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CN102227409A - 吡啶-3-甲酰胺衍生物 - Google Patents

吡啶-3-甲酰胺衍生物 Download PDF

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CN102227409A CN2009801474286A CN200980147428A CN102227409A CN 102227409 A CN102227409 A CN 102227409A CN 2009801474286 A CN2009801474286 A CN 2009801474286A CN 200980147428 A CN200980147428 A CN 200980147428A CN 102227409 A CN102227409 A CN 102227409A
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Abstract

本发明提供适合作为脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等的预防和/或治疗剂使用的新的JAK3抑制剂。下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物。

Description

吡啶-3-甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及用于Janus酪氨酸酶3(JAK3)抑制剂的新型化合物、它们的制备方法、含有这些新型化合物或其药学可接受的盐的药物组合物及其应用。
背景技术
蛋白激酶JAK(Janus Kinase)是一种存在于能够控制与淋巴-造血系统细胞的增殖和生存有关的功能的细胞质中的蛋白酪氨酸磷酸酶。JAK通过介导细胞因子受体的刺激而被激活，诱导STAT(信号传导及转录激活因子)蛋白质的酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化了的STAT形成二聚物，从细胞质转移至核内，通过结合到特定的DNA序列中，引起基因的转录活化(Gene，285，1-24，2002)。
JAK家族中已知有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2共4个成员。JAK1、JAK2和TYK2比较普遍地被表达，相反，JAK3的表达却很有限。而在NK细胞、胸腺细胞、肥大细胞和血小板等中则常常表达，在T细胞和B细胞中通过将其活化而得以表达。JAK3在白细胞介素(IL)-2受体的γc链上特异性集合，通过介导共有γc链的IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、IL-21的各受体的各细胞因子刺激而被激活(CurrPharm Design，10，1767-1784，2004)。另外，JAK3还显示出与T细胞产生的IL-2有关或与T细胞受体/CD3复合体会合而与T细胞的活化有关(J Immunol，163，5411-5417，1999；J Biol Chem，276，25378-25385，2001)。进而，对于一部分重症联合免疫缺陷(SCID；Severe combined immune deficiency)患者，确认伴随JAK3基因变异的JAK3蛋白的表达降低，而且据报道，在X连锁重度复合性免疫缺陷病XSCID患者中，存在γc链的遗传缺陷，这就启示，通过阻断与JAK3有关的信息传递系统，可以使免疫系统受到抑制(Nature，377，65-68，1995；Science，266，1042-1045，1994)。进而，有报导称，对于JAK3缺损的小鼠，由链脲佐菌素诱发的自身免疫性糖尿病的发病被抑制(Curr Pharm Design，10，1767-1784，2004)。
如上所述，在模型动物中，JAK3在淋巴细胞中大量表达，这就启示，JAK3参与T细胞的活化和增殖，并参与自身免疫性疾病，因此可以认为，对于与T细胞有关的移植排斥反应和自身免疫性疾病，JAK3能够成为选择性的药物靶标，因此期望开发出JAK3特异性抑制剂。
另一方面，肥大细胞中的JAK3参与通过IgE/抗原刺激而诱导的脱颗粒反应和化学传导物质的释放，对基因缺损小鼠的研究结果启示，JAK3有望成为适用于抑制与肥大细胞有关的变态反应的药物靶标(Biochem Biophys Res Commun，257，807-813，1999)。
因此可以期待，通过抑制JAK3，可以预防或治疗与JAK3有关的各种疾病，例如，脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等。
从这一背景出发，曾报导适用于药物的低分子JAK3抑制剂。例如，吡咯并嘧啶衍生物(WO2000/142246号；Bioorg.Med.Chem.Lett.17，1250-1253，2007)、吡咯并吡啶衍生物(WO2007/007919号)、吲哚酮衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.13，3105-3110，2003)、嘌呤衍生物(WO2006/108103号)、苯并
Figure BDA0000064194210000021
唑衍生物(WO2008/031594号小册子)、喹唑啉衍生物(WO2000/010981号)、喹啉衍生物(WO2005/075429号)、高度稠环化合物(WO2007/145957号；Bioorg.Med.Chem.Lett.17，326-31，2007)、嘧啶衍生物(WO2008/009458号；WO2006/133426号)等。
另外，还报导了具有JAK3抑制活性的吡啶衍生物(WO2007/062459号)、该文献中记载了下述通式。
Figure BDA0000064194210000031
[各符号的定义参见其说明书]
然而，该文献记载的吡啶衍生物，其取代基的种类和键合位置与本发明的吡啶衍生物不同，而且其实施例中记载的JAK3抑制活性，即50％抑制浓度为20μM左右(参见其说明书p49-p50)。并且，没有关于吡啶类JAK3抑制剂的报告，因此人们依然强烈希望开发出具有优良JAK3抑制活性的吡啶衍生物。
发明内容
本发明解决的课题是，提供具有优良的JAK3抑制活性的化合物，提供与JAK3有关的疾病的预防或治疗剂。
本发明人等为了达成上述目的，持续进行了精心的研究，结果发现，下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物具有优良的JAK3抑制作用，至此完成了本发明。
即，本发明包括：
[1]下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物：
Figure BDA0000064194210000032
[式中，
R1表示选自下式i～iv中的一个基团：
R6选自氢原子、C1-6烷基、可具有取代基的酰基；
R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，选自氢原子、卤原子、可具有取代基的C1-6烷基、氰基、可具有取代基的C3-8环烷基、C1-6烷氧羰基、可具有取代基的C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、(5-11元杂环)-磺酰基、可具有取代基的5-11元杂环基、可具有取代基的氨磺酰基、-O-R21(其中，R21表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、或可被C1-6烷基取代的哌嗪基)、-NR22R23(其中，R22、R23相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、或可具有取代基的5-11元杂环基)、以及-NR24COR25(其中，R24表示氢原子或C1-6烷基，R25表示氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、或可具有取代基的5-11元杂环基)；
R12表示氢原子或磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、吗啉代基；
R2表示选自下式v～x中的一个基团：
Figure BDA0000064194210000051
R26表示氢原子、C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基；
R27表示氢原子或C1-6烷基；
R28、R29、R30、R31、R32相同或不同，选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、可被C1-6烷基取代的哌嗪基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、-N(R34)SO2R35(其中，R34表示氢原子、C1-6烷基，R35表示C1-6烷基、或C2-6烯基)、以及-SO2NR36R37(其中，R36、R37相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基)，或者R28与R29或者R29与R30也可以一起形成苯环；
R33表示氢原子或C1-6烷基；
m表示1～6的整数；
n表示0或1；
R3表示氢原子或C1-6烷基；
R4、R5相同或不同，表示选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和羟基的基团]。
[2]上述[1]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R28、R29、R30、R31、R32相同或不同，选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、可被C1-6烷基取代的哌嗪基、-N(R34)SO2R35(其中，R34、R35表示与上述相同的基团)、以及-SO2NR36R37(其中，R36、R37表示与上述相同的基团)，或者R28与R29或者R29与R30也可以一起形成苯环。
[3]上述[1]或者[2]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R7、R8、R9、R10、R11中的可具有取代基的5-11元杂环基选自可具有取代基的吗啉基、可具有取代基的哌嗪基、可具有取代基的哌啶基、可具有取代基的六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000061
基、可具有取代基的吡咯烷基、可具有取代基的1，1-二氧代异噻唑烷基、可具有取代基的氧杂环戊烷基、以及可具有取代基的吡咯烷基。
[4]上述[1]～[3]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，通式(1)表示的化合物为：
4-(苄基氨基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[甲基(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-氰基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-氯-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(3S)-3-甲基吗啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[(2-羟基)氨基甲酰基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-氯)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-甲氧基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-氧代哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(3-氰基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({3-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(二乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(4-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(丙烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(甲基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-({[2-(二乙氨基)乙基]磺酰基}氨基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(哌啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[(4-三氟乙酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-羧基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-[(3，5-二氟苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基环己基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺)、
4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(5-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-苄基氨基-6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺、或
4-苄基氨基-6-[(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。
[5]药物，其中，以上述[1]～[4]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
[6]上述[5]所述的药物，该药物为用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗剂。
[7]JAK3抑制剂，其中，以上述[1]～[4]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
[8]药物组合物，含有上述[1]～[4]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物、以及药学可接受的载体。
[9]用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗方法，其特征在于，向需要治疗的患者给予有效量的上述[1]～[4]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物。
[10]上述[1]～[4]所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的应用：脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病。
发明效果
本发明的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物具有优良的JAK3抑制作用，可作为JAK3所参与的疾病(例如，脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等)的预防或治疗剂使用。
具体实施方式
本发明中的术语的定义如下。
当在本说明书中使用时，作为“卤”原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
当在本说明书中使用时，“C1-6烷基”是指直链或支链的碳数1-6的烷基。具体可举出例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基等。
当在本说明书中使用时，“C3-8环烷基”是指环状的碳数3～8的烷基。具体可举出例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
当在本说明书中使用时，“C2-6烯基”是指在烷基链的任意1个位置以上具有碳-碳双键的碳数2～6的直链或支链的烯基。具体可举出例如，乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-3-烯-2-基、戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、3-甲基丁-1-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-5-烯-1-基或4-甲基戊-3-烯-1-基等。
当在本说明书中使用时，“C2-6炔基”是指在烷基链的任意1个位置以上具有碳-碳三键的碳数2～6的直链或支链的炔基。具体可举出例如，乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、戊-1-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-1-炔-1-基或己-5-炔-1-基等。
当在本说明书中使用时，“卤代烷基”是指被相同或不同的1个～可取代的最大数目的卤原子取代的烷基。因此，“卤代C1-6烷基”具体可举出例如，一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、一溴甲基、一碘甲基或2，2，2-三氟乙基等。
当在本说明书中使用时，“C1-6烷氧基”是指上述“C1-6烷基”通过氧原子键合的基团(C1-6烷氧基)。具体可举出例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基或2-乙基丁氧基等。
当在本说明书中使用时，“C1-6烷氧羰基”是指上述“C1-6烷氧基”通过羰基键合的基团。具体可举出例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、2，2-二甲基丙氧基羰基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2，3-二甲基丁氧基羰基、1-乙基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基等。
当在本说明书中使用时，“C6-10芳基”是指单环或稠环的碳数6～10的芳基。具体可举出例如，苯基、萘基、甘菊环基等。
当在本说明书中使用时，“C1-6烷硫基”是指上述“C1-6烷基”通过硫原子键合的基团。具体可举出例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、正己硫基、异己硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基等。
当在本说明书中使用时，“C1-6烷基亚硫酰基”是指上述“C1-6烷基”通过亚硫酰基(-S(0)-)键合的基团。具体可举出例如，甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基、正戊基亚硫酰基、异戊基亚硫酰基、新戊基亚硫酰基、2-甲基丁基亚硫酰基、1-甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丙基亚硫酰基、2，2-二甲基丙基亚硫酰基、正己基亚硫酰基、异己基亚硫酰基、3-甲基戊基亚硫酰基、2-甲基戊基亚硫酰基、1-甲基戊基亚硫酰基、3，3-二甲基丁基亚硫酰基、2，2-二甲基丁基亚硫酰基、1，1-二甲基丁基亚硫酰基、1，2-二甲基丁基亚硫酰基、1，3-二甲基丁基亚硫酰基、2，3-二甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丁基亚硫酰基、2-乙基丁基亚硫酰基等。
当在本说明书中使用时，“磺酰基”是指烷基通过磺酰基(-SO2-)键合的“C1-6烷基磺酰基”；烯基通过磺酰基键合的“C2-6烯基磺酰基”；卤代烷基通过磺酰基键合的“卤代C1-6烷基磺酰基”；芳基通过磺酰基键合的“C6-10芳基磺酰基”；烷基化的芳基通过磺酰基键合的“烷基化C6-10芳基磺酰基”；卤代芳基通过磺酰基键合的“卤代C6-10芳基磺酰基”等。
当在本说明书中使用时，作为“C1-6烷基磺酰基”，具体可举出例如，甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、1-乙基丙磺酰基、2，2-二甲基丙磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基等。
当在本说明书中使用时，作为“C2-6烯基磺酰基”，具体可举出例如，乙烯基磺酰基、丙-1-烯-1-基磺酰基、丙-2-烯-1-基磺酰基、丙-1-烯-2-基磺酰基、丁-1-烯-1-基磺酰基、丁-2-烯-1-基磺酰基、丁-3-烯-1-基磺酰基、丁-1-烯-2-基磺酰基、丁-3-烯-2-基磺酰基、戊-1-烯-1-基磺酰基、戊-2-烯-1-基磺酰基、戊-3-烯-1-基磺酰基、戊-4-烯-1-基磺酰基、戊-1-烯-2-基磺酰基、戊-4-烯-2-基磺酰基、3-甲基丁-1-烯-1-基磺酰基、3-甲基丁-2-烯-1-基磺酰基、3-甲基丁-3-烯-1-基磺酰基、己-1-烯-1-基磺酰基、己-5-烯-1-基磺酰基或4-甲基戊-3-烯-1-基磺酰基等。
当在本说明书中使用时，作为“C1-6卤代烷基磺酰基”，具体可举出例如，一氟甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲磺酰基、一氯甲基磺酰基、一溴甲基磺酰基、一碘甲基磺酰基或2，2，2-三氟乙基磺酰基等。
当在本说明书中使用时，作为“C6-10芳基磺酰基”，具体可举出例如，苯基磺酰基、萘基磺酰基、甘菊环基磺酰基等。
当在本说明书中使用时，作为“烷基化C6-10芳基磺酰基”，具体可举出例如，甲苯基磺酰基、乙基苯基磺酰基、正丙基苯基磺酰基、异丙基苯基磺酰基、正丁基苯基磺酰基、异丁基苯基磺酰基、仲丁基苯基磺酰基、叔丁基苯基磺酰基、正戊基苯基磺酰基、异戊基苯基磺酰基、新戊基苯基磺酰基、2-甲基丁基苯基磺酰基、1-甲基丁基苯基磺酰基、1-乙基丙基苯基磺酰基、2，2-二甲基丙基苯基磺酰基、正己基苯基磺酰基、异己基苯基磺酰基、3-甲基戊基苯基磺酰基、2-甲基戊基苯基磺酰基、1-甲基戊基苯基磺酰基、3，3-二甲基丁基苯基磺酰基、2，2-二甲基丁基苯基磺酰基、1，1-二甲基丁基苯基、1，2-二甲基丁基苯基、1，3-二甲基丁基苯基、2，3-二甲基丁基苯基磺酰基、1-乙基丁基苯基磺酰基、2-乙基丁基苯基磺酰基、二甲苯基磺酰基、
Figure BDA0000064194210000211
基磺酰基、枯基磺酰基、甲基萘基磺酰基、二甲基萘基磺酰基、叔丁基萘基磺酰基、甲基甘菊环基磺酰基、乙基甘菊环基磺酰基、正丙基甘菊环基磺酰基、异丙基甘菊环基磺酰基、二甲基甘菊环基磺酰基、三甲基甘菊环基磺酰基、二甲基异丙基甘菊环基磺酰基等。
当在本说明书中使用时，作为“卤代C6-10芳基磺酰基”，具体可举出例如，4-氟苯基磺酰基、4-氯苯基磺酰基、4-溴苯基磺酰基、4-碘苯基磺酰基、3，4-二氟苯基磺酰基、3，4-二氯苯基磺酰基、3，4，5-三氟苯基磺酰基等。
当在本说明书中使用时，“5-11元杂环基”是指，作为构成环的原子，除了碳原子以外还含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～4个杂原子的5～7元的饱和杂环、不饱和杂环或者这些杂环与苯环稠合而成的稠合杂环。作为5-7元饱和杂环，具体可举出例如，吡咯烷基(吡咯烷-1-基等)、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、氧杂环戊烷基(氧杂环戊烷-4-基等)、吗啉基(吗啉代等)、哌嗪基(哌嗪-1-基等)、哌啶基(哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基等)、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000213
基(六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000214
-1-基等)、1，1-二氧代异噻唑烷基(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基等)等。作为5-7元不饱和杂环，可举出例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、
Figure BDA0000064194210000215
唑基、噻唑基、吡唑基(吡唑-1-基等)、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(嘧啶-2-基等)、哒嗪基等。作为稠合杂环，具体可举出例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000064194210000223
唑基、苯并异
Figure BDA0000064194210000224
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩
Figure BDA0000064194210000225
嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基等。
当在本说明书中使用时，“酰基”是指甲酰基、链状或支链状的烷基通过羰基(C＝O)键合的“烷基羰基”、环状的烷基通过羰基键合的“环烷基羰基”、芳基通过羰基键合的“芳基羰基”、饱和或不饱和的杂环通过羰基键合的“杂环羰基”。作为“烷基羰基”，具体可举出例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等“C1-6烷基羰基”。作为“环烷基羰基”，可举出例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等“C3-8环烷基羰基”。作为“芳基羰基”，可举出例如，苯甲酰基、萘甲酰基、甘菊环基羰基等“C6-10芳基羰基”。作为“杂环羰基”，可举出例如，吡咯烷基羰基、咪唑烷基羰基、
Figure BDA0000064194210000226
唑烷基羰基、噻唑烷基羰基、氧杂环戊烷基羰基、吗啉基羰基(吗啉代羰基等)、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、六氢-1H-1，4-二氮杂基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、吡咯基羰基、吡啶基羰基(烟酰基等)、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、噻唑基羰基、
Figure BDA0000064194210000228
唑基羰基、异
Figure BDA0000064194210000229
唑基羰基、噻二唑基羰基、1，2，3-三唑基羰基、1，2，4-三唑基羰基、四唑基羰基、苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、二氢吲哚基羰基、异吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并
Figure BDA00000641942100002210
唑基羰基、苯并异
Figure BDA00000641942100002211
唑基羰基、苯并噻唑基羰基、苯并异噻唑基羰基、苯并三唑基羰基、色烯基羰基、喹啉基羰基、异喹啉基羰基、1，2，3，4-四氢喹啉基羰基、1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基、噌啉基羰基、喹唑啉基羰基、喹喔啉基羰基、酞嗪基羰基、萘啶基羰基、嘌呤基羰基、蝶啶基羰基、咔唑基羰基、咔啉基羰基、吖啶基羰基、吩
Figure BDA0000064194210000231
嗪基羰基、吩噻嗪基羰基、吩嗪基羰基等“5-14元杂环羰基”等。
当在本说明书中使用时，“酰基氨基”是指上述酰基通过氨基键合的“烷基羰基氨基”、“环烷基羰基氨基”、“芳基羰基氨基”、“杂环羰基氨基”。因此，具体可举出例如，乙酰基氨基、环己基羰基氨基、苯甲酰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、氧杂环戊烷基羰基氨基、吗啉代羰基氨基、哌嗪基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000232
基羰基氨基等。
当在本说明书中使用时，“单(C1-6烷基)氨基”是指上述“C1-6烷基”通过氨基(-NH-)键合的基团。具体可举出例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、异戊氨基、新戊氨基、2-甲基丁氨基、1-甲基丁氨基、1-乙基丙氨基、2，2-二甲基丙氨基、正己氨基、异己氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3，3-二甲基丁氨基、2，2-二甲基丁氨基、1，1-二甲基丁氨基、1，2-二甲基丁氨基、1，3-二甲基丁氨基、2，3-二甲基丁氨基、1-乙基丁氨基、2-乙基丁氨基等。
当在本说明书中使用时，“二(C1-6烷基)氨基”是指2个上述“C1-6烷基”通过氮原子键合的基团。具体可举出例如，二甲氨基、甲基乙氨基、二乙氨基、甲基-正丙基氨基、乙基-正丙基氨基、二正丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基异丙基氨基、二异丙基氨基、甲基-正丁基氨基、乙基-正丁基氨基、正丙基-正丁基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊氨基、二己氨基等。
当在本说明书中使用时，作为“可具有取代基的C1-6烷基”、“可具有取代基的C3-8环烷基”、“可具有取代基的酰基”、“可具有取代基的5-11元杂环基”、“可具有取代基的氨磺酰基”、“可具有取代基的C1-6烷基磺酰基”等中的“取代基”，可举出卤原子、具有取代基或未取代的C1-6烷基、具有取代基或未取代的C1-6烯基、具有取代基或未取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、具有取代基或未取代的C6-10芳基、具有取代基或未取代的5-11元杂环基、C1-6烷基磺酰基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烯基磺酰基氨基、具有取代基或未取代的酰基氨基、C1-6烷氧羰基、(5-11元杂环)-羰基、具有取代基或未取代的氨基甲酰基、氧代等。另外，取代基的个数没有特殊限制，允许1个以上可取代的最大数。当具有2个以上取代基时，各取代基可以相同或不同。
此外，此处没有定义的基团，按照常规来定义。
作为本发明的优选方案，可举出以下的方案。
通式(1)中，作为R3中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R4、R5中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基、乙基。
通式(1)中，作为R4、R5中的C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基。
通式(1)中，作为R6中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R6中的酰基，优选C1-6烷基羰基、5-7元杂环羰基，更优选乙酰基、吗啉代羰基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的卤原子，优选氟原子、氯原子、溴原子，更优选氯原子、溴原子。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11的“可具有取代基的C1-6烷基”中的烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基。作为烷基的取代基，优选羟基、氨基、叠氮基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤原子、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、5-11元杂环基，更优选羟基、氨基、叠氮基、二(C1-4烷基)氨基、卤原子、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、5-7元不饱和杂环基，进一步优选羟基、氨基、叠氮基、二甲氨基、甲磺酰氧基、甲基磺酰基氨基、吗啉代。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的“可具有取代基的C3-8环烷基”的C3-8环烷基，优选可被C1-6烷基磺酰基氨基取代的C3-8环烷基，更优选可被C1-6烷基磺酰基氨基取代的环己基，特别优选环己基、甲基磺酰基氨基环己基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的C1-6烷氧羰基，优选C1-4烷氧羰基，更优选甲氧羰基、乙氧羰基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的可具有取代基的酰基，优选C1-6烷基羰基，更优选乙酰基、异丁酰基、环丙基羰基、三氟乙酰基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的C1-6烷硫基，优选C1-4烷硫基，更优选甲硫基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的C1-6烷基亚硫酰基，优选C1-4烷基亚硫酰基，更优选甲基亚硫酰基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的C1-6烷基磺酰基，优选C1-4烷基磺酰基，更优选甲磺酰基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的(5-11元杂环)-磺酰基，优选(5-7元饱和杂环)-磺酰基，更优选吗啉基磺酰基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的可具有取代基的5-11元杂环基，优选可具有取代基的5-7元饱和杂环基，更优选可具有取代基的吗啉基、可具有取代基的哌嗪基、可具有取代基的哌啶基、可具有取代基的六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000251
基、可具有取代基的吡咯烷基、1，1-二氧代异噻唑烷基、氧杂环戊烷基、可具有取代基的吡咯烷基。作为可具有取代基的吗啉基，优选吗啉代(4-吗啉基)、3-甲基吗啉代、2，6-二乙基吗啉代。作为哌嗪基，优选1-哌嗪基。作为哌嗪基的取代基，优选可具有取代基的C1-6烷基、酰基、可具有取代基的5-11元杂环基、可具有取代基的氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基。作为哌啶基，优选哌啶子基(1-哌啶基)、4-哌啶基。作为哌啶基的取代基，优选可具有取代基的C1-6烷基、酰基、可具有取代基的氨基甲酰基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氧代、5-11元杂环基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、可具有取代基的C1-6烷基羰基氨基。作为六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000252
基，优选六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000253
-1-基。作为六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure BDA0000064194210000254
基的取代基，优选可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的酰基、C1-6烷基磺酰基。作为氧杂环戊烷基，优选4-氧杂环戊烷基。作为吡咯烷基，优选吡咯烷-1-基。作为吡咯烷基的取代基，优选可被C1-6烷基取代的C1-6烷基。
通式(1)中，作为R7、R8、R9、R10、R11中的可具有取代基的氨磺酰基，优选未取代的氨磺酰基、可被C1-6烷基取代的氨磺酰基、可被(C1-6烷氧基)C1-6烷基取代的氨磺酰基，更优选N-甲基氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基。
通式(1)中，作为R12中的磺酰基，优选烷基化C6-10芳基磺酰基，更优选甲苯基磺酰基。
通式(1)中，作为R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20中的卤原子，优选氯原子。
通式(1)中，作为R21中的可具有取代基的C1-6烷基，优选可具有取代基的C1-4烷基，更优选甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、吗啉代乙基、三氟甲基。
通式(1)中，作为R21中的可具有取代基的5-11元杂环基，优选可被C1-6烷基取代的5-7元饱和杂环基，更优选1-甲基哌啶-4-基。
通式(1)中，作为R22、R23中的可具有取代基的C1-6烷基，优选可具有取代基的C1-4烷基，更优选乙基、正丙基。作为烷基的取代基，优选羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6酰基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、5-7元饱和杂环基，更优选羟基、氨基、氰基、甲氧基、2-三氟乙酰基氨基、二乙氨基、甲基磺酰基氨基、吗啉代。
通式(1)中，作为R22、R23中的可具有取代基的C1-6烷基磺酰基，优选C1-4烷基磺酰基，更优选甲基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基。作为烷基磺酰基的取代基，优选氨基、卤原子、二(C1-6烷基)氨基。作为二(C1-6烷基)氨基，更优选二(C1-4烷基)氨基，特别优选二乙氨基。
通式(1)中，作为R22、R23中的C2-6烯基磺酰基，优选乙烯基磺酰基。
通式(1)中，作为R22、R23中的可具有取代基的5-11元杂环基，优选可具有取代基的5-7元饱和杂环基，更优选可具有取代基的4-哌啶基，进一步优选哌啶-4-基、1-(二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(N-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(N-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基。
通式(1)中，R24优选氢原子。
通式(1)中，作为R25中的可具有取代基的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R25中的单(C1-6烷基)氨基，优选单(C1-4烷基)氨基，更优选异丙基氨基。
通式(1)中，作为R25中的二(C1-6烷基)氨基，优选二(C1-4烷基)氨基，更优选二乙氨基。
通式(1)中，作为R25中的可具有取代基的5-11元杂环基，优选可具有取代基的哌啶基、可具有取代基的吡咯烷基，更优选可被C1-6烷氧羰基取代的哌啶基，进一步优选可被C1-4烷氧羰基取代的吡咯烷基，特别优选哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基、吡咯烷-2-基、1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基。
通式(1)中，作为R26中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R26中的C6-10芳基C1-6烷基，优选苯基C1-4烷基，更优选苄基。
通式(1)中，作为R26中的C1-6烷基羰基，优选C1-4烷基羰基，更优选乙酰基。
通式(1)中，作为R27中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的卤原子，优选氟原子、氯原子。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的C1-6烷基，更优选C1-4烷基，特别优选甲基、乙基。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的卤代C1-6烷基，更优选卤代C1-4烷基，特别优选三氟甲基。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的C1-6烷氧羰基，优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基羰基、乙氧基羰基。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的可被C1-6烷基取代的哌嗪基，优选可被C1-4烷基取代的哌嗪基，更优选4-甲基哌嗪基。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的二(C1-6烷基)氨基，优选二(C1-4烷基)氨基，更优选二甲氨基。
通式(1)中，作为R28、R29、R30、R31、R32中的酰基氨基，优选C1-6烷基羰基氨基，更优选C1-4烷基羰基氨基，特别优选乙酰基氨基。
通式(1)中，作为R33中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R34中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R35中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R36、R37中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
作为通式(1)的进一步优选的方案，可举出以下的组合。
通式(1)中，由[R28、R29、R30、R31、R32相同或不同，选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基甲酰基、以及硝基；R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，选自氢原子、卤原子、可具有取代基的C1-6烷基、氰基、可具有取代基的酰基、羧基、可具有取代基的5-11元杂环基、可具有取代基的氨磺酰基、O-R21(其中，R21表示可具有取代基的C1-6烷基、或可被C1-6烷基取代的哌嗪基)、-NR22R23(其中，R22、R23相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷基磺酰基、或可具有取代基的5-11元杂环基)、-NHCOR25(其中，R25表示氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、或可具有取代基的5-11元杂环基)、R3、R4、R5、R20、R33表示氢原子]表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物。
作为通式(1)的特别优选的方案，可举出以下的化合物。即，由下述化学式表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物：
4-(苄基氨基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[甲基(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-氰基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-氯-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(3S)-3-甲基吗啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[(2-羟基)氨基甲酰基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-氯)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-甲氧基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-氧代哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(3-氰基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({3-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(二乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(4-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(丙烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(甲基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-({[2-(二乙氨基)乙基]磺酰基}氨基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[(4-三氟乙酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-羧基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-[(3，5-二氟苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基环己基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺)、
4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(5-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-苄基氨基-6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺、或者、
4-苄基氨基-6-[(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。
作为通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物的盐，只要是药学可接受的盐，就没有特殊限制。当将化合物作为碱性化合物使用时，可举出例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐，以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸盐。当将化合物作为酸性化合物使用时，可举出例如，钠盐、钾盐、锂盐、钡盐、钙盐、镁盐等无机盐，以及吡啶盐、甲基吡啶盐、三乙基铵盐等有机盐。其中，优选盐酸盐、甲磺酸盐。作为通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物的溶剂合物，可举出水合物等。
本发明的通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物中，当存在不对称碳原子时，存在光学异构体，本发明包括它们的全部的光学异构体和消旋体等混合物。
本发明的通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物可以采用各种公知的方法来制备，没有特殊限制，例如可以按照以下记载的方法来制备。另外，本发明中，加热方法没有特殊限制，可以采用利用微波辐射进行加热等各种加热方法。
1.方法A  R1为式i的化合物的制备方法
Figure BDA0000064194210000391
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11表示与上述定义相同的基团，X、Y表示卤原子、磺酰氧基等离去基]
步骤1为由吡啶衍生物(II)和胺衍生物(III)制备化合物(IV)的步骤。(II)中的X和Y表示氟、氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基，特别优选氯。该反应可以在无溶剂下进行，或也可以在甲醇、乙醇、或2-丙醇等醇；乙醚、四氢呋喃、或1，4-二
Figure BDA0000064194210000392
烷等醚；苯、甲苯、或二甲苯等芳香烃；二氯甲烷、氯仿、或1，2-二氯乙烷等卤代烃；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、或乙酸乙酯等有机溶剂中进行，优选无溶剂或以醇为溶剂。另外，根据需要，可以在三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱的存在下进行反应。对于原料比例，相对于化合物(II)1摩尔，胺衍生物(III)为0.5～10摩尔，优选为0.5～2摩尔。反应温度为0～300℃，优选为0～150℃，反应时间为1～24小时，优选为2～6小时。
步骤2为利用金属催化剂反应或者利用酸性催化剂由化合物(IV)和化合物(Vi)制备化合物(II)的步骤。作为金属催化剂或其前体，可以使用含有铜或钯等的化合物，在铜化合物的情况下，优选金属铜、氧化铜(II)、氯化铜(I)、碘化铜(I)；在钯的情况下，优选乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。根据需要可以使用碳酸铯、磷酸钾等碱。当将钯化合物作为催化剂使用时，优选加入二苯膦基二茂铁、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘等配体、以及叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基钠等碱。当使用铜化合物作为金属催化剂时，可以不使用溶剂或者使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000064194210000401
烷等作为溶剂，在0～300℃、优选50～150℃下进行反应。当使用钯化合物作为金属催化剂时，可以使用1，4-二
Figure BDA0000064194210000402
烷、甲苯、二甲苯等作为溶剂，在0～300℃、优选50～150℃下进行反应。当使用铜化合物作为金属催化剂时，可以利用Y.-J.Chen，H.-H.Chen，Org.Lett.，2006，8，5609-5612.等参考文献；当使用钯化合物时，可以利用John F.Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217-7218.等参考文献。
当使用酸催化剂时，可以不使用溶剂或者使用二苯醚等作为溶剂，可以使用盐酸、硫酸等无机酸、或者甲磺酸、苯磺酸等有机酸作为酸催化剂。关于原料比例，相对于化合物(IV)1摩尔，化合物(Vi)为0.5～10摩尔，优选为0.5～3摩尔。关于酸，相对于化合物(IV)1摩尔，酸为0.1～10摩尔，优选为0.5～3摩尔。反应温度为100～200℃，优选为150～200℃，反应时间为5分～8小时，优选为10分～2小时。本发明化合物(I I)通过在反应后，按照常规方法进行处理而获得，可以根据需要，采用重结晶或柱色谱等常规方法进行精制。
2.方法B  R1为式i的化合物的制备方法
Figure BDA0000064194210000411
[式中，R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X、Y表示与上述定义相同的基团，Za表示可具有取代基的C1-6烷基，例如甲基、乙基、苄基等]
步骤3和步骤4中，可以分别使用与方法A的步骤1和步骤2相同的反应条件。
步骤5为在催化剂存在下由化合物(VIIIi)制备化合物(IXi)的步骤。本步骤中，可以使用一般的酯的水解反应条件。例如，作为碱，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，作为溶剂，可以使用水-甲醇、或者水-乙醇等的混合溶剂，反应温度为0～200℃，优选为0～100℃，反应时间为0.5～24小时，优选为0.5～6小时。当Za为苄基时，除了上述反应条件以外，还可以通过使用钯催化剂进行加氢裂解等来除去。
步骤6为由化合物(IXi)和胺(X)制备化合物(II)的步骤。本步骤中，可以使用由羧酸制备酰胺的一般的条件。此时，可以利用直接使用羧酸的方法、或者经由酰卤、与新戊酸等的混合酸酐或对硝基苯酯等羧酸的反应性衍生物的方法。当直接使用羧酸时，可以使用N，N′-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二羰基二咪唑、二乙基磷酸氰化物、或二苯基磷酰基叠氮化物等缩合剂。当使用羧酸的反应性衍生物时，优选使碱共存。作为碱，可以使用碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱、或者三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、或吡啶及其衍生物等有机碱。作为溶剂，可以使用甲苯等烃、二氯甲烷、氯仿、或二氯乙烷等卤代烃、或者四氢呋喃、1，4-二烷、二甲氧基乙烷、或乙二醇二甲醚等醚。作为反应温度，可以在大约-100～200℃下进行反应，优选0～50℃。
3.方法C  R1为式ii的化合物的制备方法
[式中，R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14表示与上述定义相同的基团，X、Y表示卤原子、磺酰氧基等离去基，B(OZb)2表示硼酸或硼酸酯基，Zb表示氢、低级烷基、乙二醇残基、频哪醇残基、丙二醇残基或2，2-二甲基-1，3-丙二醇残基等]
步骤1与方法A的步骤1相同。
步骤7为通过使用化合物(IV)和硼酸或硼酸酯(Vii)的金属催化剂和在碱存在下的交叉偶联反应来制备化合物(Iii)的步骤。作为硼酸酯，可以使用硼酸二甲酯、硼酸二乙酯、硼酸二丙酯、硼酸频哪醇酯、硼酸丙二醇酯、硼酸2，2-二甲基-1，3-丙二醇酯等，优选使用硼酸。作为碱，可以使用无机碱或有机碱。作为无机碱，可以使用氢化钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾等。作为有机碱，可以使用甲醇钠、乙醇钠、苯酚钠、甲醇钾、乙醇钾、苯酚钾、苯酚锂、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三丁胺、三丙胺、三异丙胺、三环己胺、乙酸钠、乙酸钾等。其中，优选碳酸盐和磷酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾。作为溶剂，可以使用戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃；乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二
Figure BDA0000064194210000431
烷、二氧戊环等醚；乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等，优选苯、甲苯、二甲苯等芳香烃；乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二
Figure BDA0000064194210000432
烷等醚。关于原料比例，相对于化合物(IV)1摩尔，硼酸或硼酸酯化合物(Vii)为0.5～10摩尔，优选为0.5～3摩尔。作为金属催化剂，可以使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等钯化合物。催化剂的量，相对于化合物(IV)1摩尔，为0.001～0.5摩尔，优选为0.01～0.1摩尔。碱的量，相对于化合物(IV)1摩尔，为0.1～20摩尔，优选为1～5摩尔。反应温度为0～200℃，优选为50～120℃，反应时间为5分～48小时，优选为10分～24小时。本发明化合物(Iii)通过在反应后按照常规方法进行处理而获得，可以根据需要，采用重结晶或柱色谱等常规方法进行精制。予以说明，像本步骤这样使用钯化合物的偶联反应，作为其参考文献，可举出Miyaura，N.，Suzuki，A.，Chem.Rev.1995，95，2457-2483.等。
4.方法D  R1为式iii的化合物的制备方法
Figure BDA0000064194210000433
[式中，R2、R3、R4、R5、R15、R16、R17表示与上述定义相同的基团]
步骤8为利用金属催化剂、酸、或碱，由化合物(IV)和苯并咪唑衍生物(Viii)制备化合物(Iiii)的步骤。作为金属催化剂或其前体，可以使用含有铜或钯等的化合物。在铜化合物的情况下，优选金属铜、氧化铜(II)、氯化铜(I)、碘化铜(I)；在钯的情况下，优选乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等，可以根据需要加入碳酸铯、磷酸钾等碱。当将钯化合物作为催化剂使用时，优选加入二苯膦基二茂铁、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘等配体、以及叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基钠等碱。当使用铜化合物作为金属催化剂时，反应可以在没有溶剂的条件下或者在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000064194210000441
烷等溶剂中进行，反应温度为0～300℃，优选为50～150℃。当使用钯化合物作为金属催化剂时，反应在甲苯、二甲苯等溶剂中进行，反应温度为0～300℃，优选为50～150℃。予以说明，在使用铜化合物作为金属催化剂时，作为其参考文献，可以利用Y.-J.Chen，H.-H.Chen，Org.Lett.，2006，8，5609-5612.等，在使用钯化合物时，可以参考John F.Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217-7218.等。
酸性条件的反应在无溶剂的条件下、或者在二苯醚等溶剂中进行。作为酸，可以使用盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸等。关于原料比率，相对于化合物(IV)1摩尔，苯并咪唑衍生物(Viii)为0.5～10摩尔，优选为0.5～3摩尔。关于酸的量，相对于化合物(IV)1摩尔，为0.1～10摩尔，优选为0.5～3摩尔。反应温度为100～200℃，优选为150～200℃，反应时间为5分～8小时，优选为10分～2小时。
碱性条件的反应的情况下，可以使用无机碱或有机碱。作为无机碱，可使用例如，氢化钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾等，作为有机碱，可使用例如，甲醇钠、乙醇钠、苯酚钠、甲醇钾、乙醇钾、苯酚钾、苯酚锂、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等。其中，优选氢化钠、氢化钾、碳酸盐、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇；乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷等醚；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺化合物、二甲亚砜等，优选的溶剂为醇、芳香烃、酰胺化合物、二甲亚砜。关于原料比率，相对于化合物(IV)1摩尔，化合物(Viii)为0.5～10摩尔，优选为0.5～3摩尔。关于碱的量，相对于化合物(IV)1摩尔，为0.1～10摩尔，优选为0.5～3摩尔。反应温度为-20～200℃，优选为60～200℃。反应时间为5分～48小时，优选为3小时～24小时。化合物(Iiii)通过在反应后按照常规方法进行处理而获得，可以根据需要，采用重结晶或柱色谱等常规方法进行精制。
