CN102202656A

CN102202656A - 治疗和预防cns障碍的胃滞留药用组合物

Info

Publication number: CN102202656A
Application number: CN2009801413422A
Authority: CN
Inventors: S·Y·E·候
Original assignee: Depomed Inc
Current assignee: Assertio Therapeutics Inc
Priority date: 2008-08-15
Filing date: 2009-08-14
Publication date: 2011-09-28
Also published as: US20170143654A1; CA2733787A1; KR20110055604A; US9161911B2; US20100040689A1; EP2326310A1; BRPI0917444A2; US9937142B2; ES2740360T3; MX2011001639A; MX340249B; AU2009281752B2; KR101687781B1; US9566258B2; EP2326310B1; JP2012500221A; AU2009281752A1; CA2733787C; WO2010019915A1; US20150374653A1

Abstract

本公开涉及改善、预防和治疗中枢神经系统(CNS)障碍的方法和组合物。本发明的目的是治疗患有、容易患或诊断有CNS障碍的受试者，特别是治疗患有与神经递质系统功能障碍有关的障碍的患者。

Description

治疗和预防CNS障碍的胃滞留药用组合物

相关申请的交叉参考

本申请遵照35U.S.C.119(e)要求2008年12月12日提交的美国临时申请号61/122,276和2008年8月15日提交的美国临时申请号61/089,339的优先权，其全部内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本公开涉及可用于改善、预防和治疗中枢神经系统(CNS)障碍的胃滞留药用组合物和相关方法。所述发明的目的在于治疗患有、容易患或诊断有CNS障碍的患者，特别是治疗患有与神经递质系统功能障碍有关的障碍的患者，所述障碍包括例如神经变性疾病包括早老性痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆和帕金森综合征包括帕金森病，及其它CNS障碍包括注意力缺陷障碍、精神分裂症和Tourette综合征。

背景

CNS障碍是一种神经障碍。CNS障碍可以为药物诱发，可归因于遗传倾向、感染或创伤，或者可能病因未明。CNS障碍包括神经精神障碍、神经疾病和精神疾病，包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。有几种CNS障碍的临床表现归因于CNS功能障碍(即由不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性质和/或神经递质与神经递质受体之间不适当的相互作用引起的障碍)。几种CNS障碍可归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏和/或5-羟色胺能缺乏。相对常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早发型阿尔茨海默病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、帕金森综合征包括帕金森病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂症、注意力缺陷障碍、焦虑症、读写障碍、精神分裂症和Tourette综合征。

帕金森病(PD)是使人虚弱无力的神经变性疾病，目前病因未明，以震颤和肌强直为特征。该病的特征似乎涉及多巴胺能(即分泌多巴胺)神经元的变性。已观察到该病的一种症状是同时丢失与此类多巴胺能神经元相关的烟碱受体，据信可调节多巴胺分泌的过程。见Rinne，et al.，Brain Res.，Vol.54，pp.167-170(1991)和Clark，et al.，Br.J.Pharm.，Vol.85，pp.827-835(1985)。也已提出烟碱可改善PD的症状。见Smith et al.，Rev.Neurosci.，Vol.3(1)，pp.25-43(1982)。

左旋多巴与卡比多巴的组合被认为可以最有效地治疗帕金森病的症状(The Medical Letter，35：31-34)，1993)。对于经受帕金森病折磨和/或诊断有帕金森病的受试者，基准治疗通常是口服给予含左旋多巴和卡比多巴组合的剂型。左旋多巴是多巴胺的前体但与多巴胺不同，能够跨过血脑屏障。但是，在外周血系统中和跨过血脑屏障之前，左旋多巴脱羧为多巴胺。卡比多巴抑制左旋多巴快速外周脱羧为多巴胺。不需要高剂量左旋多巴，这将导致不良事件即副作用，特别是在肠粘膜及其它外周组织中因左旋多巴转化释放入循环内的多巴胺导致的恶心。目前，市场上的口服左旋多巴/卡比多巴组合药品包括即时释放片剂如Sinemet和Atamet

和延长释放片剂如Sinemet

CR和同类产品。对于那些摄取组合片剂时需要附加卡比多巴的患者，卡比多巴也可作为单成分片剂。

每天给予3或4次即时释放左旋多巴/卡比多巴片剂，每天给予2至3次延长释放产品。最近，在欧洲和加拿大可购买到通过在胃部的手术开口以控制速率将左旋多巴和卡比多巴注入十二指肠内的外泵(Duodopa

Solvay Pharmaceuticals，Germany)。

已知在帕金森病中受累神经元以脉冲方式暴露于外源性多巴胺，如将即时释放形式的左旋多巴口服给予帕金森患者，最终在2至3年后，导致出现“开-关”现象，即每次给药后活动度改善几小时，但在给药间隔结束时恢复僵硬和运动不能。更频繁地给药将改善这种现象，但当左旋多巴水平变高时将发生运动障碍、过度和异常的不自主运动。也已知当以恒定速率通过IV注射维持左旋多巴水平不变时，减少开-关现象和运动障碍。这也通过频繁地再分每天口服剂量模拟，如每2小时而不是4或6小时。后者理论上可用口服延长释放剂型实现。但是，左旋多巴独特的口服吸收特征在获得口服延长/控制释放剂型方面存在问题，该剂型在延长时间段内以相对恒定的速率递送药物以获得相对恒定的左旋多巴血浆水平。

因为左旋多巴通过芳族氨基酸的主动转运机制只在近端小肠吸收，这限制从胃快速排空进入肠内的常规口服控制释放剂型的性能。如果与通过小肠的通行时间相比释放持续时间长，约2至3小时，则大部分药物没有递送至近端小肠的吸收部位，不吸收。因此，为了不丧失生物利用度，在小肠中的释放持续时间必须相对短。

这是SINEMETCR的情况，在约2.5小时内完全体外释放(溶出度仪1，桨式，pH 1)。较长的制剂释放持续时间导致较低的左旋多巴生物利用度。即使这样，SINEMET

CR生物利用度只是即时释放片剂SINEMET的70-75％。与食物一起给药增加生物利用度，主要因为胃排空减慢。尽管FDA推荐每天2至3次给予药物，在实际临床实践中，一些患者可能需要每天4至6次给予药物。

十二指肠输液泵可按照恒定速率将左旋多巴和卡比多巴直接递送至肠的吸收部位从而解决以上问题。但这样治疗既不方便开始(手术插入输液管)也不方便维持(创伤和设备护理)。

因此，在本领域非常需要通过在延长时间段内以相对恒定的速率延长/控制释放左旋多巴和卡比多巴以获得相对恒定的血浆水平，有效和方便地帮助治疗和预防运动障碍如帕金森病的药用组合物。其中，本公开满足这些需要。

从以下说明、附图、实施例和权利要求将清楚本方法的其它实施方案、组合物等。正如可从上述和以下说明中理解，本文描述的各种和每种特征，和两种或多种此类特征的各种和每种组合，包括在本公开的范围内，前提是包含在此类组合中的特征不互相矛盾。此外，本发明的任何实施方案可明确地排除任何特征或特征的组合。本发明的其它方面和优点在以下说明和权利要求中列出，特别是结合附属实施例和附图考虑时。

简述

下文描述和解释的以下方面及其实施方案用于例示性和举例说明，并非限制范围。

一方面胃滞留(“GR”)剂型包含用于口服给予患有运动障碍的受试者如人类患者的治疗有效量的左旋多巴和卡比多巴的剂型。

在一个实施方案中，剂型包含第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴。在另一个实施方案中，第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴分散在聚合物基质中。在另一个实施方案中，聚合物基质包含至少一种亲水聚合物。在还有另一个实施方案中，聚合物基质在吸入流体后膨胀为足够以进餐模式(fed mode)在受试者胃中胃滞留的大小。

在一个实施方案中，GR剂型是呈延长释放(“ER”)剂型的包含第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴的单层或单块剂型。在另一个实施方案中，GR剂型具有约400mg-约900mg，或者约500mg-约800mg总重量。在另一个实施方案中，GR剂型具有约400mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg或900mg总重量。

在一个实施方案中，第一剂量左旋多巴为约100mg-约500mg或约200mg-约300mg。在另一个实施方案中，第一剂量左旋多巴为约250mg-约350mg或约200mg-约300mg。在还有另一个实施方案中，第一剂量左旋多巴为约125mg、150mg、175mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。

在一个实施方案中，第一剂量卡比多巴为约25mg-约125mg或约50mg-约75mg。在另一个实施方案中，第一剂量左旋多巴为约60mg-约90mg或约50mg-约75mg。在还有另一个实施方案中，第一剂量左旋多巴为约30mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg或130mg。

在一个实施方案中，第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率为约10∶1-约1∶10。在另一个实施方案中，比率为10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1或2∶1。

在一个实施方案中，剂型还包含抗氧化剂。在另一个实施方案中，抗氧化剂选自生育酚、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯(BHT)、柠檬酸、盐酸半胱氨酸、丁羟茴醚、抗坏血酸和抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、生育酚和焦亚硫酸钠。在还有另一个实施方案中，抗氧化剂的剂量wt％(重量百分数)大约为0.01wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.5wt％、0.75wt％、1wt％、2wt％、3wt％或4wt％。

在一个实施方案中，至少一种亲水聚合物包含一种或多种不同亲水聚合物的混合物。在另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物选自聚(氧乙烯)(PEO)，其中PEO具有约300,000道尔顿-约2,000,000Da(道尔顿)的分子量。在另一个实施方案中，PEO具有约900,000道尔顿-约4,000,000道尔顿的分子量。在还有另一个实施方案中，PEO的分子量具有约600,000Da、900,000Da、1,000,000Da、2,000,000Da、4,000,000Da、5,000,000Da、7,000,000Da、9,000,000Da、10,000,000Da或12,000,000Da的分子量。

在一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约15wt％-约70wt％的量存在于剂型中。在另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约15wt％-约65wt％的量存在于剂型中。在还有另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约20wt％-约60wt％的量存在于剂型中。在还有另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约30wt％-约50wt％的量存在于剂型中。在还有另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％，、45wt％、50wt％、55wt％或60wt％存在于剂型中。

