甲酸低级烷基酯。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
其中R10是杂芳基，苯基，或被-OCF3取代的苯基；
并且R2，R10和R4如上所述；
或其药用盐。
37.根据权利要求34所述的化合物，其中R4是哌啶-三氟甲基苯基，羟基-哌啶-低级烷氧基苯基，羟基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低级烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-环低级烷基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯甲酸低级烷基酯，哌啶-苯基，或羟基哌啶-三氟甲基苯基。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中所述化合物是4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸或其药用盐。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物是4-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
40.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物是3-(4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
41.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物是4-(4-{4-[(5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
42.根据权利要求36所述的化合物，其中吡咯烷-低级烷基噁二唑，O-吡咯烷-苯甲酸或O-吡咯烷-苯甲酸低级烷基酯。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述化合物是4-(3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸或其药用盐。
44.根据权利要求36所述的化合物，其中R4是哌啶-低级烷基噁二唑，哌啶-低级烷基噁二唑或哌啶-环低级烷基噁二唑。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺或其药用盐。
46.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
其中R10是杂芳基，苯基或被-OCF3取代的苯基；
并且R2和R4如上所述，
或其药用盐。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R10是包含5或6元环的杂芳基，所述环具有1-2个选自由N，O和S组成的组的杂原子。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R4是哌嗪-1-基-苯甲酸低级烷基酯，-哌嗪-苯基，哌嗪-卤代苯基，哌嗪-苯甲酸，哌嗪-嘧啶，哌嗪-低级烷氧基苯基和哌嗪-三氟甲基苯基。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中所述化合物是4-(4-{5-[(1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯或其药用盐。
50.根据权利要求47所述的化合物，其中所述化合物是1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{6-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其药用盐。
51.根据权利要求46所述的化合物，其中R4是哌啶-三氟甲基苯基，羟基-哌啶-低级烷氧基苯基，羟基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低级烷基噁二唑，哌啶-低级烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-环丙基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯基，或羟基哌啶-三氟甲基苯基。
52.根据权利要求47所述的化合物，其中所述化合物是1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-基]-酰胺或其药用盐。
53.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
其中R10是杂芳基，苯基或被-OCF3取代的苯基；
R2和R4如上所述；
或其药用盐。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中R4是哌啶-三氟甲基苯基，羟基-哌啶-低级烷氧基苯基，羟基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低级烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-环低级烷基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯基，哌啶-苯甲酸低级烷基酯或羟基哌啶-三氟甲基苯基。
55.根据权利要求52所述的化合物，其中所述化合物是4-{4-[(4-苯基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-羧酸或其药用盐。
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