5.方法E  R1为式iii的化合物的制备方法
Figure BDA0000064194210000451
[式中，R2、R3、R4、R5、R15、R16、R17表示与上述定义相同的基团]
步骤9为由化合物(IV)和苯胺衍生物(XI)制备化合物(XII)的步骤，可以与方法A的步骤2或方法D的步骤8同样地实施。
步骤10为由化合物(XII)制备化合物(Iiii)的步骤。反应通过使用酸催化剂和原羧酸酯来进行。作为酸催化剂，可使用例如，硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟化硼醚配合物、氯化铝等，优选甲磺酸、对甲苯磺酸，更优选对甲苯磺酸。作为原羧酸酯，可举出例如，原甲酸甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三正丁酯等，优选原甲酸三乙酯。作为溶剂，可使用例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇；乙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000064194210000452
烷等醚；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃等，优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇。酸催化剂的量，相对于化合物(XII)1摩尔，为0.005～1摩尔，优选为0.01～0.5摩尔。原羧酸酯的量，相对于化合物(XII)1摩尔，为1～50摩尔，优选为1～10摩尔。反应温度为-20～200℃，优选为0～100℃，反应时间为0.5～48小时，优选为1小时～12小时。化合物(Iiii)通过在反应后按照常规方法进行处理而获得，可以根据需要，采用重结晶或柱色谱等常规方法进行精制。
6.方法F  R1为式iii的化合物的制备方法
Figure BDA0000064194210000461
[式中，R2、R3、R4、R5、R15、R16、R17表示与上述定义相同的基团]
步骤11为由方法A的步骤1中得到的化合物(IV)和苯胺衍生物(XIII)制备化合物(XIV)的步骤，可以与方法A的步骤2或方法D的步骤8同样地实施。
步骤12为通过将化合物(XIV)的硝基还原为氨基来制备化合物(XII)的步骤。作为还原反应，可以采用利用金属催化剂进行的催化加氢反应、或者采用在酸性条件下利用金属或金属盐的还原反应等。当利用金属催化剂进行催化加氢反应时，可以单独使用或适宜混合使用下述溶剂：水、乙酸、丙酸等有机酸；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇；四氢呋喃、二
Figure BDA0000064194210000462
烷、二甘醇二甲醚等醚；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯等溶剂。作为金属催化剂，可以使用钯、钯黑、钯-碳、钯-硫酸钡、氢氧化钯、氢氧化钯-碳、铂、铑-氧化铝、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍等。也可以根据需要，向反应混合物中加入盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸。催化剂的重量消耗，相对于化合物(XIV)，为0.0001～1倍，优选为0.03～0.5倍；氢的压力为1～50大气压，优选为1～3大气压。反应温度为-20～200℃，优选为20～100℃，反应时间为10分～48小时，优选为30分～6小时。作为在酸性条件下利用金属或金属盐进行的还原反应，可举出使用锌、铁、锡、氯化锡(II)等的方法，具体的条件在日本化学会编“第四版实验化学讲座第15卷氧化与还原(II)”(丸善、1991年)等参考文献中也有记载。
化合物(XII)可以按照方法E的步骤10中所示的条件转变为化合物(Iiii)。化合物(Iiii)通过在反应后按照常规方法进行处理而获得，可以根据需要，采用重结晶或柱色谱等常规方法进行精制。
7.方法G  R1为式iv的化合物的制备方法
[式中，R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20、Y表示与上述定义相同的基团]
步骤13为由化合物(IV)和氨基吡啶衍生物(XV)制备化合物(Iiv)的步骤，可以与方法A的步骤2或方法D的步骤8同样地实施。化合物(Iiv)通过在反应后按照常规方法进行处理而获得，可以根据需要，采用重结晶或柱色谱等常规方法进行精制。
8.方法H  R1为式iv的化合物的制备方法
Figure BDA0000064194210000481
[式中，R3、R4、R5、R18、R19、R20、R28、R29、R30、R31、R32、R33、Y表示与上述定义相同的基团，P0表示羧基的保护基，P1、P2表示氨基的保护基]
步骤14为将可购得的化合物(XVI)(例如，Y＝Cl、P0＝Et)的氨基保护起来的步骤。作为P1，只要是通常用于保护氨基的保护基，就没有特殊限定。当选择保护基时，可参照Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版、John Wiley & Sons出版、1990年、309～385页等，可使用例如，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、叔丁基氨基甲酸酯基等，优选三氟乙酰基。
步骤15为由化合物(XVII)和氨基吡啶衍生物(XVIII)制备化合物(XIX)的步骤。反应可以与方法A的步骤2或方法D的步骤8同样地实施。作为化合物(XVIII)的氨基的保护基P2，可以参考上述资料，可使用例如，苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基，优选4-甲氧基苄基。
步骤16为将化合物(XIX)的氨基的保护基P1除去来制备化合物(XX)的步骤。可以采用一般的氨基脱保护的条件，例如，当保护基为三氟乙酰基时，使用无机碱或有机碱，可以获得化合物(XX)。作为无机碱，可使用例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氨等。作为有机碱，可使用例如，三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶、氯吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶和二甲氨基吡啶等。该反应中，可以单独使用或混合使用下述溶剂：例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇；四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000064194210000491
烷、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚等醚；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺化合物、乙腈、二甲亚砜等。反应温度为-40～200℃，优选为0～100℃，反应时间为0.5～48小时，优选为0.5～6小时。
步骤17为由化合物(XX)和化合物(XXI)通过还原的氨基化反应制备化合物(XXII)的步骤。反应中，可以使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂。作为溶剂，可使用例如，乙醚、1，4-二
Figure BDA0000064194210000492
烷、四氢呋喃等醚；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇等。关于原料比率，相对于化合物(XX)1摩尔，化合物(XXI)为0.5～10摩尔，优选为0.5～2摩尔。还原剂的量，相对于化合物(XX)1摩尔，为0.5～10摩尔，优选为0.5～2摩尔。反应温度为-20～120℃，优选为0～100℃，反应时间为0.5～24小时，优选为0.5～12小时。予以说明，本反应的参考文献为R.F.Borch，M.D.Bernstein，H.D.Durst，J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897-2904.、Ahmed F.Abdel-Magid，Cynthia A.Maryanoff，Tetrahedron Lett.，1990，31，5595-5598.等。另外，也可以使用以氢化硅烷作为氢源并利用锡催化剂进行还原的氨基化反应。作为氢化硅烷，可使用例如，三乙基硅烷、三甲基硅烷、三苯基硅烷、二乙基硅烷、二甲基硅烷、二苯基硅烷、苯基硅烷等，优选使用苯基硅烷。作为锡催化剂，可使用例如，四苯基锡、四丁基锡、氯化三丙基锡、氯化三戊基锡、氯化三苯基锡、氯化三丁基锡、二氯化二苯基锡、二氯化二丁基锡、三氯化丁基锡、三氯化苯基锡等，优选二氯化二丁基锡。作为溶剂，可使用例如，四氢呋喃、二
Figure BDA0000064194210000501
烷、二甘醇二甲醚等醚；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃等，优选四氢呋喃。关于原料比率，相对于化合物(XX)，醛衍生物(XXI)为0.5～10摩尔，优选为0.5～4摩尔。氢化硅烷的重量比，相对于化合物(XX)，为0.5～10倍，优选为1～5倍。锡催化剂的量，相对于化合物(XX)1摩尔，为0.0001～10摩尔，优选为0.01～5摩尔。反应温度为-40～200℃，优选为0～100℃，反应时间为30分～120小时，优选为24～72小时。另外，本反应的参考文献为R.Apodaca，W.Xiao，Org.Lett.，2001，3，1745-1748.、H.Kato，I.Shibata，S.Yasaka，S.Tsunoi，M.Yasuda，A.Baba，Chem.Commun.2006，4189-4191.等。
步骤18为将化合物(XXII)的羧基的保护基P0脱保护、制备羧酸衍生物(XXIII)的步骤。反应可以采用一般的酯的水解条件。例如，作为碱，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，作为溶剂，可以使用水-甲醇、水-乙醇等混合溶剂。反应温度为0～200℃，优选为0～100℃，反应时间为0.5～24小时，优选为0.5～6小时。另外，P0不限定于乙基，也可以使用苄基等其他基团。当P0为苄基时，除了上述反应条件以外，也可以通过使用钯催化剂进行加氢裂解等来除去。
步骤19为由羧酸衍生物(XXIII)制备酰胺衍生物(XXIV)的步骤。该反应中，可以适用与方法B的步骤6同样的条件。
步骤20为将酰胺衍生物(XXIV)的氨基的保护基P2脱保护来制备化合物(Iiv)的步骤。反应条件可以根据所用的保护基来适宜选择，可以参考在步骤14的说明中列举的文献等。当P2为4-甲氧基苄基时，优选使以三氟乙酸作为酸催化剂的脱保护反应在二氯甲烷中或者在无溶剂条件下进行。反应温度为-78～150℃，优选为0～100℃，反应时间为0.5～48小时，优选为0.5～6小时。化合物(Iiv)可以在反应后按照常规方法进行处理而获得，可以根据需要，采用重结晶或柱色谱等常规方法进行精制。
在上述方法H中，使用化合物(Vi)、(Vii)、(Viii)、(XI)、(XIII)、(XV)代替化合物(XVIII)，使用下述式：
Figure BDA0000064194210000511
[式中，R27、m、n表示与上述定义相同的基团]
表示的化合物代替化合物(XXI)，通过同样地反应处理，也可以制备本发明的化合物(II)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)。
具有烷基氨基、酰胺基、脲基等作为R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R28、R29、R30、R31、R32的本发明化合物(I)，可以使用在该取代基位置上具有这些官能团的化合物(II)或化合物(VI)来合成，或者也可以以在这些取代基的取代位置上具有氨基等的本发明化合物(I)作为原料、通过使用本领域技术人员显而易见的方法或公知的制备法、或其变化的方法来制备。
当由具有氨基的本发明化合物(I)获得具有烷基氨基的本发明化合物(I)时，可以通过利用例如氯代烷基、溴代烷基、碘代烷基等卤代烷基；三氟甲磺酸烷基、甲磺酸烷基、苯磺酸烷基、甲苯磺酸烷基等烷基化剂将所希望的氨基进行烷基化。该反应中，可以根据需要，使用碳酸钠、碳酸氢钠、或氢化钠等无机碱、或者三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或其衍生物等有机碱。另外，作为溶剂，可以使用四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000064194210000521
烷、二甲氧基乙烷、或者乙二醇二甲醚等醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或乙腈等有机溶剂，反应温度为约-50～200℃，优选为0～100℃。
当由具有氨基的本发明化合物(I)获得具有酰胺基的本发明化合物(I)时，可以通过采用在方法B的步骤6中记载的条件，使所希望的氨基与羧酸缩合。可以将羧酸作为羧酸本身、或者羧酸的反应性衍生物(例如，酰卤、与新戊酸等的混合酸酐、或对硝基苯酯等)用于反应。另外，通过使用磺酸的反应性衍生物例如磺酰卤、磺酸酐等来代替羧酸的反应性衍生物，可以制备具有磺酰胺基的本发明化合物(I)。
当由具有氨基的本发明化合物(I)获得具有脲基的本发明化合物(I)时，可以利用异氰酸烷基或芳基酯衍生物等脲化剂与所希望的氨基进行反应。作为反应溶剂，可以使用甲苯等烃、二氯甲烷、氯仿、或二氯乙烷等卤代烃、或四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000064194210000522
烷、二甲氧基乙烷、或乙二醇二甲醚等醚。反应温度为0～300℃，优选为0～200℃，反应时间为0.5～24小时，优选为0.5～6小时。
本发明化合物(I)中，在R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R28、R29、R30、R31、R32中具有羰基的化合物，可以使用具有这些官能团的化合物(II)或化合物(VI)来合成，或者将这些取代基中的羰基为甲醇基的化合物(I)作为原料，通过一般的氧化反应来制备。只要是对化合物(I)所具有的其他官能团没有影响的方法，用哪一种方法都可以，例如，可以采用那些使用氯铬酸吡啶
Figure BDA0000064194210000523
二铬酸吡啶
Figure BDA0000064194210000524
氧化铬、二铬酸等的铬酸氧化、二甲亚砜-N，N′-二环己基碳二亚胺、二甲亚砜-草酰氯等的二甲亚砜氧化等氧化反应的方法(日本化学会编“第四版实验化学讲座第21卷有机合成反应III”、丸善、1991年、196-238)。
本发明的通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物可以采用上述的方法来获得，进而可以根据需要，采用重结晶法、柱色谱等通常的精制方法来精制。另外，也可以根据需要，采用常规方法制成上述的希望的盐或溶剂合物。
这样得到的通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、其盐或它们的溶剂合物(以下有时统称为“通式(1)表示的化合物”)具有后述试验例所示的优良的JAK3抑制作用，可作为JAK3参与的疾病(例如，脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等)的预防剂或者治疗剂使用。
本发明的药物组合物含有通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、其盐或者它们的溶剂合物，它们可以单独使用，但通常与药学上可接受的载体、添加剂等配合使用。药物组合物的给药形式没有特殊限定，可以根据治疗目的适宜选择。其剂型可以是例如，口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、贴剂等中的任一种。适用于这些给药形式的药物组合物可以采用公知的制剂方法来制备。
当制备口服固形制剂时，可以向通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物中加入赋形剂，再根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等，然后采用常规方法制备成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为添加剂，可以使用本领域中常用的添加剂。例如，作为赋形剂，可举出乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等。作为粘合剂，可举出水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯基吡咯烷酮等。作为崩解剂，可举出干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。作为润滑剂，可举出精制滑石粉、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等。作为矫味剂，可举出白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
当制备口服液体制剂时，可以向通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，采用常规方法制备成内服液体制剂、糖浆剂、酏剂等。作为矫味剂，可以是上文举例的那些矫味剂，作为缓冲剂，可举出柠檬酸钠等，作为稳定剂，可举出西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。
当制备注射剂时，可以向通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，采用常规方法制备皮下、肌肉和静脉注射剂。作为pH调节剂和缓冲剂，可举出柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可举出焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可举出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可举出氯化钠、葡萄糖等。
当制备栓剂时，可以向通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物中加入公知的栓剂用载体，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，还可以根据需要加入吐温(注册商标)等表面活性剂等，然后采用常规方法来制备。
通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物，除了上述制剂以外，还可以采用常规方法制成吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂。
通式(I)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物的给药量根据年龄、体重、症状、给药剂型和给药次数等而有所不同，通常来说，对于成年人，通式(I)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物，优选以1～1000mg/天的量，1次或者分数次口服给药或者非口服给药。
实施例
下面举出实施例、制备例进一步说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
实施例1  4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000541
将按照US2006/0217417号公报记载的方法合成的4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺5.00g溶解于乙醇50mL中，加入苄胺3.37g和N，N-二异丙基乙胺4.40g，加热回流12小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入水100mL，冰水冷却后，过滤收集析出的结晶，用水和己烷洗涤，风干。进而，进行减压干燥(100℃，2小时)，获得作为微黄色针状结晶的标题化合物5.96g(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，5.82(2H，br)，6.53(1H，s)，7.26-7.39(5H，m)，8.28(1H，s)，8.90(1H，br)
实施例2  6-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000551
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-甲氧基苄胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.89(3H，s)，4.40(2H，d，J＝6.1Hz)，5.77(2H，br)，6.60(1H，s)，6.89-6.95(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.6，1.9Hz)，8.25(1H，s)，8.86(1H，br)
实施例3  6-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-甲氧基苄胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.80(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.6Hz)，5.78(2H，br)，6.52(1H，s)，6.82-6.85(2H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，8.28(1H，s)，8.90(1H，br)
实施例4  6-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和4-甲氧基苄胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.81(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.6Hz)，6.54(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，s)，8.90(1H，br)
实施例5  6-氯-4-[(2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000562
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-甲基苄胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.36(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，6.54(1H，s)，7.15-7.25(4H，m)，8.29(1H，s)，8.75(1H，br)
实施例6  6-氯-4-[(3-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000571
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-甲基苄胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.6Hz)，5.81(2H，br)，6.54(1H，s)，7.08-7.13(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)，8.28(1H，s)，8.87(1H，br)
实施例7  6-氯-4-[(4-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000572
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和4-甲基苄胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.9Hz)，5.84(2H，br)，6.53(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，8.29(1H，s)，8.89(1H，br)
实施例8  6-氯-4-[(3-乙基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000573
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-乙基苄胺获得作为红褐色油状物的标题化合物(收率35％)。
MS：m/z 289(M+)
实施例9  6-氯-4-[(2-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000581
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-氯苄胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率35％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.56(2H，s)，6.62(1H，s)，7.28-7.33(2H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，8.37(1H，s)
实施例10  6-氯-4-[(3-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000582
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-氯苄胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率59％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.48(2H，s)，6.63(1H，s)，7.26-7.38(4H，m)，8.37(1H，s)
实施例11  6-氯-4-[(4-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和4-氯苄胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率59％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.86(2H，s)，6.62(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，s)
实施例12  6-氯-4-[(2-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000591
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-氟苄胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.48(2H，d，J＝5.8Hz)，6.56(1H，s)，7.07-7.15(2H，m)，7.25-7.33(2H，m)，8.29(1H，s)，8.90(1H，br)
实施例13  6-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000592
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-氟苄胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.43(2H，d，J＝5.8Hz)，6.48(1H，s)，6.97-7.02(2H，m)，7.08-7.10(1H，m)，7.30-7.36(1H，m)，8.30(1H，s)，8.96(1H，br)
实施例14  6-氯-4-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000601
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和4-氟苄胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.39(2H，d，J＝5.6Hz)，6.50(1H，s)，7.05(2H，dddd，J＝8.8，8.8，2.2，2.2，Hz)，7.26-7.30(2H，m)，8.29(1H，s)，8.89(1H，br)
实施例15  6-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000602
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-(三氟甲基)苄胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.66(2H，s)，6.52(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.39(1H，s)
实施例16  6-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000603
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-三氟甲基苄胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：4.49(2H，d，J＝5.9Hz)，6.48(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)，8.33(1H，s)，9.11(1H，br)
实施例17  6-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000611
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和4-三氟甲基苄胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，6.47(1H，s)，7，43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，8.30(1H，s)，9.02(1H，brs)
实施例18  6-氯-4-[(3，4-二氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000612
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3，4-二氯苄胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，6.42(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.3Hz)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，8.33(1H，s)，9.15(1H，br)
实施例19  6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000621
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2，3-二氟苄胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.61(2H，d，J＝6.3Hz)，6.73(1H，s)，7.12-7.23(2H，m)，7.36(1H，m)，8.13(1H，br)，8.44(1H，s)，9.18(1H，dd，J＝6.3，6.3Hz)
实施例20  6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000622
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3，5-二氟苄胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.43(2H，d，J＝5.8Hz)，5.86(2H，br)，6.42(1H，s)，6.75(1H，dddd，J＝7.7，.7.7，2.3，2.3Hz)，6.80-6.87(1H，m)，8.32(1H，s)，9.02(1H，br)
实施例21  6-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000623
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2，4-二氟苄胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.43(2H，d，J＝5.8Hz)，6.54(1H，s)，6.83-6.90(2H，m)，7.21-7.29(1H，m)，8.29(1H，s)，8.88(1H，brs)
实施例22  6-氯-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000631
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2，5-二氟苄胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.47(2H，d，J＝5.9Hz)，6.50(1H，s)，6.93-7.00(2H，m)，7.03-7.10(1H，m)，8.30(1H，s)，8.96(1H，brs)
实施例23  6-氯-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000632
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2，6-二氟苄胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.47(2H，d，J＝6.1Hz)，6.78(1H，s)，6.94(2H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.22-7.34(1H，m)，8.25(1H，s)，8.87(1H，brs)
实施例24  6-氯-4-[(3，4-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000641
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3，4-二氟苄胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.39(2H，d，J＝5.6Hz)，6.46(1H，s)，7.01-7.09(1H，m)，7.09-7.20(2H，m)，8.30(1H，s)，8.96(1H，brs)
实施例25  6-氯-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000642
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-氟-5-(三氟甲基)苄胺获得作为黄色结晶性粉末的标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.61(2H，s)，6.63(1H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.52(1H，s)，8.39(1H，s)
实施例26  6-氯-4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000643
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3，5-二(三氟甲基)苄胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.56(2H，d，J＝5.9Hz)，6.44(1H，s)，7.76(2H，s)，7.84(1H，s)，8.33(1H，s)，9.11(1H，br s)
实施例27  6-氯-4-[(2-氯-5-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-氯-5-氟苄胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，6.42(1H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝4.9，8.6Hz)，8.32(1H，s)，9.03(1H，br)
实施例28  6-氯-4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和5-氟-2-甲氧基苄胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：3.88(3H，s)，4.42(2H，s)，6.67(1H，s)，6.97-7.03(3H，m)，8.34(1H，s)
实施例29  6-氯-4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000661
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-氟-2-甲基苄胺获得作为微黄色棱柱状结晶的标题化合物(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：2.26(3H，d，J＝2.0Hz)，4.36(2H，d，J＝5.4Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.15(1H，ddd，J＝5.6，7.8，7.8Hz)，8.92(1H，brt，J＝5.4Hz)
实施例30  6-氯-4-[(2-氯-6-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000662
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-氯-6-氟苄胺获得作为微黄色无定形的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.60(2H，brs)，6.94(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.29-7.46(2H，m)，8.36(1H，s)
实施例31  6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-硝基苄胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.66(2H，d，J＝6.1Hz)，6.66(1H，s)，7.57(1H，brs)，7.66(1H，dd，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08-8.16(2H，m)，8.20(1H，s)，8.29(1H，s)，8.93(1H，brt，J＝6.1Hz)
实施例32  6-氯-4-{[3-(二甲氨基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-(二甲氨基)苄胺获得作为白色粉末的标题化合物(收率69％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.95(6H，s)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，6.57(1H，s)，6.63-6.69(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，8.26(1H，s)，8.84(1H，br s)
实施例33  6-氯-4-[(3-氨磺酰基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-氨磺酰基苄胺获得作为淡褐色粉末的标题化合物(收率49％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.58(2H，s)，6.64(1H，s)，7.50-7.62(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，s)，8.38(1H，br)
实施例34  6-氯-4-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000681
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-[(甲基磺酰基)氨基]苄胺获得作为白色固体的标题化合物(收率28％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.95(3H，s)，4.46(2H，br)，6.61(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.53(1H，br)，8.11(1H，br)，8.42(1H，br)，9.17(1H，br)
实施例35  6-氯-4-({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000682
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄胺获得作为微黄色无定形的标题化合物(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.84(3H，s)，3.32(3H，s)，4.43(2H，s)，6.50(1H，s)，7.25-7.45(4H，m)，8.31(1H，s)，8.96(1H，br)
实施例36  6-氯-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000683
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.11(3H，s)，3.21(3H，s)，4.56(1H，brs)，4.63(1H，brs)，6.54(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝7.3，2.2Hz)，7.33-7.42(2H，m)，7.53(1H，brs)，7.57(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，8.11(1H，brs)，8.42(1H，s)，9.18(1H，t，J＝6.0Hz)
实施例37  6-氯-4-{[3-(甲基氨磺酰基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000691
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-(甲基氨磺酰基)苄胺获得作为微黄色无定形的标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.38(3H，br)，4.62(2H，d，J＝6.2Hz)，6.62(1H，s)，7.46(1H，s)，7.52-7.70(4H，m)，7.73(1H，s)，8.13(1H，brs)，8.43(1H，s)，9.76(1H，t，J＝6.2Hz)
实施例38  6-氯-4-{[3-(二甲基氨磺酰基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000692
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和[3-(二甲基氨磺酰基)苄基]胺获得作为微黄色无定形的标题化合物(收率18％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.55(6H，s)，4.64(2H，d，J＝6.3Hz)，6.63(1H，s)，7.55-7.68(4H，m)，7.71(1H，s)，8.12(1H，brs)，8.41(1H，s)，9.25(1H，t，J＝6.3Hz)
实施例39  6-氯-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺获得作为微黄色无定形的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.58-2.63(4H，m)，3.18-3.24(4H，m)，4.41(2H，s)，6.65(1H，s)，6.84(1H，d，J＝7.7Hz)，6.90(1H，d，J＝7.7Hz)，6.97(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，8.35(1H，s)
实施例40  4-[(3-乙氧基羰基苄基)氨基]-6-氯吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000702
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-(乙氧基羰基)苄胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.58(2H，d，J＝6.1Hz)，6.64(1H，s)，7.48-7.63(3H，m)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，s)，8.12(1H，s)，8.42(1H，s)，9.22(1H，t，J＝7.7Hz)
实施例41  6-氯-4-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和(S)-(-)-1-苯乙胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59(3H，d，J＝6.8Hz)，4.53(1H，quint，J＝6.8Hz)，5.86(2H，br)，6.33(1H，s)，7.25-7.38(5H，m)，8.26(1H，s)，8.91(1H，brd，J＝5.4Hz)
实施例42  6-氯-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000712
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和(R)-(+)-1-苯乙基胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58(3H，d，J＝6.8Hz)，4.53(1H，quint，J＝6.8Hz)，5.81(2H，br)，6.34(1H，s)，7.25-7.38(5H，m)，8.25(1H，s)，8.91(1H，brd，J＝6.4Hz)
实施例43  4-[苄基(甲基)氨基]-6-氯吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和N-苄基甲胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：2.93(3H，s)，4.51(2H，s)，6.70(1H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.27-7.38(3H，m)，8.26(1H，s)
实施例44  6-氯-4-[(萘-1-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000721
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和1-萘甲胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.93(2H，d，J＝5.4Hz)，6.79(1H，s)，7.45-7.62(4H，m)，7.88-8.12(3H，m)，8.45(1H，s)，9.18(1H，br)
实施例456-氯-4-[(萘-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-萘甲胺盐酸盐获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.65(2H，d，J＝5.9Hz)，6.68(1H，s)，7.47-7.56(4m)，7.83-7.93(3H，m)，8.44(1H，s)，9.28(1H，br)
实施例46  4-(苄氨基)-6-(苯氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000731
向4-(苄氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)25mg的二苯醚0.2mL混悬液中加入苯胺18mg和甲磺酸9mg，在180℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝40∶1～10∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物30mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，5.91(1H，s)，6.63(2H，br)，6.95-7.07(3H，m)，7.20-7.37(7H，m)，8.22(1H，s)，8.94(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1636，1612，1597，1574，1549，1411，1303，1256cm-1
实施例47  4-(苄基氨基)-6-[(2-甲氧基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000732
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和2-甲氧基苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.83(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.6Hz)，5.73(2H，br)，5.95(1H，s)，6.77-6.82(1H，m)，6.82-6.91(2H，m)，6.93-6.99(1H，m)，7.27-7.39(6H，m)，8.26(1H，s)，8.88(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1649，1618，1594，1571，1525，1507，1454，1409，1311，1292，1245，1027cm-1
实施例48  4-(苄基氨基)-6-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000741
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和3-甲氧基苯胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.72(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，5.64(2H，br)，5.98(1H，s)，6.55-6.62(2H，m)，6.67-6.72(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.25-7.37(5H，m)，8.22(1H，s)，8.91(1H，br t，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1634，1598，1578，1493，1415，1303，1249，1233，1160cm-1
实施例49  4-(苄基氨基)-6-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000742
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-甲氧基苯胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.81(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，5.56(2H，br)，5.70(1H，s)，6.43(1H，br s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.36(5H，m)，8.19(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1638，1604，1576，1511，1418，1258，1237cm-1
实施例50  4-(苄基氨基)-6-[(4-羟基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000751
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-羟基苯胺获得作为紫色结晶性粉末的标题化合物(收率12％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.31(2H，s)，5.69(1H，s)，6.60-6.66(3H，m)，6.70(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.35(2H，m)，8.19(1H，s)
IR(ATR)：1630，1508，1411，1251，834，738cm-1
实施例51  4-(苄基氨基)-6-{4-[2-(吗啉代)乙氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000761
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[2-(吗啉代)乙氧基]苯胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58-2.61(4H，m)，2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，3.74-3.77(4H，m)，4.10(2H，t，J＝5.9Hz)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.55(1H，br)，5.71(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.19(1H，s)，8.87(1H，br)
IR(ATR)：1632，1608，1510，1406，1291，1238cm-1
实施例52  4-(苄基氨基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000762
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.80-1.90(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.28-2.32(2H，m)，2.32(3H，s)，2.60-2.76(2H，m)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz)，5.54(1H，br)，5.72(1H，s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.40(5H，m)，8.19(1H，s)，8.87(1H，br)
IR(ATR)：1712，1413，1387，1254，1214，850cm-1
实施例53  4-(苄基氨基)-6-[(4-环己基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-环己基苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21-1.32(1H，m)，1.33-1.47(4H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.81-1.91(4H，m)，2.43-2.51(1H，m)，4.33(2H，d，J＝5.9Hz)，5.56(2H，br)，5.87(1H，s)，6.48(1H，brs)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27-7.37(5H，m)，8.20(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1639，1597，1571，1547，1410，1305，1255cm-1
实施例54  4-(苄基氨基)-6-[(4-溴苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000772
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-溴苯胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.37(2H，d，J＝5.6Hz)，5.58(2H，br)，5.82(1H，s)，6.45(1H，br s)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27-7.39(7H，m)，8.22(1H，s)，8.95(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1639，1612，1603，1570，1548，1500，1417，1396，1303cm-1
实施例55  4-(苄基氨基)-6-[(4-氰基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000781
将4-(苄基氨基)-6-[(4-溴苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例54的化合物)20mg溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮0.4mL中，加入氰化铜(I)5mg，在180℃下搅拌3小时。冷却后，向反应液中加入30％乙二胺水溶液，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡褐色固体的标题化合物2.3mg(13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，5.70(2H，br)，5.92(1H，s)，6.96(1H，br s)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.64(7H，m)，8.25(1H，s)，9.01(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：2220，1653，1625，1600，1507，1498，1406，1312，1250，1175cm-1
实施例56  4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000791