在一个实施方案中，GR剂型还包含粘合剂。在另一个实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基纤维素(HPC)。在还有另一个实施方案中，GR剂型包含以约0.1wt％-约20wt％的量或以约2wt％-约15wt％的量，或者以约2wt％-约8wt％的量存在的粘合剂。在还有另一个实施方案中，GR剂型包含以约1.0wt％、1.1wt％、1.2wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2.0wt％、2.5wt％、3.0wt％、3.5wt％、4.0wt％、4.5wt％、5.0wt％、5.5wt％、6.0wt％、6.5wt％、7.0wt％、7.5wt％或8.0wt％ER部份的量存在的粘合剂。

在一个实施方案中，GR剂型还包含填充剂。在另一个实施方案中，填充剂是微晶纤维素(MCC)和/或甘露醇。在另一个实施方案中，GR剂型包含约35wt％-约85wt％、约45wt％-约75wt％、约50wt％-约65wt％填充剂。在另一个实施方案中，GR剂型包含以约45wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、55wt％、60wt％、65wt％、68wt％、68wt％、70wt％、71wt％、72wt％、75wt％、80wt％或85wt％剂型的量存在的填充剂。

在一个实施方案中，剂型的ER部份还包含润滑剂。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在另一个实施方案中，剂型的ER部份包含以约0.5％-约5.0％的量存在的润滑剂。在还有另一个实施方案中，剂型的ER部份包含以约0.1wt％、0.5wt％、0.75wt％、1.0wt％、1.5wt％、1.75wt％、1.80wt％、1.85wt％、1.90wt％或2.0wt％ER部份的量存在的润滑剂。

在一个实施方案中，剂型的ER部份包含着色剂。在另一个实施方案中，着色剂存在的量为约2.0-5.0wt％剂型ER部份。在还有另一个实施方案中，着色剂存在的量为约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0wt％ER部份。

在一个实施方案中，剂型吸入流体，膨胀为吸入流体前剂型大小约110％-约170％的大小。在另一个实施方案中，剂型膨胀至吸入流体前剂型大小约115％-约150％的大小。在还有另一个实施方案中，剂型吸入流体，在给药30分钟内或流体开始吸入剂型约30分内膨胀至吸入流体前剂型大小约110％-约170％、约115％-约165％、约120％-约150％、约125％-约140％的大小。

在一个实施方案中，在剂型膨胀后剂型开始侵蚀。在另一个实施方案中，剂型侵蚀以致在给药后前30分钟后或者在流体开始吸入剂型前30分钟后剂型的大小开始减小。

在另一个实施方案中，将剂型给予受试者后，剂型将药物递送至上胃肠道至少约3-约8小时，包括胃和小肠。在另一个实施方案中，剂型将药物递送至上胃肠道至少4小时，至少6小时或至少8小时。在又一个实施方案中，剂型将药物递送至上胃肠道至少约6小时-约8小时。在又一个实施方案中，剂型将药物递送至上胃肠道至少约3、4、5、6、7或8小时。

在一个实施方案中，经过约6-12小时、约8-10小时或者约7-9小时，剂型释放基本所有第一剂量左旋多巴和基本所有第一剂量卡比多巴。在另一个实施方案中，经过约6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或13小时，剂型释放基本所有第一剂量左旋多巴和基本所有第一剂量卡比多巴。在还有另一个实施方案中，在口服给予剂型后约6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或13小时的时间段，剂型释放至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴。

在一个实施方案中，在体外溶出试验中，在溶出试验开始约1小时内，剂型释放约15％-约50％第一剂量左旋多巴和约15％-约50％第一剂量卡比多巴。在另一个实施方案中，在体外溶出试验中，在溶出试验开始约1小时内，剂型释放约20％-约40％第一剂量左旋多巴和约20％-约40％第一剂量卡比多巴。

在一些实施方案中，剂型提供体外溶出曲线，其中各自对于第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴，给药后约1-2小时约40％-约50％第一剂量保留在剂型中。在一个实施方案中，在约第一小时内释放不超过30％第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴。在又一个实施方案中，在约第一小时内释放不超过40％第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴。在另一个实施方案中，在约4小时内释放不超过85％第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴。在另一个实施方案中，在约4小时后释放不小于50％。在还有另一个实施方案中，在约6小时后释放不小于60％。

在一个实施方案中体外溶出试验是在含有0.1N HCl的水介质中在37℃进行的I型USP溶出试验。在另一个实施方案中，I型USP溶出试验以150rpm的速度运行。

在一个实施方案中体外溶出试验是在含有0.1N HCl的水介质中在37℃进行的II型USP溶出试验。在另一个实施方案中，II型USP溶出试验以150rpm的速度运行。

在又一个实施方案中体外溶出试验是在含有0.1N HCl的水介质中在37℃进行的III型USP溶出试验。在另一个实施方案中，III型USP溶出试验以10dpm的速度运行。

在一个实施方案中，当将剂型以进餐模式口服给予受试者时，在受试者中产生血浆曲线，其中左旋多巴的血浆水平维持至少约6-约10小时，约8-约12小时，约6-约8小时，或约7-约9小时。

在一个实施方案中，当将剂型以进餐模式口服给予受试者时，导致12小时给药间隔的AUC为约300ng·小时/ml-约1500ng·小时/ml。在另一个实施方案中，12小时给药间隔的AUC为约400ng·小时/ml-约800ng·小时/ml。在还有另一个实施方案中，12小时给药间隔的AUC为约500ng·小时/ml-约700ng·小时/ml。

在一个实施方案中，12小时给药间隔期间C_max与C_min的比率为约3-5。在另一个实施方案中，比率大于1但小于约20，或者大于1但小于或等于约4。在还有另一个实施方案中，比率为约1-约4。

另一方面，剂型还包含存在于即时释放(“IR”)部份中的第二剂量左旋多巴和第二剂量卡比多巴。

在一个实施方案中，GR剂型包含含有第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴的ER部份，和含有第二剂量左旋多巴和第二剂量卡比多巴的IR部份。在另一个实施方案中，GR剂型是双层片剂，其中第一层是ER部份，第二层是IR部份。在还有另一个实施方案中，GR剂型是包含ER部份和IR部份的胶囊剂。

在一个实施方案中，第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率为约10∶1-约1∶10。在另一个实施方案中，比率为约10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1或2∶1。

在一个实施方案中，ER部份中第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率低于IR部份中第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率。在另一个实施方案中，ER部份中第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率为约3∶1，IR部份中第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率为4∶1。在又一个实施方案中，ER部份中第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率为约3∶1，IR部份中第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率为约5∶1。

在一个实施方案中，ER部份中第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率大于IR部份中第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率。在另一个实施方案中，ER部份中第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率为约4∶1，IR部份中第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率为约3∶1。在又一个实施方案中，ER部份中第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率为4∶1，IR部份中第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率为2∶1。

在一个实施方案中，第二剂量左旋多巴为约50mg-约150mg或约20mg-约100mg。在另一个实施方案中，第二剂量左旋多巴为约75mg-约125mg或约40mg-约70mg。在还有另一个实施方案中，第二剂量左旋多巴为约40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或125mg。

在一个实施方案中，第二剂量卡比多巴为约15mg-约50mg或约5mg-约25mg。在另一个实施方案中，第二剂量左旋多巴为约25mg-约40mg或约15mg-约25mg。在还有另一个实施方案中，第二剂量左旋多巴为约30mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg或130mg。

在一个实施方案中，ER部份包含约300mg左旋多巴和约75mg卡比多巴，IR部份包含约100mg左旋多巴和约35mg卡比多巴。在另一个实施方案中，ER部份包含约240mg左旋多巴和约60mg卡比多巴，IR部份包含约60mg左旋多巴和IR部份包含约20mg卡比多巴。

在一个实施方案中，在口服给药后约1-约5分钟或者约2-约4分钟内，从IR部份释放基本所有第二剂量左旋多巴和第二剂量卡比多巴。在另一个实施方案中，在口服给药后约2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟或8分钟内从IR部份释放基本所有第二剂量左旋多巴和第二剂量卡比多巴。

在还有另一个实施方案中，剂型的IR部份还包含粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素。在另一个实施方案中，粘合剂在剂型IR部份中存在的量为约4.5wt％、5.0wt％、5.5wt％、6.0wt％、6.5wt％、7.0wt％、7.5wt％、8.0wt％、8.5wt％、9.0wt％、9.5wt％或10.0wt％IR部份。

在一个实施方案中，剂型的IR部份还包含填充剂。在另一个实施方案中，填充剂是微晶纤维素(MCC)和/或甘露醇。在另一个实施方案中，剂型的IR部份包含约35wt％-约85wt％、约45wt％-约75wt％、约50wt％-约65wt％填充剂。在另一个实施方案中，剂型的IR部份包含以约45wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、55wt％、60wt％、65wt％、68wt％、68wt％、70wt％、71wt％、72wt％、75wt％、80wt％或85wt％剂型的量存在的填充剂。

在一个实施方案中，剂型的IR部份包含着色剂。在另一个实施方案中，着色剂存在的量为约2.0-5.0wt％剂型IR部份。在还有另一个实施方案中，着色剂存在的量为约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0wt％IR部份。

在一些实施方案中，双层片剂的脆碎度不大于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.7％或1.0％。

在一些实施方案中，双层片剂的硬度为至少约10千克力(也称为kilopons)(kp)。在一些实施方案中，片剂的硬度为约9kp-约25kp，或约12kp-约20kp。在其它实施方案中，片剂的硬度为约11、12、13、14、15或16kp。

在一些实施方案中，片剂的含量均匀度为约85-约115重量百分数或约90-约110重量百分数，或为约95-约105重量百分数。在其它实施方案中，含量均匀度具有等于或小于约3.5％、3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.0％或0.5％的相对标准差(RSD)。

在一个实施方案中，IR部份还包含选自生育酚、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯(BHT)、柠檬酸、盐酸半胱氨酸、丁羟茴醚、抗坏血酸和抗坏血酸钠和焦亚硫酸钠的抗氧化剂。在还有另一个实施方案中，抗氧化剂存在的剂量wt％(重量百分数)为约0.01wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.5wt％、0.75wt％、1wt％、2wt％、3wt％或4wt％。

另一方面，提供包含左旋多巴和卡比多巴的药用或胃滞留口服剂型，其中在24小时内2次(b.i.d.或每天2次)或者在24小时内3次(t.i.d.或每天3次)将制剂给予哺乳动物。

