CN102240260B - 一种治疗阴道干涩症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗阴道干涩症的药物及其制备方法，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯8018-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水；制备步骤：①取瑞巴派特备用；②取聚乙二醇400与聚山梨酯加入步骤①中得到药物液体备用；③取依地酸二钠加水备用;④取聚乙二醇400及低聚乳酸加水混匀；⑤取卡波姆、玻璃酸钠加入到步骤④中形成凝胶基质备用；⑥取乳酸加入到上述药液中得到凝胶制剂；本发明通过阴道给药，使用一定期限能达到治愈干涩症从而克服公知技术的不足。

Description

一种治疗阴道干涩症的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品，是一种治疗阴道干涩症的药物及其制备方法。

背景技术

阴道干涩症是阴道上皮组织及粘膜组织内的糖蛋白分泌异常引起的，常见症状：干涩、灼热、无分泌物等，并易感染各类妇科疾病。由于阴道干涩是一种常见病，因此，本领域技术人员多年来一直研究提供的技术方案是采用阴道润滑液缓解症状。虽然，这类润滑液有许多品种，但是，这些润滑液仅仅是对阴道表面进行润滑，因此，这些润滑剂没有任何治疗作用，无法改善阴道上皮组织及粘膜组织内的糖蛋白分泌异常的情况，并且，这些润滑剂需要长期使用，而长期使用这些润滑剂还具有污染、细菌感染及伤害器官等不足。

发明内容

本发明的目的是，提供一种治疗阴道干涩症的药物及其制备方法，它通过阴道给药，使用一定期限能达到治愈干涩症，从而克服公知技术的不足。

本发明为实现上述目的，通过以下方案实现：一种治疗阴道干涩症的药物，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400  200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯80 18-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的一种治疗阴道干涩症的药物，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特15g，卡波姆8g；玻璃酸钠5g，聚乙二醇400  300g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸3g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的一种治疗阴道干涩症的药物，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特20g，卡波姆5g；玻璃酸钠4g，聚乙二醇400 500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸2g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的一种治疗阴道干涩症的药物的制备方法，包括下述步骤：

①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用；

②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀，得到药物液体备用；

③按重量比取依地酸二钠1-2g，加100-120g的水加热溶解，备用；

④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀；

⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌，使其溶胀，分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5，搅拌均匀形成凝胶基质备用；

⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中，搅拌均匀后，使药液均匀分散到凝胶基质中后，再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中，调pH值至3-5，得到凝胶制剂产品。

本发明的药物阴道给药，局部可获得较高的药物浓度，直接作用于阴道粘膜和阴道上皮细胞的杯状细胞，靶向作用强，疗效显著和用药安全性高；使用方便、吸收好；具有很好的保湿作用；滑爽性好；具有粘附性好、流动性好的特点，给药后可立即发挥治疗作用，释药快；凝胶剂可延长药物的滞留时间，使药效持久，并能够调节阴道的pH值，使阴道处于一种酸性环境，避免破坏阴道的微环境平衡。

本发明所述的药物，由于是针对阴道干涩症的发病机理及生理特点提出的技术方案，因此，具有很好的治疗作用，并且无毒副作用，无刺激感、治愈率达到80-90%左右。

由于阴道干涩症是其上皮组织及粘膜组织异常引发，而本发明药物的功效是修复阴道粘膜组织。药效学试验表明，本发明药物能够明显增加阴道黏蛋白的粘液素的分泌，促进了杯状细胞的形态、发育、分化及分泌功能。临床统计资料表明：本发明药物每日给药一次，每次5g，置入阴道内，每21天为一疗程，使用1个疗程停药7天，受试者121人，使用1个疗程的显效率为100%，使用2个疗程，阴道轻度干涩、灼热感、性交疼痛等症状消失者为92.6%，使用3个疗程，恢复阴道正常分泌功能者为89.8%，本发明药品安全性高，无刺激性，可以长期使用。