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-(哌啶子基)苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.63(2H，m)，1.70-1.77(4H，m)，3.10-3.15(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(2H，br)，5.74(1H，s)，6.39(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1635，1597，1570，1545，1513，1408，1297，1254，1235，1214cm-1
实施例57  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000792
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯胺获得作为微褐色针状结晶的标题化合物(收率49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.35-1.48(2H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.72(2H，d，J＝6.3Hz)，4.28(2H，d，J＝5.4Hz)，5.74(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.27-7.36(4H，m)，8.14(1H，s)，8.90(1H，brt，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：3306，1642，1620，1566，1511，1416，1408，1292cm-1
实施例58  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000801
将4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例57的化合物)60mg、三乙胺18mg、4-二甲氨基吡啶2mg溶解于四氢呋喃5mL中，在冰水冷却下加入甲磺酰氯18mg，在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物44mg(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34-1.50(2H，m)，1.56-1.70(1H，m)，1.76(2H，q，J＝6.5Hz)，1.82-1.89(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，3.03(3H，s)，3.58-3.66(2H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.66(2H，br)，5.74(1H，s)，6.69(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.35(5H，m)，8.19(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.6Hz)
实施例59  4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000811
将4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例58的化合物)20mg溶解于乙醇1mL中，加入二乙胺0.5mL，在封管中、100℃下搅拌3小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为微褐色结晶性粉末的标题化合物13mg(68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(6H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.50(2H，m)，1.68-1.87(4H，m)，2.43-2.53(2H，m)，2.55(4H，q，J＝7.1Hz)，2.64-2.72(2H，m)，3.58-3.64(2H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.57(2H，br)，5.74(1H，s)，6.43(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1606，1571，1513，1410，1306，1246，1211cm-1
实施例60  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
将4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例58的化合物)20mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺0.5mL中，加入氰化钠3mg、碘化钠9mg，在120℃下搅拌过夜。冷却后，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝8∶1)精制，获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物6mg(29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.46(2H，m)，1.57-1.66(1H，m)，1.68(2H，q，J＝7.1Hz)，1.80-1.89(2H，m)，2.43(2H，q，J＝7.1Hz)，2.66-2.75(2H，m)，3.60-3.67(2H，m)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.62(2H，br)，5.75(1H，s)，6.64(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.20(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：2246，1650，1618，1569，1513，1408，1306，1295，1256，1239cm-1
实施例61  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶子基]苯胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36-1.44(2H，m)，1.56-1.70(3H，m)，1.81-1.85(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，3.36(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.3Hz)，3.60-3.63(2H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.74(1H，s)，6.42(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，br)
IR(ATR)：1621，1606，1516，1407，1298，738cm-1
实施例62  4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-{2-[(4-甲氧基苄基)氧基]乙基}哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000831
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-(4-{2-[(4-甲氧基苄基)氧基]乙基}哌啶子基)苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32-1.44(2H，m)，1.57-1.63(3H，m)，1.71-1.84(2H，m)，2.63-2.71(2H，m)，3.50-3.55(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.81(3H，s)，4.29(2H，d，J＝6.6Hz)，4.45(2H，s)，5.56(1H，s)，5.74(2H，br)，6.43(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.35(7H，m)，8.19(1H，s)，8.87(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1657，1613，1588，1540，1514，1404，1302，1288，1257，1242cm-1
实施例63  4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(苄氧基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000832
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-{4-[2-(苄氧基)乙基]哌啶子基}苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.45(2H，m)，1.55-1.70(1H，m)，1.81(2H，d，J＝13.9Hz)，2.62-2.74(2H，m)，3.54-3.61(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，4.53(2H，s)，5.55(2H，s)，5.74(1H，s)，6.40(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.36(10H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，t，J＝5.5Hz)
IR(ATR)：3379，3186，1637，1608，1513，1410，1294，1259，1121cm-1
实施例64  4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000841
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-{4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶子基}苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.37-1.45(3H，m)，1.81-1.87(4H，m)，2.58-2.64(2H，t，J＝11.5Hz)，3.58(2H，d，J＝12.4Hz)，4.23-4.26(2H，t，J＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，5.76(1H，s)，6.29(1H，m)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.34(5H，m)，7.48(1H，s)，7.65(1H，s)，8.21(1H，s)
IR(ATR)：1624，1593，1512，1408，1292，1257，1231cm-1
实施例65  6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000851
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和1，4-苯二胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.63(2H，br)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.52(2H，br)，5.68(1H，s)，6.31(1H，brs)，6.59(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.36(5H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1633，1608，1572，1550，1514，1408，1304，1252cm-1
实施例66  6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000852
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和1，4-苯二胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(2H，br)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58(2H，br)，5.60(1H，s)，6.36(1H，brs)，6.62(2H，d，J＝8.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99-7.12(3H，m)，8.18(1H，s)，8.87(1H，br)
实施例67  6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000861
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和1，4-苯二胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.24(2H，q，J＝5.4Hz)，5.50(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.9Hz)，6.69-6.76(3H，m)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，s)，8.96(1H，br)
实施例68  6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000862
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例31的化合物)和1，4-苯二胺获得作为淡红色结晶性粉末的标题化合物(收率59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.64(2H，brs)，4.37(2H，d，J＝5.8Hz)，5.43(1H，s)，5.55(2H，brs)，6.30(1H，brs)，6.52(2H，d，J＝8.3Hz)，6.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，8.03(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，9.03(1H，s)
实施例69  6-[(2-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000871
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和1，2-苯二胺获得作为淡褐色粉末的标题化合物(收率17％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，5.52(1H，s)，6.42(1H，t，J＝7.6Hz)，6.66-6.72(1H，m)，6.79-6.94(4H，m)，7.02-7.16(1H，m)，7.85(1H，s)，8.30(1H，s)，9.06(1H，t，J＝5.8Hz)
实施例70  4-(苄基氨基)-6-({4-[(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000872
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[2-(吗啉代乙基)氨基]苯胺获得作为微茶色固体的标题化合物(收率55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.45-2.54(4H，m)，2.64-2.67(2H，t，J＝5.9Hz)，3.16-3.19(2H，t，J＝5.9Hz)，3.73-3.75(4H，t，J＝4.5Hz)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(2H，s)，5.68(1H，s)，6.36(1H，s)，6.54(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.35(6H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，t，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：3187，1654，1614，1571，1518，1409，1268，1114cm-1
实施例71  4-(苄基氨基)-6-({4-[甲基(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000881
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[甲基(2-吗啉代乙基)氨基]苯胺获得作为微茶色固体的标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.46-2.58(6H，m)，2.96(1H，s)，3.46-3.50(2H，t，J＝5.6Hz)，3.72-3.74(4H，t，J＝4.6Hz)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(2H，s)，5.68(1H，s)，6.36(1H，s)，6.60(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，t，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：3190，1608，1517，1408，1295，1260，1116cm-1
实施例72  4-(苄基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000891
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率84％)。
熔点：240-242℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.11-3.15(4H，m)，3.87-3.91(4H，m)，4.31(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(2H，br)，5.75(1H，s)，6.39(1H，brs)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.19(1H，s)，8.86(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1637，1578，1548，1514，1407，1297，1269，1235，1225，1121cm-1
实施例73  4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000892
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.10-3.15(4H，m)，3.78(3H，s)，3.86-3.89(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.8Hz)，5.67(2H，br)，5.79(1H，s)，6.66(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84-6.93(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.3，1.4Hz)，7.23-7.27(1H，m)，8.19(1H，s)，8.79(1H，brt，J＝5.8Hz)
实施例74  4-[(3-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000901
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例3的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.15(4H，m)，3.78(3H，s)，3.86-3.90(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(2H，br)，5.75(1H，s)，6.40(1H，br s)，6.78-6.88(5H，m)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，8.19(1H，s)，8.87(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1651，1636，1596，1513，1408，1298，1252，1233，1226，1119cm-1
实施例75  4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000902
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例4的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.15(4H，m)，3.81(3H，s)，3.86-3.90(4H，m)，4.22(2H，d，J＝5.4Hz)，5.60(2H，br)，5.77(1H，s)，6.56(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，8.79(1H，brt，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：1636，1599，1570，1547，1512，1407，1296，1268，1237，1224，1121cm-1
实施例76  4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000911
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例5的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.27(3H，s)，3.12-3.15(4H，m)，3.86-3.90(4H，m)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，5.51(2H，br)，5.71(1H，s)，6.42(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13-7.24(4H，m)，8.19(1H，s)，8.73(1H，brt，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：1635，1608，1596，1570，1549，1515，1406，1297，1267，1236，1224cm-1
实施例77  4-[(3-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例6的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，3.11-3.15(4H，m)，3.86-3.90(4H，m)，4.26(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(2H，br)，5.77(1H，s)，6.43(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03-7.10(3H，m)，7.19-7.24(1H，m)，8.20(1H，s)，8.85(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1636，1598，1570，1548，1514，1408，1296，1267，1232，1224，1120cm-1
实施例78  4-[(4-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000922
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(4-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例7的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，3.12-3.15(4H，m)，3.87-3.90(4H，m)，4.25(2H，d，J＝5.6Hz)，5.61(2H，br)，5.77(1H，s)，6.56(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s)，8.82(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1635，1598，1571，1548，1515，1407，1296，1268，1235，1222，1221cm-1
实施例79  4-[(3-乙基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000931
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-乙基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例8的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率31％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，3.09-3.15(4H，m)，3.84-3.91(4H，m)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，5.68(2H，brs)，5.78(1H，s)，6.71-6.77(1H，m)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.03-7.16(3H，m)，8.20(1H，s)，8.82-8.90(1H，m)
实施例80  4-[(2-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000941
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例9的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.10-3.14(4H，m)，3.86-3.90(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58(2H，br)，5.64(1H，s)，6.42(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19-7.25(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.34-7.37(1H，m)，8.21(1H，s)，8.92(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1623，1600，1570，1548，1515，1405，1296，1269，1237，1225，1124，1117cm-1
实施例81  4-[(3-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000942
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例10的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.16(4H，m)，3.86-3.90(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.56(2H，br)，5.66(1H，s)，6.42(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13-7.17(1H，m)，7.23-7.28(3H，m)，8.20(1H，s)，8.94(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1637，1600，1571，1514，1408，1297，1269，1234，1225，1118cm-1
实施例82  4-[(4-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000951
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(4-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例11的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.13-3.16(4H，m)，3.87-3.91(4H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，5.56(2H，br)，5.62(1H，s)，6.39(1H，brs)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1635，1599，1571，1548，1515，1411，1405，1297，1270，1237，1224，1117cm-1
实施例83  4-[(2-氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000961
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例12的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.00-3.02(4H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.40(2H，d，J＝6.0Hz)，5.75(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.37(6H，m)，8.35(1H，s)，8.63(1H，s)，8.98(1H，t，J＝6.0Hz)
IR(ATR)：1659，1620，1517，1411，1225，1113，929，762cm-1
实施例84  4-[(3-氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000962
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例13的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.99-3.02(4H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，5.71(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.08-7.15(2H，m)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.37-7.44(1H，m)，8.34(1H，s)，8.60(1H，s)，9.03(1H，t，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1637，1598，1514，1407，1297，1120，923，788cm-1
实施例85  4-[(4-氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000971
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例14的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率16％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.99-3.02(4H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，5.74(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，dddd，J＝8.8，8.8，2.0，2.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.35(2H，m)，8.33(1H，s)，8.60(1H，s)，8.97(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例86  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000972
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例15的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.97-3.02(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.59(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.53(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，8.36(1H，s)，8.59(1H，s)，9.07(1H，t，J＝6.0Hz)
实施例87  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例16的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：3.10-3.13(4H，m)，3.86-3.89(4H，m)，4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，5.66(1H，s)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.56(4H，m)，8.19(1H，s)，8.99(1H，br)
IR(ATR)：1637，1515，1409，1329，1298，1172cm-1
实施例88  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000982
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例17的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.97-3.03(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz)，5.64(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(1H，s)，8.59(1H，s)，9.10(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例89  4-[(3，4-二氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210000991
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，4-二氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例18的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：3.05-3.25(4H，m)，3.80-3.90(4H，m)，4.46(2H，d，J＝5.9Hz)，5.70(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，m)，7.20(1H，m)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，m)，8.35(1H，s)，8.62(1H，s)，9.02(1H，br)
IR(ATR)：1637，1602，1515，1410，1296，1227cm-1
实施例90  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001001
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.99-3.02(4H，m)，3.72-3.74(4H，m)，4.46(2H，s)，5.57(1H，s)，6.78(2H，d，J＝10.0Hz)，6.87(2H，，d，J＝10.0Hz)，7.09(1H，d，J＝6.6Hz)，7.35-7.43(2H，m)，8.18(1H，d，s)，8.96(1H，br)
IR(ATR)：1637，1597，1514，1408，1297，783cm-1
实施例91  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001002
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率87％)。
熔点：248-249℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.17(4H，m)，3.86-3.91(4H，m)，4.28(2H，d，J＝6.1Hz)，5.55(2H，br)，5.59(1H，s)，6.37(1H，brs)，6.73(1H，dddd，J＝8.9，8.9，2.2，2.2Hz)，6.77-6.80(2H，m)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：1644，1626，1599，1576，1568，1542，1516，1409，1310，1288，1275，1257，1241，1118cm-1
实施例92  4-[(2，4-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001011
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，4-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例21的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.98-3.03(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.37(2H，d，J＝5.9Hz)，5.73(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.26-7.36(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，s)，8，63(1H，s)，8.96(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例93  4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001012
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例22的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.98-3.04(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.40(2H，d，J＝6.1Hz)，5.71(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.08(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.25-7.34(1H，m)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，8.35(1H，s)，8.64(1H，s)，8.99(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例94  4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001021
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例23的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为褐色结晶性粉末的标题化合物(收率62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.02-3.06(4H，m)，3.71-3.86(4H，m)，4.35(2H，d，J＝6.1Hz)，5.94(1H，s)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.48(1H，m)，8.32(1H，s)，8.69(1H，s)，8.96(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例95  4-[(3，4-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001031
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，4-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例24的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.99-3.04(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)，5.69(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.16(1H，m)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，ddd，J＝9.5，8.0，2.2Hz)，7.43(1H，ddd，J＝10.7，8.4，8.4Hz)，8.34(1H，s)，8.60(1H，s)，9.01(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例96  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001032
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例25的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.97-3.02(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz)，5.65(1H，s)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(1H，d，J＝9.3Hz)，7.51(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，8.35(1H，s)，8.60(1H，s)，9.08(1H，t，J＝6.3Hz)
实施例97  4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001041
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例26的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.96-3.01(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，4.58(2H，d，J＝5.6Hz)，5.64(1H，s)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(2H，s)，8.05(1H，s)，8.36(1H，s)，8.61(1H，s)，9.12(1H，t，J＝5.6Hz)
实施例98  4-[(2-氯-5-氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001042
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氯-5-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例27的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.99-3.02(4H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.41(2H，d，J＝6.1Hz)，5.61(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝9.5，3.0Hz)，7.21(1H，ddd，J＝8.8，8.8，3.0，3.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，8.36(1H，s)，8.64(1H，s)，9.04(1H，t，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：1635，1599，1513，1402，1296，1237，1116，922cm-1
实施例99  4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例28的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为微黄色棱柱状结晶的标题化合物(收率91％)。
熔点：210-212℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.11-3.15(4H，m)，3.76(3H，s)，3.86-3.89(4H，m)，4.26(2H，d，J＝6.1Hz)，5.58(2H，br)，5.72(1H，s)，6.44(1H，brs)，6.77(1H，dd，J＝8.5，4.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，8.83(1H，brt，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：1646，1598，1571，1548，1514，1493，1407，1298，1265，1249，1234，1222，1117cm-1
实施例100  4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001061
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例29的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色针状结晶的标题化合物(收率95％)。
熔点：229-230℃
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.19(3H，d，J＝1.6Hz)，2.97-3.04(4H，m)，3.69-3.76(4H，m)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)，5.67(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02-7.12(2H，m)，7.16-7.23(1H.m)，7.27(2H.d，J＝8.9Hz)，8.35(1H，s)，8.61(1H，brs)，8.94(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1637，1598，1572，1514，1467，1407，1298，1267，1240，1122cm-1
MS：m/z 435(M+，基峰)
实施例101  4-[(2-氯-6-氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氯-6-氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例30的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色固体的标题化合物(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.96-3.06(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.66(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.38(6H，m)，7.47-7.52(1H，m)，8.35(1H，s)，8.63(1H，s)，9.03(1H，br)
实施例102  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001071
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例31的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率49％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.96-3.02(4H，m)，3.69-3.76(4H，m)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，5.65(1H，s)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63-7.78(2H，m)，8.14(2H，s)，8.33(1H，d，J＝7.9Hz)，8.57(1H，s)，9.13(1H，s)
实施例103  4-[(3-氨基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001072
将6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例102的化合物)21mg溶解于乙酸1mL中，加入10％钯碳21mg，在氢气氛中、室温下搅拌4小时。过滤除去10％钯碳，蒸馏除去溶剂，获得作为淡灰色固体的标题化合物19.5mg(100％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.98-3.04(4H，m)，3.69-3.76(4H，m)，4.17(2H，d，J＝5.3Hz)，5.07(2H，br s)，5.77(1H，s)，6.39-6.52(3H，m)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)，8.32(1H，s)，8.60(1H，s)，8.86-8.93(1H，m)
实施例104  4-{[3-(乙酰基氨基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、以及4-{[3-(乙酰基氨基)苄基]氨基}-6-[乙酰基(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001081
和
Figure BDA0000064194210001082
将4-[(3-氨基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例103的化合物)22mg溶解于吡啶0.5mL中，加入乙酸酐5.4mg，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，搅拌，蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿-甲醇＝10∶1)精制，获得作为白色固体的4-{[3-(乙酰基氨基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例104-1)2.6mg(11％)。进而，获得作为黄褐色油状物的4-{[3-(乙酰基氨基)苄基]氨基}-6-[乙酰基(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例104-2)11.6mg(44％)。
4-{[3-(乙酰基氨基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例104-1)
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.02(3H，s)，2.97-3.03(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，4.32(2H，d，J＝4.9Hz)，5.71(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.45(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，s)，8.59(1H，s)，8.97-9.05(1H，m)，9.96(1H，s)
4-{[3-(乙酰基氨基)苄基]氨基}-6-[乙酰基(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例104-2)
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：1.99(3H，s)，2.09(3H，s)，3.09-3.17(4H，m)，3.80-3.84(4H，m)，4.43(2H，s)，6.51(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，8.44(1H，s)
实施例105  4-{[3-(二甲氨基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3-(二甲氨基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例32的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为白色固体的标题化合物(收率51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.98-3.04(4H，m)，3.29-3.48(6H，brs)，3.69-3.76(4H，m)，4.17(2H，d，J＝5.3Hz)，5.07(2H，br s)，5.77(1H，s)，6.39-6.52(3H，m)，6.82(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)，8.32(1H，s)，8.60(1H，s)，8.86-8.93(1H，m)
实施例106  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-氨磺酰基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001101
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-氨磺酰基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例33的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为褐色固体的标题化合物(收率49％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.09-3.15(4H，m)，3.72-3.78(4H，m)，4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，5.73(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，s)，7.21(1H，s)，7.41(1H，s)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.74(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，8.23(1H，s)，9.74(1H，brs)
实施例107  4-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001102
与实施例46同样操作，由6-氯-4-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例34的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡桃色固体的标题化合物(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.98(3H，s)，3.09-3.14(4H，m)，3.72-3.78(4H，m)，4.45(2H，d，J＝5.8Hz)，5.72(1H，s)，6.90-7.00(5H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，8.16(1H，s)，8.20(1H，brs)，9.82(1H，s)
实施例108  4-({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001111
与实施例46同样操作，由6-氯-4-({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例35的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为黄褐色无定形的标题化合物(收率12％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.92(3H，s)，3.00-3.15(4H，m)，3.21(3H，s)，3.68-3.82(4H，m)，4.41(2H，br)，5.77(1H，s)，6.03(1H，brs)，6.85-7.05(4H，m)，7.05-7.25(1H，m)，7.30-7.45(3H，m)，8.32(1H，s)，8.55(1H，brs)，8.96(1H，brs)
实施例109  4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001112
与实施例46同样操作，由6-氯-4-({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例36的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.98-3.03(4H，m)，3.07(3H，s)，3.12(3H，s)，3.70-3.75(4H，m)，4.38(1H，brs)，4.48(1H，brs)，5.70(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.43(3H，m)，7.53-7.58(1H，m)，8.34(1H，s)，8.59(1H，s)，8.97(1H，t，J＝5.7Hz).