在一个实施方案中，包含ER部份和IR部份的剂型在受试者中产生含有快速起始血浆水平的血浆曲线，其中在口服给予剂型后小于约0.5小时、1小时、1.5小时或2小时内血浆中存在治疗有效量的左旋多巴，随后的延长的左旋多巴血浆水平，持续至少约6-约10小时或约8-约12小时。在一个实施方案中，在给予口服剂型约12小时内，延长的左旋多巴血浆水平维持在不小于95％、90％、85％、80％、75％或70％所得C_max的水平。在另一个实施方案中，在口服给予剂型后延长的左旋多巴血浆水平维持约6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或13小时。

还提供治疗患有运动障碍的受试者的方法，包括给予治疗有效量的任何一种本文所述剂型或药用制剂。

在一个实施方案中，受试者患有运动障碍，包括但不限于帕金森病、不宁腿综合征(RLS)、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、Wilson病、Tourette综合征、癫痫、迟发性运动障碍，和各种慢性震颤、抽搐和肌张力异常。

在一个实施方案中是通过给予提供即时释放和持续释放的左旋多巴和卡比多巴的剂型治疗帕金森病(PD)的方法。

在一个实施方案中，将包含左旋多巴、卡比多巴和可膨胀聚合物的胃滞留剂型给予患有或诊断有运动障碍的受试者。在另一个实施方案中，胃滞留剂型包含如上所述ER部份。在还有另一个实施方案中，胃滞留剂型还包含如上所述IR部份。

在一个实施方案中，胃滞留剂型包含约300mg左旋多巴和约80mg卡比多巴。在另一个实施方案中，胃滞留剂型包含约400mg左旋多巴和约110mg卡比多巴。

在一个实施方案中，将胃滞留剂型以进餐模式给予受试者。在另一个实施方案中，在24小时期间2次用餐时将剂型给予受试者。在一些实施方案中，在24小时期间3次用餐时将剂型给予受试者。

还提供制备包含分散在ER聚合物基质中的第一剂量左旋多巴、第一剂量卡比多巴的药用或胃滞留剂型的方法，所述聚合物基质包含聚合物，在吸入流体后膨胀为足够以进餐模式在上胃肠道中胃滞留的大小。

在一些实施方案中，方法包括将包含左旋多巴、卡比多巴和粘合剂的第一混合物湿法制粒以制备第一制粒混合物。在另一个实施方案中，湿法制粒包括将溶于水中的粘合剂溶液喷在左旋多巴颗粒上。在又一个实施方案中，将第一制粒混合物的颗粒与聚合物和一种或多种赋形剂共混以形成剂型的ER部份。

在一些实施方案中，与第一制粒混合物共混的一种或多种赋形剂选自填充剂、润滑剂和着色剂。

在其它实施方案中，湿法制粒是流床制粒法。在其它实施方案中，湿法制粒是高剪切制粒法。

在又一个实施方案中，方法包括将剂型的ER部份压成片剂。

在一些实施方案中，剂型ER部份的湿法制粒制备松密度为约0.30-0.40克/毫升(g/ml)的颗粒。其它方面，湿法制粒制备振实密度为约0.35g/ml-约0.45g/ml的颗粒。在其它实施方案中，湿法制粒制备颗粒，其中至少约50％颗粒具有大于250μ的大小。在还有其它实施方案中，湿法制粒制备颗粒，其中约20％-约30％颗粒具有大于约150μ且小于约250μ的大小。

在一个实施方案中，制备包含左旋多巴和卡比多巴的药用和/或胃滞留口服剂型的方法还包括将包含左旋多巴、卡比多巴和粘合剂的第二混合物湿法制粒以形成第二制粒混合物。在又一个实施方案中，将第二制粒混合物与一种或多种赋形剂共混以制备剂型的IR部份。在还有又一个实施方案中，将IR部份与剂型的ER部份压缩以制备双层片剂。

在又一个实施方案中，通过流床制粒完成第二混合物的湿法制粒。在其它实施方案中，通过高剪切制粒法完成第二混合物的湿法制粒。

从以下说明、附图、实施例和权利要求将清楚本方法的其它实施方案、组合物等。正如可从上述和以下说明中理解，本文描述的各种和每种特征，和两种或多种此类特征的各种和每种组合，包括在本公开的范围内，前提是包含在此类组合中的特征不互相矛盾。此外，任何实施方案或方面可明确地排除任何特征或特征的组合。其它方面和实施方案在以下说明和权利要求中列出，特别是结合附属实施例和附图考虑时。

在上述任何一种方法中，一个实施方案是包含一定剂量加巴喷丁和亲水可膨胀聚合物的胃滞留剂型，其中给药后剂型膨胀至以进餐模式滞留在胃内的大小。

除了上文描述的例示性方面和实施方案以外，从以下说明、附图、实施例和权利要求中将清楚本方法的其它实施方案、组合物等。正如可从上述和以下说明中理解，本文描述的各种和每种特征，和两种或多种此类特征的各种和每种组合，包括在本公开的范围内，前提是包含在此类组合中的特征不互相矛盾。此外，本发明的任何实施方案可明确地排除任何特征或特征的组合。

附图简述

图1显示在37.0±0.5℃用III型USP溶出度仪测定从LC4SL剂型释放左旋多巴的体外释放曲线。

图2显示在37.0±0.5℃用III型USP溶出度仪测定从LC4SL剂型释放卡比多巴的体外释放曲线。

图3显示在37.0±0.5℃用III型USP溶出度仪测定从LC4SL、LC6SL、LC6BL、Mylan和Sinemet CR剂型释放左旋多巴的体外释放曲线。

图4显示从LC4SL、LC6SL、LC6BL和SINEMETCR剂型释放左旋多巴的累积释放曲线。

图5显示给予5只犬的LC4SL、LC6SL、LC6BL和SINEMETCR剂型的平均左旋多巴血浆浓度时间曲线。

图6A-E显示各自给予5只犬后LC4SL、LC6SL、LC6BL和SINEMETCR剂型各左旋多巴血浆浓度时间曲线。

图7A-B显示在人受试者中测定LC4SL、LC6BL和Mylan剂型的左旋多巴(图7A)和卡比多巴(图7B)的血浆浓度时间曲线。

图6A-E显示各自给予5只犬后LC4SL、LC6SL、LC6BL和SINEMET

CR剂型各左旋多巴血浆浓度时间曲线。

图8A-E显示用体内吸收曲线作为时间函数绘制的体外释放曲线。

详述

现在将在下文更全面地描述本发明。但是，本发明可通过许多不同的形式实施，不应视为限于本文列出的实施方案；更确切地说，提供这些实施方案以便本公开将彻底和完全，将向本领域技术人员全面表达本发明的范围。

本文引用的所有出版物、专利和专利申请，无论在上文或下文，通过引用完全结合到本文中。

定义

在描述和要求本主题时，将根据下文描述的定义使用以下术语。

用于本说明书和附属权利要求时，单数形式″一″和″该″包括复数所指物，除非上下文另外明确提示；因此，例如，提到“活性剂”或“药学活性剂”包括单种活性剂以及组合的两种或多种不同的活性剂，提到“聚合物”包括两种或多种聚合物的混合物以及单种聚合物等。

用于本文时，短语“例如”、“比方说”、“比如”和“包括”意指引入实例以举例说明更一般主题。提供这些实例只是为了帮助理解本公开，并非以任何方式限制。

术语“约”，特别是参考指定量时，指包括加或减5％的偏差。

在适用的情况下，可用于本文所述剂型的化合物包括采用任何一种其药学上可接受形式的本文提到的那些化合物，包括本文所述化合物的异构体如非对映体和对映体、盐、溶剂化物和多形体，以及外消旋混合物和纯异构体。

术语“控制释放”预计指其中并非即时释放药物的任何剂型，即对于“控制释放”制剂，口服给药并不引起药物即时释放入吸收池内。该术语与“非即时释放”可互换适用，定义可见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20^th edition(Lippincott Williams & Wilkins，2000)。控制释放剂型的实例包括“延迟释放”、“持续释放”、“延长释放”和“调节释放”剂型。但是一般来讲，术语“控制释放”用于本文包括任何非即时释放制剂。

术语“有效量”或“治疗有效量”指药物或药学活性剂提供所需作用且无毒性作用的量。药物的“有效”量在不同个体之间可不同，取决于个体的年龄、重量、一般状况及其它因素，或者取决于正在治疗的病症或疾病的类型和严重度。可由本领域技术人员用常规实验确定任何个体的合适“有效”量。药物的“有效量”可指有效治疗或有效预防或者两者均可的量。

用“药学上可接受的”，例如描述“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的酸加成盐”，指并非在生物学上或其它方面不理想的材料，即该材料可掺入给予患者的药用组合物内，不产生任何不理想的生物学作用或者与将其包含在内的组合物的其它组分以有害的方式相互作用。术语“药学活性”(或只是“活性”)如在“药学活性”衍生物中，指具有与母化合物和/或药物相同类型和大致相等程度的药学活性的衍生物。当术语“药学上可接受的”用于指活性剂的衍生物(如盐)时，应理解该化合物也具有药学活性。当术语“药学上可接受的”用于指赋形剂时，暗指赋形剂符合毒理学和制造检验所需的标准或者在由FDA或可与其相比的部门制定的Inactive Ingredient Guide上。

术语“药物”、“活性剂”、“治疗剂”和/或“药学活性剂”在本文可互换使用，指适合口服给药并具有有益的生物学作用，优选治疗或预防疾病或异常生理状态的治疗作用的任何化学化合物、复合物或组合物。该术语还包括本文特别提到的那些活性剂的药学上可接受的、药理学上具有活性的衍生物，包括但不限于盐、酯、氨化物、前药、活性代谢物、类似物等。当使用术语“活性剂”、“药学活性剂”和“药物”时，或者当特别指定具体活性剂时，应理解申请人的意思是包括活性剂本身以及药学上可接受的、药学活性盐、酯、氨化物、前药、代谢物、类似物等。

术语“剂型”指用于给予患者的药物的物理制剂。剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、薄膜衣片、液体、糖浆剂、洗剂、锭剂、气雾剂、贴剂、灌肠剂、油剂、软膏剂、糊剂、重新配制的粉剂、囊剂、溶液、海绵和湿巾。在本发明的上下文中，包含左旋多巴/卡比多巴制剂的剂型将通常以片剂或胶囊剂的形式给予患者，但液体制剂也包括在本发明内。

