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CN102215819B - 具有相对低的离子强度的药物组合物 - Google Patents

具有相对低的离子强度的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及提供药物组合物，例如多剂量眼用组合物。该组合物具有足够的抗微生物活性以满足美国和/或欧洲对防腐效力的要求。该组合物具有相对低的离子强度来帮助保持这种效力。

Description

具有相对低的离子强度的药物组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求根据35U.S.C.§119的于2008年9月3日提交的美国临时专利申请No.61/093,900的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。
发明的技术领域
本发明涉及具有相对低的离子强度的药物组合物，该相对低的离子强度引起组合物防腐的改善。更特别的是，本发明涉及眼用、耳用或鼻用的药物组合物(例如多剂量水性眼用组合物)，其被配制成包含防腐剂、治疗剂或两者皆有以及相对低浓度的离子型溶质。
发明背景
本发明涉及药物组合物、特别是眼用组合物，其被配制为具有足够的抗微生物活性，以满足美国药典(“USP”)和其它国家的类似准则的防腐效力要求。实现防腐的能力是基于一种或多种抗微生物剂或防腐剂和相对低量的离子型溶质的独特组合。
许多药物组合物需要是无菌的(即基本上不含细菌、真菌和其它病原性微生物)。此类组合物的实例包括：注射至人或其它哺乳动物体内的溶液剂和混悬剂；局部应用于伤口、擦伤、烧伤、疹、外科切口或其它皮肤受损病症的乳膏剂、洗剂、溶液剂或其它制剂；以及多种类型的直接应用于眼(例如人工泪液、灌洗液和药品)或应用于与眼接触的装置(例如隐形眼镜)的组合物。
上述类型的组合物可以通过本领域技术人员众所周知的方法在无菌条件下制备。但是，一旦打开产品包装，内含的组合物即暴露在空气和其它可能的微生物污染源(例如人类患者的手)中，产品的无菌性可能受到影响。此类产品典型地被患者多次应用，并且因此经常被认为具有“多剂量”的性质。
由于多剂量产品频繁、重复地暴露于微生物污染风险下，需要应用某种方法来防止污染的发生。所用的方法可以是：(i)防止组合物中微生物增殖的化学试剂，其在本文中称为“抗微生物防腐剂”；或(ii)预防或减少微生物到达容器内的药物组合物的风险的包装系统。
现有的多剂量组合物通常含有一种或多种抗微生物防腐剂，以防止细菌、真菌和其它微生物的增殖。目前已知有很多不同的防腐剂，并且选择特别的组合物需要的一种或多种防腐剂可能是困难的并且可能涉及多个竞争因素。
作为一个实例，通常需要应用较低浓度的防腐剂以将可能由一种(或多种)防腐剂引起的任何毒性最小化，但是，为了获得更好的防腐效力，通常需要更高浓度的防腐剂。作为另外的或可选择的实例，某些防腐剂显示出或多或少的效力，这取决于条件(例如pH、张力等)或特别的药物组合物中存在的成分。
由于这些竞争因素和/或困难，希望提供药物组合物，特别是眼用、耳用和/或鼻用的药物组合物(例如水溶液剂、混悬剂或凝胶剂)，其促进那些组合物中一种或多种防腐剂的效力。
发明概述
因此，本发明公开了包含抗微生物防腐剂和水的药物组合物。抗微生物防腐剂典型地受离子强度的显著影响，并且优选选自山梨酸化合物(sorbate)、非聚合的二季铵化合物或其组合。该组合物典型地是水性的并且组合物的离子强度典型地小于0.20、更优选小于0.12并且甚至更优选小于0.08mol×L-1。当存在非聚合的二季铵化合物时，其是典型地包含磷酸基团的非聚合的二季铵化合物。本发明的组合物作为多剂量组合物也是非常理想的。
该组合物优选包含治疗剂。在一个实施方案中，治疗剂是更易溶的，并且在较低pH水平时可能实质上是更易溶的。在该实施方案中，组合物的pH典型地小于7.0、更典型地小于6.0、甚至更典型地小于5.5并且仍然更典型地小于5.2。此类治疗剂的一个实例是坦度螺酮。
发明详述
本发明旨在提供含有一种或多种抗微生物防腐剂的防腐药物组合物，其中一种或多种防腐剂的防腐效力受离子强度的显著影响。因此，通过将组合物配制成低离子强度来保持或加强一种或多种防腐剂的效力。该组合物还典型地包含一种或多种治疗剂或成分和/或干扰多种常规防腐剂的防腐效力的组合物的条件。