实施例110  4-{[3-(甲基氨磺酰基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001121
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3-(甲基氨磺酰基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例37的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡桃色无定形的标题化合物(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.38(3H，d，J＝4.9Hz)，3.10-3.14(4H，m)，3.72-3.77(4H，m)，4.58(2H，d，J＝5.6Hz)，5.71(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9.3Hz)，6.95(2H，d，J＝9.3Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.59-7.74(4H，m)，8.25(1H，s)，9.69(1H，br)，9.76(1H，br)
实施例111  4-{[3-(二甲基氨磺酰基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001131
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3-(二甲基氨磺酰基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例38的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡桃色无定形的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.56(6H，brs)，3.08-3.14(4H，m)，3.71-3.79(4H，m)，4.59(2H，d，J＝5.4Hz)，5.69(1H，s)，6.91(2H，d，J＝7.7Hz)，6.99(2H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝6.4Hz)，7.62-7.72(3H，m)，8.10-8.24(1H，br)，8.16(1H，s)，9.67(1H，brs)
实施例112  4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001132
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例39的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡桃色无定形的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.32(3H，s)，2.80-2.87(2H，m)，2.96-3.18(6H，m)，3.44-3.60(2H，m)，3.72-3.84(6H，m)，4.37(2H，d，J＝5.6Hz)，5.84(1H，s)，6.74(1H，d，J＝7.7Hz)，6.92-7.00(4H，m)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.64(1H，br)，8.16(1H，s)，8.23(1H，br)，9.69(1H，br)
实施例113  4-{[3-(乙氧基羰基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001141
与实施例46同样操作，由4-[(3-乙氧基羰基苄基)氨基]-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例40的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为灰色固体的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.97-3.01(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44(2H，d，J＝6.1Hz)，5.69(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-7.59(2H，m)，7.87(1H，d，J＝7.1Hz)，7.90(1H，s)，8.34(1H，s)，8.58(1H，s)，9.07(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例114  4-[(3-羧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001142
将4-{[3-(乙氧基羰基)苄基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例113的化合物)240mg溶解于甲醇10mL中，在室温下加入4mol/L氢氧化钠水溶液10mL，在相同温度下搅拌4小时。在冰水冷却下，向反应液中加入1mol/L盐酸水溶液，使其成为中性，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为淡褐色固体的标题化合物29mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.97-3.02(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.43(2H，d，J＝5.8Hz)，5.70(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.56(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，7.88(1H，s)，8.34(1H，s)，8.59(1H，s)，9.09(1H，t，J＝5.6Hz)，13.00(1H，s)
实施例115  4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001151
与实施例1同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-氨基甲基苯甲酰胺获得作为淡褐色固体的4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-氯吡啶-3-甲酰胺(收率65％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.53(2H，d，J＝5.9Hz)，6.62(1H，s)，7.37(1H，brs)，7.41-7.49(2H，m)，7.53(1H，brs)，7.77(1H，d，J＝7.1Hz)，7.84(1H，s)，7.98(1H，s)，8.12(1H，brs)，8.43(1H，s)，9.20(1H，t，J＝5.9Hz)
与实施例46同样操作，由4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-氯吡啶-3-甲酰胺和4-吗啉代苯胺获得作为灰色固体的标题化合物(收率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.97-3.03(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.40(2H，d，J＝6.1Hz)，5.71(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38-7.47(3H，m)，7.79(1H，d，J＝6.6Hz)，7.84(1H，s)，7.99(1H，s)，8.34(1H，s)，8.60(1H，s)，9.07(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例116  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001161
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例41的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，3.11-3.15(4H，m)，3.88-3.92(4H，m)，4.31-4.39(1H，m)，5.59(1H，s)，5.60(2H，br)，6.46(1H，brs)，6.74(4H，s)，7.21-7.36(5H，m)，8.17(1H，s)，8.82(1H，brd，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：1649，1612，1570，1514，1449，1410，1296，1264，1227，1117cm-1
实施例117  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001171
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例42的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝6.8Hz)，3.11-3.15(4H，m)，3.88-3.92(4H，m)，4.31-4.39(1H，m)，5.59(1H，s)，5.60(2H，br)，6.44(1H，brs)，6.74(4H，s)，7.21-7.36(5H，m)，8.17(1H，s)，8.81(1H，brd，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：1649，1612，1570，1514，1449，1410，1296，1264，1226，1117cm-1
实施例118  4-[苄基(甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001172
与实施例46同样操作，由4-[苄基(甲基)氨基]-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例43的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率47％)。
熔点：203-204℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.68(3H，s)，3.19-3.26(4H，m)，3.85-3.89(4H，m)，4.19(2H，s)，5.68(1H，br)，6.17(1H，s)，6.78(1H，br)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.17(2H，m)，7.78-7.35(3H，m)，7.59(1H，br)，8.65(1H，s)
IR(ATR)：1597，1561，1512，1384，1296，1231，1116cm-1
MS：m/z 417(M+)，399(基峰)
实施例119  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(萘-1-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001181
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(萘-1-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例44的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：2.99-3.01(4H，m)，3.84-3.86(4H，m)，4.74(2H，d，J＝3.2Hz)，5.80(1H，s)，6.60(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.52(4H，m)，7.81-7.88(3H，m)，8.18(1H，s)，8.92(1H，br)
IR(ATR)：1640，1611，1587，1514，1400，1263cm-1
实施例120  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(萘-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001182
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(萘-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例45的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.00-3.02(4H，m)，3.84-3.87(4H，m)，4.50(2H，d，J＝5.6Hz)，5.59(1H，br)，5.75(1H，s)，6.46(2H，d，J＝9.0Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.50(4H，m)，7.68(1H，s)，7.78-7.87(3H，m)，8.20(1H，s)，9.00(1H，br)
IR(ATR)：1603，1515，1412，11298，1236，1121cm-1
实施例121  6-[(2-氰基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210001191
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和2-氰基-4-吗啉代苯胺获得作为橙色针状结晶的标题化合物(收率28％)。
熔点：186-188℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：3.18-3.23(4H，m)，3.88-3.93(4H，m)，4.45(2H，s)，5.97(1H，s)，6.71(1H，dddd，J＝9.0，9.0，2.4，2.4Hz)，6.87-6.91(2H，m)，7.07(1H，d，J＝2.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，7.40(1H，d，J＝9.2Hz)，9.39(1H，s)
IR(ATR)：1676，1654，1606，1530，1491，1443，1317，1252，1231，1111，811cm-1
MS：m/z 464(M+，基峰)
实施例122  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和2-甲基-4-吗啉代苯胺获得作为白色针状结晶的标题化合物(收率73％)。
熔点：216-217℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01(3H，s)，3.14-3.18(4H，m)，3.86-3.90(4H，m)，4.19(2H，d，J＝5.9Hz)，5.19(1H，s)，5.68(2H，br)，6.29(1H，br s)，6.63-6.76(5H，m)，6.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8，19(1H，s)，8.94(1H，d，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1625，1596，1565，1523，1508，1450，1411，1314，1261，1238，1122cm-1
MS：m/z 453(M+，基峰)
实施例123  6-[(2-氯-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001202
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和2-氯-4-吗啉代苯胺获得作为褐色针状结晶的标题化合物(收率34％)。
熔点：217-220℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：3.10-3.19(4H，m)，4.26-4.33(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.50(1H，s)，6.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.69-6.81(3H，m)，6.91(1H，d，J＝2.9Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，8，22(1H，s)，9.01(1H，br)
IR(ATR)：1645，1623，1595，1569，1522，1508，1448，1404，1299，1226，1116cm-1
MS：m/z 475，473(M+)，438(基峰)
实施例124  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和2-甲氧基-4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率78％)。
熔点：190-191℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.16(4H，m)，3.79(3H，s)，3.86-3.90(4H，m)，4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，5.59(2H，br)，5.65(1H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，brs)，6.72(1H，dddd，J＝8.7，8.7，2.3，2.3Hz)，6.78-6.85(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，8，22(1H，s)，8.95(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1656，1617，1597，1567，1546，1518，1449，1441，1302，1248，1201，1119，973cm-1
MS：m/z 469(M+，基峰)
实施例125  6-[(3-氰基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001221
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-氰基-4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率50％)。
熔点：213.5-214.1℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.14-3.18(4H，m)，3.89-3.93(4H，m)，4.34(2H，d，J＝5.4Hz)，5.58(1H，s)，6.74(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.2，2.2Hz)，6.78-6.84(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.7Hz)，8.22(1H，s)，9.03(1H，d，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：1647，1606，1569，1544，1500，1415，1307，1251，1227，1129cm-1
MS：m/z 464(M+)
实施例126  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001222
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-甲基-4-吗啉代苯胺获得作为白色针状结晶的标题化合物(收率77％)。
熔点：223-224℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，2.87-2.93(4H，m)，3.85-3.89(4H，m)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，5.70(1H，s)，6.70-6.82(4H，m)，6.86-6.91(2H，m)，8，91(1H，s)，9.01(1H，d，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1649，1607，1573，1548，1504，1414，1307，1253，1223，1114，1106cm-1
MS：m/z 453(M+，基峰)
实施例127  6-[(3-氯-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001231
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-氯-4-吗啉代苯胺获得作为淡桃色针状结晶的标题化合物(收率78％)。
熔点：222-223℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.85-2.91(4H，m)，3.69-3.75(4H，m)，4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，5.71(1H，s)，6.96-7.05(3H，m)，7.14(1H，dddd，J＝9.4，9.4，2.3，2.3Hz)，7.19(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.83(1H，br)，7.86(1H，d，J＝2.3Hz)，8.40(1H，s)，8.95(1H，brs)，9.05(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1645，1603，1566，1541，1500，1416，1306，1249，1228，1109cm-1
MS：m/z 473，475(M+)
实施例128  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001241
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-甲氧基-4-吗啉代苯胺获得作为淡紫色针状结晶的标题化合物(收率78％)。
熔点：229.6-230.0℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03-3.07(4H，m)，3.76(3H，s)，3.88-3.92(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，5.78(1H，s)，6.50(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，dddd，J＝8.9，8.9，2.3，2.3Hz)，6.75-6.81(4H，m)，8，20(1H，s)，9.00(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1644，1608，1592，1572，1544，1508，1439，1413，1304，1221，1110cm-1
MS：m/z 469(M+，基峰)
实施例129  4-(苄基氨基)-6-[甲基(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001251
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和甲基-4-吗啉代苯胺获得作为微褐色结晶性粉末的标题化合物(收率77％)。
熔点：226-227℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88-3.92(4H，m)，3.16-3.21(4H，m)，3.36(3H，s)，4.15(2H，d，J＝5.4Hz)，5.74(1H，s)，5.57(2H，br)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(2H，m)，7.19-7.28(3H，m)，8.26(1H，s)，8.65(1H，brt，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：1636，1594，1561，1512，1422，1387，1309，1229，1120Cm-1
MS：m/z 417(M+，基峰)
实施例130  4-(苄基氨基)-6-[(3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001252
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和3-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.07-3.10(4H，m)，3.80-3.84(4H，m)，4.34(2H，d，J＝5.8Hz)，5.61(2H，br)，5.96(1H，s)，6.49(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.65(1H，brs)，6.68(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，8.22(1H，s)，8.91(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1659，1620，1598，1572，1495，1450，1414，1302，1245cm-1
实施例131  4-[(3，5-氟苄基)氨基]-6-[(3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001261
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-吗啉代苯胺获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率65％)。
熔点：197-198℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.08-3.13(4H，m)，3.82-3.86(4H，m)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz)，5.82(1H，s)，6.46(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，6.63-6.83(2H，m)，6.72(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.3，2.3Hz)，6.76-6.83(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.8，8.0Hz)，8.01(1H，s)，9.01(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1622，1595，1578，1503，1444，1468，1319，1287，1263，1236，1200，1115cm-1
MS：m/z 440(M+)
实施例132  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-氟-3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001271
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-氟-3-吗啉代苯胺获得作为白色针状结晶的标题化合物(收率57％)。
熔点：214.7-215.2℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.98-3.02(4H，m)，3.83-3.87(4H，m)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，5.65(1H，s)，6.57(1H，dddd，J＝8.8，3.6，2.7Hz)，6.53(1H，br)，6.67-6.83(4H，m)，6.91(1H，dd，J＝12.2，8.8Hz)，8.21(1H，m)，9.00(1H，brt，J＝6.0Hz)
IR(ATR)：1608，1585，1550，1508，1417，1299，1262，1250，1237，1213，1114，991cm-1
MS：m/z 457(M+，基峰)
实施例133  4-(苄基氨基)-6-[(2-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001272
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和2-吗啉代苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.83-2.87(4H，m)，3.80-3.84(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，5.66(2H，br)，5.99(1H，s)，6.92(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz)，6.98(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，7.23(1H，brs)，8.26(1H，s)，8.95(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1653，1618，1594，1570，1518，1452，1409，1302，1227，1114cm-1
实施例134  4-(苄基氨基)-6-({4-[(3S)-3-甲基吗啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001281
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[(3S)-3-甲基吗啉代]苯胺获得作为褐色固体的标题化合物(收率11％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.06(3H，d，J＝6.3Hz)，2.98-3.19(2H，m)，3.60-3.69(2H，m)，3.69-3.81(2H，m)，3.88(1H，dd，J＝11.0，2.8Hz)，3.97(1H，td，J＝7.4，3.5Hz)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.67(2H，br s)，5.74(1H，s)，6.65(1H，br s)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.37(5H，m)，8.20(1H，s)，8.86-8.93(1H，m)
实施例135  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001291
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代]苯胺获得作为白色固体的标题化合物(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.4Hz)，2.42(4H，dd，J＝11.1，11.1Hz)，3.42(2H，d，J＝11.1Hz)，3.78-3.87(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5.8Hz)，5.58(1H，s)，6.73(1H，dddd，J＝2.3，2.3，8.8，8.8Hz)，6.74-6.80(2H，m)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s)，8.98(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1605，1570，1515，1451，1410，1348，1314，1294，1241，1175，1118，1086cm-1
MS：m/z 467(M+，基峰)
实施例136  4-(苄基氨基)-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝6.3Hz)，2.29(2H，t，J＝10.9Hz)，3.01-3.12(2H，m)，3.46(2H，d，J＝10.9Hz)，4.29(2H，d，J＝5.3Hz)，5.57(2H，br s)，5.74(1H，s)，6.44(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.36(5H，m)，8.18(1H，s)，8.84(1H，br s)
IR(ATR)：1652，1618，1583，1544，1513，1409，1284，1252，1192cm-1
实施例137  4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001301
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色无定形的标题化合物(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.15(6H，d，J＝6.4Hz)，2.28(2H，dd，J＝11.0，11.0Hz)，3.00-3.10(2H，m)，3.46(2H，dd，J＝12.2，2.7Hz)，3.78(3H，s)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58(2H，brs)，5.79(1H，s)，6.47(1H，s)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86-6.93(2H，m)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，7.19-7.29(1H，m)，8.17(1H，s)，8.75(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例138  4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例5的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，2.04(2H，dd，J＝10.9，10.9Hz)，2.29(3H，s)，2.79-2.89(2H，m)，3.39(2H，d，J＝11.0Hz)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.74(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13-7.23(4H，m)，7.25-7.30(2H，m)，8.34(1H，s)，8.58(1H，s)，8.87(1H，t，J＝5.7Hz)
实施例139  4-[(2-氯苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001312
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例9的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，2.04(2H，dd，J＝10.7，10.7Hz)，2.79-2.88(2H，m)，3.38(2H，dd，J＝10.8，2.8Hz)，4.41(2H，d，J＝6.1Hz)，5.65(1H，s)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.36(3H，m)，7.46-7.51(1H，m)，8.35(1H，s)，8.58(1H，s)，9.03(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例140  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001321
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，2.04(2H，dd，J＝10.9，10.9Hz)，2.79-2.88(2H，m)，3.39(2H，dd，J＝10.8，2.6Hz)，4.45(2H，d，J＝5.8Hz)，5.68(1H，s)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.17-7.23(3H，m)，7.36(1H，ddd，J＝8.3，8.3，8.3Hz)，8.35(1H，s)，8.57(1H，s)，9.02(1H，t，J＝5.8Hz)
实施例141  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001322
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得微褐色结晶性粉末(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝6.4Hz)，2.25-2.32(2H，m)，3.01-3.11(2H.m)，3.46-3.51(2H，m)，4.27(2H，d，J＝5.8Hz)，5.58(3H，brs)，6.40(1H，brs)，6.70-6.80(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，8.95(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1661，1616，1609，1594，1558，1514，1494，1402，1252，1315，1253，1243，1112cm-1
实施例142  4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001331
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例22的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.01(6H，d，J＝6.3Hz)，2.05(2H，dd，J＝10.7，10.7Hz)，2.79-2.89(2H，m)，3.39(2H，dd，J＝10.7，2.7Hz)，4.40(2H，d，J＝6.1Hz)，5.71(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.08(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.23-7.33(3H，m)，8.35(1H，s)，8.60(1H，s)，8.99(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例143  4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例23的化合物)和4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡桃色针状结晶的标题化合物(收率57％)。
熔点：218-219℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.16(6H，d，J＝6.4Hz)，2.33(2H，t，J＝11.1Hz)，3.03-3.13(2H，m)，3.52(2H，dd，J＝12.2，2.4Hz)，4.32(2H，d，J＝6.0Hz)，5.97(1H，s)，6.82-6.90(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.26(1H，m)，8.14(1H，s)，8.78(1H，brt，J＝6.0Hz)
IR(ATR)：1633，1608，1570，1543，1515，1470，1413，1300，1289，1251，1234，1189cm-1
MS：m/z 466(M+)，396(基峰)
实施例144  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001342
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率23％)。
熔点：222-224℃(分解)
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.02(6H，d，J＝6.3Hz)，2.11(2H，t，J＝11.1Hz)，2.80-2.91(2H，m)，3.17(1H，d，J＝4.9Hz)，3.44(2H，d，J＝11.1Hz)，4.41(2H，d，J＝5.9Hz)，5.77(1H，s)，6.48(1H，d，J＝6.9Hz)，6.88-7.18(6H，m)，8.38(1H，s)，8.70(1H，s)，9.03(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例145  4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.58-2.62(4H，m)，3.17-3.21(4H，m)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.54(2H，br)，5.74(1H，s)，6.43(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.36(5H，m)，8.19(1H，s)，8.87(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1649，1618，1569，1514，1452，1408，1307，1291，1237cm-1
实施例146  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001361
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(6H，d，J＝6.6Hz)，2.68-2.79(5H，m)，3.18-3.21(4H，t，J＝4.9Hz)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.52(2H，s)，5.74(1H，s)，6.37(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)，8.86(1H，t，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：3320，2967，2818，1635，1599，1570，1546，1514，1410，1297，1233cm-1
实施例147  4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001362
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.53-2.59(4H，m)，2.66(1H，hept，J＝6.5Hz)，2.90-3.05(4H，m)，3.80(3H，s)，4.27(2H，d，J＝5.8Hz)，5.73(1H，s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，d，J＝7.1Hz)，7.23-7.30(3H，m)，8.33(1H，s)，8.57(1H，s)，8.90(1H，t，J＝5.7Hz)
实施例148  4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例5的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.29(3H，s)，2.53-2.60(4H，m)，2.66(1H，hept，J＝6.5Hz)，2.99-3.05(4H，m)，4.28(2H，d，J＝5.7Hz)，5.74(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14-7.23(4H，m)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，s)，8.59(1H，s)，8.88(1H，t，J＝5.7Hz)
实施例149  4-[(2-氯苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001372
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例9的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.53-2.59(4H，m)，2.65(1H，hept，J＝6.6Hz)，2.93-3.05(4H，m)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，5.65(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.36(3H，m)，7.46-7.52(1H，m)，8.35(1H，s)，8.60(1H，s)，9.04(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例150  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001381
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.01(6H，d，J＝6.3Hz)，2.52-2.60(4H，m)，2.62-2.71(1H，m)，2.98-3.07(4H，m)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，5.69(1H，s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.16-7.26(3H，m)，7.36(1H，ddd，J＝8.6，8.6，8.6Hz)，8.34(1H，s)，8.59(1H，s)，9.02(1H，t，J＝5.8Hz)
实施例151  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001391
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色针状结晶的标题化合物(收率67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(6H，d，J＝6.6Hz)，2.68-2.78(5H，m)，3.16-3.22(4H，m)，4.27(2H，d，J＝5.9Hz)，5.59(2H，br)，5.60(1H，s)，6.43(1H，brs)，6.69-6.80(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，8.95(1H，br)
IR(ATR)：1623，1597，1569，1516，1452，1410，1351，1311，1237，1116cm-1
MS：m/z 480(M+，基峰)
实施例152  4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例22的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，2.54-2.60(4H，m)，2.66(1H，hept，J＝6.5Hz)，2.99-3.05(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5.8Hz)，5.71(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02-7.08(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.34(1H，m)，8.35(1H，s)，8.61(1H，s)，8.99(1H，t，J＝6.0Hz)
实施例153  4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001401
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例23的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率54％)。
熔点：229-231℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(6H，d，J＝6.3Hz)，2.70-2.79(3H，m)，3.22-3.26(4H，m)，4.33(2H，d，J＝5.8Hz)，5.96(1H，s)，6.54(1H，brs)，6.81-6.88(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.26(1H，m)，8.16(1H，s)，8.78(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1650，1603，1572，1470，1407，1365，1313，1266，1231，1038cm-1
实施例154  4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001411
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例31的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为黄色结晶性粉末的标题化合物(收率51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(6H，d，J＝6.6Hz)，2.70-2.75(5H，m)，3.16-3.19(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58(1H，s)，6.40(1H，br)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11(1H，s)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，s)，9.03(1H，br)
IR(ATR)：1605，1528，1514，1408，1347，1237cm-1
实施例155  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001412
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率81％)。
熔点：203-205℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(6H，d，J＝6.6Hz)，2.64-2.76(5H，m)，3.15-3.19(4H，m)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，5.60(2H，br)，5.84(1H，s)，6.43-6.47(1H，m)，6.54(1H，brs)，6.64-6.68(2H，m)，6.64-6.74(1H，m)，6.76-6.83(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，8.23(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1651，1597，1575，1552，1496，1406，1383，1303，1235，1116，999cm-1
实施例156  4-(苄基氨基)-6-[(4-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001421
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}苯胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.06(6H，dd，J＝6.1，6.1Hz)，176-1.83(2H，m)，2.52-2.60(6H，m)，3.18(2H，dd，J＝6.3，6.3Hz)，4.26(2H，d，J＝5.6Hz)，5.66(1H，s)，6.37(1H，s)，6.49(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.33(5H，m)，8.16(1H，s)，8.82(1H，br)
实施例157  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001431
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)苯胺获得作为淡桃色结晶性粉末的标题化合物(收率55％)。
熔点：205.7-206.2℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.90(3H，s)，3.06-3.15(4H，m)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，5.36(1H，brt，J＝5.4Hz)，5.58(1H，s)，6.47(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94-7.04(5H，m)，7.07-7.16(2H，m)，8.31(1H，s)，8.38(1H，brs)，9.04(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1640，1605，1519，1415，1304，1252，1153，1116，987cm-1
实施例158  6-{[4-(乙酰基氨基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001432
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-乙酰基氨基苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.11(3H，s)，4.36(2H，s)，5.85(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.38(5H，m)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，s)
IR(ATR)：1639，1607，1583，1553，1513，1417，1401，1301，1253cm-1
实施例159  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001441
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[(甲基磺酰基)氨基]苯胺获得作为微紫色针状结晶的标题化合物(收率86％)。
熔点：236-238℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.92(3H，s)，4.41(2H，s)，5.76(1H，s)，6.84(1H，dddd，J＝2.2，2.2，9.0，9.0Hz)，6.88-6.95(2H，m)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，s)
IR(ATR)：1639，1606，1579，1552，1513，1417，1396，1309，1148，1115，985cm-1
MS：m/z 448(M++1)，136(基峰)
实施例160  4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例31的化合物)和4-[(甲基磺酰基)氨基]苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.90(3H，s)，4.56(2H，s)，5.76(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，t，J＝12.0Hz)，7.77(1H，d，J＝12.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，8.29(1H，s)
实施例161  4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001452
将4-(苄基氨基)-6-{(4-氨基苯基)氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)39mg、1-丙烷磺酰氯83mg和三乙胺67mg加入到二氯甲烷1.5mL中，在室温下搅拌1小时。在冰水冷却下，向反应液中加入氨水，搅拌5分钟。将反应液用氯仿萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物12mg(19％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.63-1.73(2H，m)，2.97-3.01(2H，m)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.82(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.38(8H，m)，7.93(1H，br)，8.31(1H，s)，9.16(1H，br)，9.26(1H，br)，9.39(1H，brs)
IR(ATR)：1653，1621，1598，1568，1533，1511，1468，1415，1311，1300，1222，1139cm-1
MS：m/z 439(M+)，332(基峰)
实施例162  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001461
与实施例161同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例67的化合物)和1-丙烷磺酰氯获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.62-1.73(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.7Hz)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，5.75(1H，s)，6.97-7.03(3H，m)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.16(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，br)，8.37(1H，s)，8.85(1H，s)，9.05(1H，brt，J＝6.1Hz)，9.44(1H，s)
IR(ATR)：1632，1600，1575，1556，1513，1415，1311，1253，1137，1117cm-1
MS(EI)：m/z 475(M+)，368(基峰)
实施例163  4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001471
与实施例161同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)和2-丙烷磺酰氯获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(6H，d，J＝7.1Hz)，3.26(1H，octet，J＝7.1Hz)，4.35(2H，s)，5.81(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.39(5H，m)，8.19(1H，s)
IR(ATR)：1664，1627，1609，1572，1537，1511，1466，1412，1303，1224，1131cm-1
MS：m/z 440(M++1)，91(基峰)
实施例164  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001472
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-[(甲基磺酰基)氨基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率57％)。
熔点：172-173℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.96(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.1Hz)，5.82(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.06-7.15(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.9，1.9Hz)，7.82(1H，br)，8.38(1H，s)，8.94(1H，brs)，9.03(1H，brt，J＝6.1Hz)，9.62(1H，s)
IR(ATR)：1648，1597，1554，1495，1413，1389，1311，1302，1248，1237，1147，1120cm-1
MS：m/z 447(M+)，368(基峰)
实施例165  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001481
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯胺获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率67％)。
熔点：248-249℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，3.22(1H，quint，J＝6.8Hz)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，5.82(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝7.8，1.9Hz)，6.95-7.03(2H，m)，7.06-7.16(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.8，1.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.9，1.9Hz)，7.83(1H，br)，8.37(1H，s)，8.93(1H，s)，9.03(1H，brt，J＝6.1Hz)，9.64(1H，s)
实施例166  4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001491
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例2的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率25％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.04-3.10(4H，m)，3.34-3.43(5H，m)，3.81(3H，s)，4.28(2H，d，J＝5.4Hz)，5.75(1H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(1H，d，J＝7.1Hz)，7.25-7.34(3H，m)，8.33(1H，s)，8.67(1H，s)，8.93(1H，brs)
实施例167  4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001492
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例5的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(6H，d，J＝6.6Hz)，2.30(3H，s)，3.04-3.12(4H，m)，3.34-3.43(5H，m)，4.29(2H，d，J＝5.1Hz)，5.76(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14-7.24(4H，m)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，8.35(1H，s)，8.67(1H，s)，8.89(1H，t，J＝5.1Hz)
实施例168  4-[(2-氯苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001501
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例9的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.03-3.10(4H，m)，3.35-3.43(5H，m)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，5.67(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.37(5H，m)，7.47-7.52(1H，m)，8.36(1H，s)，8.67(1H，s)，9.04(1H，t，J＝5.6Hz)
实施例169  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001502
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.04-3.10(4H，m)，3.35-3.43(5H，m)，4.47(2H，d，J＝5.9Hz)，5.71(1H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.0，7.0Hz)，7.16-7.24(1H，m)，7.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，ddd，J＝8.4，8.4，8.4Hz)，8.35(1H，s)，8.66(1H，s)，9.03(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例170  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001511
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为微褐色棱柱状结晶的标题化合物(收率99％)。
熔点：239-242℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39(6H，d，J＝6.8Hz)，3.17-3.29(5H，m)，3.52-3.56(4H，m)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz)，6.58(2H，br)，6.49(1H，s)，6.40(1H，brs)，6.70-6.80(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，s)，8.98(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：3415，3337，1621，1612，1592，1577，1531，1514，1400，1298，1266，1233，1137，1117，958cm-1
MS：m/z 544(M+)，438(基峰)
实施例171  4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001521
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例22的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为紫色固体的标题化合物(收率23％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，3.18-3.25(4H，m)，3.36-3.48(5H，m)，4.49(2H，d，J＝5.8Hz)，5.72(1H，s)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07-7.13(1H，m)，7.19-7.34(2H，m)，7.68(1H，brs)，8.17(1H，s)，8.24(1H，brs)，9.64(1H，brs)，9.68(1H，brs)
实施例172  4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001522
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例23的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为褐色固体的标题化合物(收率33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.08-3.13(4H，m)，3.35-3.44(5H，m)，4.35(2H，d，J＝5.8Hz)，5.95(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39-7.48(1H，m)，8.32(1H，s)，8，72(1H，s)，8.96(1H，t，J＝5.8Hz)
实施例173  4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001531
与实施例46同样操作，由6-氯-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例25的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，3.15-3.22(4H，m)，3.36-3.46(5H，m)，4.58(2H，d，J＝6.1Hz)，5.68(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，brs)，8.20(1H，s)，8.25(1H，brs)，9.69(1H，brs)，9.73(1H，brs)
实施例174  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001532
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率71％)。
熔点：213-214℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(6H，d，J＝6.8Hz)，3.16-3.27(5H，m)，3.47-3.51(4H，m)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，5.63(2H，br)，5.87(1H，s)，6.52(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.56(1H，br s)，6.64(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.72-6.76(1H，m)，6.77-6.84(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，8.24(1H，s)，8.99(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1661，1621，1596，1578，1513，1496，1395，1310，1138，1118，965cm-1
实施例175  4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-乙氧羰基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001541
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-(4-乙氧羰基哌啶子基)苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84-1.96(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.40-2.49(2H，m)，2.74-2.84(2H，m)，3.55-3.63(2H，m)，4.17(2H，d，J＝5.6Hz)，5.59(2H，br)，5.75(1H，s)，6.47(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1655，1615，1600，1572，1543，1512，1408，1293，1259，1201，1172cm-1
实施例176  4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001551
将4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-乙氧羰基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例175)2Omg和乙醇胺5Omg在150℃下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物20mg(89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.60-1.78(4H，m)，2.18-2.28(1H，m)，2.52-2.61(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.54-3.61(2H，m)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)，4.64(1H，t，J＝5.5Hz)，5.76(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，br)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.39(5H，m)，7.71(1H，br)，8.33(1H，s)，8.57(1H，brs)，8.99(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1637，1604，1571，1548，1514，1410，1300，1262，1207cm-1
实施例177  4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[双(2-羟基乙基)氨基甲酰基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001552
与实施例176同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-乙氧羰基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例175)和二乙醇胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.65-1.73(4H，m)，2.53-2.70(2H，m)，2.70-2.82(1H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.41-3.49(4H，m)，3.49-3.62(4H，m)，4.34(2H，d，J＝5.6Hz)，4.66(1H，t，J＝5.4Hz)，4.81(1H，t，J＝5.4Hz)，5.76(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，br)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.33(3H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.71(1H，br)，8.33(1H，s)，8.58(1H，brs)，8.99(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：3316，1652，1621，1557，1515，1433，1409，1389，1057cm-1
实施例178  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001561
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.38-1.46(2H，m)，1.54-1.62(3H，m)，1.80-1.88(2H，m)，3.60-3.75(4H，m)，4.36(2H，s)，5.69(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.14(3H，m)，8.17(1H，s)
IR(ATR)：3250，1619，1515，1484，1410，1243cm-1
实施例179  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001571
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.35-1.46(2H，m)，1.55-1.63(3H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.6Hz)，4.26(2H，brs)，5.59(1H，s)，6.70-6.80(3H，m)，6.84(4H，s)，8.17(1H，s)
IR(ATR)：1625，1602，1572，1549，1514，1411，1311，1298，1259，1118cm-1
MS：m/z 482(M++1)，55(基峰)
实施例180  6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001572
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例31的化合物)和4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率42％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.32-140(2H，m)，1.50-1.56(3H，m)，1.84(2H，d，J＝12.2Hz)，2.64(2H，t，J＝10.9Hz)，3.55(2H，d，J＝12.4Hz)，3.64(2H，t，J＝6.5Hz)，4.47(2H，s)，5.61(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)，8.13-8.15(2H，m)，8.25(1H，s)
实施例181  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯胺获得作为淡黄色无定形的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29-1.42(2H，m)，1.53-1.63(3H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.58-3.65(2H，m)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz)，4.31(2H，d，J＝6.1Hz)，5.67(2H，br)，5.84(1H，s)，6.38-6.46(1H，m)，6.64-6.74(4H，m)，6.76-6.83(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，8.24(1H，s)，8.99(1H，brt，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：1649，1621，1596，1572，1493，1409，1314，1250，1117cm-1