术语“剂量单位”指给予患者的剂型的单一单位。通常将剂量单位配制为包含一定量的药物，单次给予剂量单位的药物后将充分实现治疗作用，但其中剂型的大小是有争议的，可能需要不止一个剂量单位实现所需治疗作用。例如，药物的单一剂量单位通常是一片、一胶囊或一匙液体。可能需要不止一个剂量单位给予足够药物以实现治疗作用，其中药物的量导致对剂型大小的物理约束。

“总日剂量”是在一个24小时期间给予患者的药物总量，无论方案是否要求每天1次、每天2次或每天3次给予药物。因此，对于指定24小时期间将药物的总量合计以确定在指定那天将给予患者多少总的药物。但是，应理解将给予具体患者的药物量将根据需要治疗的患者的症状程度、患者对左旋多巴和/或卡比多巴或一般药物的耐受性、患者的大小和本领域技术人员必须考虑的各种其它因素而改变。

术语“不对称剂量”指在24小时期间给予不止一种不相等剂量的具体药物。例如，在24小时期间给予具体药物的两种不对称剂量。给予不对称剂量通常为早上小剂量和晚上相应较大的剂量。

“递增(Titration)”是逐渐增加给予患者的药物日总量的过程。“递增”通过逐渐增量的连续的日剂量让患者的身体习惯于较高剂量，保证患者做好对后续较高剂量药物的准备。

“递减(Weaning)”，也称为“渐减(tapering)”是将患者正在接受的日总剂量从维持量减小至较小剂量的过程。当患者经历较少需要治疗的症状或者主治医生想测试患者是否可减小维持剂量时出现“递减”。递减是递增的有效反面，通过将日维持剂量连续减小至较低水平出现。递减可下降至0mg药物，取决于患者是否确实准备好完全停止使用药物。

“维持”是在治疗时患者需要达到和维持症状缓解所需水平的剂量。通常将维持剂量递增并维持指定时间段。如上文讨论，也可通过递减减小维持剂量。如本领域技术人员已知，设定的维持剂量应使药物的任何副作用降至最小。

“延迟释放”剂型是一类调节释放剂型，其中在口服给药后药物释放延迟有限的时间，其后不妨碍药物的释放。延迟释放剂型通常用于保护对酸敏感的药物免受胃的低pH或者适当靶向GI道用于局部作用，同时使系统暴露降至最小。肠溶衣通常用于制造延迟释放剂型。

术语“持续释放”和“延长释放”在本文可互换使用，指在延长时间段内逐渐释放药物的剂型。关于延长释放剂型，从剂型释放药物的速率降低，以便维持药物的治疗活性更长的时间段或者减少与药物的具体给药有关的任何毒性作用。延长释放剂型具有为患者提供允许较不频繁地给药从而提高顺应性的给药方案的优点。延长释放剂型还可减少与一些药物有关的峰相关副作用，可在给药期间自始至终维持治疗浓度从而避免在给药之间出现不足够的治疗血浆浓度期。

术语“调节释放”指既包括延迟也包括延长释放药物产物的剂型。本领域技术人员已知延迟、延长和调节释放剂型的制备，包括用产生剂型所需活性剂释放曲线的必需赋形剂或赋形剂组合配制剂型。

本文描述的“胃滞留”口服剂型是一种延长释放剂型类型。胃滞留剂型有利于递送药物，减少下GI道的吸收，或者局部治疗胃或上GI道的疾病。例如，在本发明胃滞留口服剂型的某些实施方案中，剂型在胃腔中膨胀，以进餐模式在患者的胃腔中滞留，以便释放药物加强治疗作用。见Hou et al.，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.20(6)：459-497(2003)。

术语“半衰期”是药代动力学术语，用于表示消除50％体内药物残余量需要的时间长度。

术语“AUC”(即“曲线下面积”、“浓度曲线下面积”或“浓度-时间曲线下面积”)是药代动力学术语，指根据频繁间隔取样的个体或汇集的个体血浆浓度的图表测量生物利用度或药物吸收程度的方法；AUC与患者血浆中未改变药物的总量成正比。例如，AUC：剂量图表的线性曲线(即上行直线)表示药物缓慢释放入血流中，为患者提供稳定量的药物；如果AUC：剂量是线性关系，这通常代表将药物最佳递送至患者血流中。相反，非线性AUC：剂量曲线表示快速释放药物以致一些药物不吸收，或者药物在进入血流之前代谢。

术语“C_max”(即“最大浓度”)是药代动力学术语，用于表示具体药物在患者血浆中的峰浓度。

术语“T_max”(即“最大浓度的时间”或“C_max的时间”)是药代动力学术语，用于表示在药物给药的时间过程中观察到C_max的时间。正如预期，将包含即时释放和胃滞留组分的剂型将具有高于即时释放剂型C_max、但低于单纯胃滞留剂型T_max的T_max。

关于患者的障碍或不需要的生理学事件，“预防”特别指抑制或明显减少与障碍有关的症状和/或症状的潜在病因的发生。

“治疗(treating)”、“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”指减轻严重度和/或减少症状的频率、消除症状和/或潜在病因、预防症状和/或其潜在病因的发生，和改善或补救伤害。

术语“可溶性”用于本文指水溶性(在20℃水中测量)大于10％、优选大于20％重量的药物。术语“微溶性”和“略溶性”指水溶性(在20℃测量)为2％-10％重量的药物，而水溶性在0.001％-小于2％重量的药物称为“基本不溶性”。

术语“亲水的”和“疏水的”通常根据分配系数P限定，该系数是化合物在有机相与在水相中平衡浓度的比率。亲水化合物具有小于1.0的P值，通常小于约0.5，其中P是化合物在辛醇与在水中的分配系数，而疏水化合物将通常具有大于约1.0的P，通常大于约5.0。本文的聚合物载体是亲水的，因此与例如存在于人体内的水性流体可相容。

术语“聚合物”用于本文指包含多个共价连接的单体单元的分子，包括分枝、树枝状和星状聚合物以及线性聚合物。该术语还包括均聚物和共聚物，如无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及非交联聚合物和轻度至中度至基本交联的聚合物，以及两种或多种互相渗透交联的网络。

术语“小泡”用于本文指可包含或由脂样或水性材料或两者组成的小的(如0.01-1.0mm)、通常呈球形的结构。合适的小泡包括但不限于脂质体、纳米微粒和由氨基酸组成的微球。虽然小泡通常与膜结合，但它们不一定需要与膜结合，在本发明的上下文中，术语“小泡”包括膜结合和非膜结合结构。

术语“可膨胀的”和“可生物侵蚀的”(或只是“可侵蚀的”)用于指用于本剂型的聚合物，“可膨胀的”聚合物是能够吸收水从而在物理上膨胀的聚合物，聚合物可膨胀的程度由分子量或交联度(对于交联聚合物)决定，“可生物侵蚀的”或“可侵蚀的”聚合物指在水性流体中缓慢溶解和/或逐渐水解，和/或链本身在物理上松解或经历化学降解从而在胃或GI道内移动的聚合物。

药物“释放率”用于本文指每单位时间从剂型或药用组合物释放的药物量，如每小时释放的毫克药物(mg/hr)。通常将药物剂型的药物释放率测量为体外溶出速率，即在合适条件下和在合适流体中测量每单位时间从剂型或药用组合物释放的药物量。本文要求保护的溶出试验具体结果在II型USP仪中对剂型或药用组合物进行，所述剂型或药用组合物浸在900ml pH 6.8的模拟肠液(SIF)中，在37℃恒温水浴中平衡。测试合适等份的释放率溶液以确定从剂型或药用组合物释放的药物量。例如，可将药物测定或注入层析系统中以量化在测试间隔释放的药物量。

体内“释放率”和体内“释放曲线”指口服给药的剂型，或者双层或多层片剂(当胃处于进餐模式时给药)的含活性剂层或者活性成分的含量减少至其原始大小或水平的0-10％、优选0-5％需要的时间，如可用NMR位移试剂或顺磁物质、不透射线的物质或标记物，或者放射性标记视觉观察，或者在数学上确定，如通过其血浆浓度曲线反褶积。

术语“进餐模式”用于本文指通常因胃内存在食物而在患者中诱发的状态，食物产生两种信号，据说一种因胃扩张产生，另一种是基于胃内食物的化学信号。已确定一旦诱发进餐模式，较大颗粒比较小颗粒在胃内滞留更长时间；因此，进餐模式通常因胃内存在食物而在患者中诱发。进餐模式由摄入食物后进入胃内的营养物质启动。启动伴随上GI道动力模式快速和深远的改变，历时30秒至1分钟。几乎同时观察到沿GI道所有部位的改变，发生在胃内容物到达远端小肠之前。一旦建立进餐模式，胃每分钟产生3-4次连续和规则的收缩，类似于禁食模式但振幅约为一半。幽门部份开放，产生筛分作用，其中液体和小颗粒连续从胃流入肠内，而大小大于幽门口的不消化颗粒缩回(retropelled)和滞留在胃内。这种筛分作用由此导致胃滞留大小超过约1cm的颗粒约4-6小时。

术语“受试者”、“个体”或“患者”在本文可互换使用，指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于人。

术语“脆碎度”用于本文指其中片剂将断裂或破裂的容易程度。脆碎度试验是本领域技术人员已知的标准试验。在标准化条件下测量脆碎度，将一定数目的片剂称重(通常为20片片剂或更少)，置于旋转的Plexiglas鼓中，通过径向杠杆在反复旋转过程中将其升高，然后落下约8英寸。在反复旋转(通常以25rpm旋转100次)后，将片剂再称重，计算刮擦或破碎制剂的百分数。本发明片剂的脆碎度优选约0％-3％，约1％或更小的数值视为大多数药物和食物片剂可接受。特别优选接近0％的脆碎度。

术语“振实密度”或“振实的密度”用于本文指测量粉状物的密度。药用粉状物的振实密度用振实密度仪测定，将其设定为以固定冲击力和频率振实粉状物。通过振实数目的线性进程确定USP法的振实密度。

术语“松密度”用于本文指粉状物的性质，限定为许多材料颗粒的质量除以它们占据的总体积。总体积包括颗粒体积、颗粒间空隙体积和内孔体积。

术语“帽化”用于本文指片剂主体的顶或底冠的部份或完全分离。对于多层片剂，帽化指多层片剂内个别层的部份的分离。在给药之前多层片剂内各层的非预期分离在本文称为“分裂”。

