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CN102219749B - 一种制备瑞苏伐他汀钙的方法 - Google Patents

一种制备瑞苏伐他汀钙的方法 Download PDF

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CN102219749B
CN102219749B CN2010101463337A CN201010146333A CN102219749B CN 102219749 B CN102219749 B CN 102219749B CN 2010101463337 A CN2010101463337 A CN 2010101463337A CN 201010146333 A CN201010146333 A CN 201010146333A CN 102219749 B CN102219749 B CN 102219749B
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张凯毅
洪赟飞
龚汉芳
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Abstract

本发明提供了一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯进行缩合反应，再经过脱去羟基的硅醚保护基、立体选择性还原、与2，2-二甲氧基丙烷反应、与N-甲基甲磺酰胺缩合、脱丙叉保护、水解酯基以及成盐等步骤得到瑞苏伐他汀钙。本发明制备方法的收率稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于实现工业化生产。

Description

一种制备瑞苏伐他汀钙的方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。
背景技术
瑞苏伐他汀钙的化学名为：(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙。化学结构式为：
Figure GSA00000085248500011
瑞苏伐他汀是由日本盐野义公司(大阪Shionogi公司)研制成功，转让给AstraZeneca公司开发并在全世界范围内上市。瑞苏伐他汀由于在药效和安全性方面均具有令人满意的临床结果，作为调血脂处方药物已被广泛使用。
瑞苏伐他汀钙的制备工艺有众多的文献和专利进行报道，如文献(Bioorganic & MedicinalChemistry.vol.5.NO.2.pp.437-444.1997，)报道的方法，先合成重要中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸甲酯，然后进行魏悌希反应，再经脱甲基叔丁基硅基保护，硼氢化钠还原，水解，成盐得到产物。又如CN：1742000，WO 2004/108691和WO2008/130678等有类似方法专利WO 2009/009153将侧链试剂换成了(R)-3-叔丁基二甲硅氧基-6-(二甲氧基氧代磷基)-5-氧代己酸甲酯，然后和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛进行了魏悌希-霍纳尔反应。
专利WO 2008/044243将瑞苏伐的母核做成了磷叶立德试剂，侧链做成了醛，然后进行魏悌希反应。
又有专利WO 2005/030758，WO 02098854和US 2005/0124641等报道，将侧链做成了朱莉娅烯烃化试剂，然后和4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛进行朱莉娅烯烃化反应，。
专利WO 2008044343将母核做成了朱莉娅烯烃化试剂，侧链做成醛，同样进行了朱莉娅烯烃化反应。
上述专利和文献，均是先将N-甲基甲磺酰胺和嘧啶环对接，然后再和瑞苏伐他汀的侧链对接。此系列方法存在所用试剂相对比较昂贵，反应条件相对比较苛刻等缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计易于操作，易于工业化生产的瑞苏伐他汀的制备方法。
本发明提供了一种瑞苏伐他汀钙的制备方法。
反应式如下：
Figure GSA00000085248500031
本发明方法包括下列步骤：
(1)4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2氯嘧啶-5-甲醛(化合物1)和(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基磷烯己酸酯(魏悌希试剂(化合物9))在有机溶剂中进行缩合反应，得到(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸酯(化合物2)；反应的溶剂选自甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、二氧六环中的一种或者多种任意比混合的溶剂，优选为乙腈和四氢呋喃；反应温度为60～120℃，优选为溶剂的回流温度；反应时间为5-20个小时，优选的反应时间为反应过程中原料(化合物1)的消失时间，原料(化合物1)和魏悌希试剂(化合物9)的反应摩尔比为1比0.5～3，优选为1比1～2，魏悌希试剂中的R为烷基或环烷基或者为苄基，其优选甲基、乙基或叔丁基。
(2)(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物2)在有机溶剂中，酸性条件下，脱去羟基的硅醚保护基，得到(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯(化合物3)，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂，酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸或磷酸中的一种或多种混合酸，酸的摩尔数为化合物1的1-5倍量，反应温度控制在10-25℃；