实施例182  6-{[3-氰基-4-(4-吗啉代哌啶子基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001591
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-氰基-4-(4-吗啉代哌啶子基)苯胺获得作为红褐色针状结晶的标题化合物(收率40％)。
熔点：211-213℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-1.82(2H，m)，1.87-2.21(2H，m)，2.32-2.41(1H，m)，2.58-2.62(4H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.57-3.61(2H，m)，3.73-3.77(4H，m)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，5.55(1H，s)，5.80(2H，br)，6.73(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.3，2.3Hz)，6.76-6.84(3H，m)，6.86(1H，d，J＝2.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.43(1H，d，J＝2.7Hz)，8.23(1H，s)，9.00(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1658，1619，1594，1495，1467，1440，1386，1317，1217，1114cm-1
MS：m/z 547(M+)，460(基峰)
实施例183  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001592
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺获得作为淡桃色结晶性粉末的标题化合物(收率18％)。
熔点：172.7-173.4℃
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：3.47(3H，s)，3.75-3.79(2H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.25-4.29(2H，m)，5.55(1H，s)，5.55(1H，brs)，6.39(1H，brs)，6.70-6.79(3H，m)，6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，s)，8.97(1H，brs)
实施例184  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(2-羟基乙氧基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001601
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(2-羟基乙氧基)苯胺获得作为白色固体的标题化合物(收率1％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：3.98-4.06(2H，m)，4.22-4.28(2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，5.18(1H，t，J＝5.6Hz)，5.99(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9.2Hz)，7.25-7.53(4H，m)，7.59(2H，d，J＝9.2Hz)，8.68(1H，s)，8.98(1H，s)，9.37(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例185  4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001611
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-甲基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例5的化合物)和4-(4-羟基哌啶子基)苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率34％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.42-1.53(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.29(3H，s)，2.69-2.77(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.54-3.63(1H，m)，4.28(2H，d，J＝5.4Hz)，4.65(1H，d，J＝4.1Hz)，5.74(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14-7.28(6H，m)，8.33(1H，s)，8.58(1H，s)，8.88(1H，t，J＝5.4Hz)
实施例186  4-[(2-氯)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001612
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2-氯苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例9的化合物)和4-(4-羟基哌啶子基)苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.42-1.54(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.35-3.44(2H，m)，3.53-3.63(1H，m)，4.42(2H，d，J＝5.8Hz)，4.65(1H，d，J＝4.2Hz)，5.65(1H，s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.36(3H，m)，7.46-7.52(1H，m)，8.35(1H，s)，8.58(1H，s)，9.03(1H，t，J＝5.8Hz)
实施例187  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和4-(4-羟基哌啶子基)苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率57％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.54(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.67-2.79(2H，m)，3.35-3.44(2H，m)，3.52-3.65(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.3Hz)，4.66(1H，d，J＝4.3Hz)，5.68(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07-7.13(1H，m)，7.14-7.23(3H，m)，7.32-7.39(1H，m)，8.34(1H，s)，8.57(1H，s)，9.02(1H，br s)
实施例188  4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001622
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例22的化合物)和4-(4-羟基哌啶子基)苯胺获得作为褐色结晶性粉末的标题化合物(收率46％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.42-1.53(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.36-3.44(2H，m)，3.54-3.63(1H，m)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，4.66(1H，d，J＝4.2Hz)，5.70(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.08(1H，m)，7.14-7.33(4H，m)，8.34(1H，s)，8.60(1H，s)，9.00(1H，t，J＝5.6Hz)
实施例189  6-{[3-氰基-4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001631
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-氰基-4-(4-羟基哌啶子基)苯胺获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率51％)。
熔点：173-176℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.75-1.85(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.92-2.99(2H，m)，3.83-3.91(2H，m)，4.33(2H，d，J＝4.6Hz)，5.56(1H，s)，6.74(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.2，2.2Hz)，6.77-6.83(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.40(1H，d，J＝2.7Hz)，8.21(1H，s)，9.02(1H，brt，J＝4.6Hz)
IR(ATR)：1647，1603，1546，1503，1463，1417，1344，1309，1219，1117，1077cm-1
MS：m/z 478(M+，基峰)
实施例190  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-甲氧基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001641
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(4-甲氧基哌啶子基)苯胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率64％)。
熔点：202.9-203.3℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.05-3.42(1H，m)，3.40(3H，s)，3.46-3.53(2H，m)，4.27(2H，d，J＝5.8Hz)，5.59(1H，s)，6.70-6.81(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s)，8.96(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1629，1603，1515，1415，1312，1298，1259，1233，1196，1115，1096cm-1
MS：m/z 468(M+，基峰)
实施例191  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001642
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物))和4-(4-羟基哌啶子基)苯胺获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率61％)。
熔点：238-240℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.42-1.53(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.54-3.63(1H，m)，4.39(2H，d，J＝6.1Hz)，4.66(1H，d，J＝4.2Hz)，5.64(1H，s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.02(2H，m)，7.08(1H，br)，7.11-7.18(3H，m)，7.74(1H，br)，8.34(1H，s)，8.56(1H，s)，9.04(1H，brt，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：IR(ATR)：1645，1610，1570，1561，1443，1408，1311，1299，1225，1215，1118cm-1
MS：m/z 454(M++1)，154(基峰)
实施例192  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-氧代哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001651
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例191的化合物)120mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺1.5mL中，加入4-甲基吗啉-N-氧化物78mg、分子筛4A粉末120mg、四丙基过钌酸铵2.8mg，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，用甲醇-乙醚-己烷重结晶，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物12mg(10％)。
熔点：223-226℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDCl3+CD3OD)δ：2.59(4H，t，J＝6.1Hz)，3.59(4H，t，J＝6.1Hz)，4.28(2H，s)，5.60(1H，s)，6.70-6.82(3H，m)，6.88(4H，s)，8.18(1H，s)
IR(ATR)：1711，1597，1513，1461，1406，1309，1293，1256，1213，1117，988cm-1
MS：m/z 451(M+，基峰)
实施例193  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
将6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)29mg、4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺35mg溶解于1，4-二
Figure BDA0000064194210001662
烷0.35mL中，加入[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物8.0mg、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁17mg、叔丁醇钠12mg，使用微波反应装置，在氩气氛中、在100℃下搅拌1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得作为白色结晶性粉末的标题化合物7mg(16％)。
熔点：228-237℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.70(4H，m)，3.35-3.46(3H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.42(2H，d，J＝5.8Hz)，5.74(1H，s)，7.00(2H，d，J＝6.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，t，J＝9.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，8.37(1H，s)，8.79(1H，s)，9.05(1H，t，J＝5.6Hz)
实施例194  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001671
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率32％)。
熔点：215-216℃
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.96-2.10(4H，m)，3.05-3.16(1H，m)，3.21(1H，t，J＝8.9Hz)，3.40(3H，s)，3.41-3.57(2H，m)，3.80-3.89(1H，m)，4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，5.51-5.62(1H，m)，5.52(1H，s)，6.34(1H，brs)，6.54(2H，d，J＝8.9Hz)，6.69-6.80(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，8.18(1H，s)，8.92(1H，brs)
实施例195  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001672
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率66％)。
熔点：214-215℃
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.96-2.10(4H，m)，3.05-3.16(1H，m)，3.21(1H，t，J＝9.1Hz)，3.41(3H，s)，3.41-3.57(2H，m)，3.80-3.89(1H，m)，4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，5.51-5.62(1H，m)，5.52(1H，s)，6.35(1H，br s)，6.54(2H，d，J＝8.9Hz)，6.66-6.80(3H，m)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，8.18(1H，s)，8.93(1H，brs)
实施例196  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001681
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-{反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}苯胺获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.65-1.86(6H，m)，1.98-2.01(2H，m)，2.66-2.74(1H，m)，3.02(3H，s)，3.81-3.86(1H，m)，4.63(1H，d，J＝6.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz)
实施例197  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{顺式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001682
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-{顺式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}苯胺获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率53％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.66-1.84(6H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.97(3H，s)，3.68-3.70(1H，m)，4.39(2H，s)，5.75(1H，s)，6.82-6.90(3H，m)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，s)
实施例198  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(3-羟基丙基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(3-羟基丙基)苯胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率95％)。
熔点：219-223℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78-1.86(2H，m)，2.01-2.66(2H，m)，3.57(2H，t，J＝6.6Hz)，4.38(2H，s)，5.74(1H，s)，6.82-6.92(3H，m)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，s)
IR(ATR)：1667，1619，1593，1564，1522，1411，1314，1115，1014cm-1
实施例199  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(3-甲磺酰氧基丙基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001701
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(3-羟基丙基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例198的化合物)200mg混悬于吡啶2mL中，在冰水冷却下加入甲磺酰氯278mg，在相同温度下搅拌30分钟。加入水，过滤收集析出的结晶，水洗、风干。用甲醇-乙醚重结晶，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物223mg(94％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.97-2.09(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.3Hz)，4.39(2H，s)，5.75(1H，s)，6.80-6.92(3H，m)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，s)
实施例200  6-{[4-(3-叠氮基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001702
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(3-甲磺酰氧基丙基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例199的化合物)268mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺1.5mL中，加入叠氮化钠71mg，在80℃下搅拌30分钟。冷却后，向反应液中加入己烷，过滤收集析出物。将过滤物溶解于氯仿中，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物229mg(94％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.88-1.95(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.31(2H，t，J＝6.8Hz)，4.31(2H，d，J＝5.9Hz)，5.67(2H，br)，5.72(1H，s)，6.65(1H，brs)，6.71-6.83(3H，m)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，8.22(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝5.9Hz)
实施例201  6-{[4-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001711
将6-{[4-(3-叠氮基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例200的化合物)229mg溶解于乙醇30mL中，加入10％钯碳46mg，在氢气氛中、在室温下搅拌1小时。过滤除去10％钯碳，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1～氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，用甲醇-乙醚-己烷重结晶，获得作为白色结晶性粉末的标题化合物161mg(75％)。
熔点：180-181℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.72-1.81(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.72-2.77(2H，m)，4.30(2H，t，J＝5.9Hz)，5.64(2H，br)，5.71(1H，s)，5.67(1H，br s)，6.70-6.83(3H，m)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，8.98(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1637，1596，1567，1544，1515，1405，1301，1255，1116cm-1
MS：m/z 412(M+)
实施例202  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001721
将6-{[4-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例201)65mg溶解于四氢呋喃1.5mL中，在冰水冷却下加入三乙胺32mg、甲磺酰氯27mg，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入氨水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得作为白色结晶性粉末的标题化合物52mg(67％)。
熔点：181-182℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.80-1.97(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，s)，5.75(1H，s)，6.82-6.93(3H，m)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，s)
IR(ATR)：1637，1601，1573，1547，1515，1413，1306，1257，1148，1117cm-1
MS：m/z 490(M+)
实施例203  6-{[4-(甲基硫烷基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001722
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例31的化合物)和4-甲基硫烷基苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.43(3H，s)，4.54(2H，s)，5.76(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.72(2H，d，J＝7.6Hz)，8.15-8.19(2H，m)，8.28(1H，s)
实施例204  6-{[4-(甲基亚硫酰基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、以及6-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
和
Figure BDA0000064194210001732
将6-{[4-(甲基硫烷基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例203的化合物)50mg溶解于二氯甲烷3mL中，加入3-氯过苯甲酸32mg，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡黄色结晶性粉末的6-{[4-(甲基亚硫酰基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例204-1)10.1mg(10％)，以及作为白色结晶性粉末的6-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例204-2)20.1mg(39％)。
6-{[4-(甲基亚硫酰基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例204-1)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.77(3H，s)，4.59(2H，s)，5.91(1H，s)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz)，8.16(2H，d，J＝7.8Hz)，8.23(1H，s)，8.38(1H，s)
6-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例204-2)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：3.06(3H，s)，4.60(2H，s)，5.94(1H，s)，7.62(1H，t，J＝8.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.24(1H，s)，8.41(1H，s)
实施例205  6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001741
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物)和4-(N，N-二乙氨基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，dd，J＝7，1，7.1Hz)，2.56-2.61(4H，m)，3.10-3.18(4H，m)，3.31(2H，s)，3.75-3.80(2H，m)，3.82-3.88(2H，m)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，5.67(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02-7.12(3H，m)，8.20(1H，s)，8.90(1H，br)
IR(ATR)：1619，1571，1513，1408，1277，1228cm-1
实施例206  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001751
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为微褐色棱柱状结晶的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.16-3.21(4H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.84-3.89(2H，m)，4.32(2H，d，J＝5.6Hz)，5.55(2H，br)，5.76(1H，s)，6.44(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.36(5H，m)，8.20(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1681，1667，1624，1590，1514，1408，1227，1205，1192，1180，1142，1025cm-1
实施例207  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例19的化合物))和4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.18-3.24(4H，m)，3.77-3.82(2H，m)，3.85-3.89(2H，m)，4.38(2H，d，J＝6.1Hz)，5.61(2H，br)，5.66(1H，s)，6.51(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01-7.12(3H，m)，8.20(1H，s)，8.93(1H，brt，J＝6.1Hz)
实施例208  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：3.18-3.24(4H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.84-3.89(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.59(1H，s)，6.71-6.80(3H，m)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，9.03(1H，brt，J＝5.6Hz)
实施例209  4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001762
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例22的化合物)和4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物。
实施例210  4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001771
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例23的化合物)和4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色固体的标题化合物。
实施例211  4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001772
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例31的化合物)和4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：3.14-3.20(4H，m)，3.78-3.86(4H，m)，4.49(2H，s)，5.60(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.8，9.8Hz)，7.67-7.70(1H，m)，8.11-8.17(2H，m)，8.25(1H，s)
实施例212  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(三氟乙酰基氨基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001781
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.17-3.21(4H，m)，3.72-3.77(2H，m)，3.80-3.85(2H，m)，4.33(2H，d，J＝5.7Hz)，5.61(2H，br)，5.77(1H，s)，6.51-6.56(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.68-6.76(2H，m)，6.78-6.82(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，8.24(1H，s)，9.01(1H，br t，J＝5.7Hz)
实施例213  4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-三氟乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-(4-三氟乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺获得作为淡灰色无定形的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.07(1H，m)，2.09-2.18(1H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.56-3.64(4H，m)，3.66-3.72(1H，m)，3.73-3.75(1H，m)，3.84-3.88(1H，m)，4.29-4.34(2H，m)，5.62(1H，br)，5.64-5.68(1H，m)，6.56-6.64(3H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.23-7.35(6H，m)，8.19(1H，s)，8.89(1H，br)
实施例214  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210001791
与实施例46同样操作，由6-氯-4-(3，5-二氟苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(4-三氟乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率98％)。
实施例215  4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例46同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯胺获得标题化合物(收率75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66(2H，q，J＝12.4Hz)，1.99(2H，d，J＝12.2Hz)，2.78(1H，t，J＝12.1Hz)，2.87(2H，t，J＝12.4Hz)，3.25(1H，t，J＝12.1Hz)，4.15(1H，d，J＝14.4Hz)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，4.71(1H，d，J＝13.4Hz)，5.56(2H，brs)，5.87(1H，s)，6.49(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.38(5H，m)，8.21(1H，s)，8.91(1H，brs)
实施例216  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001801
与实施例46同样操作，由6-氯-4-(3，5-二氟苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯胺获得作为微褐色结晶性粉末的标题化合物(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.63-1.76(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.76-2.93(2H，m)，3.22-3.31(1H，m)，4.10-4.19(1H，m)，4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，4.66-4.75(1H，m)，5.72(1H，s)，5.77(2H，br)，6.68(1H，br)，6.72-6.83(3H，m)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，s)，9.01(1H，brt，J＝5.8Hz)
实施例217  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[(三氟乙酰基)氨基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001802
与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-{4-[(三氟乙酰基)氨基]哌啶子基}苯胺获得作为淡褐色无定形的标题化合物(收率36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.31-1.45(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.80-2.91(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，4.03-4.13(1H，m)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，4.60-4.68(1H，m)，4.73-4.83(1H，m)，5.72(2H，brs)，5.79(1H，s)，6.75(1H，dddd，J＝8.2，8.2，2.3，2.3Hz)，6.79-6.86(2H，m)，6.91-6.98(2H，m)，7.08(2H，d，J＝9.3Hz)，7.20(1H，brs)，8.25(1H，s)，9.09(1H，brt，J＝5.8Hz)
实施例218  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[(4-{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基}氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001811
与实施例46同样操作，由6-氯-4-(3，5-二氟苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基}氨基)苯胺获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率16％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.12-3.18(2H，m)，3.41-3.47(2H，m)，4.36(2H，d，J＝5.8Hz)，5.46(1H，br)，5.58(1H，s)，6.48(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93-6.99(2H，m)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.15(1H，m)，8.31(1H，brs)，8.39(1H，brs)，9.04(1H，brt，J＝5.8Hz)，9.48(1H，br)
实施例219  4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001821
将4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例206的化合物)205mg溶解于甲醇10mL中，加入0.2mol/L氢氧化钡水溶液2.5mL，在50℃下搅拌30分钟。冷却后，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得作为淡褐色棱柱状结晶的标题化合物125mg(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.05-3.09(4H，m)，3.11-3.15(4H，m)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，5.55(2H，br)，5.74(1H，s)，6.42(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.21(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1613，1603，1585，1568，1541，1514，1408，1292，1272，1254，1236cm-1
实施例220  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001822
与实施例219同样操作，由4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例207的化合物)获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03-3.09(4H，m)，3.11-3.16(4H，m)，4.37(2H，d，J＝5.4Hz)，5.68(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.14(3H，m)，8.17(1H，s)，8.92(1H，br)
实施例221  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001831
与实施例219同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例208的化合物)获得作为白色固体的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03-3.08(4H，m)，3.10-3.15(4H，m)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，5.59(1H，s)，6.70-6.80(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(1H，s)，8.99(1H，br)
IR(ATR)：1639，1600，1571，1548，1515，1408，1312，1299，1259，1226，1116cm-1
实施例222  4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001832
与实施例219同样操作，由4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例209的化合物)获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03-3.08(4H，m)，3.10-3.15(4H，m)，4.32-4.33(2H，d，J＝5.8Hz)，5.56(2H，br s)，5.68(1H，s)，6.40(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89-7.03(5H，m)，8.20(1H，s)，8.89(1H，t，J＝5.8Hz)
实施例223  4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001841
与实施例219同样操作，由4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例210的化合物)获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.04-3.09(4H，m)，3.14-3.19(4H，m)，4.33(2H，d，J＝5.9Hz)，5.49(2H，br s)，5.97(1H，s)，6.42(1H，s)，6.86(2H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.27(1H，m)，8.16(1H，s)，8.78(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例224  4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例219同样操作，由4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例211的化合物)获得作为黄色结晶性粉末的标题化合物(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.98-3.02(4H，m)，3.05-3.10(4H，m)，4.48(2H，s)，5.61(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.66-7.70(1H，m)，8.12-8.17(2H，m)，8.25(1H，s)
IR(ATR)：1659，1610，1560，1513，1410，1383，1345，1319，1264，1250，1239cm-1
实施例225  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001852
与实施例219同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(三氟乙酰基氨基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例212的化合物)获得作为微黄色棱柱状结晶的标题化合物(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.26(1H，br)，2.78-2.83(4H，m)，2.95-2.99(4H，m)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，5.78(1H，s)，6.67(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.97-7.04(3H，m)，7.05-7.17(3H，m)，7.81(1H，br)，8.39(1H，s)，8.72(1H，brs)，9.04(1H，brt，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：1624，1578，1554，1441，1410，1291，1264，1217cm-1
实施例226  4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210001861
将4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-三氟乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例213的化合物)386mg溶解于甲醇10mL与四氢呋喃10mL的混合溶液中，在室温下加入2mol/L氢氧化钠水溶液2mL，搅拌1小时。将反应液浓缩，将残留物溶解于氯仿中，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用氯仿-甲醇-乙醚结晶化，获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物260mg(83％)。
熔点：201-202℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.88-1.95(2H，m)，2.83-2.87(2H，m)，3.02-3.08(2H，m)，3.53-3.61(4H，m)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.58(2H，br)，5.67(1H，s)，6.37(1H，brs)，6.58(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.34(6H，m)，8.17(1H，s)，8.83(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1653，1612，1557，1516，1404，1357，1320，1272，1193，1181，1033cm-1
实施例227  6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001871
与实施例226同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例214的化合物)获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.80-1.97(2H，m)，2.82-2.88(2H，m)，3.01-3.06(2H，m)，3.53-3.61(4H，m)，4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，5.52(1H，s)，6.58(2H，d，J＝9.2Hz)，6.66-6.83(5H，m)，8.16(1H，s)，8.96(1H，brt，J＝5.9Hz)
实施例228  4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001872
与实施例226同样操作，由4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例215的化合物)获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率42％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.66(2H，q，J＝12.4Hz)，1.83(2H，d，J＝12.2Hz)，2.64(1H，t，J＝12.1Hz)，2.76(2H，t，J＝12.4Hz)，3.17(2H，d，J＝12.0Hz)，4.36(2H，s)，5.87(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.38(5H，m)，8.25(1H，s)
实施例229  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001881
与实施例226同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例216的化合物)获得作为微褐色结晶性粉末的标题化合物(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.39-1.52(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，2.32-2.58(3H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，5.75(1H，s)，6.98-7.03(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，dddd，J＝9.2，9.2，2.3，2.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，br)，8.37(1H，s)，8.77(1H，s)，9.05(1H，brt，J＝6.1Hz)
实施例230  6-{[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001882
与实施例226同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[(三氟乙酰基)氨基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例217的化合物)获得作为白色固体的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.27-1.39(2H，m)，1.79-1.87(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.06-3.14(2H，m)，4.38(2H，d，J＝5.9Hz)，4.56-4.66(1H，m)，5.81(1H，s)，6.72-6.79(1H，m)，6.81-6.88(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，s)，9.08(1H，brt，J＝5.9Hz)
实施例231  6-({4-[(2-氨基乙基)氨基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001891
与实施例226同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[(4-{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基}氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例218的化合物)获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.90(2H，t，J＝6.1Hz)，3.22(2H，t，J＝6.1Hz)，4.32(2H，s)，5.54(1H，s)，6.59(2H，J＝8.8Hz)，6.79-6.88(5H，m)，8.22(1H，s)
实施例232  4-(苄基氨基)-6-({4-[(3-氰基丙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)99mg、4-溴丁腈44mg加入到N，N-二甲基甲酰胺0.2mL中，在70℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，获得作为淡褐色粉末的标题化合物59mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.96-2.02(2H，m)，2.51(2H，dd，J＝7.1，7.1Hz)，3.32(2H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，4.29(2H，d，J＝5.6Hz)，5.67(1H，s)，6.52(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.35(5H，m)，8.20(1H，s)，8.88(1H，br)
IR(ATR)：2359，1610，1516，1411，1355，1259cm-1
实施例233  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例67的化合物)37mg和2-溴乙基甲基醚14mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺0.3mL中，使用微波反应装置，在氩气氛中、在120℃下搅拌20分钟。冷却后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1，展开2次)精制，获得作为淡黄色固体的标题化合物13mg(收率：29％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：3.26(2H，t，J＝5.6Hz)，3.39(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.6Hz)，4.32(2H，s)，5.55(1H，s)，6.57(1H，s)，6.60(1H，s)，6.80-6.87(5H，m)，8.21(1H，s)
实施例234  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001911
与实施例233同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例67的化合物)和2-溴乙醇获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率20％)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：3.21(2H，t，J＝5.8Hz)，3.73(3H，t，J＝5.8Hz)，4.32(2H，s)，5.54(1H，s)，6.56(1H，s)，6.60(1H，s)，6.78-6.87(5H，m)，8.21(1H，s)
实施例235  6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001912
将4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例224的化合物)40mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺0.3mL中，加入2-氯-N，N-二乙基乙胺盐酸盐18.5mg、碳酸钾25mg，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为橙色结晶性粉末的标题化合物43mg(88％)。
熔点：165-166℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.68(12H，m)，3.14-3.19(4H，m)，4.39(2H，d，J＝5.6Hz)，5.58(1H，s)，5.69(2H，br)，6.58(1H，brs)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.59(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.10(1H，brs)，8.14(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.20(1H，s)，9.03(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1639，1602，1571，1550，1528，1515，1408，1346，1299，1238cm-1
MS：m/z 547(M++1)，86(基峰)
实施例236  4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例235同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)和2-氯-N，N-二乙基乙胺盐酸盐获得作为白色粉末的标题化合物(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05-1.08(6H，t，J＝7.1Hz)，2.56-2.69(12H，m)，3.09-3.12(4H，t，J＝4.9Hz)，3.17-3.19(4H，t，J＝4.9Hz)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.53(2H，s)，5.73(1H，s)，6.36(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)，8.86(1H，t，J＝5.2Hz)
IR(ATR)：3334，2821，1620，1570，1514，1410，1295，1233，1027cm-1
实施例237  6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001931
将4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例220的化合物)120mg、2-溴乙基-N，N-二乙胺·氢溴酸盐72mg、和碳酸钾72mg加入到N，N-二乙基甲酰胺2mL中，在70℃下搅拌1.5小时。蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于氯仿中，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡褐色粉末的标题化合物74mg(60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，dd，J＝7，1，7.1Hz)，2.50-2.70(12H，m)，3.18-3.21(2H，m)，4.37(2H，d，J＝5.9Hz)，5.68(1H，s)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.10(3H，m)，8.18(1H，s)，8.88(1H，br)
IR(ATR)：1654，1619，1514，1408，1233，820cm-1
实施例238  6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001932
与实施例237同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221的化合物)和2-溴乙基-N，N-二乙胺·氢溴酸盐获得作为淡褐色固体的标题化合物(收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.69(8H，m)，2.58(4H，q，J＝7.2Hz)，3.17-3.21(4H，m)，4.27(2H，d，J＝6.1Hz)，5.59(3H，brs)，6.43(1H，brs)，6.73(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.3，2.3Hz)，6.76-6.79(2H，m)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，8.95(1H，brt，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：1642，1601，1571，1515，1457，1409，1298，1236，1117cm-1
MS：m/z 537(M+)，86(基峰)
实施例239  6-[(3-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001941
与实施例237同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例225的化合物)和2-溴乙基-N，N-二乙胺·氢溴酸盐获得作为淡黄色无定形的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.06(6H，t，J＝7.2Hz)，2.51-2.67(12H，m)，3.13-3.18(4H，m)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，5.78(2H，br)，5.83(1H，s)，6.41-6.45(1H，m)，6.62-6.66(2H，m)，6.68-6.74(1H，m)，6.76-6.83(2H，m)，6.92(1H，brs)，7.07-7.12(1H，m)，8.24(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝6.0Hz)
IR(ATR)：1654，1612，1597，1573，1494，1458，1408，1302，1234，1117cm-1
实施例240  6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001951
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221的化合物)60mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺0.6mL中，加入3-溴丙腈45mg、碳酸钾57mg，在80℃下搅拌4小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于氯仿中，过滤除去不溶物。蒸馏除去氯仿，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物52mg(77％)。
熔点：192-194℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.67-2.71(4H，m)，2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.17-3.22(2H，m)，4.27(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58(2H，br)，5.59(1H，s)，6.41(1H，br s)，6.69-6.80(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1635，1599，1571，1549，1514，1409，1297，1258，1236，1222，1114cm-1
实施例241  4-(苄基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001961
与实施例240同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)获得作为微黄色固体的标题化合物(收率26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.55-2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.68-2.71(4H，t，J＝4.8Hz)，2.76-2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，3.17-3.20(4H，t，J＝5.0Hz)，4.30(2H，d，J＝5.2Hz)，5.58(2H，s)，5.74(1H，s)，6.47(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.35(5H，m)，8.20(1H，s)，8.88(1H，br t，J＝5.2Hz)
IR(ATR)：3314，1649，1617，1514，1408，1296，1235cm-1
实施例242  6-({4-[4-(3-氰基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001962
与实施例240同样操作，由4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例224的化合物)和4-溴丁腈获得作为橙色结晶性粉末的标题化合物(收率59％)。
熔点：190-191℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：184-1.93(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.1Hz)，2.54(2H，t，J＝6.7Hz)，2.60-2.64(4H，m)，3.13-3.17(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，5.57(1H，s)，6.75(2H，d，J＝9.0Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.61(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.09(1H，brs)，8.14(1H，brd，J＝7.8Hz)，8.19(1H，s)，9.05(1H，br)
IR(ATR)：1656，1617，1561，1528，1516，1407，1348，1315，1278，1239，1143cm-1
MS(FAB)：m/z 515(M++1)，136(基峰)
实施例243  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001971
将4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)20mg溶解于乙醇1mL、四氢呋喃2mL中，加入2-氯嘧啶6.8mg、二异丙基乙胺12.8mg，在80℃下搅拌6小时。冷却后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-甲醇(10∶1)萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为白色固体的标题化合物12mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.21-3.23(4H，t，J＝5.1Hz)，3.99-4.02(4H，t，J＝5.3Hz)，4.31(2H，d，J＝5.6Hz)，5.53(2H，s)，5.76(1H，s)，6.46(1H，s)，6.52-6.54(1H，t，J＝4.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.37(5H，m)，8.19(1H，s)，8.35(2H，d，J＝4.6Hz)，8.86(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：3328，1715，1654，1619，1585，1510，1446，1408，1363，1244，1041cm-1
实施例244  4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001981
将4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例226的化合物)25mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺0.3mL中，在冰水冷却下加入碳酸钾10mg、碘甲烷4.3mg，在相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入氯仿，过滤除去不溶物。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡褐色固体的标题化合物9mg(35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.06(2H，m)，2.40(3H，s)，2.56-2.61(2H，m)，2.70-2.74(2H，m)，3.46-3.51(2H，m)，3.55-3.59(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.57(2H，br)，5.68(1H，s)，6.40(1H，brs)，6.57(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.34(6H，m)，8.17(1H，s)，8.83(1H，br)
IR(ATR)：1609，1568，1546，1515，1412，1356，1304，1260，1201cm-1
MS：m/z 431(M++1)，176(基峰)
实施例245  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001991
与实施例244同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例226)和2-溴乙醇获得作为淡黄色针状结晶的标题化合物(收率90％)。
熔点：165-167℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86-2.10(2H，m)，2.66-2.73(4H，m)，2.85-2.89(2H，m)，3.49-3.59(6H，m)，4.27(2H，d，J＝5.4Hz)，5.68(1H，s)，6.58(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.36(6H，m)，8.14(1H，s)，8.80-8.90(1H，m)
MS(FAB)：m/z 461(M++1)，136(基峰)
实施例246  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210001992
将6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例227的化合物)60mg混悬于氯仿1.5mL中，加入丙酮0.2mL、乙酸4.1mg、三乙酰氧基硼氢化钠58mg，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将萃取液用无水硫酸酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝20∶1)精制，用甲醇-乙醚重结晶，获得作为白色结晶性粉末的标题化合物37mg(53％)。
熔点：167-168℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.02(6H，d，J＝6.3Hz)，1.87-1.96(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.74-2.79(2H，m)，2.94(1H，sept，J＝6.3Hz)，3.47-3.55(4H，m)，4.24(2H，d，J＝5.8Hz)，5.53(1H，s)，5.81(2H，br)，6.57(2H，d，J＝9.0Hz)，6.66-6.84(6H，m)，8.17(1H，s)，8.93(1H，br t，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1653，1619，1566，1517，1403，1350，1310，1256，1116cm-1
MS：m/z 495(M++1)
实施例247  6-[(4-{4-[2-(叔丁氧羰基)氨基乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002001
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221的化合物)20mg溶解于氯仿0.5mL中，加入乙酸1.4mg、三乙酰氧基硼氢化钠15mg、N-Boc-2-氨基乙醛8.7mg，在室温下搅拌过夜。将反应液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，获得作为微黄色固体的标题化合物19mg(71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，2.99-3.40(12H，m)，4.40(2H，t，J＝5.8Hz)，5.67(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，dddd，J＝9.3，9.3，2.4，2.4Hz)，7.18-7.25(2H，m)，8.34(1H，s)，8.68(1H，brs)，9.08(1H，brt，J＝5.8Hz)
实施例248  6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002011
将6-[(4-{4-[2-(叔丁氧羰基)氨基乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例247的化合物)18mg溶解于氯仿0.5mL中，在冰水冷却下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯0.5mL，在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物15mg(95％)。
熔点：190-194℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.42(3H，s)，2.57(2H，t，J＝6.8Hz)，2.62-2.68(4H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13-3.18(4H，m)，4.34(2H，s)，5.63(1H，s)，6.81-6.89(5H，m)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，s)
IR(ATR)：1603，1572，1547，1515，1453，1410，1298，1235，1116cm-1
MS(FAB)：m/z  496(M+H)+.