术语“含量均匀度”用于本文指测试压缩片剂以评估微粉化或亚微米活性成分如何均匀地分散在粉状混合物中。含量均匀度用USP法(General Chapters，Uniformity of Dosage Forms)测量，除非另外说明。多个指5、10或更多片剂组合物。

本文提到的所有专利、专利申请和出版物通过引用完全结合到本文中。但是，当包含明确定义的专利、专利申请或出版物通过引用结合时，应理解那些明确定义适用于它们所存在的结合的专利、专利申请或出版物，不适用于本公开或其权利要求。

例示性剂型

本文描述包含分散在聚合物基质中的左旋多巴和卡比多巴的药用口服剂型，在口服给药后，所述聚合物基质在尺寸上无限制膨胀，吸入流体至足够以进餐模式在受试者胃中胃滞留的大小。控制释放口服剂型允许每天1次、2次或3次口服给药有效治疗，可用于治疗受试者的运动障碍。

左旋多巴，MSD，芳族氨基酸，是白色、结晶化合物，微溶于水，分子量为197.2。在化学上指定为(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸。它的经验式是C₃H₁₁NO₄，结构式是：

卡比多巴，MSD，芳族氨基酸脱羧酶抑制剂，是白色、结晶化合物，微溶于水，分子量为约244.3。在化学上指定为(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物。它的经验式是C₁₀H₁₄N₂O₄*H₂O，结构式是：

片剂含量以无水卡比多巴表示，其分子量为226.3。

已经惊奇地发现可将药学上可接受的胃滞留剂型配制用于在上胃肠道中释放左旋多巴和卡比多巴组合一段延长的时间，以便每天1次或2次口服给予剂型可有效地治疗运动障碍。

在一个实施方案中，第一剂量左旋多巴和卡比多巴存在于胃滞留延长释放剂型中，其中左旋多巴和卡比多巴分散在聚合物基质中，口服给药后，基质吸入流体在尺寸上无限制膨胀至足够以进餐模式在受试者胃中胃滞留的大小。此外，聚合物基质变滑，可抵抗蠕动并进一步促进胃滞留。在本文描述的剂型中，左旋多巴和卡比多巴至少部份通过侵蚀从剂型中释放。

在剂型中左旋多巴与卡比多巴的组合可改变，但在剂型中左旋多巴与卡比多巴的比率通常为约10∶1-约2∶1，优选约4∶1或约3∶1。而且，左旋多巴药物释放的速率可与卡比多巴成比例。释放速率可发生在3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小时或更久。

所得剂型具有在延长时间段如8小时、10小时或12小时维持血中左旋多巴和卡比多巴水平的意外性质，这可有效治疗CNS障碍包括运动障碍。

全剂量左旋多巴和卡比多巴将通常在延长时间段如约3小时-约12小时、优选约6小时-约8小时从剂型中释放，到达上胃肠(“GI”)道，允许药物连续流动至其中最佳吸收左旋多巴的小肠近端区域。

将本文公开的剂型设计为以进餐模式给予受试者，如将剂型设计为膨胀至足够大以致可以进餐模式滞留在胃内的大小。这样滞留允许活性剂延长释放入胃内。

在正常消化过程中，物质在胃中的通行受一种生理状态的延迟，该状态有不同的称呼，称为消化模式、餐后模式或“进餐模式”。在进餐模式之间，胃处于消化间期或“禁食”模式。两种模式的区别在于胃十二指肠运动活动的方式。

在禁食模式，胃表现称为消化间期移行性复合运动(″IMMC″)的周期性活动。这种活动发生4相：

I相，持续45-60分钟，最安静，胃很少收缩或不收缩；

II相，特征是以不规则间断方式发生的广泛收缩，振幅逐渐增加；

III相，由强烈爆发的胃和小肠蠕动波组成，持续约5-15分钟；和

IV相是活动减少的过渡期，持续直至下一周期开始。

所有4相的总周期时间为约90分钟。最大活动发生在III相，此时强大的蠕动波将吞咽的唾液、胃分泌物、食物颗粒和微粒碎片扫出胃，进入小肠和结肠。因此III相发挥肠管家的作用，为下一餐准备上胃肠道和预防细菌过度生长。

进餐模式由食物摄入后进入胃内的营养物质启动。启动伴随上胃肠道运动模式快速和深远的改变，历时30秒至1分钟。几乎同时观察到沿GI道所有部位的改变，发生在胃内容物到达远端小肠之前。一旦建立进餐模式，胃每分钟产生3-4次连续和规则的收缩，类似于禁食模式但振幅约为一半。幽门部份开放，产生筛分作用，其中液体和小颗粒连续从胃流入肠内，而大小大于幽门口的不消化颗粒缩回(retropelled)和滞留在胃内。这种筛分作用由此导致胃滞留大小超过约1cm的颗粒约4-6小时。

本文描述的胃滞留剂型通常包含至少一种亲水聚合物在水可膨胀聚合物基质中，所述基质具有至少一种药物分散其中。当至少一种药物分散其中的聚合物基质吸收水分时，导致基质膨胀，转而促进剂型滞留在受试者的上胃肠道(GI)中。此外，基质变滑，抵抗蠕动并进一步促进胃滞留。

关于本文所述剂型，通过延长释放层将药物释放入胃肠道的速率很大程度取决于聚合物基质膨胀的速率和程度。用于本发明剂型的聚合物不应以太快速率释放药物以致引起药物过量或快速进入和通过胃肠道，聚合物也不应释放药物太慢以致不能获得所需生物学作用。因此，确定允许药物释放速率实现左旋多巴和卡比多巴的必需药代动力学持续所需时间(如可用USP崩解试验或溶出试验测定)的聚合物用于本文所述剂型。

适合用于本文所述剂型的聚合物包括在吸收胃液后膨胀并经过几小时逐渐侵蚀的那些聚合物。在聚合物基质膨胀后，分散在基质中的可溶性药物将缓慢溶于渗透性流体中，扩散出基质。难溶性或略溶性药物主要通过聚合物基质的侵蚀释放。左旋多巴和卡比多巴都难溶于水性介质。在剂型表面与胃液接触后，同时启动侵蚀和膨胀过程。侵蚀反映聚合物的溶出超过聚合物凝胶-溶液界面，其中聚合物已变得充分稀释，可通过扩散或对流从剂型中转运。这也可取决于消化过程中胃肠道内存在的水力和机械力。虽然膨胀和侵蚀同时发生，本文优选药物释放应为侵蚀控制，意指应这样选择聚合物以便出现完全药物释放主要是侵蚀而并非膨胀和溶出的结果。但是，膨胀应当以足够快以便允许片剂滞留在胃内的速率发生。至少，对于可侵蚀的胃滞留剂型，应有延长期，在此期间剂型在其因侵蚀而减小之前维持其大小。而且，吸入流体以形成胃滞留、延长释放聚合物基质的聚合物是非毒性、在吸水后以尺寸无限制方式膨胀、持续释放至少一种掺入药物的任何聚合物。

适合用于本文的水可膨胀、可侵蚀聚合物是在与水接触后以尺寸无限制方式膨胀并随时间推移逐渐侵蚀的那些聚合物。此类聚合物的实例包括纤维素聚合物及其衍生物，包括但不限于羟基烷基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素；多糖及其衍生物；聚亚烷基氧化物，如聚乙二醇，特别是高分子量聚乙二醇；壳聚糖；聚(乙烯醇)；黄原胶；马来酸酐共聚物；聚(乙烯吡咯烷酮)；淀粉和淀粉基聚合物；麦芽糊精；聚(2-乙基-2-

唑啉)；聚(乙烯亚胺)；聚氨酯；水凝胶；交联聚丙烯酸；和上述任何组合或共混物。

其它实例是共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具体实例是PLURONIC

和TECTONIC

，是购自BASF Corporation，Chemicals Div.，Wyandotte，Mich.，USA的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。其它实例是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常称为″Super Slurper″，购自Illinois Corn Growers Association，Bloomington，Ill.，USA。

适合形成本文所述剂型胃滞留部份的优选可膨胀、可侵蚀亲水聚合物是聚(氧乙烯)、羟丙基甲基纤维素，和聚(氧乙烯)和羟丙基甲基纤维素的组合。聚(氧乙烯)用于本文指未被取代氧化乙烯的线性聚合物。聚(氧乙烯)聚合物的分子量可为约9×10⁵道尔顿-约8×10⁶道尔顿。优选分子量聚(氧乙烯)聚合物为约5×10⁶道尔顿，市售购自Dow ChemicalCompany(Midland，MI)，称为SENTRY

POLYOX

水溶性树脂，NF(National Formulary)级WSR Coagulant。在25℃聚合物的1％水溶液的粘度优选4500-7500厘泊。根据其粘度，一类优选烷基取代的纤维素包括在20℃2％水溶液的粘度为约100-约110,000厘泊的纤维素。另一类包括在20℃1％水溶液的粘度为约1,000-约4,000厘泊的纤维素。

聚合物相对于药物的量可改变，取决于所需药物释放率和聚合物、其分子量，和可存在于制剂中的赋形剂。聚合物在延长释放部份中的量将是足够的，无论如何在摄入后(或浸在胃液中)1小时使至少约50％药物滞留在基质内。优选这样的聚合物量以便在摄入后1小时至少55％、60％、65％、70％、75％或80％药物保留在延长释放基质中。聚合物量是这样的以便在摄入后4小时至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％药物保留在延长释放基质中。聚合物量是这样的以便在摄入后6小时内释放至少约60％、65％、70％、75％、80％或85％药物。但是，在所有情况下，在摄入后约8、9或10小时内，优选约8小时内，药物将基本全部从基质释放，聚合物基质将保持基本完整直至释放全部药物。术语“基本完整”用于本文指因为溶解在胃液中或因为分解为碎片或小颗粒，其中聚合物部份基本保持其大小和形状且不发生退化的聚合物基质。

水可膨胀的聚合物可单独或组合使用。某些组合将通常比它们组分单独使用时更受控制地释放药物。

如上文讨论，剂型的胃滞留性能和释放曲线将部份取决于可膨胀聚合物的分子量。聚合物优选中至高分子量(300,000Da-12,000,000Da)以增强膨胀，通过聚合物基质的侵蚀控制左旋多巴和卡比多巴的释放。合适的聚(氧乙烯)聚合物实例是分子量(粘度均数)在900,000Da-2,000,000Da等级的聚合物。使用较低分子量(“MW”)聚氧乙烯，如POLYOX^TM 1105(900,000MW)使两种药物的释放率较高。使用较高分子量聚氧乙烯(如POLYOX^TM N-60K(2,000,000MW)或POLYOX^TM WSR-301(4,000,000MW)降低两种药物的释放率。在本发明的一个实施方案中，使用此类分子量的羟丙基甲基纤维素聚合物以便在约20℃1％水溶液的粘度为约4000cps-大于100,000cps。