除非另有说明，否则成分的百分数用重量体积百分数(w/v％)表示。
将本发明的药物组合物配制成整体上保持为低离子强度。这通过将离子型成分或溶质的数目和/或浓度维持在相对低的水平来实现。此类离子型成分的实例包括离子型盐，例如氯化钠(NaCl)。离子型溶质的进一步的实例包括氯化钾、氯化镁和氯化钙。
本文所用的离子强度被定义为药物组合物(优选水性组合物)的特性，其表示为组合物中离子之间的平均静电作用。离子强度为将每种离子的重量摩尔浓度(每单位质量的溶剂中物质的量)乘以其化合价的平方得到的总和的一半。组合物的离子强度I是溶液中存在的所有离子浓度的函数，并且其通过以下等式表示：
I = 1 2 Σ C i z i 2
其中Ci是组合物中离子的摩尔浓度(mol×L-1)，z是离子的电荷数，并且对组合物中的所有离子(i)求和。对于电解质例如氯化钠而言，由于氯化钠的电荷数为1，其离子强度等于浓度的一半，而对于MgSO4而言，由于MgSO4的电荷数是2，其离子强度是其浓度4倍的一半。因此，与单价类相比，多价离子对组合物中离子强度的贡献更大。
组合物的成分可以分为离子型和非离子型组分。离子型组分是在组合物中离解成离子形式的那些，并且非离子型组分是不离解的那些。然后，离子强度可以根据以上提供的等式确定。已经发现，组合物中防腐剂浓度和离子强度之间的关系是决定防腐效力的重要因素。当受离子强度影响的防腐剂浓度增加时，组合物满足USP防腐效力要求的能力也典型地增加，但是，保持此类效力所需的相对高浓度的受离子强度影响的防腐剂典型地是不希望的。
通常，本发明组合物的离子强度优选小于0.20、更典型地小于0.12并且甚至更特别的是小于0.08mol×L-1。但是，对于特别的组合物而言，本文提供了更特别的离子强度标准。
典型的是，抗微生物防腐剂的全部、至少一部分或至少大部分(例如至少50％、70％、90％或以上)由一种或多种防腐剂形成，其中那些防腐剂的防腐效力受组合物的离子强度的显著影响。本文所用的术语“受离子强度的显著影响”在应用于本发明组合物的防腐剂时，表示包含此类防腐剂并且通过了如下所述的美国药典或欧洲药典B的组合物中氯化钠增加0.4w/v％，将导致组合物在24小时对选自金黄色葡萄球菌(S.Aureus)、绿脓杆菌(P.Aerugin.)、大肠杆菌(E.Coli)、白色念珠菌(C.Albican)和黑曲霉(A.Niger)中的至少一类并且更优选至少两类不能达到那些相同的标准。对于本发明而言，特别优选的受离子强度显著影响的防腐剂包括山梨酸化合物、二季铵化合物或其组合。
二季铵化合物在性质上典型地是非聚合的并且是两性的。另外，在优选的实施方案中，二季铵化合物包含磷酸基团并且含有磷酸官能团。特别优选的是式(I)的二季铵化合物。式(I)如下：
其中：
R1和R3是(C1-C6)-烷基；
R2选自氢和任选被NHC(＝O)-(CH2)10CH3或NHC(＝O)-(CH2)12CH3取代的(C1-C16)-烷基；
R4选自氢和CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-，其中R1、R2和R3如上定义；
X是卤素；
Y选自OH、O-(C1-C10)-烷基和O-(C1-C10)-链烯基；并且
M选自钠和钾。
除非另有说明，否则以上以及全文中对R1、R2、R3、R4、X、Y和M取代基的定义应当理解为具有以下含义：
术语“链烯基”包括具有1至30个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，所述的链任选被一个或多个杂原子间隔。链氢可以被其它基团例如卤素、-CF3、-NO2、-NH2、-CN、-OCH3、-C6H5、-O-C6H5O-烷基、-O-C6H5O-链烯基、p-NHC(＝O)-C6H5-NHC(＝O)-CH3、-CH＝NH、-NHC(＝O)-Ph和-SH取代。优选的直链或支链链烯基包括烯丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基或十六碳烯基。