实施例249  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002021
将6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例248的化合物)60mg混悬于氯仿6mL中，在冰水冷却下，加入吡啶20mg、甲磺酰氯17mg，在相同温度下搅拌20分钟。向反应液中加入氨水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，用氯仿-甲醇-乙醚重结晶，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物40mg(57％)。
熔点：216-219℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：2.61-2.69(6H，m)，3.00(3H，s)，3.16-3.21(4H，m)，3.26(2H，t，J＝5.7Hz)，4.27(2H，d，J＝5.7Hz)，5.59(1H，s)，6.70-6.80(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.17(1H，s)，9.00(1H，brt，J＝5.7Hz)
IR(ATR)：1626，1602，1572，1515，1411，1312，1301，1259，1239，1146，1118cm-1
MS：m/z 559(M+)
实施例250  6-({4-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002022
与实施例244同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221的化合物)和1-溴-2-氯乙烷获得作为微黄色固体的标题化合物(收率31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：2.69-2.75(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6.9Hz)，3.17-3.23(4H，m)，3.66(2H，t，J＝6.9Hz)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，5.59(1H，s)，6.69-6.87(7H，m)，8.16(1H，s)，9.01(1H，brt，J＝5.6Hz)
实施例251  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002031
将6-({4-[4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例250的化合物)42mg溶解于30％甲胺-乙醇溶液中，加入碳酸钾23mg，在80℃下搅拌8小时。冷却后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，加入乙醚，使其结晶，获得作为微黄色固体的标题化合物8mg(15％)。
熔点：113-120℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.42(3H，s)，2.57(2H，t，J＝6.8Hz)，2.62-2.68(4H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13-3.18(4H，m)，4.34(2H，s)，5.63(1H，s)，6.81-6.89(5H，m)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，s)
IR(ATR)：1603，1572，1547，1515，1453，1410，1298，1235，1116cm-1
MS：m/z 496(M+H)+
实施例252  6-[(4-{4-[3-(叔丁氧羰基)氨基丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例244同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221的化合物)和3-(Boc-氨基)丙基溴获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.44(9H，s)，1.68-1.77(2H，m)，2.48(2H，t，J＝6.8Hz)，2.60-2.66(4H，m)，3.16-3.26(6H，m)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，5.53(1H，s)，6.69-6.86(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.18(1H，s)，8.98(1H，brt，J＝5.6Hz)
实施例253  6-({4-[4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例248同样操作，由6-[(4-{4-[3-(叔丁氧羰基)氨基丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例252的化合物)获得作为微褐色结晶性粉末的标题化合物(收率79％)。
熔点：192-194℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68-1.75(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.4Hz)，2.61-2.66(4H，m)，2.79(2H，d，J＝6.8Hz)，3.16-3.22(4H，m)，4.26(2H，d，J＝5.6Hz)，5.59(1H，s)，5.75(2H，br)，6.60(1H，brs)，6.69-6.80(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，8.96(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1624，1602，1571，1549，1514，1410，1312，1299，1237，1117cm-1
MS：m/z 495(M+)
实施例254  4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[(2-乙氧基羰基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002051
与实施例244同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)和3-溴丙酸乙酯获得作为白色固体的标题化合物(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.53-2.57(2H，t，J＝7.2Hz)，2.64-2.67(4H，t，J＝5.0Hz)，2.76-2.80(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15-3.18(4H，t，J＝5.0Hz)，4.14-4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30(2H，d，J＝5.2Hz)，5.52(2H，s)，5.73(1H，s)，6.37(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.35(5H，m)，8.18(1H，s)，8.86(1H，brt，J＝6.0Hz)
IR(ATR)：3178，2819，1732，1606，1514，1411，1297，1236cm-1
实施例255  6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、以及6-{乙酰基[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002061
和
Figure BDA0000064194210002062
将4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)30mg溶解于二氯甲烷5mL中，在室温下加入乙酸酐20mg，在相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例255-1)19mg(57％)，以及作为微黄色结晶性粉末的6-{乙酰基[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例255-2)14mg(39％)。
6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例255-1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16(3H，s)，3.09-3.16(4H，m)，3.62-3.66(2H，m)，3.77-3.82(2H，m)，4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，5.58(2H，br)，5.75(1H，s)，6.51(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.19(1H，s)，8.88(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1652，1647，1622，1569，1517，1444，1409，1231cm-1
6-{乙酰基[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例255-2)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.14(3H，s)，3.15-3.23(4H，m)，3.60-3.64(2H，m)，3.75-3.89(2H，m)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，5.77(2H，br)，6.72(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.33(1H，s)，8.93(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1731，1677，1649，1570，1515，1374，1267，1234cm-1
实施例256  6-{[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002071
将4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例226的化合物)25mg溶解于二氯甲烷1.5mL中，在冰水冷却下加入乙酸酐15.1mg，搅拌30分钟。向反应液中加入氨水1.5mL，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，用氯仿-甲醇-乙醚重结晶，获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物20mg(73％)。
熔点：224-227℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.97-2.12(5H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.44-3.49(1H，m)，3.53-3.68(5H，m)，3.75-3.79(1H，m)，4.29(2H，d，J＝5.4Hz)，5.62(2H，br)，5.63-5.68(1H，m)，6.50(1H，brs)，6.56-6.61(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.35(6H，m)，8.21(1H，s)，8.89(1H，br)
IR(ATR)：1671，1618，1567，1515，1410，1390，1361，1333，1258，1218，1181cm-1
MS：m/z 459(M++1)，154(基峰)
实施例257  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002081
将4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)20mg溶解于二氯甲烷3mL中，加入氯代碳酸乙酯6.5mg、吡啶7.9mg，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-甲醇(10∶1)萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为白色固体的标题化合物17mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28-1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.53-2.57(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09-3.12(4H，t，J＝4.9Hz)，3.64-3.67(4H，t，J＝5.0Hz)，4.16-4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.31(2H，d，J＝5.6Hz)，5.58(2H，s)，5.75(1H，s)，6.50(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.35(5H，m)，8.21(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.5Hz)
IR(ATR)：1654，1619，1570，1513，1465，1437，1409，1247，1041cm-1
实施例258  4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002091
将丁酸35mg溶解于1，4-二烷0.5mL中，加入N-羟基琥珀酰亚胺46mg、N，N′-二环己基碳二亚胺82mg，在室温下搅拌1小时。过滤除去析出物，蒸馏除去溶剂，获得丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯的粗产物94mg。不对粗产物进行精制，而是直接将其用于后续反应。
将4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)30mg溶解于乙醇4mL中，加入丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯21mg、三乙胺15mg，在室温下搅拌2天。蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝7∶1)精制，获得作为淡黄色固体的标题化合物27mg(77％)。
熔点：233.5-235.2℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.66-1.76(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.7Hz)，3.09-3.16(4H，m)，3.63-3.67(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，5.58(2H，br)，5.75(1H，s)，6.48(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.20(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.5Hz)
IR(ATR)：1653，1619，1556，1518，1409，1226，1158，1027cm-1
MS：m/z 472(M+，基峰)
实施例259  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002101
与实施例258同样操作，由2-甲基丙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)和2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率76％)。
熔点：218-220℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.17(6H，d，J＝6.6Hz)，2.86(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.09-3.18(4H，m)，3.68-3.72(2H，m)，3.78-3.82(2H，m)，4.30(2H，s)，5.75(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.36(6H，m)，8.17(1H，s)，8.92(1H，br)
IR(ATR)：1613，1570，1516，1407，1234，1157，1206cm-1
MS：m/z 472(M+，基峰)
实施例260  6-({4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002102
与实施例258同样操作，由4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例224的化合物)和2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(实施例259的中间化合物)获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，2.86(1H，sep，J＝6.8Hz)，3.08-3.16(4H，m)，3.65-3.73(2H，m)，3.78-3.83(2H，m)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，5.57(1H，s)，5.58(2H，br)，6.38(1H，brs)，6.76(2H，d，J＝8.9Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.61-7.65(1H，m)，8.07-8.09(1H，m)，8.13-8.17(1H，m)，8.21(1H，s)，9.06(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1663，1619，1574，1524，1513，1440，1407，1347，1295，1228cm-1
实施例261  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002111
与实施例258同样操作，由苯基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得苯基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)和苯基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率76％)。
熔点：248-250℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.91-3.02(4H，m)，3.59-3.64(4H，m)，3.76(2H，s)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，5.75(1H，s)，6.81(2H，brd，J＝9.0Hz)，7.16-7.38(13H，m)，7.80(1H，br)，8.12(1H，s)，8.79(1H，brs)，9.11(1H，brs)
IR(ATR)：1672，1617，1569，1542，1514，1406，1306，1227，1151，1034cm-1
MS：m/z 520(M+，基峰)
实施例262  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例258同样操作，由氰基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)和氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.13-3.17(2H，m)，3.18-3.23(2H，m)，3.54(2H，s)，3.64-3.68(2H，m)，3.80-3.84(2H，m)，4.32(2H，d，J＝5.6Hz)，5.56(2H，br)，5.76(1H，s)，6.43(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.37(5H，m)，8.20(1H，s)，8.88(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：2260，1647，1633，1614，1574，1531，1514，1450，1411，1231，1213，1035cm-1
实施例263  6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002131
与实施例258同样操作，由氰基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例220的化合物)和氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为黄色结晶性粉末的标题化合物(收率33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：3.16-3.20(2H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.78-3.84(2H，m)，4.37(2H，s)，5.67(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04-7.14(3H，m)，8.18(1H，s)，8.96(1H，br)
IR(ATR)：2360，1649，1624，1556，1322，1274cm-1
实施例264  6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002132
与实施例258同样操作，由氰基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221的化合物)和氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.99-3.04(2H，m)，3.04-3.09(2H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，4.10(2H，s)，4.40(2H，d，J＝5.8Hz)，5.67(1H，s)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.02(2H，m)，7.04(1H，br)，7.10-7.18(1H，m)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，br)，8.35(1H，s)，8.63(1H，s)，9.04(1H，brt，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1624，1609，1595，1517，1444，1408，1307，1297，1238，1117cm-1
MS(FAB)：m/z 506(M++1)，136(基峰)
实施例265  6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002141
与实施例258同样操作，由氰基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例222的化合物)和氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.13-3.24(4H，m)，3.55(2H，s)，3.63-3.68(2H，m)，3.79-3.85(2H，m)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58(2H，brs)，5.70(1H，s)，6.50(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90-7.03(3H，m)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，s)，8.92(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例266  6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002151
与实施例258同样操作，由氰基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例223的化合物)和氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.16-3.30(4H，m)，3.55(2H，s)，3.64-3.70(2H，m)，3.80-3.86(2H，m)，4.35(2H，d，J＝6.1Hz)，5.61(2H，brs)，5.99(1H，s)，6.78(1H，brs)，6.87(2H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7，21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.29(1H，m)，8.20(1H，s)，8.88(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例267  6-({3-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例258同样操作，由氰基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例225的化合物)和氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.11-3.16(2H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.54(2H，s)，3.59-3.63(2H，m)，3.75-3.79(2H，m)，4.33(2H，d，J＝6.0Hz)，5.67(2H，br)，5.78(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.69-6.83(5H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，8.24(1H，s)，9.03(1H，brt，J＝6.0Hz)
IR(ATR)：1649，1623，1596，1573，1494，1446，1408，1308，1234，1117cm-1
实施例268  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002161
与实施例258同样操作，由氰基乙酸和N-羟基琥珀酰亚胺获得氰基乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。由4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例226的化合物)和氰基乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯获得作为淡褐色针状结晶的标题化合物(收率31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.07(2H，m)，3.20-3.65(8H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.27-4.32(2H，m)，5.65-5.69(1H，m)，5.78(2H，br)，6.54-6.59(2H，m)，6.80-6.93(3H，m)，7.23-7.35(5H，m)，8.21(1H，s)，8.89-8.95(1H，m)
IR(ATR)：1650，1613，1567，1515，1453，1407，1360，1310，1255，1218，1182cm-1
MS：m/z 484(M++1)，136(基峰)
实施例269  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002171
将4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)25mg溶解于二氯甲烷4mL中，加入氯乙酸酐21mg，在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入28％氨水0.5mL，搅拌，将有机层分离，水洗，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物25mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.11-3.16(2H，m)，3.16-3.23(2H，m)，3.68-3.73(2H，m)，3.78-3.84(2H，m)，4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，5.75(2H，br)，5.76(1H，s)，6.79(1H，brs)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.21(1H，s)，8.90(1H，brt，J＝5.8Hz)
实施例270  6-({4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002172
与实施例269同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221)获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率100％)。
实施例271  6-({4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例269同样操作，由4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例224的化合物)获得作为淡橙色无定形的标题化合物(收率100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.21(4H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.78-3.83(2H，m)，4.15(2H，s)，4.41(2H，d，J＝5.4Hz)，5.56(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.63(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.07(1H，brs)，8.14(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.19(1H，s)，9.11(1H，t，J＝5.4Hz)
实施例272  4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002182
与实施例269同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例228的化合物)获得作为微黄色油状物的标题化合物(收率43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53-1.71(2H，m)，1.91(2H，d，J＝13.0Hz)，2.72(2H，t，J＝12.2Hz)，3.24(1H，t，J＝13.0Hz)，3.71(1H，q，J＝6.8Hz)，4.01(2H，d，J＝11.7Hz)，4.33(2H，d，J＝4.9Hz)，4.74(1H，d，J＝13.2Hz)，5.86-5.92(3H，m)，6.86(1H，s)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.03(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27-7.34(5H，m)，8.24(1H，s)，8.93(1H，brs)
实施例273  6-({4-[4-(氯乙酰基)氨基哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
与实施例269同样操作，由6-{[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例230的化合物)获得作为红褐色无定形的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.21-1.49(2H，m)，1.87-2.03(2H，m)，2.63-2.76(1H，m)，3.19-3.30(1H，m)，3.87-3.95(1H，m)，4.00(1H，d，J＝12.2Hz)，4.04(1H，d，J＝12.2Hz)，4.38(2H，d，J＝5.8Hz)，4.62-4.78(2H，m)，5.78(1H，s)，5.82(2H，br)，6.75(1H，dddd，J＝8.7，8.7，2.2，2.2Hz)，6.80-6.87(2H，m)，6.91-6.98(2H，m)，7.03(1H，brs)，7.06-7.13(2H，m)，8.28(1H，s)，9.07(1H，brt，J＝5.8Hz)
实施例274  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002201
将4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例269的化合物)25mg溶解于乙腈2mL中，加入二乙胺0.1mL、碳酸钾15mg，在80℃下搅拌1小时。冷却后，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物16mg(59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，t，J＝7.1Hz)，2.58(4H，q，J＝7.1Hz)，3.08-3.16(4H，m)，3.30(2H，s)，3.75-3.80(2H，m)，3.83-3.88(2H，m)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.68(2H，br)，5.76(1H，s)，6.62(1H，brs)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.36(5H，m)，8.19(1H，s)，8.87(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1619，1570，1513，1453，1408，1308，1281，1229cm-1
实施例275  6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002202
与实施例274同样操作，由6-({4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基吡啶-3-甲酰胺(实施例270的化合物)获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.06(6H，t，J＝7.2Hz)，2.59(4H，q，J＝7.2Hz)，3.11-3.18(4H，m)，3.21(2H，s)，3.75-3.80(2H，m)，3.83-3.87(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz)，5.59(1H，s)，5.64(1H，brs)，6.52(1H，brs)，6.73(1H，dddd，J＝2.2，2.2，8.8，8.8Hz)，6.78(2H，brd，J＝5.8Hz)，6.82(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，6.89(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，8.20(1H，s)，8.98(1H，t，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1625，1600，1571，1514，1459，1410，1311，1298，1228，1116cm-1
MS：m/z 551(M+)，86(基峰)
实施例276  6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002211
与实施例274同样操作，由6-({4-[4-(氯乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例271的化合物)获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率83％)。
熔点：190-191℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.02-1.12(6H，m)，2.50-2.65(4H，m)，3.06-3.15(4H，m)，3.31(2H，s)，3.76-3.88(4H，m)，4.41(2H，brd，J＝5.6Hz)，5.58(1H，s)，5.64(2H，br)，6.48(1H，brs)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.62(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.08(1H，brs)，8.14(1H，brd，J＝7.9Hz)，8.21(1H，s)，9.04(1H，br)
IR(ATR)：1628，1566，1517，1433，1405，1346，1316，1287，1230，1155cm-1
MS：m/z 561(M++1)
实施例277  4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002221
与实施例274同样操作，由4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例272的化合物)获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(6H，t，J＝7.2Hz)，1.53-1.71(2H，m)，1.90(2H，d，J＝13.0Hz)，2.55-2.68(6H，m)，3.07(1H，t，J＝13.0Hz)，3.26(1H，d，J＝13.6Hz)，3.40(1H，d，J＝13.6Hz)，4.35(2H，d，J＝5.2Hz)，4.75(1H，d，J＝13.6Hz)，5.71(2H，brs)，5.86(1H，s)，6.80(1H，brs)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.38(5H，m)，8.23(1H，s)，8.94(1H，brs)
实施例278  6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)氨基哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002231
与实施例274同样操作，由6-({4-[4-(氯乙酰基)氨基哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例230)获得作为白色固体的标题化合物(收率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(6H，t，J＝7.1Hz)，1.20-1.43(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.38-2.52(4H，m)，2.56-2.66(1H，m)，3.02-3.10(1H，m)，3.10(1H，d，J＝13.3Hz)，3.24(1H，d，J＝13.3Hz)，4.26-4.34(1H，m)，4.38(2H，d，J＝5.6Hz)，4.64-4.76(2H，m)，5.64(2H，br)，5.77(1H，s)，6.59(1H，brs)，6.72-6.79(1H，m)，6.80-6.88(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.14(2H，m)，8.27(1H，s)，9.06(1H，brt，J＝5.6Hz)
实施例279  4-(苄基氨基)-6-({4-[(二乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)10mg溶解于二氯甲烷0.5mL、四氢呋喃0.2mL中，加入三乙胺33mg、N，N-二乙氨基甲酰氯41mg，在室温下搅拌3天。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1，展开2次)精制，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物9mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.24(6H，t，J＝7.1Hz)，3.39(4H，q，J＝7.1Hz)，4.30(2H，s)，5.82(1H，s)，6.35(1H，br)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.38(7H，m)，8.17(1H，s)，8.95(1H，br)
IR(ATR)：1635，1604，1583，1554，1512，1497，1409，1300，1260，1233cm-1
MS：m/z 433(M++1)，154(基峰)
实施例280  4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002241
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)10mg溶解于四氢呋喃0.5mL中，在冰水冷却下加入异氰酸异丙酯7.6mg，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用甲醇-乙醚洗涤，获得作为淡桃色结晶性粉末的标题化合物15mg(80％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.18(6H，d，J＝6.6Hz)，3.89(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.34(2H，s)，5.81(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.38(6H，m)，8.24(1H，s)
IR(ATR)：1637，1600，1551，1511，1421，1405，1303，1227，1174cm-1
MS：m/z 419(M+)，136(基峰)
实施例281  4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[(4-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002251
将4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例224的化合物)50mg混悬于二氯甲烷2.5mL和四氢呋喃2.5mL的混合溶剂中，在冰水冷却下加入吡啶26mg、N，N-二乙氨基甲酰氯18mg，在室温下搅拌24小时。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得作为黄色固体的标题化合物31mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.07(6H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，2.98-3.60(4H，m)，3.12-3.24(8H，m)，4.52(2H.br)，5.66(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64-7.76(2H，m)，8.14(2H，br)，8.34(1H，s)，8.63(1H，br)，9.17(1H，br)
IR(ATR)：1627，1600，1521，1415，1344，1232cm-1
实施例282  4-(苄基氨基)-6-({4-[(4-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002252
与实施例281同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)和N，N-二乙氨基甲酰氯获得作为微黄色粉末的标题化合物(收率52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14-1.17(6H，t，J＝6.5Hz)，2.53-2.57(2H，t，J＝7.2Hz)，3.14-3.16(4H，t，J＝5.0Hz)，3.23-3.28(4H，q，J＝6.6Hz)，3.38-3.40(4H，t，J＝5.0Hz)，4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，5.55(2H，s)，5.74(1H，s)，6.48(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.35(5H，m)，8.19(1H，s)，8.87(1H，t，J＝5.7Hz)
IR(ATR)：3298，1662，1614，1561，1514，1410，1307，1273，1253，1229，1063cm-1
实施例283  4-(苄基氨基)-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002261
将4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219的化合物)20mg溶解于四氢呋喃1mL中，加入异氰酸异丙酯5.1mg，在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，用乙醇、乙醚洗涤，获得作为白色粉末的标题化合物12mg(49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(6H，d，J＝6.6Hz)，3.13-3.15(4H，t，J＝5.1Hz)，3.51-3.54(4H，t，J＝5.0Hz)，3.92-4.06(1H，m)，4.30(2H，d，J＝5.4Hz)，5.52(2H，s)，5.75(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.37(5H，m)，8.17(1H，s)，8.89(1H，t，J＝5.7Hz)
IR(ATR)：3319，2973，1632，1603，1513，1409，1256，1223，1004cm-1
实施例284  4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002271
与实施例283同样操作，由4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例224的化合物)和异氰酸异丙酯获得作为淡橙色粉末的标题化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，2.94-2.97(4H，m)，3.39-3.41(4H，m)，3.77(1H，m)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，5.66(1H，s)，6.79(2H，d，J＝9.0Hz)，)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，m)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，8.14-8.16(2H，m)，8.35(1H，s)，8.58(1H，s)，9.13(1H，br)
IR(ATR)：1630，1602，1523，1512，1347，1232cm-1
实施例285  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、以及N-[4-(苄基氨基)-5-氨基甲酰基吡啶-2-基]-N-{4-[4-(吗啉代氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}吗啉代甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002272
和
Figure BDA0000064194210002273
将4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例219)20mg溶解于二氯甲烷1mL、四氢呋喃1mL中，加入吗啉氨基甲酰氯11.2mg、吡啶4mg，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用氯仿-甲醇(10∶1)萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例285-1)5.5mg(19％)，以及作为微黄色结晶性粉末的N-[4-(苄基氨基)-5-氨基甲酰基吡啶-2-基]-N-{4-[4-(吗啉代氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}吗啉代甲酰胺(实施例285-2)10mg(32％)。
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例285-1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.13-3.15(4H，t，J＝5.0Hz)，3.31-3.33(4H，t，J＝4.6Hz)，3.44-3.46(4H，t，J＝5.0Hz)，3.70-3.73(4H，t，J＝4.8Hz)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，5.67(2H，s)，5.75(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，7.22-7.37(5H，m)，8.20(1H，s)，8.94(1H，t，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1618，1513，1416，1231，1113，1029cm-1
N-[4-(苄基氨基)-5-氨基甲酰基吡啶-2-基]-N-{4-[4-(吗啉代氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}吗啉代甲酰胺(实施例285-2)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.17-3.19(4H，t，J＝5.0Hz)，3.31-3.34(4H，t，J＝4.6Hz)，3.38-3.41(4H，t，J＝4.6Hz)，3.43-3.46(4H，t，J＝5.0Hz)，3.53-3.55(4H，t，J＝4.8Hz)，3.70-3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，4.23(2H，d，J＝5.6Hz)，5.75(3H，brs)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.22-7.37(5H，m)，8.31(1H，s)，8.84(1H，t，J＝5.4Hz)
IR(ATR)：1656，1618，1569，1405，1230，1113，1028cm-1
实施例286  4-(苄基)-6-({4-[1-(丙烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例283同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例228的化合物)和异氰酸异丙酯获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(6H，d，J＝6.4Hz)，1.58-1.68(2H，dq，J＝12.4，3.9Hz)，1.84(2H，d，J＝13.4Hz)，2.57-2.67(1H，m)，2.81-2.91(2H，dt，J＝10.8，2.2Hz)，3.96-4.12(3H，m)，4.28(1H，d，J＝7.3Hz)，4.35(2H，d，J＝5.8Hz)，5.66(2H，s)，5.86(1H，s)，6.69(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.37(5H，m)，8.22(1H，s)，8.93(1H，t，J＝5.5Hz)
IR(ATR)：3329，2971，1621，1606，1571，1514，1407，1306，1234，730cm-1
实施例287  4-(苄基氨基)-6-{[4-(1-吗啉代氨基甲酰基哌啶-4-基)苯基}氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002292
与实施例285同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例228的化合物)和吗啉代氨基甲酰氯获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.90(4H，m)，2.55-2.70(1H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.28-3.31(4H，t，J＝4.8Hz)，3.70-3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，3.85(2H，d，J＝13.2Hz)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，5.63(2H，s)，5.87(1H，s)，6.83(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26-7.37(5H，m)，8.21(1H，s)，8.95(1H，m)
IR(ATR)：3334，2922，2853，1608，1570，1513，1412，1305，1227，1114，754cm-1
实施例288  4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002301
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65)30mg溶解于甲苯2mL、四氢呋喃2mL中，加入1-Boc-4-哌啶酮54mg、三乙酰氧基硼氢化钠38mg，在室温下搅拌19小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物28mg(60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28-1.39(2H，m)，1.47(9H，s)，2.01-2.08(3H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.35-3.43(1H，m)，4.06(2H，br)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.63(2H，br)，5.67(1H，s)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，6.54(1H，br)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.33(5H，m)，8.18(1H，s)，8.85(1H，brt，J＝5.6Hz)
实施例289  4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002311
与实施例248同样操作，由4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例288的化合物)获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率90％)。
熔点：169-172℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.30-1.41(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.10-3.18(2H，m)，3.30-3.39(1H，m)，4.26(2H，s)，5.67(1H，s)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.34(5H，m)，8.14(1H，s)，8.86(1H，br)
IR(ATR)：1651，1616，1565，1518，1406，1300，1258，1148cm-1
MS：m/z 416(M+)
实施例290  4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002312
与实施例281同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例289的化合物)获得作为淡褐色棱柱状结晶的标题化合物(收率34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(6H，t，J＝7.2Hz)，1.36-1.48(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.21(4H，q，J＝7.2Hz)，3.37-3.45(1H，m)，3.60-3.67(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.6Hz)，5.60(2H，br)，5.67(1H，s)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.55(5H，m)，8.18(1H，s)，8.88(1H，t，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1622，1567，1518，1410，1300，1254，1134cm-1
MS：m/z 515(M+，基峰)
实施例291  4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(丙烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002321
与实施例283同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例289的化合物)获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率34％)。
熔点：166-167℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(6H，d，J＝6.6Hz)，1.31-1.43(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.10(1H，br)，3.36-3.45(1H，m)，3.88-4.04(3H，m)，4.27(2H，d，J＝5.6Hz)，5.67(1H，s)，5.78(2H，br)，6.49(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，brs)，7.22-7.53(5H，m)，8.18(1H，s)，8.89(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1613，1571，1514，1408，1300，1258，1230cm-1
MS：m/z 502(M++1，基峰)
实施例292  4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002331
在冰水冷却下，向4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例220的化合物)60mg的二氯甲烷2mL混悬液中，加入吡啶20mg、甲磺酰氯28mg，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿∶甲醇(5∶1)萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为褐色粉末的标题化合物47mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.90(3H，s)，4.47(2H，d，J＝6.1Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，m)，7.20(1H，m)，7.35(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，s)，8.38(1H，s)，8.88(1H，s)，9.03(1H，br)，9.35(1H，br)
IR(ATR)：1664，1536，1409，1305，1142，752cm-1
实施例293  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例292同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例221的化合物)获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.91(3H，s)，3.10-3.14(4H，m)，3.21-3.26(4H，m)，4.39(2H，d，J＝5.8Hz)，5.66(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94-7.02(2H，m)，7.04(1H，br)，7.09-7.16(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，br)，8.34(1H，s)，8.62(1H，s)，9.03(1H，t，J＝5.8Hz)
IR(ATR)：1611，1595，1518，1407，1324，1295，1278，1242，1159，1116cm-1
MS：m/z 516(M+，基峰)
实施例294  4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002342
与实施例292同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例228的化合物)获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.80-1.87(2H，m)，1.96(2H，d，J＝10.6Hz)，2.57(1H，t，J＝12.0Hz)，2.80(2H，t，J＝12.0Hz)，2.83(3H，s)，3.96(2H，d，J＝12.0Hz)，4.36(2H，s)，5.56(2H，brs)，5.87(1H，s)，6.46(1H，brs)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27-7.38(5H，m)，8.21(1H，s)，8.91(1H，brs)
实施例295  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002351
与实施例292同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例229的化合物)获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(收率58％)。
熔点：269-270℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.57-1.69(2H，m)，1.80-1.86(2H，m)，2.28-2.58(1H，m)，2.75-2.84(2H，m)，2.89(3H，s)，3.62-3.69(2H，m)，4.41(2H，d，J＝6.0Hz)，5.75(1H，s)，6.96-7.04(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，dddd，J＝9.5，9.5，2.2，2.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，br)，8.37(1H，s)，8.81(1H，brs)，9.05(1H，brt，J＝6.0Hz)
IR(ATR)：1630，1600，1572，1413，1325，1311，1261，1250，1148，1118cm-1
MS：m/z 516(M+)，136(基峰)
实施例296  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[1-(丙烷-2-基磺酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002361
与实施例292同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例229的化合物)和2-丙烷磺酰氯获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率58％)。
熔点：142-144℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.63-1.76(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.61-2.73(1H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.29-3.36(1H，m)，3.72-3.93(2H，m)，4.39(2H，s)，5.75(1H，s)，6.84-6.95(3H，m)，7.02-7.07(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，8.27(1H，s)