(3)在有机硼试剂存在下，(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物3)，在经过无水处理的有机溶剂中，还原剂存在下，立体选择性地还原得到(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(化合物4)；反应溶剂为无水处理的四氢呋喃/无水甲醇(v/v＝4∶1)的混合溶剂或者无水处理的四氢呋喃/无水乙醇(v/v＝4∶1)的混合溶剂；有机硼试剂选自三甲基硼、三乙基硼、二乙基甲氧基硼、三甲氧基硼或三乙氧基硼中的一种或多种，有机硼试剂的量为化合物3摩尔量的1.0-1.5倍，优选为1.0倍摩尔量；反应温度控制在0℃--80℃，优选为-40℃--60℃；还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂的量为化合物3的1.0-4.0倍摩尔量
(4)在酸的催化下，(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(化合物4)与1.0-5.0倍摩尔量的2，2-二甲氧基丙烷进行反应，得到(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物5)；2，2-二甲氧基丙烷既是反应溶剂也是反应试剂；酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸氢钾中的一种或多种，酸的用量为化合物4的0.01-0.1倍的摩尔量，反应温度控制在10-25℃反应；
(5)(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物5)和1.0-5.0倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺，在有机碱或无机碱存在下进行缩合反应，得到(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物6)，反应溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮；有机碱选自二异丙基乙基胺、N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]-十一碳-7-烯中的一种或多种；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；有机碱和无机碱的量为化合物5的1.0-5.0倍摩尔量，优选为1.0-2.0倍摩尔量；反应温度控制在60℃-120℃，优选为80℃-100℃；反应时间为5-20小时；
(6)在有机溶剂中，(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物6)在酸性条件下脱丙叉保护；然后，化合物7不经分离，在碱性条件下水解酯基，得到(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5二羟基-6-庚烯酸(化合物8)，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂；酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸或磷酸中的一种或多种混合酸；酸的量为化合物6的1.0-3.0倍摩尔量，优选为1.0-1.5倍摩尔量；碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物的一种或多种的任意比的混合物，碱的量为化合物6的2.0-6.0倍摩尔量，优选为2.0-3.0倍摩尔量；反应温度10℃-25℃，反应时间为4-8小时。；
(7)化合物8与无机钙盐成盐，得到目标产物瑞苏伐他汀钙；反应溶剂为水，无机钙盐选自氯化钙、乳酸钙；反应温度为10℃-25℃，反应时间为5.0-10.0小时。
本发明制备方法，各步收率稳定，试剂价格便宜，易于操作，宜于实现工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
(R，E)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物2)的制备。
反应式：
操作步骤：
1L单口瓶中，加20克化合物1，58克磷叶立德试剂和500mL无水乙腈，加热至回流反应20小时，TLC监测反应完全，30℃水浴旋蒸除去溶剂，残余物经两次20毫升石油醚洗，得28.8克化合物，直接用于下步反应，收率74.95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.01(6H，d)，0.78(6H，s)，1.26(6H，dd，J＝6.69Hz)，2.47(2H，m)，2.74(2H，dd，J＝6.02Hz)，3.3(1H，m)，3.65(3H，s)，4.58(1H，m)，6.19(1H，dd，J＝16.42Hz)，7.11(2H，m)，7.56(3H，m)。
MS(ESI)m/z：535(M+H)，557(M+Na)。
实施例2：
(R，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯(化合物3)的制备。
反应式：
Figure GSA00000085248500081
操作步骤：