术语“烷基”包括饱和的并且具有1至30个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。所述烷基可以被一个或多个杂原子例如氧、氮或硫间隔，并且可以被其它基团例如卤素、-CF3、-NO2、-NH2、-CN、-OCH3、-C6H5、-O-C6H5O-烷基、-O-C6H5O-链烯基、p-NHC(＝O)-C6H5-NHC(＝O)-CH3、-CH＝NH、-NHC(＝O)-Ph和-SH取代。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基或十六烷基。
术语“卤素”表示卤族的元素。优选的卤素基团包括氟、氯、溴或碘。
合成的二季铵化合物的独特的分子排列(即其中磷酸基团通过取代的-丙烯基与季铵官能团连接，并且季铵官能团进一步与至少一个长烃链连接)是其具有高水溶性的原因。特别的是，烃链的长度和离子型官能团被认为是保持本文所述应用中分子溶解度和效力的重要因素。
优选的式(I)化合物是其中R1和R3是甲基；R2选自(CH2)11CH3、(CH2)3-NHC(＝O)-(CH2)10CH3和(CH2)3-NHC(＝O)-(CH2)12CH3；R4是CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-，其中R1、R2和R3如上定义；X是氯；Y是OH；并且M是钠的那些化合物。最优选的化合物在下表中确定：
Figure BDA0000048689610000061
式(I)化合物可以根据已知方法(参见例如美国专利No.5,286,719、5,648,348和5,650,402)合成，和/或从商业来源购买，例如Uniquema(CowickHall，Snaith，Goole East Yorkshire，DN149AA)。式(I)化合物在2008年5月16日提交的美国专利申请12/122,197中有进一步讨论，其标题为“Phospholipid Compositions for Contact Lens Care and Preservation ofPharmaceutical Compositions(用于隐形眼镜护理的磷脂组合物和药物组合物的防腐)”，将其并入本文作为参考用于所有目的。一个特别优选的式(I)化合物是椰油二氯化铵磷酸钠(sodium coco diammonium chloridephosphate，SCDCP)。
正如所建议的，受离子强度显著影响的其它优选的防腐剂是山梨酸化合物。本文所用的术语“山梨酸化合物”应当表示山梨酸、山梨酸的盐、山梨酸衍生物和其它可药用的山梨酸化合物或其组合。最适合的是：山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙、山梨酸镁、山梨酸锰以及其它此类山梨酸盐。
典型的是，药物组合物包含至少0.0001％、更典型地至少0.0009％并且甚至更典型地至少0.003％的受离子强度显著影响的防腐剂。药物组合物还典型地包含小于1.0％、更典型地小于0.1％并且甚至更典型地小于0.03％的受离子强度显著影响的防腐剂。这些浓度在受离子强度显著影响的防腐剂选自山梨酸化合物、合成的二季铵(例如非聚合的二季铵磷酸化合物)或其组合的情况下是特别优选的。
还已经得出了与离子强度相关的特别的防腐剂的非常优选的浓度范围。当山梨酸化合物的浓度为约0.01至约0.2w/v％时，组合物的离子强度优选小于约0.07mol/L并且优选约0.01mol/L至约0.05mol/L。当非聚合的二季铵磷酸化合物(例如SCDCP)的浓度为约0.01至0.1％时，组合物的离子强度优选小于约0.165mol/L并且优选约0.1mol/L至约0.15mol/L。当非聚合的二季铵磷酸化合物(例如SCDCP)的浓度为约0.005至0.01w/v％时，组合物的离子强度优选小于约0.125mol/L并且优选约0.07mol/L至约0.1mol/L。当非聚合的二季铵磷酸化合物(例如SCDCP)的浓度为约0.0025至0.004w/v％时，组合物的离子强度优选小于约0.09mol/L并且优选约0.01mol/L至约0.07mol/L。当然，除非另有特别说明，这些范围仅仅是指导性的，并且更高或更低的范围在本发明的范围内均可应用。