IR(ATR)：1625，1599，1573，1547，1516，1411，1310，1251，1136，1117，946cm-1
MS：m/z 544(M++1)，136(基峰)
实施例297  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[(甲磺酰基)氨基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002362
与实施例292同样操作，由6-{[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例230的化合物)获得作为白色无定形晶的标题化合物(收率100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.57(2H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，2.79(3H，s)，3.84-3.90(2H，m)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，4.58-4.66(1H，m)，5.79(1H，s)，5.79(2H，br)，6.75(1H，dddd，J＝8.9，8.9，2.3，2.3Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，brs)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，s)，9.06(1H，brt，J＝5.9Hz)
IR(ATR)：1689，1656，1621，1598，1594，1510，1406，1317，1194，1154，1118cm-1
实施例298  4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(甲基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002371
与实施例292同样操作，由4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例226的化合物)获得作为淡黄色针状结晶的标题化合物(收率76％)。
熔点：198.2-199.2℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ：2.03-2.11(2H，m)，2.76(3H，s)，3.24-3.31(2H，m)，3.50-3.54(2H，m)，3.64-3.70(4H，m)，4.28(2H，d，J＝3.7Hz)，5.67(1H，s)，6.57(2H，d，J＝9.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.35(5H，m)，8.16(1H，s)，8.88(1H，br)
IR(ATR)：1623，1602，1566，1542，1412，1321，1305，1260，1214，1140cm-1
MS：m/z 495(M++H)，154(基峰)
实施例299  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002381
与实施例292同样操作，由6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例227的化合物)和2-丙磺酰氯获得作为白色针状结晶的标题化合物(收率75％)。
熔点：197-198℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.96-2.14(2H，m)，3.18-3.31(3H，m)，3.51-3.56(2H，m)，3.63-3.73(4H，m)，4.27(2H，d，J＝6.1Hz)，5.53(1H，s)，5.63(2H，br)，6.41(1H，brs)，6.58(2H，d，J＝9.0Hz)，6.72(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.4，2.4Hz)，6.75-6.80(2H，m)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝6.1Hz)
IR(ATR)：1631，1608，1565，1519，1413，1400，1316，1301，1262，1126，1113cm-1
实施例300  4-(苄基氨基)-6-({4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002382
在冰水冷却下，向6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)30mg的二氯甲烷5mL溶液中，加入三乙胺18mg、甲磺酰氯15mg，在室温下搅拌30分钟。进而，追加三乙胺18mg、甲磺酰氯15mg，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入氨水，将二氯甲烷层分离、水洗，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物40mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.60(6H，s)，4.41(2H，q，J＝5.6Hz)，5.63(2H，br)，5.92(1H，s)，6.71(1H，brs)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.40(5H，m)，8.24(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1655，1622，1599，1574，1507，1415，1360，1323，1153cm-1
实施例301  4-(苄基氨基)-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002391
将4-(苄基氨基)-6-({4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例300的化合物)30mg溶解于甲醇3mL中，在室温下加入4mol/L氢氧化钠水溶液1mL，在50℃下搅拌10分钟。在冰水冷却下，加入2mol/L盐酸水溶液以使其成为酸性，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物25mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.91(3H，s)，4.35-4.38(2H，m)，5.83(1H，s)，7.11(4H，s)，7.25-7.88(5H，m)，8.27(1H，s)
IR(ATR)：1643，1602，1571，1510，1412，1307，1253，1221，1147cm-1
实施例302  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例292同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例67的化合物)和2-丙磺酰氯获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，3.13(1H，sept，J＝6.8Hz)，4.42(2H，d，J＝5.8Hz)，5.74(1H，s)，6.97-7.04(2H，m)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(1H，dddd，J＝9.3，9.3，2.1，2.1Hz)，7.39(2H，brd，J＝9.0Hz)，7.80(1H，br)，8.37(1H，s)，8.84(1H，s)，9.05(1H，brt，J＝5.8Hz)，9.45(1H，s)
IR(ATR)：1633，1598，1575，1554，1512，1462，1415，1309，1253，1223，1135，1117cm-1
MS：m/z 476(M++1)，93(基峰)
实施例303  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(乙烯基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002411
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例67的化合物)100mg溶解于四氢呋喃3mL中，加入三乙胺190μL、氯乙烷磺酰氯40μL，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入氯仿，水洗，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为褐色固体的标题化合物与原料的混合物(标题化合物∶原料＝20∶1)100mg。不再继续进行精制而是直接将其用于后续反应。
实施例304  6-{[4-({[2-(二乙氨基)乙基]磺酰基}氨基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002412
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(乙烯基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例303的化合物)89mg溶解于甲醇1mL中，加入二乙胺0.28mL，使用微波反应装置，在氩气氛中、120℃下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，用丙酮-乙醚固化，获得作为白色粉末的标题化合物41mg(收率29％：2步)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：0.93-1.04(6H，br m)，1.11-1.22(2H，br m)，2.40-2.55(4H，m)，2.87-2.91(2H，br m)，3.12-3.23(4H，m)，3.53-3.64(2H，br m)，4.35-4.44(2H，m)，5.76(1H，s)，6.75-6.95(3H，m)，7.06-7.24(4H，m)，8.29(1H，s)
实施例305  6-[(4-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002421
与实施例304同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(乙烯基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例303的化合物)和饱和氨甲醇溶液获得作为白色固体的标题化合物(收率22％：2步)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(3H，t，J＝6.6Hz)，4.41(2H，s)，5.74(1H，s)，6.95-7.14(5H，m)，7.35-7.43(2H，m)，8.36(1H，s)，8.87(1H，s)，9.04(1H，s)
实施例306  4-(苄基氨基)-6-({4-[(3-氯丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002422
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)10mg溶解于二氯甲烷0.5mL中，加入3-氯丙磺酰氯8mg和三乙胺6mg，在室温下搅拌3小时。进而，每小时追加2次3-氯丙磺酰氯8mg和三乙胺6mg，搅拌1小时。在冰水冷却下，向反应液中加入氨水，搅拌5分钟，将反应液用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制。将得到的回收物18mg溶解于甲醇中，加入2mo 1/L氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟。向其中加入2mol/L盐酸进行中和，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为褐色结晶性粉末的标题化合物12mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.10-2.50(2H，m)，3.23(2H，t，J＝7.4Hz)，3.66(2H，t，J＝6.1Hz)，4.34(2H，br)，5.83(1H，s)，6.95(2H，br，J＝8.9Hz)，7.09(2H，br，J＝8.9Hz)，7.20-7.40(5H，m)，8.18(1H，s)
实施例307  4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002431
将4-(苄基氨基)-6-({4-[(3-氯丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例306的化合物)12mg溶解于乙腈1mL中，加入二乙胺0.2mL、碳酸钾7mg，在80℃下搅拌1小时。冷却后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为褐色结晶性粉末的标题化合物12mg(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.50-2.58(2H，m)，3.40(2H，t，J＝7.6Hz)，3.75(2H，t，J＝6.3Hz)，4.34(2H，brd，J＝5.4Hz)，5.83(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.38(5H，m)，8.18(1H，s)
IR(ATR)：1662，1621，1578，1513，1471，1408，1356，1297，1249，1137cm-1
MS：m/z 438(M++1)，136(基峰)
实施例308  4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基羰基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002441
将6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)30mg溶解于二氯甲烷2mL中，加入1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸25mg、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21mg、N，N-二甲氨基吡啶13mg，在室温下搅拌过夜。将反应液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇)精制，获得作为淡桃色结晶性粉末的标题化合物38mg(78％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.48(11H，s)，1.88-1.95(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，3.18-3.31(1H，m)，3.49-3.89(4H，m)，4.33(2H，d，J＝5.4Hz)，5.59(2H，d，J＝2.4Hz)，5.84(1H，s)，6.83-6.94(3H，m)，7.22-7.47(9H，m)，8.91(1H，s)，8.94(1H，t，J＝4.6Hz)
IR(ATR)：1638，1605，1514，1414，1303，1246，1169，1149cm-1
MS：m/z 544(M+)，444，333，262(基峰)
实施例309  4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002451
与实施例308同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)和1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸获得作为淡桃色结晶性粉末的标题化合物(收率57％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3+CD3OD)δ：1.47(9H，s)，1.71-1.91(4H，m)，2.39-2.48(1H，m)，3.80(2H，brt，J＝11.6Hz)，4.16(2H，brd，J＝13.8Hz)，4.32(2H，s)，5.84(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.45(7H，m)，8.17(1H，s)
IR(ATR)：1653，1605，1515，1414，1243，1168cm-1
MS：m/z 544(M+)，333(基峰)
实施例310  6-[(4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002452
与实施例308同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例67的化合物)和1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸获得作为微褐色结晶性粉末的标题化合物(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，1.40-1.52(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.72(2H，br)，3.94-4.02(2H，m)，4.40(2H，d，J＝6.1Hz)，5.72(1H，s)，6.99(2H，m)，7.07(1H，br)，7.11(1H，dddd，J＝9.3，9.3，2.2，2.2Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，7.78(1H，br)，8.36(1H，s)，8.78(1H，s)，9.03(1H，brt，J＝6.1Hz)，9.75(1H，s)
实施例311  4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例308同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例65的化合物)和N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸获得作为淡桃色结晶性粉末的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.51(11H，s)，1.95(2H，brs)，3.44(2H，br)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，4.45(1H.brs)，5.59(2H，s)，5.82(1H，s)，6.72(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.41(9H，m)，8.91(1H，s)，8.93(1H，t，J＝5.7Hz)
IR(ATR)：1649，1607，1513，1405，1304，1252，1160cm-1
MS：m/z 530(M+)，333(基峰)
实施例312  6-({4-[1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基氨基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟)苄基氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002462
与实施例308同样操作，由6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例67的化合物)和N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物，收率90％。
实施例313  4-(苄基氨基)-6-({4-[(哌啶-3-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0000064194210002471
将4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基羰基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例308的化合物)25.9mg溶解于甲醇1mL中，加入4mol/L的盐酸-乙酸乙酯1mL，在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，向残留物中加入乙醚，过滤收集析出的结晶，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物20.7mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，115℃)δ：1.87-2.09(4H，m)，2.90-3.34(5H，m)，4.41(2H，s)，5.90(1H.s)，7.09-7.61(11H，m)，8.32(1H，s)，9.51(1H，br)，10.06(1H，s)
IR(ATR)：1672，1590，1560，1511，1408，1246cm-1
实施例314  4-(苄基氨基)-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0000064194210002472
与实施例313同样操作，由4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例309的化合物)获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，115℃)δ：1.89-1.99(4H，m)，2.68-3.24(5H，m)，4.41(2H，s)，5.89(1H.s)，7.08-7.58(11H，m)，8.30(1H，s)，9.49(1H，br)，9.82(1H，s)
IR(ATR)：1681，1655，1561，1509，1411，146cm-1
实施例315  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0000064194210002481
与实施例313同样操作，由6-[(4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例310的化合物)获得粗产物。将其用甲醇重结晶，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率62％)。
熔点：328-334℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.79-1.92(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.85-2.97(2H，m)，3.26-3.40(2H，m)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，5.79(1H，s)，6.95-7.10(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.19(1H，m)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)，8.83(1H，br)，9.16(1H，br)，9.75(1H，brs)，9.98(1H，brs)，10.39(1H，s)，12.86(1H，br)
IR(ATR)：1682，1673，1654，1626，1597，1550，1518，1448，1414，1356，1318，1245，1118cm-1
MS：m/z 480(M+，基峰)
实施例316  4-(苄基氨基)-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的制备
与实施例313同样操作，由4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例311的化合物)获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，115℃)δ：1.94-2.07(2H，m)，3.23-3.38(5H，m)，4.42(2H，s)，5.92(1H，s)，7.17-7.60(11H，m)，8.32(1H，s)，9.42(1H，br)，10.59(1H，s)
IR(ATR)：1694，1671，1651，1563，1537，1514，1413，1249cm-1
实施例317  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的制备
与实施例313同样操作，由6-({4-[1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基氨基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟)苄基氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例312的化合物)获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率97％)。
熔点：209-215℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.90-1.99(3H，m)，2.39-2.44(1H，m)，3.21-3.28(2H，m)，4.38-4.47(1H，m)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，5.82(1H，s)，6.97-7.03(2H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.64-7.71(3H，m)，8.31(1H，s)，8.68(1H，br)，9.77(1H，br)，10.03(2H，br)，11.10(1H，s)，12.91(1H，br)
IR(ATR)：1675，1655，1627，1596，1560，1539，1516，1408，1317，1251，1119，847cm-1
实施例318  4-(苄基氨基)-6-{[4-(吗啉代甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002501
将4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)(20mg)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物3.1mg、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁6.3mg、叔丁醇钠7.3mR加入到1，4-二
Figure BDA0000064194210002502
烷1mL中，在氩气氛中，加入4-(吗啉代甲基)苯胺(18mg)，在100℃下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝10∶1)精制，获得作为微黄色粉末的标题化合物9mg(28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.40-2.50(4H，m)，3.45(2H，s)，3.70-3.76(4H，m)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，5.89(1H，s)，6.53(1H，br)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H  ，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.36(5H，m)，8.21(1H，s)，8.91(1H，br)
IR(ATR)：1633，1599，1572，1410，1304，1115cm-1
实施例319  4-(苄基氨基)-6-[(4-乙氧羰基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例318同样操作，由4-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)和4-氨基苯甲酸乙酯获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，4.41(2H，d，J＝5.6Hz)，5.66(2H，br)，5.99(1H，s)，6.81(1H，brs)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.41(5H，m)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，8.97(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1709，1638，1595，1572，1546，1416，1271，1255，1177，1105cm-1
实施例320  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002512
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-三氟甲基苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率27％)。
熔点：207-211℃(分解)
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.46(2H，d，J＝5.6Hz)，5.86(1H，s)，6.99-7.17(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，8.44(1H，s)，9.07(1H，br s)，9.32(1H，s)
实施例321  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-乙氧基羰基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002521
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-氨基苯甲酸乙酯获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率46％)。
熔点：211-212℃
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(2H，d，J＝6.6Hz)，5.89(1H，s)，6.99-7.19(3H，m)，7.66(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.45(1H，s)，9.07(1H，br s)，9.36(1H，br s)
实施例322  6-[(4-氨基甲酰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002522
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-氨基苯甲酰胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率43％)。
熔点：249-252℃
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.45(2H，d，J＝5.9Hz)，5.85(1H，s)，6.98-7.18(5H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，br s)，7.74(3H，d，J＝8.6Hz)，8.43(1H，s)，9.05(1H，t，J＝6.1Hz)，9.17(1H，s)
实施例323  6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002531
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4′-氨基苯乙酮获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率36％)。
熔点：207-214℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.48(3H，s)，4.46(2H，d，J＝6.4Hz)，5.90(1H，s)，6.96(2H，d，J＝6.4Hz)，7.03(1H，t，J＝9.3Hz)，7.66(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，s)，8.45(1H，s)，9.08(1H，t，J＝6.0Hz)，9.37(1H，s)
实施例324  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(2-甲基丙酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002541
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(2-甲基丙酰基)苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率37％)。
熔点：218-220℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.09(6H，d，J＝6.8Hz)，3.58(1H，quint，J＝6.8Hz)，4，46(2H，d，J＝6.1Hz)，5.90(1H，s)，7.00-7.18(3H，m)，7.66(2H，d，J＝9.2Hz)，7.85(2H，d，J＝9.2Hz)，8.45(1H，s)，9.08(1H，t，J＝6.1Hz)，9.37(1H，brs)
实施例325  6-{[4-(环丙基羰基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(环丙基羰基)苯胺获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率25％)。
熔点：183-193℃(分解)
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：1.00-1.07(2H，m)，1.20-1.26(2H，m)，2.55-2.69(1H，m)，4.39(2H，d，J＝6.3Hz)，5.60-5.74(1H，m)，5.90(1H，s)，6.72-6.90(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，8.29(1H，s)，9.05(1H，brs)
实施例326  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[(4-三氟乙酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002551
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(三氟乙酰基)苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率10％)。
熔点：212-213℃
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：4.45(2H，br s)，5.87(1H，s)，6.78-7.00(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.9Hz)，8.32(1H，s)
实施例327  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002552
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(三氟甲氧基)苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率43％)。
熔点：187-199℃
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.44(2H，d，J＝6.3Hz)，5.78(1H，s)，6.96-7.23(6H，m)，7.60(2H，dd，J＝6.9，2.0Hz)，8.39(1H，s)，9.02-9.08(2H，m)
实施例328  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-氨磺酰基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002561
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-氨磺酰基苯胺获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(收率25％)。
熔点：229-232℃
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.47(2H，s)，5.91(1H，s)，6.84(1H，t，J＝9.0Hz)，6.96(2H，d，J＝6.6Hz)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，s)
实施例329  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(甲基氨磺酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002562
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(甲基氨磺酰基)苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率47％)。
熔点：214-217℃(分解)
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.37(3H，d，J＝5.3Hz)，4.46(2H，d，J＝5.9Hz)，5.88(1H，s)，7.03(2H，d，J＝6.9Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，8.44(1H，s)，9.03-9.10(1H，m)，9.37(1H，s)
实施例330  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002571
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺获得作为白色无定形的标题化合物(收率49％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：2.85(2H，td，J＝5.9，5.9Hz)，3.16(3H，s)，3.29(5H，t，J＝5.9Hz)，4.46(2H，d，J＝5.3Hz)，5.88(1H，s)，7.02(2H，d，J＝6.3Hz)，7.13(1H，t，J＝9.2Hz)，7.44(1H，t，J＝6.3Hz)，7.61(2H，d，J＝8.9Hz)，7.72(2H，d，J＝8.9Hz)，8.44(1H，s)，9.07(1H，br s)，9.36(1H，s)
实施例331  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(吗啉代磺酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002581
与实施例193同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-(吗啉代磺酰基)苯胺获得作为淡黄色无定形的标题化合物(收率30％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.95-3.04(4H，m)，3.72-3.80(4H，m)，4.41(2H，d，J＝5.8Hz)，5.79(2H，br s)，5.84(1H，s)，6.77(1H，t，J＝8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝5.3Hz)，6.98(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，s)，9.06(1H，t，J＝5.6Hz)
实施例332  6-[(4-羧基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-乙氧基羰基苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例321的化合物)302mg溶解于乙醇(13mL)中，加入2mol/L的氢氧化钠水溶液2.5mL，在50℃下搅拌4小时。冷却后，向反应液中加入1mol/L盐酸水溶液，中和，用氯仿萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为淡褐色固体的标题化合物90mg(收率32％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.46(2H，d，J＝6.3Hz)，5.89(1H，s)，6.98-7.20(3H，m)，7.63(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，8.45(1H，s)，9.07(1H，t，J＝6.4Hz)，9.32(1H，brs)
实施例333  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-N-乙基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002591
与实施例1同样操作，由按照US2006/0217417号公报记载的方法合成的4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯和3，5-二氟苄胺获得作为淡褐色结晶性粉末的6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酸酯(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.13-3.17(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.29(2H，d，J＝6.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.58(1H，s)，6.45(1H，s)，6.70-6.64(5H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，t，J＝6.1Hz)，8.63(1H，s)
然后，与实施例46同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酸酯和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色针状结晶的4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.13-3.17(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.29(2H，d，J＝6.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.58(1H，s)，6.45(1H，s)，6.70-6.64(5H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，t，J＝6.1Hz)，8.63(1H，s)
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸酯2.99g溶解于甲醇30mL中，在室温下加入4mol/L的氢氧化钠水溶液12mL，在80℃下搅拌1.5小时。冷却后，蒸馏除去甲醇，在冰水冷却下用6mol/L的盐酸水溶液使其成为弱酸性(pH约4)，过滤收集析出的结晶，用水和甲醇洗涤。风干后进一步减压干燥(60～70℃，3小时)，获得作为淡红紫色结晶性粉末的4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸2.72g(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.98-3.05(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.44(2H，d，J＝5.6Hz)，5.65(1H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.18(3H，m)，8.44(1H，s)，8.49(1H，brs)，8.77(1H，brs)，12.42(1H，br)
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸100mg溶解于二甲亚砜15mL中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐65.3mg、1-羟基苯并三唑一水合物52.2mg，在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入2mol/L乙胺-THF溶液2mL，在室温下搅拌过夜，加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡褐色固体的标题化合物13.9mg(13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，3.10-3.14(4H，m)，3.45(2H，qd，J＝7.3，1.7Hz)，3.85-3.91(4H，m)，4.25(2H，d，J＝5.8Hz)，5.60(1H，s)，6.07(1H，brs)，6.59(1H，brs)，6.69-6.84(5H，m)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，s)，8.90(1H，t，J＝5.8Hz)
实施例334  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-N，N-二乙基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002611
与实施例333同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸和二乙胺获得作为灰色固体的标题化合物(4步骤，收率11％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(6H，t，J＝7.1Hz)，3.11-3.16(4H，m)，3.52(4H，q，J＝7.1Hz)，3.85-3.90(4H，m)，4.23(2H，d，J＝5.6Hz)，5.68(1H，s)，6.30(1H，brs)，6.72(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.2，2.2Hz)，6.76-6.84(4H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，s)
实施例335  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-碳酰肼的制备
Figure BDA0000064194210002612
与实施例333同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸和肼一水合物获得作为白色固体的标题化合物(4步骤收率8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.17(4H，m)，3.85-3.90(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，5.58(1H，s)，6.55(1H，brs)，6.71-6.84(5H，m)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，8.50(1H，t，J＝5.9Hz)，8.61(1H，s)
实施例336  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-N-羟基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002621
与实施例333同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸和盐酸羟胺获得作为黄色固体的标题化合物(4步骤收率10％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.95-3.20(4H，m)，3.78-3.86(4H，m)，4.99(2H，s)，6.33(1H，brs)，6.86-6.98(5H，m)，7.16(2H，m)，7.71(1H，s)
实施例337  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002622
与实施例333同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐获得作为白色结晶性粉末的标题化合物(4步骤收率52％)。
熔点：162-163℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.11-3.17(4H，m)，3.36(3H，s)，3.65(3H，s)，3.85-3.90(4H，m)，4.24(2H，d，J＝5.6Hz)，5.65(1H，s)，6.65(1H，brs)，6.73(1H，dddd，J＝8.8，8.8，2.3，2.3Hz)，6.76-6.84(4H，m)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(1H，t，J＝5.6Hz)，8.39(1H，s)
实施例338  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-N-甲氧基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002631
与实施例333同样操作，由4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸和O-甲基羟胺盐酸盐获得作为微黄色针状结晶的标题化合物(4步骤收率8％)。
熔点：185-188℃
IR(ATR)：1628，1597，1571，1549，1515，1467，1452，1300，1264，1235，1222，1117cm-1
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：3.08-3.12(4H，m)，3.79(3H，s)，3.82-3.85(4H，m)，4.37(2H，s)，5.64(1H，s)，6.83-6.89(5H，m)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.04(1H，s)
参考例1  2-氨基甲基-1-苄基吡咯烷的制备
Figure BDA0000064194210002632
将3-羟基哌啶943mg溶解于甲苯15mL中，在冰水冷却下，依次加入苯甲醛1.13mL、三乙酰氧基硼氢化钠2.97g、乙酸0.3mL，在室温下反应24小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(氯仿～氯仿∶甲醇-氨＝60∶1)精制，获得作为无色油状物的1-苄基-3-羟基哌啶粗产物866.3mg(49％)。
将得到的1-苄基-3-羟基哌啶粗产物866.3mg溶解于氯仿6mL中，在冰水冷却下，依次加入三乙胺0.95mL、甲磺酰氯0.42mL，在相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为橙色油状物的甲磺酸(1-苄基-哌啶-3-基)甲酯粗产物1.15g。不再继续进行精制而是直接将其作为后续反应的原料使用。
将得到的甲磺酸(1-苄基-哌啶-3-基)甲酯粗产物1.15g溶解于N，N-二甲基甲酰胺3mL中，加入叠氮化钠0.553g，在氩气氛中、在80℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(己烷～己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，获得作为无色油状物的2-叠氮基甲基-1-苄基吡咯烷粗产物668.5mg。不再继续进行精制而是直接将其作为后续反应的原料使用。
将得到的2-叠氮基甲基-1-苄基吡咯烷粗产物668.5mg溶解于乙醇5mL中，加入10％钯碳160mg，在氢气氛中、在室温下搅拌5小时。将10％钯碳用硅藻土过滤，将过滤物用甲醇洗涤。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(氯仿～氯仿∶甲醇＝30∶1～氯仿∶甲醇＝15∶1)精制，获得作为淡黄色油状物的标题化合物的粗产物539.7mg。不再继续进行精制而是直接将其作为后续反应的原料使用。
实施例339  6-氯-4-(环己基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002641
将按照US2006/0217417号公报记载的方法合成的4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺200mg溶解于乙醇2mL中，加入环己胺156mg和N，N-二异丙基乙胺203mg，加热回流8小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入水10mL，在冰水冷却下加入2mol/L盐酸水溶液，中和，用氯仿萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用氯仿-己烷重结晶，获得作为无色针状结晶的标题化合物243mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23-1.46(5H，m)，1.60-1.68(1H，m)，1.74-1.82(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，3.27-3.37(1H，m)，5.82(2H，br)，6.53(1H，s)，8.25(1H，s)，8.49(1H，brd)，J＝6.8Hz)
实施例340  6-氯-4-[(2-甲基环己基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002651
与实施例339同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-甲基环己胺获得作为淡黄色固体的标题化合物(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08-2.04(9H，m)，2.88-2.96(1H，m)，6.53(1H，s)，8.23(1H，s)，8.57(1H，d，J＝7.3Hz)
实施例341  6-氯-4-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002652
与实施例339同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和三环[3.3.1.13，7]癸烷-2-胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率84％)。
实施例342  6-氯-4-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002661
与实施例339同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和4-氨基-3，4-二氢-2H-色烯获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率62％)。
)δ：2.18-2.32(2H，m)，4.16-4.34(2H，m)，4.65-4.78(1H，m)，6.73(1H，s)，6.83-6.94(2H，m)，7.17-7.25(2H，m)，8.34(1)H，s)，8.96(1H，brd，J＝6.9Hz)
实施例343  6-氯-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002662
与实施例339同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和3-氨基甲基吡啶获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，6.51(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝7.8，4.9)Hz)，7.65(1H，ddd，J＝4.9，2.2，1.7Hz)，8.31(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.97(1H，br)
实施例344  6-氯-4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002671
与实施例339同样操作，由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺和2-氨基甲基-1-苄基吡咯烷(参考例1的化合物)获得作为淡黄色固体的标题化合物的粗产物(100％)。用硅胶柱色谱(氯仿～氯仿∶甲醇＝60∶1)精制，然后不再继续进行精制而直接将其作为后续反应的原料使用。
实施例345  4-环己基氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002672
向6-氯-4-(环己基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例339的化合物)60mg的二苯醚0.5mL混悬液中加入4-吗啉代苯胺84mg和甲磺酸23mg，在180℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝40∶1～20∶1)精制，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物77mg(82％)。
熔点：240-243℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.39(5H，m)，1.52-1.61(1H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，3.13-3.23(5H，m)，3.82-3.90(4H，m)，5.78(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，br)，8.45(1H，s)，8.78(1H，brd，J＝7.8Hz)
IR(ATR)：1663，1620，1599，1551，1515，1416，1298，1285，1227，1111cm-1
实施例346  4-环己基氨基-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002681
与实施例345同样操作，由6-氯-4-(环己基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例339的化合物)和4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯胺获得作为无色针状结晶的标题化合物(收率96％)。
熔点：235-237℃(分解)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24-1.41(5H，m)，1.53-1.62(1H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.85(3H，s)，3.18(1H，br)，3.27-3.32(4H，m)，3.39-3.44(4H，m)，5.75(1H，s)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，br)，8.67(1H，s)，9.08(1H)，brd，J＝7.2Hz)
IR(ATR)：1656，1620，1568，1515，1413，1381，1312，1298，1231，1147cm-1
实施例347  4-环己基氨基-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例345同样操作，由6-氯-4-(环己基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例339的化合物)和4-[(甲基磺酰基)氨基]苯胺获得作为淡紫色结晶性粉末的标题化合物(收率39％)。
熔点：233-236℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19-1.41(6H，m)，1.56-1.59(1H，br)，1.68-1.71(2H，br)，1.91-1.94(2H，m)，2.90(3H，s)，5.92(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，S)，8.59(1H，d，J＝7.3Hz)，8.89(1H，s)，9.33(1H，s)
实施例348  4-环己基氨基-6-[(3，5-二氟苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002691
与实施例345同样操作，由6-氯-4-(环己基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例339的化合物)和3，5-二氟苯胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率56％)。
熔点：194-197℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.43(6H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，3.26-3.32(1H，m)，5.99(1H，s)，6.45(1H，dddd，J＝2.2，2.2，6.8，6.8Hz)，6.73(1H，br s)，6.94(2H，dd，J＝2.2，9.5Hz)，8.23(1H，s)，8.45(1H，d，J＝7.1Hz)
实施例349  4-[(2-甲基环己基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002692
与实施例345同样操作，由6-氯-4-[(2-甲基环己基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例340的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率90％)。
熔点：236-239℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(1.2H，d，J＝7.1Hz)，0.95(1.8H，d，J＝6.6Hz)，1.03-2.01(9H，m)，2.74-2.82(0.6H，m)，3.13-3.16(4H，m)，3.40-3.45(0.4H，m)，3.86-3.89(4H，m)，5.85(1H，s)，6.35(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(0.8H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1.2H，d，J＝9.0Hz)，8.16(0.6H，s)，8.40(0.4H，s)，8.39(0.6H，d，J＝8.8Hz)，8.73(0.4H，d，J＝8.8Hz)
实施例350  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002701
与实施例345同样操作，由6-氯-4-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例341的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54-1.60(2H，m)，1.69-1.96(12H，m)，2.97-3.02(4H，m)，3.45-3.50(1H，m)，3.69-3.74(4H，m)，5.81(1H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.91(1H，br)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，br)，8.31(1H，s)，8.61(1H，s)、9.10(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例351  4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002711