胃滞留剂型或胃滞留剂型的延长释放部份可包含一系列根据类型、近似分子量和重量百分数选择的亲水的可膨胀聚合物。例如，可将胃滞留剂型配制为包含约5wt％-约70wt％亲水聚合物。在另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约15wt％-约65wt％的量存在于剂型中。在还有另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约20wt％-约60wt％的量存在于剂型中。在还有另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约30wt％-约50wt％的量存在于剂型中。在还有另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物以约20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％或60wt％存在于剂型中。

还包括不同聚(氧乙烯)的组合，不同分子量的聚合物促成不同的剂型特征。例如，极高分子量聚(氧乙烯)如POLYOX^TM 303(数均分子量为7百万)或POLYOX^TM Coag(数均分子量为5百万)通过提供高膨胀和片剂完整性可用于明显提高与崩解释放相关的扩散。掺入较低分子量聚(氧乙烯)如POLYOX^TM WSR N-60K(数均分子量接近2百万)和POLYOX^TM 303和/或POLYOX^TM Coag增加与扩散率相关的崩解率，因为较低分子量聚合物减小膨胀和充当有效的片剂崩解剂。掺入甚至更低分子量聚(氧乙烯)如POLYOX^TM WSR N-80(数均分子量接近200,000)进一步增加崩解率。或者，掺入聚(氧乙烯)如POLYOX^TMWSR N-60K(数均分子量接近2百万)和甚至更低分子量聚(氧乙烯)如POLYOX^TM N-1105(数均分子量接近900,000Da)可延长释放膨胀剂型中的药物，该剂型以一定方式侵蚀以提供所需释放率。

将上文描述的亲水聚合物加入胃滞留剂型中以膨胀至将促使以进餐模式滞留胃内的程度。代表性剂型可在给药后30分钟内膨胀至其原始体积约115％，在稍后时间内可膨胀至吸入流体之前剂型原始体积130％、140％、150％、160％、170％或更大的体积。

本公开制备用于口服给药的剂型将通常包含其它无活性添加剂(赋形剂)如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。

粘合剂用于赋予片剂粘合特性，由此确保在压缩后片剂保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡，和天然和合成树胶，如阿拉伯胶藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)和硅酸铝镁。

在一个实施方案中，GR剂型包含以约0.1wt％-约20wt％的量或以约2wt％-约15wt％的量，或者以约2wt％-约8wt％的量存在的粘合剂。在另一个实施方案中，GR剂型包含以约1.0wt％、1.1wt％、1.2wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2.0wt％、2.5wt％、3.0wt％、3.5wt％、4.0wt％、4.5wt％、5.0wt％、5.5wt％、6.0wt％、6.5wt％、7.0wt％、7.5wt％或8.0wt％剂型的量存在的粘合剂。

填充剂包括例如材料如二氧化硅、二氧化钛、铝、滑石粉、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素，以及可溶性材料如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、右旋糖、氯化钠和山梨醇。溶解度增强剂包括增溶剂本身、乳化剂和络合剂(如环糊精)也可有利地包括在本制剂中。在一个实施方案中，填充剂是微晶纤维素(MCC)或甘露醇或者微晶纤维素(MCC)和/或甘露醇的混合物。在另一个实施方案中，GR剂型包含约35wt％-约85wt％、约45wt％-约75wt％、约50wt％-约65wt％填充剂。在另一个实施方案中，GR剂型包含以约45wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、55wt％、60wt％、65wt％、68wt％、68wt％、70wt％、71wt％、72wt％、75wt％、80wt％或85wt％剂型的量存在的填充剂。

润滑剂用于帮助片剂制造，促使粉状物流动，防止压力减轻时颗粒帽化(即颗粒断裂)。有用的润滑剂是硬脂酸镁(浓度为0.25wt％-3wt％，优选0.2wt％-1.0wt％，更优选约0.5wt％)、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油(优选包含约1wt％-5wt％、最优选小于约2wt％硬脂酸和棕榈酸的氢化和精制甘油三酯)。溶解度增强剂包括增溶剂本身、乳化剂和络合剂(如环糊精)也可有利地包括在本制剂中。如本领域众所周知，稳定剂用于抑制或阻止药物分解反应，包括例如氧化反应。

制剂通常采用片剂形式。其它制剂包含基质/活性剂颗粒在胶囊中。包囊材料应当高度可溶以便在摄入胶囊后颗粒自由和快速分散在胃内。此类剂型用药物配制领域已知和描述于相关教科书的常规方法制备，如在Gennaro，A.R.，editor.“Remington：The Science & Practice of Pharmacy”，21st ed.，Williams & Williams，和在“Physician’s Desk Reference”，2006，Thomson Healthcare。

本文所述片剂可具有各层，各自包含左旋多巴和卡比多巴，用于以即时释放或延长释放模式递送组分药物。例如，可将用于即时释放左旋多巴和卡比多巴的层加入含有两种药物用于延长释放的层。

备选胃滞留药物递送系统包括由Franz，et al.，美国专利号5,232,704描述的可膨胀双层；由Wong，et al.，美国专利号6,120,803描述的具有带子(band)的多层片剂；描述于Sinnreich，美国专利号4,996,058的膜囊和气体产生剂；描述于Shell，et al.，美国专利号5,972,389和Shell，et al.，WO 9855107的可膨胀、亲水聚合物系统，和由Cowles et al.，美国公开号2009/0028941描述的脉冲式胃滞留剂型，其全部通过引用结合到本文中。

在优选实施方案中，胃滞留剂型包含延长释放组分(ER层或部份)和即时释放组分(IR层或部份)。ER组分包含至少一种亲水聚合物在水可膨胀聚合物基质中，该基质吸入流体后膨胀至足够促使胃滞留的大小。延长释放和即时释放组分都包含左旋多巴和卡比多巴。

在一个实施方案中，剂型是包含即时释放层和延长释放层的双层片剂。本领域已知双层片剂，技术人员将能够用本文公开的方法和通常有效的方法制备。

在一个实施方案中，即时释放部份包含比剂型的延长释放层中左旋多巴和卡比多巴的量更少量的左旋多巴和卡比多巴。另一方面，在即时释放部份中左旋多巴的量通常为即时释放部份中卡比多巴的量约2-5、更通常为3-4倍。在一个实施方案中，即时释放部份中左旋多巴与卡比多巴的比率为约3∶1。在优选实施方案中，即时释放部份中左旋多巴与卡比多巴的比率为约3∶1。

在优选方面，即时释放部份与延长释放部份接触。

当需要保护药物层中的药物免受保护层中组分影响时可使用任选底衣层(sub-coat layer)。例如，充当肠衣的保护层可包含酸性组分，将任选底衣包括在内以保护药物免受此类酸性组分的影响。一旦除去保护层，底衣层应当允许药物层的相对即时释放。适合用于底衣层的材料实例可包括例如OPADRY

YS-1-10699、OPADRY

YS-1-19025-A-Clear和OPADRY-03K(由Colorcon，Pennsylvania提供)。底衣层还可包含其它赋形剂，包括本文其它地方描述的任何赋形剂，以及碱性化合物如碱、盐等。底衣层的厚度通常由制造工艺百分数重量增加规格决定，但可以例如在约10-50μm范围。

即时释放部份可进一步包含赋形剂如粘合剂、润滑剂、崩解剂、超崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等，如上文关于延长释放组分的描述。在一些实施方案中，即时释放部份内的粘合剂是羟丙基纤维素(如Klucel E)或聚乙烯吡咯烷酮。粘合剂在即时释放层中的存在量可为约0-20wt％。

崩解剂或超崩解剂用于帮助片剂崩解，从而增加与溶出速率相关的侵蚀速率，通常是淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶或交联聚合物(如交联聚乙烯吡咯烷酮)。在一些实施方案中，超崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol

)，以约0.5wt％-约10wt％的量存在。崩解剂或超崩解剂在即时释放组分中可以约0.5wt％-约2wt％的量存在，或者可以大约0.5wt％、1.0wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.5wt％、3.0wt％、4.0wt％、5.0wt％、6.0wt％、7.0wt％、8.0wt％、9.0wt％或10.0wt％的量存在。

在一个实施方案中，将崩解剂或超崩解剂在制粒过程中喷在制粒混合物上。在另一个实施方案中，将崩解剂或超崩解剂在粒料与其它填充剂和/或赋形剂共混的过程中加入活性粒料内。在还有另一个实施方案中，将崩解剂或超崩解剂在制粒过程中和在活性粒料与赋形剂共混过程中加入活性粒料内。

在口服给药后前1小时、前30分钟或前15分钟内，即时释放部份可释放至少80-100％活性剂。给予受试者含有即时释放部份的剂型可提供足够为受试者提供治疗功效的快速起始左旋多巴血浆水平。在一个实施方案中，治疗帕金森病的有效阈值为约300ng/ml。在另一个实施方案中，给予受试者含有即时释放部份的剂型在给予剂型后约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或2小时内提供至少约300nm/ml的左旋多巴血浆水平。

技术人员理解具体剂型的递送时间或药物释放持续时间与剂型递送药物的持续时间不同。例如，虽然延长释放剂型可在3、4或更多小时内释放一种或多种药物，取决于药物半衰期和药物通过胃肠道的穿越时间，但相关吸收部位暴露的时间将超过剂型释放药物的时间。因此，例如，释放一种或多种药物约8小时的剂型可递送该药物约12小时。

如本文描述，剂型具备配制为标准口服剂量大小的其它有利特点，给药之后，吸入胃液的水分并膨胀至足够大至以进餐模式滞留胃内的大小。这对于吞咽困难的受试者如患有帕金森病的受试者特别重要。