本发明所述药物的药效学试验报告如下：

1、实验目的

采用手术摘除雌兔双侧卵巢，旨在建立能够模拟围绝经期自然病理过程的兔阴道干涩症模型，检测瑞巴派特治疗前后黏蛋白Muc-5ae的变化。

2、药物

2.1 实验药物

治疗阴道干涩症的药物，含药量为2%，批号分别为20101007，由山东省医疗器械研究所提供。

治疗阴道干涩症的药物的组份：瑞巴派特20g，卡波姆 5g，玻璃酸钠 5g，丙二醇500g，依地酸二钠1g,聚山梨酯80  20g,乳酸 2g，低聚乳酸3g，氢氧化钠适量，加水至1000g。加实例中

对照组：医用几丁糖(20 mg/ml)，批号20100803，由上海其胜生物制品有限公司生产。

Muc-5ac单克隆抗体由北京中杉金桥公司生产。免疫组化结果采用同济医学院千屏影像公司HMIAS-2000图像分析系统分析。

3、动物：日本大耳白兔

3.1来源：购于山东鲁抗医药股份有限公司动物中心。许可证号：SCXK（鲁）2010 0002。

3.2体重：2.0-2.5kg

3.3性别：雌性（未孕）, 健康无疾。

3.4动物数：128只

3.5动物实验室环境： 温度20～24℃；湿度 40%～70%；笼具，苏州新区枫桥净化设备厂，许可证号：SCXK(苏)2002-0034。

3.6饲料来源：山东省实验动物中心，鲁动饲字200001001

4、给药途径：经阴道给药

5、方法

5.1 实验分组

将动物按体重随机分成4组，正常对照组，造模干涩症组、治疗阴道干涩症的药物组2%、几丁糖凝对照胶组，每组32只。

5.2 实验造模

除正常对照组外，其余3组通过以下方式造模。兔术前12 h禁食水。后肢大腿外侧肌肉碘伏消毒，盐酸氯胺酮注射液30 mg/kg体质量肌肉注射麻醉。取仰卧位，四肢张开并固定。下腹部褪毛剂褪毛，碘伏消毒，铺无菌巾单，经腹正中切口逐层切开进入腹腔，切除双侧卵巢，送组织学检查，手术操作均在无菌条件下进行，切除卵巢，术后连续缝合腹壁各层。术中均静脉滴注生理盐水100 mL，内加青霉素针40万U，术后连续3天肌肉注射青霉索针40万U，预防感染。每只以常规饲料喂养。避免以含植物性雌激素较高的大豆、薯蓣等喂养。

5.3 给药

根据家兔阴道容积，治疗阴道干涩症的药物组2%和几丁糖组阴道给药量为1.0g，用给药器注入两组家兔阴道内，给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。每周期21天，每日给药一次，连续给药21天。治疗3个周期。停药后观察。

5.4 标本取材及检测

实验动物均由同一人检查。检查时间、地点、照明亮度及温度相同。（1）第1周期，于给药后第7、14、21天，分别在各时间点每组取4只兔；第2周期的第21天时间点取4只兔；第3周期的第21天时间点取4只兔；（2）停药后第7、14、21天，分别在各时间点取4只兔；以空气栓塞法处死动物后，取阴道粘膜组织，常规多聚甲醛固定，石蜡包埋切片，采用Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色。

5.5 图像分析及统计学处理

应用HMIAS-2000图像分析系统，400倍视野下，每张切片随机选取5个视野，对结膜上皮Muc-5ac免疫组织化学染色阳性反应物进行检测，测定阳性反应物平均灰度值。Muc-5ac阳性表达多则着色深，灰度值小，反之则灰度值大。Muc-5ac阳性表达着色部位为杯状细胞的胞质，染色为棕黄色细颗粒状。应用SAS 8.1统计软件包，对各组治疗前后的客观体征数值行方差分析。

6、实验结果

各组治疗后Muc-5ac单克隆抗体免疫组化

染色灰度值分析（x±s）

Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色阴道局部给药治疗7天、14天、21天、42天、63天，治疗阴道干涩症的药物组2%与几丁糖组和造模干涩症组比较，Muc-5ac单克隆抗体免疫组化染色的灰度值明显降低，其差异具有极显著性意义(P<0.01)，即给治疗阴道干涩症的药物组的Muc-5ac分泌量明显增加，分泌量增大。说明采用治疗阴道干涩症的药物后，阴道上皮细胞对黏蛋白的分泌量增加明显，连续治疗21天后，黏蛋白（Muc-5ac）分泌量达到正常值的89.1%，停药后观察到21天，黏蛋白的分泌量一直保持在此范围。几丁糖对照组，能轻微地改善黏蛋白的分泌量，治疗效果较治疗阴道干涩症的药物差，主要以外部润滑作用为主。