与实施例345同样操作，由6-氯-4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例342的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为褐色无定形的标题化合物(收率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.95-2.05(1H，m)，2.05-2.16(1H，m)，2.98-3.03(4H，m)，3.68-3.74(4H，m)，4.02-4.13(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.59-4.65(1H，m)，6.80-6.92(4H，m)，6.96(1H，br)，7.16-7.26(2H，m)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，br)，8.36(1H，s)，8.75(1H，s)，7.42(1H，brd，J＝7.1Hz)
IR(ATR)：1651，1597，1567，1537，1513，1489，1453，1410，1269，1222，1118cm-1
MS：m/z445(M+，基峰)
实施例352  4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002712
与实施例345同样操作，由6-氯-4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例342的化合物)和4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯胺获得作为淡黄色无定形的标题化合物(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(6H，d，J＝6.8Hz)，2.02-2.16(2H，m)，3.14-3.28(5H，m)，3.47-3.59(4H，m)，4.14-4.28(2H，m)，4.50-4.59(1H，m)，5.59(2H，br)，5.99(1H，s)，6.69(1H，s)，6.80-6.96(4H，m)，7.14-7.23(4H，m)，8.23(1H，s)，8.79(1H，d，J＝7.1Hz)
实施例353  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002721
与实施例345同样操作，由6-氯-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例343的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为褐色固体的标题化合物(收率7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.11-3.17(4H，m)，3.85-3.89(4H，m)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，5.68(2H，s)，5.71(1H，brs)，6.82(3H，d，J＝9.1Hz)，6.92(2H，d，J＝9.1Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，s)，8.48-8.52(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.95-9.03(1H，m)
实施例354  4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例345同样操作，由6-氯-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例43的化合物)和4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.18-3.23(4H，m)，3.76-3.81(2H，m)，3.84-3.89(2H，m)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，5.59(1H，s)，5.69(2H，br)，6.44(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)，8.21(1H，s)，8.50-8.52(1H，m)，8.54-8.57(1H，m)，8.96(1H，brt，J＝5.6Hz)
实施例355  6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002731
将4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺(实施例354的化合物)66mg溶解于甲醇1mL中，在室温下加入1mol/L氢氧化钠水溶液0.5mL，在相同温度下搅拌20分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶氨甲醇＝40∶1～20∶1)精制，获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物51mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03-3.07(4H，m)，3.11-3.15(4H，m)，4.32(2H，s)，5.58(2H，br)，5.69(1H，s)，6.47(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.20(1H，s)，8.51-8.52(1H，m)，8.53-8.56(1H，m)，8.92(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1621，1607，1572，1552，1514，1459，1408，1312，1300，1235cm-1
实施例356  6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002741
与实施例345同样操作，由6-氯-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例343的化合物)和4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(6H，d，J＝6.5Hz)，2.68-2.79(5H，m)，3.18-3.22(4H，m)，4.31(2H，d，J＝5.6Hz)，5.64(2H，br)，5.68(1H，s)，6.54(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝8.9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，8.19(1H，s)，8.50-8.52(1H，m)，8.53-8.56(1H，m)，8.91(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1649，1607，1570，1542，1514，1407，1292，1231cm-1
实施例357  4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
与实施例345同样操作，由6-氯-4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-甲酰胺(实施例344的化合物)和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色无定形的粗产物(100％)。用硅胶柱色谱(氯仿～氯仿∶甲醇＝60∶1～氯仿∶甲醇＝15∶1)精制，获得标题化合物。
实施例358  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
将4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺粗产物(实施例357的化合物)143.2mg溶解于乙醇3mL中，依次加入氢氧化钯(II)103.1mg、2mol/L盐酸水溶液0.3mL，在封管中，在初始氢气压1MPa的气氛中、在40℃下搅拌12小时。冷却后，将反应液中的不溶物用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇-氨＝8∶1)精制，获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物58.1mg。
熔点：203-206℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.49(1H，m)，1.60-1.96(3H，m)，2.88-3.03(4H，m)，3.14-3.17(4H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.86-3.89(4H，m)，5.83(1H，s)，6.38(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，s)，8.51(1H，t，J＝4.2Hz)
实施例359  4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002752
将6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例358的化合物)37.9mg溶解于二氯甲烷2mL中，在冰水冷却下，依次加入37％甲醛水溶液19.4mg、三乙酰氧基硼氢化钠40.5mg、乙酸，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿∶甲醇＝10∶1萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用氯仿-乙醚重结晶，获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物27.5mg(70％)。
熔点：229-233℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.61-1.87(3H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.22(1H，ddd，J＝7.6，7.6，9.5Hz)，2.32(3H，s)，2.38-2.46(1H，m)，2.96(1H，ddd，J＝4.4，7.1，11.7Hz)，3.07-3.16(6H，m)，3.86-3.89(4H，m)，5.80(1H，s)，6.38(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，s)，8.47-8.49(1H，m)
实施例360  4-{[(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002761
将6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例358的化合物)30.3mg溶解于二氯甲烷2mL中，依次加入乙酸酐9.4mg、吡啶9.1mg，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿∶甲醇＝10∶1萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶氨甲醇＝8∶1)精制，用氯仿-乙醚重结晶，获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物29.3mg(87％)。
熔点：134-138℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.03-1.27(2H，m)，1.78-1.95(5H，m)，3.05-3.54(8H，m)，3.72-3.75(4H，m)，4.10-4.14(1H，m)，5.94(1H，br s)，6.85-6.91(2H，m)，7.34-7.36(2H，m)，8.13-8.29(2H，m)，8.53-8.59(1H，m)
实施例361  4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1 6-氯-4-[(环己基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000064194210002771
与实施例339同样操作，由按照US2006/0217417号公报记载的方法合成的4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯和环己基甲胺获得作为微黄色油状物的标题化合物(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82-1.05(2H，m)，1.11-1.33(3H，m)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.85(6H，m)，3.02(2H，dd，J＝6.6，5.3Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，6.52(1H，s)，8.23(1H，br)，8.66(1H，s)
步骤2 4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000064194210002772
与实施例345同样操作，由6-氯-4-[(环己基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91-1.03(2H，m)，1.10-1.31(3H，m)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51-1.63(1H，m)，1.65-1.81(5H，m)，2.85-2.89(2H，m)，3.13-3.17(4H，m)，3.86-3.89(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，5.77(1H，s)，6.50(1H，brs)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，8.01(1H，br)，8.60(1H，s)
步骤3 4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002781
将4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯108mg溶解于乙醇-四氢呋喃(1∶1)4mL中，在室温下加入2mol/L的氢氧化钠水溶液2mL，在100℃下加热搅拌2小时。在冰水冷却下，向反应液中加入盐酸以使其成为酸性(pH约4)，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为淡褐色结晶性粉末的4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸108mg。将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺1mL中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐52mg、1-羟基苯并三唑一水合物41mg，在室温下搅拌20分钟。接着，加入28％氨水1mL，在相同温度下搅拌16小时。向反应液中加入水10mL，用氯仿萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制，获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物44mg(收率37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90-1.11(2H，m)，1.19-1.31(3H，m)，1.51-1.63(1H，m)，1.63-1.80(5H，m)，2.83-2.88(2H，m)，3.13-3.17(4H，m)，3.88-3.90(4H，m)，5.76(2H，br)，5.78(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，br)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，s)，8.55(1H，br)
IR(ATR)：1658，1617，1598，1504，1414，1295，1225，1116cm-1
实施例362  4-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1 6-氯-4-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
与实施例339同样操作，由按照US2006/0217417号公报记载的方法合成的4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯和环丙基甲胺获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.32(2H，m)，0.61-0.66(2H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.05(2H，dd，J＝5.4，4.9Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，6.52(1H，s)，8.22(1H，br)，8.67(1H，s)
步骤2 4-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000064194210002792
与实施例345同样操作，由6-氯-4-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯和4-吗啉代苯胺获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.21-0.26(2H，m)，0.54-0.59(2H，m)，1.01-1.12(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.89(2H，dd，J＝6.8，4.9Hz)，3.14-3.18(4H，m)，3.86-3.89(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，6.75(1H，s)，6.55(1H，brs)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，br)，8.61(1H，s)
步骤3 4-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000064194210002801
与实施例361的步骤3同样操作，由4-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯获得作为淡黄色结晶性粉末的标题化合物(收率30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.20-0.25(2H，m)，0.54-0.59(2H，m)，0.99-1.10(1H，m)，2.01(2H，dd，J＝6.8，4.9Hz)，3.14-3.18(4H，m)，3.86-3.90(4H，m)，5.76(1H，s)，6.12(2H，br)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(2H，d，J＝9.0Hz)，7.89(1H，br)，8.37(1H，s)，8.73(1H，brt，J＝4.9Hz)
IR(ATR)：1650，1613，1571，1414，1271，1244，1228，1116cm-1
实施例363  6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1 6-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000064194210002802
与实施例339同样操作，由按照US2006/0217417号公报记载的方法合成的4，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯和2-(氨基甲基)吡啶获得作为无色结晶性粉末的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.55(2H，d，J＝5.1Hz)，6.57(1H，s)，7.22-7.29(2H，m)，7.69(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz)，8.65(1H，ddd，J＝4.9，1.7，0.8Hz)，8.71(1H，s)，9.07(1H，br)
步骤2 6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
与实施例345同样操作，由6-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯和4-吗啉代苯胺获得作为淡褐色结晶性粉末的标题化合物(收率97％)。
Figure BDA0000064194210002811
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12-3.15(4H，m)，3.86-3.89(4H，m)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，4.44(2H，d，J＝5.3Hz)，5.74(1H，s)，5.59(1H，brs)，6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.66(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.7Hz)，8.57-8.60(1H，m)，8.65(1H，s)，8.73(1H，brt，J＝5.3Hz)
步骤3 6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
与实施例361的步骤3同样操作，由6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物(收率16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.12-3.15(4H，m)，3.86-3.89(4H，m)，4.44(2H，d，J＝5.6Hz)，5.63(2H，br)，5.75(1H，s)，6.68(1H，br)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝7.6，4.6，1.8Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.65(1H，ddd，J＝7.6，7.6，2.0Hz)，8.21(1H，s)，8.57(1H，Ddd，J＝4.6，2.0，1.8Hz)，9.14(1H，brt，J＝5.6Hz)
IR(ATR)：1625，1602，1568，1546，1515，1450，1411，1300，1117cm-1
实施例364  6-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、以及6-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
和
将5-氯苯并咪唑50mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺1.5mL中，在冰冷下加入氢化钠(油性，50％)18mg，在氩气氛中、在室温下搅拌1小时。接着，加入6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)89mg，加热回流14小时。冷却后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1～己烷∶丙酮＝1∶1)精制，获得作为白色固体的标题化合物的混合物(1H-NMR积分比1∶1)41mg(收率41％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.67(2H，s)，6.96(1H，d，J＝10.6Hz)，7.05-7.25(3H，m)，7.29-7.38(1H，m)，7.53-7.69(2H，m)，7.76(0.5H，d，J＝8.6Hz)，7.81-7.85(0.5H，m)，7.95(0.5H，d，J＝8.6Hz)，8.08-8.13(0.5H，m)，8.13-8.23(0.5H，m)，8.30(0.5H，d，J＝8.9Hz)，8.69(1H，d，J＝7.3Hz)，8.97(1H，s)，9.35(1H，t，J＝6.3Hz)
实施例365  6-(1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002831
步骤1 6-[(2-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
向6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)89mg的二苯醚3mL混悬液中加入1，2-苯二胺65mg和甲磺酸144mg，在氮气氛中、在180℃下搅拌30分钟。冷却后，向反应混合物中加入氯仿，将析出物溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)精制，获得作为淡褐色粉末的标题化合物18mg(收率17％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.31(2H，d，J＝5.8Hz)，5.52(1H，s)，6.42(1H，t，J＝7.6Hz)，6.66-6.72(1H，m)，6.79-6.94(4H，m)，7.02-7.16(1H，m)，7.85(1H，s)，8.30(1H，s)，9.06(1H，t，J＝5.8Hz)
步骤2 6-(1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
将6-[(2-氨基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例365的步骤1)9mg混悬于甲醇0.2mL中，在室温下加入原甲酸三甲酯0.2mL、催化剂量的对甲苯磺酸一水合物，在相同温度下搅拌4小时。蒸馏除去溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为淡褐色固体的标题化合物9mg(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，6.54(1H，s)，6.75-6.97(3H，m)，7.26-7.36(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，8.53(2H，d，J＝2.0Hz)，9.29(1H，br s)
实施例366  6-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002841
步骤1 6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、以及6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
与实施例365的步骤1同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-氰基-1，2-苯二胺获得作为淡黄色油状物的、6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺和6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的混合物(1H-NMR积分比1∶6)(收率7％)。
6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：4.38(2H，br s)，5.62(1H，s)，6.74-6.90(6H，m)，7.05(1H，d，J＝1.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，8.27(1H，s)
6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ：4.33(2H，s)，5.37(1H，s)，6.73-6.89(6H，m)，7.26(1H，s)，7.28(1H，d，J＝5.9Hz)，8.24(1H，s)
步骤2 6-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
与实施例365的步骤2同样操作，由6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺和6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的混合物(1H-NMR积分比1∶6)获得作为黄色固体的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.69(2H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.20(4H，m)，7.61(1H，br s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，8.20(1H，br s)，8.58(1H，s)，8.72(1H，s)，9.20(1H，s)，9.36(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例367  6-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002861
步骤1 6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、以及6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
将6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)89mg和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加成物12mg、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁25mg、叔丁醇钠35mg加入到1，4-二烷1mL中。在氩气氛中，加入4-氰基-1，2-苯二胺80mg，使用微波反应装置，在100℃下搅拌1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡黄色油状物的6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺和6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的混合物(1H-NMR积分比3∶1)32mg(收率27％)。
步骤2 6-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
与实施例365的步骤2同样操作，由6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺和6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的混合物(1H-NMR积分比3∶1))和原甲酸三甲酯获得作为白色固体的标题化合物(收率45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，s)，7.08-7.24(3H，m)，7.61(1H，br s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，br s)，8.34(1H，s)，8.69(1H，s)，9.12(1H，s)，9.37(1H，t，J＝6.1Hz)
实施例368  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002871
步骤1 6-[(5-吗啉代-2-硝基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
将6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)89mg和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷加成物12mg、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁25mg、叔丁醇钠35mg加入到1，4-二
Figure BDA0000064194210002872
烷1mL中。在氩气氛中，加入5-吗啉代-2-硝基苯胺134mg，使用微波反应装置，在100℃下搅拌1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得作为黄色固体的标题化合物80mg(收率55％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：3.35-3.42(4H，m)，3.68-3.77(4H，m)，4.51(2H，d，J＝5.6Hz)，6.19-6.33(1H，m)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96-7.21(4H，m)，7.22-7.37(1H，m)，7.97-8.05(1H，m)，8.09-8.16(1H，m)，8.45-8.56(1H，m)，9.10(1H，t，J＝5.6Hz)，10.16(1H，s)
步骤2 6-[(2-氨基-5-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
将6-[(5-吗啉代-2-硝基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺33mg溶解于乙醇3mL中，加入10％钯碳，在氢气氛中、在室温下搅拌1.5小时。过滤除去10％钯碳，蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)精制，获得作为褐色油状物的标题化合物的粗产物10mg。
MS：m/z 454(M+)
步骤3 4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
与实施例365的步骤2同样操作，由6-[(2-氨基-5-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺和原甲酸三甲酯获得作为淡褐色固体的标题化合物(2步收率26％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：3.05-3.15(4H，m)，3.81-3.92(4H，m)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，5.94(1H，br s)，6.52(1H，s)，6.75(1H，t，J＝8.7Hz)，6.88(2H，d，J＝5.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.3Hz)，7.70(1H，d，J＝8.9Hz)，8.26(1H，s)，8.57(1H，s)，9.26(1H，t，J＝5.9Hz)
实施例369  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(5-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、以及4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
和
步骤1 6-[(2-氨基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、以及6-[(2-氨基-5-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
与实施例365的步骤1同样操作，由6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)和4-吗啉代-1，2-苯二胺获得作为红色油状物的、6-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺和6-[(2-氨基-5-氰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的混合物(1H-NMR积分比1∶1)(收率17％)。
MS：m/z 454(M+)
步骤2 4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(5-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、以及4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
与实施例365的步骤2同样操作，由6-[(2-氨基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺和6-[(2-氨基-5-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的混合物(1H-NMR积分比1∶1)和原甲酸三甲酯获得作为淡褐色固体的标题化合物的混合物(1H-NMR积分比1∶1)(收率28％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：3.03-3.22(4H，m)，3.79-3.97(4H，m)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，5.92(1H，br s)，6.48(0.5H，s)，6.52(0.5H，s)，6.64-7.07(5H，m)，7.19(0.5H，d，J＝9.2Hz)，7.30(0.5H，s)，7.39(0.5H，s)，7.69(0.5H，d，J＝8.9Hz)，8.25(0.5H，s)，8.49(0.5H，s)，8.51(0.5H，s)，8.57(0.5H，s)，9.26(1H，br s)
实施例370  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002891
将6-氯-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(实施例20的化合物)26mg溶解于四氢呋喃0.5mL中，加入1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-硼酸33mg、四(三苯膦)钯(0)10mg、2mol/L碳酸钠水溶液0.5mL，在80℃下搅拌14小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得作为白色固体的标题化合物25mg(收率54％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，4.54(2H，d，J＝6.3Hz)，6.70(1H，s)，6.72-6.81(1H，m)，6.90-6.95(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，7.26(2H，d，J＝7.9Hz)，8.09(2H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.17(1H，s)，8.44(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.60(1H，s)，9.05(1H，brs)
实施例371  4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002901
将4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺(实施例370的化合物)10mg溶解于甲醇0.5mL中，加入6mol/L的氢氧化钠水溶液0.5mL，在室温下搅拌4小时。在冰水冷却下，向反应液中加入盐酸以使其成为酸性(pH约1)，用氯仿洗涤。将水层用饱和碳酸氢钠水溶液调整至碱性(pH约8)，用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为白色固体的标题化合物2.9mg(收率41％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：4.64-4.73(2H，m)，6.94(1H，s)，7.10-7.18(5H，m)，8.17-8.22(1H，m)，8.25-8.30(1H，m)，8.66(1H，s)
实施例372  4-苄基氨基-6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0000064194210002911
将4-苄基氨基-6-氯吡啶-3-甲酰胺(实施例1的化合物)25mg溶解于甲苯0.5ml中，加入4-氨基吡啶13.5mg、乙酸钯(II)2mg、碳酸钾248mg、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘11mg，在100℃下反应28小时。冷却后，过滤除去不溶物，将过滤物用甲苯洗涤，将滤液合并，蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇10∶1)精制，获得作为微黄色结晶性粉末的标题化合物4.8mg(收率16％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：4.45(2H，s)，6.05(1H，s)，7.23-7.36(5H，m)，7.45(2H，d，J＝5.2Hz)，8.17(2H，d，J＝5.4Hz)，8.42(1H，s)
实施例373  4-苄基氨基-6-[(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
步骤1 6-氯-4-(三氟乙酰基)氨基吡啶-3-甲酸乙酯
将4-氨基-6-氯吡啶-3-甲酸乙酯300mg溶解于二氯甲烷5mL中，加入吡啶178mg、三氟乙酸酐378mg，在室温下搅拌2小时。再加入吡啶178mg、三氟乙酸酐378mg，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，获得作为白色固体的标题化合物292mg(收率66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，8.63(1H，s)，9.03(1H，s)，12.38(1H，brs)
步骤2 6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-氯-4-(三氟乙酰基)氨基吡啶-3-甲酸乙酯21.8mg、3-(4-甲氧基苄基)氨基-6-吗啉代吡啶22mg溶解于甲苯1mL中，加入乙酸钯(II)1.7mg、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘9.2mg、碳酸钠202mg，在100℃下搅拌过夜。冷却后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得作为淡黄色固体的标题化合物5.7mg(收率14％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.50-3.55(4H，m)，3.77(3H，s)，3.81-3.85(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(1H，s)，6.62(1H，d，J＝9.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.47(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，8.92(1H，s)，12.36(1H，s)
步骤3 4-氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
将6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]-4-[(三氟乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯51mg溶解于甲醇5mL中，加入2mol/L的碳酸钾水溶液3mL，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为淡黄色固体的标题化合物42mg(收率100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，3.46-3.52(4H，m)，3.77(3H，s)，3.80-3.84(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.09(2H，s)，5.29(1H，s)，5.76(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝9.0Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，8.72(1H，s)
步骤4 4-苄基氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯
将4-氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯47mg溶解于四氢呋喃2mL中，加入苯甲醛21.5mg、二丁基二氯化锡3.1mg、苯基硅烷16.4mg，在室温下搅拌3天。在该过程中，每24小时分别各追加2次苯甲醛21.5mg、二丁基二氯化锡3.1mg、苯基硅烷16.4mg。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)和硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得作为淡黄色油状物的含有杂质的标题化合物的粗精制物3.0mg。不再继续进行精制而直接将其用于后续反应。
步骤5 4-苄基氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸
将4-苄基氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸乙酯3.0mg溶解于乙醇1mL中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液1mL，在80℃下搅拌1小时。冷却后，向反应液中加入盐酸，使其成为中性。用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为褐色油状物的含有杂质的标题化合物3.4mg。不再继续进行精制而直接将其用于后续反应。
步骤6 4-苄基氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
将4-苄基氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酸3.4mg溶解于二氯甲烷1mL中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.9mg、1-羟基苯并三唑一水合物1.5mg，在室温下搅拌30分钟。接着，加入28％氨水1mL，在相同温度下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，获得作为褐色固体的含有杂质的标题化合物3.0mg。不再继续进行精制而直接将其用于后续反应。
步骤7 4-苄基氨基-6-[(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺
将4-苄基氨基-6-[4-甲氧基苄基-(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺3.0mg溶解于二氯甲烷0.5mL中，加入三氟乙酸0.5mg，在室温下搅拌4小时，再在70℃下加热回流8小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)和硅胶薄层色谱(氯仿∶铵饱和甲醇＝10∶1)精制，获得作为淡褐色固体的标题化合物1.2mg(4步骤收率3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.46-3.51(4H，m)，3.83-3.88(4H，m)，4.29(2H，d，J＝5.4Hz)，5.56(2H，brs)，5.58(1H，s)，6.42(1H，brs)，6.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.35(6H，m)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，s)，8.87(1H，brs)
生物实验例1  JAK3激酶测定
重组人JAK3酶(JAK3激酶区域；Ala795-Ser1124)由CarnaBiosciences，Inc.公司购得。
反应在含有8mM MOPS(pH7.0)，0.2mM EDTA、以及稀释至各浓度的试验化合物溶液和0.5μg/ml的JAK3酶的激酶缓冲液(反应体积：共50μl)中，使用96孔聚苯乙烯板(底部澄清，白壁)来进行。各试验化合物浓度调整至0.1μM或者1μM。该测定中的底物浓度为100μM ATP和100g/mL聚(Glu)4-Tyr(分子量：5,000-20,000Da；Sigma公司)。将它们在室温下培养2小时后，向各孔中添加Kinase-Glo激酶发光检测试剂(Promega公司)50μl，再在室温下培养10分钟。用化学发光测定用酶标仪MicroLumat LB96P(Berthold公司)测定化学发光强度，定量测定反应后的ATP残留量。根据在磷酸化反应中的ATP消耗量求出对JAK3激酶活性的抑制率(％)。
在表1-A～D中以抑制率(％)示出试验化合物在0.1μM浓度下的抑制效果。另外，在表1-E、F中以抑制率(％)示出试验化合物在1μM浓度下的抑制效果。由表中结果可以确认，本发明的吡啶-3-甲酰胺衍生物具有非常强的JAK3激酶抑制活性。
表1-A
  试验化合物   抑制率(％)
  实施例46   19
  实施例52   72
  实施例57   89
  实施例59   76
  实施例60   65
  实施例65   79
  实施例70   75
  实施例71   70
  实施例72   65
  实施例73   56
  实施例76   63
  实施例77   55
  实施例80   79
  实施例81   72
  实施例90   77
  实施例91   92
  实施例93   86
  实施例94   96
  实施例96   74
  实施例99   80
  实施例100   69
  实施例102   53
  实施例115   70
  实施例125   61
  实施例126   60
  实施例127   81
表1-B
  实施例128   92
  实施例131   91
  实施例134   83
  实施例136   80
  实施例140   62
  实施例141   83
  实施例142   66
  实施例143   88
  实施例144   61
  实施例145   63
  实施例146   78
  实施例147   58
  实施例150   66
  实施例151   69
  实施例153   94
  实施例155   59
  实施例157   79
  实施例159   100
  实施例160   66
  实施例162   72
  实施例163   77
  实施例164   78
  实施例165   54
  实施例170   68
  实施例172   59
  实施例174   58
  实施例176   86
  实施例177   84
  实施例178   90
  实施例179   78
  实施例180   63
  实施例185   87
  实施例186   93
  实施例187   85
  实施例188   89
  实施例190   89
表1-C
  实施例191   63
  实施例192   89
  实施例201   60
  实施例202   88
  实施例205   98
  实施例219   65
  实施例221   78
  实施例222   78
  实施例223   81
  实施例224   68
  实施例225   74
  实施例226   61
  实施例233   74
  实施例234   72
  实施例235   82
  实施例236   83
  实施例237   78
  实施例238   100
  实施例239   57
  实施例240   85
  实施例241   70
  实施例242   77
  实施例244   59
  实施例245   62
  实施例248   88
  实施例249   81
  实施例251   88
  实施例255-1   74
  实施例256   77
  实施例258   60
  实施例259   67
  实施例262   78
  实施例263   98
  实施例264   92
  实施例265   74
  实施例266   77
表1-D
  实施例267   72
  实施例268   65
  实施例274   79
  实施例275   96
  实施例276   68
  实施例277   70
  实施例279   59
  实施例282   89
  实施例283   79
  实施例284   63
  实施例285-1   64
  实施例289   74
  实施例290   71
  实施例291   79
  实施例292   84
  实施例293   61
  实施例298   69
  实施例300   90
  实施例301   92
  实施例302   90
  实施例304   78
  实施例305   77
  实施例307   71
  实施例314   60
  实施例315   60
  实施例316   61
  实施例317   62
  实施例318   83
  实施例323   65
  实施例326   71
  实施例328   70
  实施例330   59
  实施例332   69
表1-E
  试验化合物   抑制率(％)
  实施例345   79
  实施例346   72
  实施例347   68
  实施例349   90
  实施例351   45
  实施例353   65
  实施例355   92
  实施例356   92
  实施例359   61
  实施例360   57
  实施例361   83
  实施例362   40
  实施例363   67
表1-F
  试验化合物   抑制率(％)
  实施例364   9
  实施例365   62
  实施例366   9
  实施例370   13
  实施例371   42
  实施例372   31
  实施例373   81
由以上结果可以确认，本发明的吡啶-3-甲酰胺衍生物具有非常强的JAK3激酶抑制活性。

Claims (10)

1.下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物：
Figure FDA0000064194200000011
[式中，
R1表示选自下式i～iv中的一个基团：
Figure FDA0000064194200000012
R6选自氢原子、C1-6烷基、可具有取代基的酰基；
R7、R8、R9、R10、R11相同或不同，选自氢原子、卤原子、可具有取代基的C1-6烷基、氰基、可具有取代基的C3-8环烷基、C1-6烷氧羰基、可具有取代基的C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、(5-11元杂环)-磺酰基、可具有取代基的5-11元杂环基、可具有取代基的氨磺酰基、-0-R21(其中，R21表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、或可被C1-6烷基取代的哌嗪基)、-NR22R23(其中，R22、R23相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的C1-6烷基、可具有取代基的C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、或可具有取代基的5-11元杂环基)、以及-NR24COR25(其中，R24表示氢原子或C1-6烷基，R25表示氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、或可具有取代基的5-11元杂环基)；
R12表示氢原子或磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、吗啉代基；
R2表示选自下式v～x中的一个基团：
Figure FDA0000064194200000021
R26表示氢原子、C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基；
R27表示氢原子或C1-6烷基；
R28、R29、R30、R31、R32相同或不同，选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、可被C1-6烷基取代的哌嗪基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、-N(R34)SO2R35(其中，R34表示氢原子、C1-6烷基，R35表示C1-6烷基、或C2-6烯基)、以及-SO2NR36R37(其中，R36、R37相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基)，或者R28与R29或者R29与R30也可以-起形成苯环；
R33表示氢原子或C1-6烷基；
m表示1～6的整数；
n表示0或1；
R3表示氢原子或C1-6烷基；
R4、R5相同或不同，表示选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基和羟基的基团]。
2.权利要求1所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R28、R29、R30、R31、R32相同或不同，选自氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、可被C1-6烷基取代的哌嗪基、-N(R34)SO2R35(其中，R34、R35表示与上述相同的基团)、以及-SO2NR36R37(其中，R36、R37表示与上述相同的基团)，或者R28与R29或者R29与R30也可以一起形成苯环。
3.权利要求1或2所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R7、R8、R9、R10、R11中的可具有取代基的5-11元杂环基选自可具有取代基的吗啉基、可具有取代基的哌嗪基、可具有取代基的哌啶基、可具有取代基的六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure FDA0000064194200000031
基、可具有取代基的吡咯烷基、可具有取代基的1，1-二氧代异噻唑烷基、可具有取代基的氧杂环戊烷基、以及可具有取代基的吡咯烷基。
4.权利要求1～3任一项所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，通式(1)表示的化合物为：
4-(苄基氨基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[甲基(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-氰基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-氯-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(3S)-3-甲基吗啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({3-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[(2-羟基)氨基甲酰基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-氯)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-甲氧基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-氧代哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，6-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(3-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基)-6-({4-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(3-氰基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，6-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({3-[4-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(氰基乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[1-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(二乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(4-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(丙烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2，3-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[4-(甲基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-({[2-(二乙氨基)乙基]磺酰基}氨基)苯基]氨基}-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-(苄基氨基)-6-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[(4-三氟乙酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-羧基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-({4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
4-环己基氨基-6-[(3，5-二氟苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(2-甲基环己基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-(三环[3.3.1.13.7]癸-2-基氨基)吡啶-3-甲酰胺)、
4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-({4-[4-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、
6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-({4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-{[(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(5-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(6-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
6-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(5-吗啉代-1H-苯并咪唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺、
4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺、
4-苄基氨基-6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺、或
4-苄基氨基-6-[(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。
5.药物，其中，以权利要求1～4任一项所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
6.权利要求5所述的药物，该药物为用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗剂。
7.JAK3抑制剂，其中，以权利要求1～4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
8.药物组合物，含有权利要求1～4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物、以及药学可接受的载体。
9.用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗方法，其特征在于，向需要治疗的患者给予有效量的权利要求1～4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物。
10.权利要求1～4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的应用：脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病。
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