500mL单口瓶中，加18克式2化合物，30mL四氢呋喃，90mL冰醋酸和30mL水，加热至40℃反应24小时，TLC监测反应完全，150毫升乙酸乙酯分三次萃取，油层合并，水洗涤，TLC监测，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得13.45克化合物3，可直接用于下步反应，收率95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.29(6H，dd，J＝6.7Hz)，2.52(2H，dd，J＝6.32Hz)，2.72(2H，m)，3.34(1H，m)，3.7(3H，s)，4.46(1H，m)，6.20(1H，dd，J＝16.42Hz)，7.09-7.15(2H，m)，7.53～7.60(3H，m)。
实施例3：
(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(化合物4)的制备。
反应式：
Figure GSA00000085248500091
操作步骤：
2000mL三口瓶中，氩气保护下，加24.2克式3化合物，650mL无水四氢呋喃，170mL无水甲醇，冷却至-50℃，加12.2克50％的二乙基甲氧基硼试剂，反应0.5小时，加2.67克硼氢化钠，控制温度在-40℃--60℃反应3小时，TLC监测反应完全，加33mL冰醋酸淬灭反应，用饱和碳酸钠水溶液调pH值至8左右，240毫升乙酸乙酯分三次萃取，油层合并，水洗涤，TLC监测，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得24克式4化合物，残余物可直接用于下步反应，收率98.70％。
1HNMR(300MHz，CDCl3：δ1.27(7H，m)，1.93(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝15.67，6.59Hz)，2.62(1H，dd，J＝15.7，6.69Hz)，3.32(1H，m)，3.70(3H，s)，4.39(1H，m)，4.50(1H，m)，5.50(1H，dd，J＝16.08，4.69Hz)，6.63(1H，dd，J＝16.07，1.61Hz)，7.08(2H，m)，7.59(2H，m)。
实施例4：
(3R，5S，E)-7-(2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物5)的制备。
反应式：
Figure GSA00000085248500101
操作步骤：
20克式4化合物溶于200mL2，2-二甲氧基丙烷中，加1.2克对甲苯磺酸，10-25℃反应过夜，TLC监测反应完全，30℃水浴旋蒸除去溶剂，残余物用100毫升乙酸乙酯溶解，50毫升水分三次洗，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，得20.8克式5化合物，可直接用于下步反应，收率95.0％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16(14H，m)，2.36(1H，dd，J＝15.74，6.43Hz)，2.55(1H，dd，J＝15.69，6.75Hz)，3.34(1H，m)，3.68(3H，s)，4.36(2H，m)，5.49(1H，dd，J＝16.27，5.11Hz)，6.49(1H，dd，J＝16.26Hz)，7.08(2H，m)，7.58(2H，m)。
实施例5：
(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸甲酯(化合物6)的制备。
反应式：
Figure GSA00000085248500111
操作步骤：
7.5克式5化合物溶于100mL无水二甲亚砜中，加5.3克N-甲基甲磺酰胺，2.7克无水碳酸钾，90～100℃反应10小时，TLC监测反应完全，120毫升乙酸乙酯分三次萃取，油层合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃水浴旋蒸除去溶剂，残余物经无水甲醇20毫升重结晶，得4.28克式6化合物，收率49.30％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.16(14H，m)，2.27(1H，dd，J＝15.33，6.35Hz)，2.43(1H，dd，J＝15.34，6.82Hz)，3.34(1H，m)，3.50(3H，s)，3.55(3H，s)，3.68(3H，s)，4.42(2H，m)，4.40(2H，m)，5.45(1H，dd，J＝16.24，5.15Hz)，6.50(1H，dd，J＝16.26Hz)，7.06(2H，m)，7.63(2H，m)。
实施例6：
(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5二羟基-6-庚烯酸(化合物8)的制备。
反应式：
Figure GSA00000085248500121
操作步骤：
2.0克式6化合物溶于20mL四氢呋喃中，加5mL2mol/L的HCl水溶液，10-25℃反应过夜，TLC监测反应至式6化合物消失，冰水浴冷至0-5℃，滴加8.8ml 2mol/L氢氧化锂水溶液，加2mL甲醇，控温在10-25℃反应，TLC监测至式7化合物消失，30℃减压蒸除四氢呋喃和甲醇，加20mL水稀释，20mL乙醚萃取，水相冰水浴冷却至0-5℃，用2mol/L的HCl水溶液调pH至3.0～4.0，3×20mL乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃减压蒸除溶剂，得(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5二羟基-6-庚烯酸1.71克，收率95.10％。
实施例7，
成钙盐反应：
反应式：
Figure GSA00000085248500131
操作步骤：
将实施例6所得化合物1.71克溶于3.6mL1mol/L的NaOH水溶液，加5mL去离子水，加400mg无水氯化钙，室温10-25℃，反应5小时，过滤，少量去离子水洗涤，控温50℃，抽真空(5毫米汞柱)烘干，得1.60克产品，收率90％。