7、结论

实验结果表明，治疗阴道干涩症的药物组与阴道干涩造模组（未给药组）相比，治疗阴道干涩症的药物组能明显增加阴道黏蛋白Muc-5ae的分泌，促进了杯状细胞的形态、发育、分化及分泌功能，治疗3个周期后，黏蛋白Muc-5ae的分泌量达到正常值的89.1%，停药后观察到21天，黏蛋白的分泌量一直保持在此范围。几丁糖组，促进黏蛋白Muc-5ae分泌的效果较差；因此治疗阴道干涩症的药物是一种较理想的治疗阴道干涩症效果显著的药物制剂。

本发明所述治疗阴道干涩症的药物刺激性试验报告如下：

1、实验目的

观察瑞治疗阴道干涩症的药物家兔阴道单次及多次给药后对阴道粘膜是否产生刺激反应，为临床安全用药提供依据。

2、药物

2.1 名称：2%治疗阴道干涩症的药物：乳白色半透明凝胶，批号20100902，由山东省医疗器械研究所提供。

2.2 空白基质：无色透明，批号：20100902，由山东省医疗器械研究所提供。

3、动物：家兔

3.1 来源：购于山东鲁抗医药股份有限公司动物中心。许可证号：SCXK（鲁）2008 0002。

3.2 体重：1.5～2.0 kg

3.3 性别：雌性

3.4 动物数： 32只

3.5 动物实验室环境： 温度20-24℃；湿度 40%-70%；笼具，苏州新区枫桥净化设备厂，许可证号：SCXK(苏)2002-0034。

3.6 饲料来源：山东省实验动物中心，鲁动饲字200001001

4.给药途径： 阴道给药

5.方法

5.1 单次给药

取16只家兔按体重随机分成两组，分别为治疗阴道干涩症的药物组及空白基质组，每组8只。根据家兔阴道容积，取1.0g治疗阴道干涩症的药物组及空白基质组，用给药器注入各组家兔阴道内，给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。给药后24小时处死动物解剖，观察用药局部粘膜有无充血、红肿等刺激反应。

5.2 多次给药

取16只家兔按体重随机分成两组，分别为治疗阴道干涩症的药物组及空白基质组，每组8只。根据家兔阴道容积，取1.0g治疗阴道干涩症的药物组及空白基质组，用给药器注入各组家兔阴道内，给药后使动物维持臀高头低位被动安静3分钟。每日一次，连续给药7天。末次给药后24小时处死动物解剖，取阴道纵向切开观察有无充血、红肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激反应。

6.结果

大体解剖肉眼观察：单次阴道给药，药后24小时解剖动物，肉眼观察阴道粘膜未见明显充血、水肿等刺激性反应，与空白基质组比较未见明显差异。多次给药组，连续给药1周后，解剖家兔阴道粘膜肉眼观察阴道粘膜未见明显充血、水肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激反应，与空白基质组比较未见明显异常。病理学检查：上皮未见明显增厚及增生，也未见明显变性、坏死等形态学改变。粘膜内无明显血管增生、充血，与空白基质组比较无明显异常。

7．结论

2%治疗阴道干涩症的药物单次及多次家兔阴道给药，动物一般状况良好，给药后无躁动不安等异常表现，解剖阴道肉眼观察未见明显充血、红肿、粘膜溃疡和异常分泌物等刺激作用，病理组织学检查：上皮未见明显增厚及增生，也未见明显变性、坏死等形态学改变。粘膜内无明显血管增生、充血，与空白基质组比较无明显异常。

具体实施方式

实施例：

本发明所述的治疗阴道干涩症的药物，该药物为凝胶剂，每1000g凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400 200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯80 18-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水。

本发明所述的药物原料中的聚乙二醇400可采用乙醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇替代。