通常，本发明的组合物(即包含至少一种受离子强度显著影响的防腐剂的组合物)可用于多种应用，例如隐形眼镜护理组合物或药物组合物。但是，有利的是，本发明的组合物特别适用于眼用、耳用或鼻用药物组合物(特别是眼用组合物)，其包含难以用常规防腐剂防腐的治疗剂。另外或可选择的是，本发明的组合物可以部分或完全避免虽然仍潜在有效、但是由于例如毒性和/或不舒适的问题而也不希望的常规防腐剂。
因此，山梨酸化合物和二季铵化合物可以代替本领域技术人员已知的常规抗微生物剂来用作本发明组合物的抗微生物防腐剂，所述的常规抗微生物剂例如苯扎氯铵或Polyquad-1。更特别的是，本发明的药物组合物可以防腐并且完全不含或不含任何防腐量的常规抗微生物防腐剂，例如苯扎氯铵、苯扎溴铵、聚季铵盐-1、氯己定、三氯叔丁醇、西吡氯铵、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、二氧化氯和N，N-二氯牛磺酸。但是，式(I)化合物还可以与常规防腐剂成分组合应用以进一步增加本发明组合物的抗微生物活性或防腐效力。另外，如以下实施例所示，此类常规防腐剂还可以得益于组合物的较低的离子强度。
得益于在本发明药物组合物中递送的治疗剂是那些自身抑制常规防腐剂防腐效力的活性剂和/或在抑制常规防腐剂的防腐效力的条件下递送最好的活性剂。特别重要的是在较低pH值下显著更易溶的活性剂。在该较低pH值下，许多常规防腐剂、特别是聚季铵盐-1的效力可能会降低。但是，本文讨论的活性剂(即受离子强度显著影响的活性剂)，特别是山梨酸化合物、二季铵化合物(例如SCDCP)或二者，只要组合物整体的离子强度保持相对低，就能够在该较低pH值下保留它们的防腐效力。因此，在本发明某个实施方案中，本发明组合物的pH典型地小于7.0、更典型地小于6.0并且甚至可能小于5.5或甚至5.2。
通常，大多数适合的治疗剂可以包含在本发明组合物中。但是，可以包含在本发明组合物中并且在较低pH值下表现出较高溶解度的治疗剂包括但不限于伊曼斯汀(emadastine)、奥洛他定(olapatadine)或其任何组合等。本发明特别感兴趣的治疗剂是受体激动剂。本发明特别优选的药物组合物包含5-羟色胺5HT1A受体激动剂并且更特别地包含坦度螺酮，本文所用的坦度螺酮包括坦度螺酮和坦度螺酮的任何可药用盐或其它形式。这些特别优选的组合物对于局部治疗老年性黄斑变性(AMD)和AMD相关疾病、例如湿性AMD继发的地图状萎缩(geographic atrophy)是特别希望的。
应当注意的是，在较低pH值水平下更易溶的治疗剂通常是离子型的并且可以显著增加整个组合物的离子强度的活性剂。取决于其电离度、盐的类型和抗衡离子，治疗剂可能会赋予组合物至少10％、30％或甚至至少40％的离子强度。
取决于所存在的活性剂，治疗剂可以以多种浓度存在于药物组合物中。通常，治疗剂占组合物的约0.01％至约5.0％之间。对于5HT1A受体激动剂、特别是坦度螺酮，浓度典型地为组合物的至少0.3％、更典型地至少0.8％、仍然更典型地至少1.2％并且甚至可能至少1.75％并且还典型地不大于5.0％、更典型地不大于3.3％并且甚至更典型地不大于2.0％。
本发明的组合物可以配制成水性或非水性溶液剂，但优选水性的。另外，组合物可以配制成混悬剂、凝胶剂、乳剂和本领域技术人员已知的其它剂型。
本发明的眼用、耳用和鼻用组合物将配制成与用组合物处理的眼、耳、鼻和/或隐形眼镜相容。本发明眼用组合物优选的重量克分子渗透浓度范围是150至350毫渗分子每千克(mOsm/kg)。特别优选的范围是200至300mOsm/kg，并且最优选的重量克分子渗透浓度是约290mOsm/kg。本发明眼用组合物的pH范围可以是约4.5至约9.0，但是，如本文详述的，可以优选相对低的pH。因此，通常要求眼用、耳用和鼻用制剂是等张的或接近等张的，制剂的张力可以用适合的非离子型张力剂调节，其包括但不限于丙二醇、甘油、甘露醇和山梨醇。
本发明特别涉及提供具有足够抗微生物活性的眼用、耳用或鼻用组合物，以使组合物满足美国药典的防腐效力要求以及水性药物组合物的其它防腐效力标准。
下表中给出了美国和其它国家/地区的多剂量药物(例如眼用)溶液剂的防腐效力标准：
防腐效力试验(“PET”)标准
(相对于时间的微生物接种物的对数级下降)
1欧洲药典中有两个防腐效力标准“A”和“B”。
上述美国药典27所确定的标准基本上与美国药典之前版本所述的要求一致，特别是美国药典24、美国药典25和美国药典26。