本领域技术人员考虑本公开后将清楚掺入即时释放脉冲和延迟释放脉冲的其它选择。

考虑提供不止两种药物释放脉冲的剂型，技术人员将理解修饰上文描述的剂型以提供第三、第四或其它药物剂量脉冲。通过变更本文所述实施方案可实现多脉冲。对于使用可侵蚀插入物的剂型，通过在剂型中使用不止两种相同或不同的可侵蚀插入物可获得多个脉冲，其中不同插入物提供不同的侵蚀时间。对于包含片剂核心和/或小珠的剂型，可通过使用多个与含活性剂层交替的胃滞留层获得其它脉冲。

关于任何实施方案，可将药物的任选起始(即即时释放)脉冲与延迟释放脉冲以任何合适方式合并。一般来讲，给药后在胃内迅速释放药物的起始脉冲。可准备活性剂的第二(即延迟)脉冲以便它在任何时候紧随剂型的给药，技术人员将根据本公开理解如何提供所需释放时间。例如，增加胃滞留插入物壁的厚度将增加剂型给药与释放药物延迟脉冲之间的时间延迟。剂型给药与释放延迟脉冲之间的最佳时间延迟将取决于多种因素，例如受治疗的疾病、受治疗患者的体格特征和日常行为等。此类脉冲式剂型的其它细节描述于美国专利公开号2009/0028941(通过引用结合到本文中)。

在各种实施方案中，在剂型给药后约2-12小时内，例如约3-9小时内，或者如约4小时-8小时内，延迟脉冲将释放活性剂至患者的十二指肠和/或小肠。延迟释放脉冲的释放目标可以是剂型给药后约3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。又例如，延迟释放脉冲的释放目标可以是剂型给药后约2小时-4小时，或约3小时-5小时，或约5小时-7小时，或约6小时-8小时。

通常，起始脉冲(当存在时)释放剂量为存在于延迟脉冲中的活性剂或药物剂量约0.25-20倍的活性剂或药物。测量为比率，起始与延迟脉冲的药物剂量比率可为约0.25∶4，或0.5∶2，或0.75∶1.25，可以是1∶1。基于制剂总重量计，活性剂在制剂中的量通常为约0.05wt％-约95wt％。例如，活性剂的量可为约0.05wt％-约50wt％，或者约0.1wt％-约25wt％，或者约1wt％-约15wt％。或者，可测量活性剂在制剂中的量以便获得所需剂量、浓度、给药后血浆水平等。可计算活性剂的量以获得活性剂的具体剂量(即每单位患者体重活性剂的单位重量)。而且，可将治疗方案设计为保持活性剂的预定系统水平。例如，可将制剂和治疗方案设计为为成人提供约0.001mg/kg/天-约100mg/kg/天量的活性剂。本领域技术人员将理解剂量可根据多种因素改变，包括患者的体格特征和治疗方案的持续时间。

可用于制造本文所述剂型的多种材料描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20^th edition(Lippincott Williams & Wilkins，2000)和Ansel et al.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，6^th Ed.(Media，PA：Williams & Wilkins，1995)。药学上可接受的添加剂或赋形剂包括粘合剂(如乙基纤维素、明胶、树胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、淀粉、糖、蜡)、崩解剂、着色剂、稀释剂(如硫酸钙、纤维素、磷酸二钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖)、调味剂、助流剂(如胶体二氧化硅、滑石粉)和润滑剂(如硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、山嵛酸硬脂醇酯、滑石粉)、甜味剂、聚合物、蜡，和阻溶材料。本文所述剂型可用本领域建立完善的技术制备，包括湿法制粒、流床制粒、干法制粒、直接压缩等。

通过将药物掺入胃滞留基质内提供从剂型释放的药物的延迟脉冲。如果将给予的药物对酸敏感，如同对起始脉冲中递送的药物，通过使用例如肠衣和/或用碱配制对延迟脉冲中递送的药物进行酸保护。

考虑用于递送左旋多巴和卡比多巴的剂型的各种实施方案。在一个实施方案中，含有左旋多巴和/或卡比多巴和一种或多种聚合物共混物的即时释放室被延长释放室包围。延长释放室包含亲水聚合物及其它组分以提供所需释放率，如在将即时释放室中的一种或两种药物脉冲延长药物释放一段时间后中断的一级释放。在另一个实施方案中，剂型包含具有一种或两种药物的两种单独的即时释放室，每个即时释放室被压痕延长释放室包围或包住。压痕延长释放室允许剂型被分为两种单独的部份，为患者提供使用较小剂量的选择。在另一个实施方案中，将左旋多巴和卡比多巴其中一种或两种掺入微粉形式的本文所述任何剂型内，任选与惰性颗粒或载体混合。可将微粉形式的药物掺入即时释放室和延长释放室其中一种或两种内。技术人员将理解具有多个层的剂型在考虑范围内，如即时释放室被延长释放室包住，延长释放室被第二即时释放室包住的剂型。

剂型预计用于口服剂量给药。优选口服剂型包括片剂、胶囊剂等。片剂可包含例如香料基如压缩的乳糖、蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶和有效量的活性剂。可通过常规压片法制备片剂，包括药物制造配制领域技术人员常用和熟知的混合、粉碎和装配步骤。此类技术的实例是：(1)用合适的冲和模直接压缩，通常安装在合适的旋转式压片机中；(2)注射或压缩模塑；(3)通过流床、通过低或高剪切制粒，或者通过滚轴压紧、接着压缩制粒；(4)将糊剂挤入模内或者挤成将切至一定长度的挤出物；(5)涂层技术，包括锅包衣、流床包衣和底喷雾法(Wurster)及其它膜包衣；和(6)粉状分层法。

当通过直接压缩制备片剂时，加入润滑剂可能有益，有时对于促进粉状物流动和防止片剂在减压时断裂很重要。代表性润滑剂的实例是硬脂酸镁(在粉状混合物中浓度为0.25％-3％重量，优选约1％或更小重量)、硬脂酸(0.5％-3％重量)，和氢化植物油(优选约1％-5％重量、最优选约2％重量的硬脂酸和棕榈酸的氢化和精制甘油三酯)。可加入其它赋形剂作为粒化助剂(如2-5％重量的低分子量HPMC)、粘合剂(如微晶纤维素)和提高粉状物流动性、片剂硬度和片剂脆碎度和减少对模壁粘附的添加剂。其它填充剂和粘合剂包括但不限于乳糖(无水或一水合物)、麦芽糊精、糖、淀粉，及其它常规药用赋形剂。这些其它赋形剂可构成片剂重量的1％-50％，有时更多。

一方面，提供将胃滞留延长释放剂型制备为单层片剂的方法，包括将左旋多巴和卡比多巴和粘合剂湿法制粒。湿法制粒可以是流床或高剪切制粒法。然后根据需要将粒化颗粒与其它赋形剂共混以形成混合物，接着将其压缩以形成片剂。

包含左旋多巴和卡比多巴的延长释放聚合物基质可用例如POLYOX^TM 1105(分子量约900,000道尔顿)、POLYOX^TM N-60K(分子量约2,000,000道尔顿)和/或POLYOX^TM WSR-301(分子量约4,000,000道尔顿)制备。在上文更详细地讨论适合用于配制延长释放聚合物基质的其它聚合物。在压缩之前，可用顶喷流床制粒机使组分粒化。

在流床制粒并将所得颗粒干燥之后，批料具有例如终干燥失重(LOD)、松密度、振实密度和粒度等的特征性质。

用水分测定仪在每次制粒后测定干燥失重(LOD)。采集一份1克样品，装入水分测定仪内。将样品在105℃温度下运行5分钟。

松密度和振实密度如下测定。将一定量材料(82-88g)装入刻度量筒内，记录体积以确定材料松密度。每次测试通过将材料振实100次并记录新体积在振实密度测试仪的帮助下测定振实密度。

在用20目筛过筛以除去凝聚物后，在制粒后立即测定粒度。用具有44、53、75、106、150和250目开口的筛用筛型粒径分布计测定粒径。将流分在Mettler天平上称重以评估大小分布。通过包含延长释放颗粒的组合物的粒径测定数量比。可以例如通过用Meinzer II Sieve Shaker根据标准美国药典法(如USP-23 NF 18)进行筛分析。

可将粒化混合物与聚合物、填充剂和润滑剂在V-共混机中共混。可用改良的椭圆形工具，用Manesty

BB4压缩机将所得混合物压缩成单块、单层片剂。可以例如每分钟约800片的速率制备片剂。

然后片剂具备崩解和溶出释放曲线以及片剂硬度、脆碎度和含量均匀度的特征。

用USP仪测定片剂的溶出曲线。例如，以每分钟100或150转(rpm)运行的USP仪1(篮式)，以100或150rpm运行的USP仪2(桨式)，或者以每分钟10、20或20周(cpm)或每分钟浸10、20或20次(dpm)运行的USP仪3(往复式圆筒)。在所有情况下，溶出介质包含0.1N盐酸(HCl)，维持在37±0.5℃温度。将随时间推移的累积药物释放以药物含量标示的百分数(％LC)表示，以溶出介质采样时间的函数作图。所得片剂的累积溶出曲线以加入制剂内的理论百分数活性剂为基础。

随着片剂冷却，在压缩之后片剂硬度迅速改变。太硬的片剂可能不破裂，在它通过机体之前溶解成溶液。在本公开胃滞留剂型的情况下，太硬的片剂可能不能足够快地吸入流体防碍以进餐模式通过胃的幽门。太软的片剂可能断开，不好处理，可能在制造时产生其它缺陷。软片剂可能包装不好或者可能在运输时不靠拢一起。

通过压缩形成片剂之后，优选片剂具有至少9千克力-25千克力(Kp)/cm²、优选至少约12Kp-20(Kp)/cm²的强度。硬度计用于测定使片剂在直径上断成两等分需要的负荷(抗压强度)。使用标准USP方案，可用Venkel片剂硬度计测量断裂力。

脆碎度是众所周知的片剂抗表面磨损的指标，测量片剂在经受标准化搅拌程序后的重量损失百分数。脆碎度性质在剂型的任何运输过程中特别重要，因为终剂型的任何破裂将导致受试者接受小于处方的药物。可根据标准USP指南用Roche脆碎度鼓测定脆碎度，该指南指定样品数、鼓的总转数和将使用的鼓rpm。0.8％-1.0％的脆碎度值视为构成可接受度的上限。

测试制备片剂的含量均匀度以确定它们是否符合＜6％相对标准差(RSD)的药用要求。将各片剂置于1.0N HCl溶液中，在室温下搅拌直至所有碎片已明显溶解。用HPLC分析含有溶解片剂的溶液。