本发明药物可以有多种组合方式：

1、瑞巴派特15g，卡波姆8g，玻璃酸钠5g，乙二醇300g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸3g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

2、瑞巴派特20g，卡波姆5g，玻璃酸钠4g，聚乙二醇400 500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸2g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

3、瑞巴派特17g，卡波姆8g，玻璃酸钠5g，丙三醇450g，依地酸二钠1.5g，聚山梨酯80 20g，乳酸10g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

4、瑞巴派特10g，卡波姆7g，玻璃酸钠4g，乙醇500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 18g，乳酸1g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

5、瑞巴派特18g，卡波姆5g，玻璃酸钠4.5g，乙醇350g，依地酸二钠1g，聚山梨酯22g，乳酸8g，低聚乳酸1.5g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

6、瑞巴派特19g，卡波姆6g，玻璃酸钠5g，乙醇460g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 21g，乳酸9g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

7、瑞巴派特12g，卡波姆5g，玻璃酸钠7g，乙二醇200g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸7g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

8、瑞巴派特14g，卡波姆6.5g，玻璃酸钠4.5g，丙三醇260g，依地酸二钠1.5g，聚山梨酯80 19.5g，乳酸6g，低聚乳酸1.5g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

9、瑞巴派特20g，卡波姆 5g，玻璃酸钠 5g，丙二醇500g，，依地酸二钠1g,聚山梨酯80  20g,乳酸 2g，低聚乳酸3g，氢氧化钠适量，加水至1000g。

上述组份中使用的氢氧化钠用于调pH值，以pH值调至3-5为适宜。

上述各种组份的实施例均可按照下述方法制作：

①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用；

②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀，得到药物液体备用；

③按重量比取依地酸二钠1-2g，加100-120g的水加热溶解，备用；

④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀；

⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌，使其溶胀，分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5，搅拌均匀形成凝胶基质备用；

⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中，搅拌均匀后，使药液均匀分散到凝胶基质中后，再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中，调pH值至3-5，得到凝胶制剂产品。

Claims (4)

1.一种治疗阴道干涩症的药物，其特征在于：该药物为凝胶剂，每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特10-20g，卡波姆5-8g，玻璃酸钠4-5g，聚乙二醇400  200-500g，依地酸二钠1-2g，聚山梨酯80 18-22g，乳酸1-10g，低聚乳酸1-3g，氢氧化钠适量，余量为水。

2.根据权利要求1所述的一种治疗阴道干涩症的药物，其特征在于：每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特15g，卡波姆8g；玻璃酸钠5g，聚乙二醇400  300g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸3g，低聚乳酸2g，氢氧化钠适量，余量为水。

3.根据权利要求1所述的一种治疗阴道干涩症的药物，其特征在于：每1000g的凝胶剂由下述重量比的原料制成：瑞巴派特20g，卡波姆5g；玻璃酸钠4g，聚乙二醇400 500g，依地酸二钠2g，聚山梨酯80 20g，乳酸2g，低聚乳酸1g，氢氧化钠适量，余量为水。

4.权利要求1所述的一种治疗阴道干涩症的药物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

①按重量比取瑞巴派特10-20g研细至0.5-10um备用；

②按重量比取聚乙二醇400 200-500g的20%与聚山梨酯80 18-22g混匀后加入步骤①中的药内研磨至均匀，得到药物液体备用；

③按重量比取依地酸二钠1-2g，加100-120g的水加热溶解，备用；

④按重量比取聚乙二醇400 200-500g的80%及低聚乳酸1-3g加入水330-640g混匀；

⑤按重量比取卡波姆5-8g、玻璃酸钠4-5g缓慢加入到步骤④中的混合物中充分搅拌，使其溶胀，分散均匀后再加入适量氢氧化钠溶液调pH值为3-5，搅拌均匀形成凝胶基质备用；

⑥将步骤②中的药物液体缓慢加入步骤⑤的凝胶基质中，搅拌均匀后，使药液均匀分散到凝胶基质中后，再按重量比取乳酸1-10g加入到上述药液与凝胶基质中，调pH值至3-5，得到凝胶制剂产品。