下文实施例所述的抗微生物防腐效力是按照美国药典24版(USP)的1A类产品所述的方法，采用生物挑战试验(organism challenge test)测定的。样品用已知水平的一种或多种下述菌种接种：革兰氏阳性的营养菌(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 6538)、革兰氏阴性的营养菌(绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 9027和大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 8739)、酵母(白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231)和霉菌(黑曲霉(Aspergillus niger)ATCC 16404)。随后在特定的间隔取样，以确定所述抗微生物防腐系统能否杀灭或抑制特意引入该制剂的微生物的增殖。抗微生物活性的速率或水平决定了其是否符合所述类别的制剂的美国药典的防腐效力标准。
美国1A类产品的防腐标准，以生物群体的对数减少表示
Figure BDA0000048689610000111
NI＝在该时间点或任何后续时间点取样没有增加
NA＝所适用的标准(例如美国药典、欧洲药典B)中非必须的时间点
NR＝没有生物体恢复
如上所示，美国药典27的抗微生物效力试验要求含有IA类产品的组合物具有足够的抗细菌活性，其使最初约105-106的细菌接种物历经7天下降1个对数(即微生物群体减少90％)，并且历经14天下降3个对数(即微生物群体减少99.9％)，并且要求微生物群体历经14天不能有任何增加。对于真菌，美国药典标准要求组合物历经整个28天试验期使起始接种物的群体维持在停滞状态(即没有生长)。IA类产品为注射剂或其它非肠道制剂，包括乳剂、耳用产品、无菌鼻用产品以及眼用产品，其用水性基质或载体制备。
计算微生物群体的误差界限通常为+/-0.5个对数是可接受的。因此，本文所用的有关上述美国药典标准的术语“停滞”表示与起始群体相比，起始群体增加不能大于0.5个对数级。
实施例
下表A提供了适合于本发明眼用组合物的示例性优选的制剂的示例性成分的列表，以及那些成分所希望的重量/体积百分数。
表A
Figure BDA0000048689610000121
对于示例性目的，表B提供了一种根据本发明的可能制剂，并且计算了该制剂的离子强度。
表B
  成分   量(％w/v)
  坦度螺酮HCl   1.5
  山梨酸   0.4
  丙二醇   0.9
  氯化钠   0.1
  盐酸   适量至pH 5.0-7.0
  氢氧化钠   适量至pH 5.0-7.0
  纯化水   适量至100
表B中制剂(用1.5％坦度螺酮作为游离碱)的计算的离子强度为0.07mol/L，其中坦度螺酮盐酸盐贡献了0.04mol/L，并且氯化钠贡献了约0.03mol/L。
在考虑本文公开的本发明的说明书和实施的基础上，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。应当了解，本发明的说明书和实施例仅仅是示例性的，本发明的真正范围和主旨由以下权利要求及其等同内容来说明。
以下实施例用来进一步说明本发明所选择的实施方案。这些实施例中所示的制剂是应用眼用药物组合物领域普通技术人员众所周知的方法制备的。
提供实施例A-U的制剂以说明本发明的要求。实施例说明了本发明的药物组合物的抗微生物活性和/或防腐效力，该药物组合物具有低的离子强度、低的pH和受离子强度影响的防腐剂或其任何组合。实施例还说明了某些常规防腐剂如何受离子强度影响。实施例A-U中成分的百分数是重量/体积百分数。
实施例A至E
表C提供了制剂A至E以及与这些制剂相关的数据。
含有山梨酸的坦度螺酮眼用制剂的防腐效力
试验结果-离子强度的影响
表C
Figure BDA0000048689610000131
Figure BDA0000048689610000141
D：未继续，因为这些制剂不满足24小时EPB的要求。
NA：不可应用，因为这些是PET屏蔽(至多7天)
a计划通过EPB