Claims (12)

1.一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
反应式如下：
Figure FSB00001039496700011
反应式中的R为烷基、环烷基或苄基；
(1)化合物1和化合物9在有机溶剂中进行缩合反应，得到化合物2；
(2)化合物2在有机溶剂中，酸性条件下，脱去羟基的硅醚保护基，得到化合物3；
(3)在有机硼试剂存在下，化合物3在无水处理的有机溶剂中，还原剂存在下，立体选择性地还原得到化合物4；
(4)在酸的催化下，化合物4与1.0-5.0倍摩尔量的2，2-二甲氧基丙烷进行反应，得到化合物5；
(5)在溶剂中，化合物5和1.0-5.0倍摩尔量的N-甲基甲磺酰胺在有机碱和无机碱存在下进行缩合反应，得到化合物6；
(6)在有机溶剂中，化合物6在酸性条件下，脱丙叉保护；然后，化合物7不经分离，在碱性条件下水解酯基，得到(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-3，5二羟基-6-庚烯酸化合物8；
(7)化合物8与无机钙盐成盐，得到瑞苏伐他汀钙。
2.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)反应的溶剂选自甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、正己烷、二氧六环中的一种或者多种混合的溶剂；反应温度为60～120℃；反应时间为5-20个小时；化合物1和化合物9的反应摩尔比为1比0.5～3。
3.根据权利要求2所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)反应的溶剂选自乙腈或四氢呋喃；反应温度为溶剂的回流温度；化合物1和化合物9的反应摩尔比为1比1～2；化合物9中的R为甲基、乙基或叔丁基。
4.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸或磷酸中的一种或多种混合酸，酸的摩尔数为化合物2的1-5倍量，反应温度控制在10-25℃。
5.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)反应溶剂为无水四氢呋喃/无水甲醇v/v＝4∶1的混合溶剂或无水四氢呋喃/无水乙醇v/v＝4∶1的混合溶剂；所述的有机硼试剂选自三甲基硼、三乙基硼、二乙基甲氧基硼、三甲氧基硼或三乙氧基硼中的一种或多种，有机硼试剂的量为化合物3的摩尔量的1.0-1.5倍；反应温度控制在0℃--80℃；所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂的量为化合物3的1-4倍摩尔量。
6.根据权利要求5所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)有机硼试剂的量为化合物3的摩尔量的1.0倍摩尔量；反应温度控制在-40℃--60℃。
7.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应溶剂即为反应试剂2，2-二甲氧基丙烷；所述的酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸氢钾中的一种或多种，酸的用量为化合物4的0.01-0.1倍的摩尔量，反应温度控制在10-25℃反应。
8.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)的反应溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的有机碱选自二异丙基乙基胺、N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂环[5，4，0]-十一碳-7-烯中的一种或多种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种；有机碱或无机碱的量为化合物5的1.0-5.0倍摩尔量；反应温度控制在60℃-120℃；反应时间为5-20小时。
9.根据权利要求8所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)有机碱或无机碱的量为化合物5的1.0-2.0倍摩尔量；反应温度控制在80℃-100℃。
10.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种混合溶剂；所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸或磷酸中的一种或多种混合酸；酸的量为化合物6的1.0-3.0倍摩尔量；所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或氧化物中的一种或多种的混合物，碱的量为化合物6的2.0-6.0倍摩尔量；反应温度10℃-25℃，反应时间为4-8小时。
11.根据权利要求10所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)酸的量为化合物6的1.0-1.5倍摩尔量；所述碱的量为化合物6的2.0-3.0倍摩尔量。
12.根据权利要求1所述的一种瑞苏伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)的溶剂为水；所述的无机钙盐选自氯化钙或乳酸钙；反应温度为10℃-25℃，反应时间为5.0-10.0小时。
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