上表C的结果证明了含有山梨酸作为防腐剂的坦度螺酮眼用制剂的防腐性，并且还证明了离子强度对防腐性的影响。这些实施例表明防腐效力部分取决于所存在的山梨酸的浓度和组合物的离子强度。因此，含有0.2％山梨酸的制剂D的防腐性计划通过欧洲药典B，而含有0.1％山梨酸的制剂E计划不能通过欧洲药典B。由于离子型溶质增加(＞0.1％氯化钠)使得制剂的离子强度增加，防腐效力降低。例如，制剂B和A证明了当山梨酸的浓度固定在0.2％时，由于氯化钠的浓度量增加，离子强度增加(对于制剂D和C)，从而防腐效力降低。
实施例F至K
下表D说明了离子强度对苯扎氯铵(BAC)和Polyquad防腐制剂(即制剂F至K)的影响：
表D
Figure BDA0000048689610000151
Figure BDA0000048689610000161
可以看出，钠离子的增加对含有0.002％BAC的制剂(制剂F、G和H)有负影响，特别是对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。含有0.8％氯化钠的制剂H具有最高的离子强度并且未通过PET试验，并且还观察到绿脓杆菌的再生。对于基于Polyquad的制剂(制剂I、J、K)，离子强度似乎有影响，特别是对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和白色念珠菌。
实施例L至P
下表E说明了离子强度对氯化锌制剂(即制剂L至P)的影响：
表E
Figure BDA0000048689610000162
Figure BDA0000048689610000171
可以看出，在氯化锌防腐制剂中，钠离子对防腐有作用，特别是对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。随着制剂中钠离子的增多，防腐效力降低。含有0.6％钠离子的制剂P与没有任何钠离子的制剂L相比要差。
实施例Q至U
下表F说明了离子强度对SCDCP制剂(即制剂Q至U)的影响：
表F
Figure BDA0000048689610000182
可以看出，Ca++对SCDCP防腐制剂的防腐效力具有很大的影响。这对于绿脓杆菌、大肠杆菌和黑曲霉十分明显。Na+也对SCDCP防腐制剂显示出显著的影响。这对于所有五种生物体都是明显的。

Claims (18)

1.药物组合物，该药物组合物包含：
如果组合物的离子强度增加即显示出防腐效力降低的抗微生物防腐剂，其中防腐剂选自山梨酸或山梨酸的盐；和
水；
其中组合物的离子强度小于0.08mol×L-1。
2.权利要求1的组合物，其进一步包含治疗剂。
3.权利要求2的组合物，其中治疗剂在pH降低时更易溶。
4.权利要求3的组合物，其中治疗剂是坦度螺酮。
5.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中pH小于7.0。
6.权利要求5的组合物，其中pH小于6.0。
7.权利要求6的组合物，其中pH小于5.5。
8.权利要求1-4、6和7中任意一项的组合物，其中组合物是眼用、耳用或鼻用组合物。
9.权利要求5的组合物，其中组合物是眼用、耳用或鼻用组合物。
10.权利要求8的组合物，其中组合物是眼用组合物。
11.权利要求9的组合物，其中组合物是眼用组合物。
12.权利要求1-4、6、7和9-11中任意一项的组合物，其中组合物的离子强度被保持足够低以使得组合物满足美国药典、欧洲药典A、欧洲药典B或其任何组合。
13.权利要求5的组合物，其中组合物的离子强度被保持足够低以使得组合物满足美国药典、欧洲药典A、欧洲药典B或其任何组合。
14.权利要求8的组合物，其中组合物的离子强度被保持足够低以使得组合物满足美国药典、欧洲药典A、欧洲药典B或其任何组合。
15.权利要求1-4、6、7、9-11、13和14中任意一项的组合物，其中组合物不含任何防腐有效量的聚合的季铵化合物或苯扎氯铵。
16.权利要求5的组合物，其中组合物不含任何防腐有效量的聚合的季铵化合物或苯扎氯铵。
17.权利要求8的组合物，其中组合物不含任何防腐有效量的聚合的季铵化合物或苯扎氯铵。
18.权利要求12的组合物，其中组合物不含任何防腐有效量的聚合的季铵化合物或苯扎氯铵。
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