除了上述组分之外，有时(取决于例如具体组合物或给药方法)可能需要或希望掺入任何各种添加剂，如改善药物递送、贮存期和患者接受度的组分。合适的添加剂包括酸、抗氧化剂、抗微生物剂、缓冲剂、着色剂、晶体生长抑制剂、消泡剂、稀释剂、软化剂、填充剂、调味剂、胶凝剂、芳香剂、润滑剂、抛射剂、渗透调节剂、增稠剂、盐、溶剂、表面活性剂、其它化学稳定剂，或其混合物。这些添加剂的实例可参阅例如M.Ash and I.Ash，Handbook of Pharmaceutical Additives(Hampshire，England：Gower Publishing，1995)，其内容通过引用结合到本文中。

本文提供用于本公开剂型给药的指导。但是，技术人员将理解可能需要修改剂量、方案等，最好由专业人员根据患者的个体差异决定。熟练的专业人员将能够根据通常有效的知识进行此类修改。剂型通常用于每天1次口服给药。

可将本文所述制剂提供为单位剂量形式或者与任选防腐剂一起提供在多剂量容器中以增加贮存期。还考虑用于治疗本文所述任何疾病，或者可用本文所述剂型治疗的任何疾病的试剂盒。试剂盒包含剂型在单一单位容器或多单位容器中，可进一步包含用于剂量或给药的说明书、包装说明书等。

另一方面，提供通过口服给予上文所述胃滞留延长释放剂型治疗患有运动障碍的受试者的方法。

本公开的方法可用于治疗多种运动障碍，例如但不限于帕金森病、不宁腿综合征(RLS)、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、Wilson病、Tourette综合征、癫痫、迟发性运动障碍，和各种慢性震颤、抽搐和肌张力异常。

通常，确定具体剂型的给药频率以便以有效方式提供最有效的结果，不产生药物过量，根据以下标准而变化：(1)具体药物的特征，包括其药理学特征及其物理特征，如溶解度；(2)可膨胀基质的特征，如其渗透性；和(3)药物和聚合物的相对量。在大多数情况下，这样制备剂型以便每8小时1次、每12小时1次或者每24小时1次给药获得有效结果。如前文讨论，由于患者将吞咽的片剂或胶囊剂的物理约束，大多数剂型只可以支持有限量的药物在单一剂量单位内。

在一个实施方案中，与目前需要更频繁给药以获得治疗功效的即时或持续释放产品相比，剂型允许每天2次(b.i.d.)或每天3次(t.i.d.)的给药频率以获得左旋多巴或左旋多巴和卡比多巴两者持续的血浆浓度。

在本公开的上下文中，胃滞留剂型具有改善患者对给药方案的顺应性的优点，因为可按照每天1次或每天2次给药方案给予药物，而不是目前为了维持理想缓解水平的左旋多巴和卡比多巴有效剂型必需的多剂量给药。本发明的一个实施方案涉及将治疗有效量的左旋多巴和卡比多巴给予有需要的患者的方法，包括在每天1次的日方案中早上或晚上1次给予在胃滞留剂型中的左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐。另一个实施方案包括在每天2次的日剂量方案中例如早上1次和晚上1次每天2次给予胃滞留剂型。

对于所有给药模式，本文所述胃滞留剂型优选以进餐模式给药，即与小量食物一起或就在消耗小量食物后给药(见美国公开号2003/0104062，通过引用结合到本文中)。当以晚上进餐模式给药时，胃滞留剂型可连续缓解受试者从夜间至第二天的疼痛。本发明的胃滞留剂型能够缓解疼痛一段延长的时间，因为剂型允许对乙酰氨基酚和阿片类物质的延长释放和药物在GI道的超吸收。

在一些方面，也可通过给予具有与膳食相同或类似作用的药理学剂，在药理学上诱发餐后或进餐模式。这些进餐模式诱发剂可以单独给予，或者可将其包含在剂型中，作为分散在外壳中、外壳和核心中，或者在外即时释放涂层中的成分。药理学进餐模式诱发剂的实例公开于美国专利号7,405,238，题为″Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach″，发明人Markey，Shell，和Berner，其内容通过引用结合到本文中。

本领域技术人员将理解本文所述给药方法和剂型也适合除了前文提及那些以外的治疗剂，包括适合治疗除了CNS和相关疾病以外的疾病的药物和活性剂。此类治疗剂包括通常通过口服途径给药，其中优选口服给药，和以前尚未通过口服途径给药但将得益于用本文所述方法和剂型通过口服途径递送的那些治疗剂。

在一个实施方案中，本文所述剂型可用于在下GI道吸收减少和因为首过代谢而生物利用度减少的药物。略溶性药物可能特别受这些吸收问题的影响，因为肝代谢试图使这些略溶性药物极性更大使其通过肾脏清除排出，药物的溶解度差使上GI道太短而不能充分吸收。考虑在下文列出实例中的任何略溶性药物将得益于以本文所述剂型给药。

用于本文所述剂型的备选活性剂可包括抗微生物剂、抗糖尿病剂、镇痛剂、抗炎剂、抗惊厥剂、CNS和呼吸兴奋剂、安定剂、催眠剂和镇静剂、抗焦虑剂和镇定剂，其它抗癌药包括抗肿瘤剂、抗高血脂剂、抗高血压剂、心血管制剂、抗病毒剂、性甾体、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂，和大分子活性剂如DNA、RNA、蛋白质和肽药物。下文提供这些活性剂的一些实例。

可用于本文所述剂型的镇痛剂包括例如非阿片类镇痛剂如阿扎丙宗、依托度酸、联苯吡胺、吲哚美辛、甲氯灭酸、甲灭酸、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康和托美汀；和阿片类镇痛剂如阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、右丙氧芬、舒芬太尼和曲马多。考虑用于本文所述剂型的其它镇痛剂包括非甾体抗炎剂(NSAIDs)。可用于剂型的合适的市售获得阿片类镇痛剂实例包括PERCOCET(羟考酮；Dupont Merck Pharmaceuticals，Wilmington，DE)、ULTRACET

(曲马多；Johnson&Johnson，New Brunswick，N.J.)和CLONOPIN^TM(氯硝西泮；Hoffmann-LaRoche，Nutley，N.J.)。应理解镇痛剂组合可用于单一剂型，例如阿片类镇痛剂与非阿片类镇痛剂组合。氢可酮或氢吗啡酮和布洛芬或对乙酰氨基酚是此类组合的实例。

可用于剂型的抗癌药包括抗肿瘤剂包括例如紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱及其类似物和衍生物(如9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、10-羟基-喜树碱、伊立替康、托泊替康、20-O-β-吡喃葡萄糖基喜树碱)、紫杉烷类(浆果赤霉素、三尖杉曼碱及其衍生物)、卡铂、顺铂、干扰素-α_2A、干扰素-

干扰素-

和干扰素家族的其它药物、左旋咪唑、六甲蜜胺、克拉屈滨、维甲酸、丙卡巴肼、达卡巴嗪、吉西他滨、米托坦、门冬酰胺酶、卟菲尔钠、美司钠、氨磷汀、核分裂抑制剂包括鬼臼毒素衍生物如替尼泊苷和依托泊苷和长春花碱如长春瑞滨、长春新碱和长春碱。

可用于剂型的抗惊厥(抗癫痫)剂包括例如azetazolamide、卡马西平、氯硝西泮、氯氮

乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、拉莫三嗪、美芬妥英、甲苯比妥、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、三甲双酮、氨己烯酸、托吡酯和苯二氮

类。众所周知，苯二氮

类可用于多种适应症，包括焦虑、失眠和恶心。可用于剂型的合适的市售获得抗惊厥剂实例包括TEGRETOL

(卡马西平；Novartis，Summit，N.J.)、DILANTIN(Pfizer Inc.，New York，N.Y.)和LAMICTAL

(拉莫三嗪(GlaxoSmithKline，Philadelphia，PA)。

可用于剂型的抗抑郁剂包括例如三环类抗抑郁剂LIMBITROL

(阿米替林；Hoffmann-LaRoche，Nutley，N.J.)、TOFRANIL(丙米嗪；Tyco Healthcare，Mansfiled，MA)、ANAFRANIL^TM(氯米帕明；Tyco Healthcare，Mansfield，MA)和NORPRAMIN

(地昔帕明；Sanofi-Aventis，Bridgewater，N.J.)。

可用于剂型的抗糖尿病剂包括例如醋酸己脲、氯磺丙脲、环格列酮、格列齐特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、米格列醇、吡格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲安吡嗪和曲格列酮。

可用于剂型的抗高血脂剂包括例如降脂剂或“高脂血症”剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀，及其它降脂剂如氯贝丁酯、非诺贝特、吉非罗齐和他克林。

可用于剂型的抗高血压剂包括例如氨氯地平、贝那普利、达罗地平、地尔硫

多沙唑嗪、依那普利、伊普沙坦、艾司洛尔、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、胍那决尔、胍乙啶、胍法辛、肼屈嗪、氯沙坦、甲酪氨酸、米诺地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利血平、特拉唑嗪和缬沙坦。

可用于剂型的抗炎剂包括例如非甾体抗炎剂例如丙酸衍生物如酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯

洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬和芬布芬；阿扎丙宗；双氯芬酸；联苯吡胺；双氟尼酸；依托度酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲氯灭酸；萘丁美酮；保泰松；吡罗昔康；舒林酸；和托美汀，和甾体抗炎剂如氢化可的松、氢化可的松-21-单酯(如氢化可的松-21-乙酸酯，氢化可的松-21-丁酸酯，氢化可的松-21-丙酸酯，氢化可的松-21-戊酸酯等)、氢化可的松-17，21-二酯(如氢化可的松-17，21-二乙酸酯，氢化可的松-17-乙酸酯-21-丁酸酯，氢化可的松-17，21-二丁酸酯等)、阿氯米松、地塞米松、氟地塞米松、泼尼松龙和甲泼尼龙。

可用于剂型的抗微生物剂包括例如四环素抗生素和相关化合物(金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、多西环素、米诺环素、罗利环素)；大环内酯抗生素如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素；链阳霉素抗生素如奎奴普丁和达福普汀；β-内酰胺抗生素，包括青霉素(如青霉素G、青霉素VK)、抗葡萄球菌青霉素(如氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林)、广谱青霉素(如氨基青霉素如氨苄西林和阿莫西林，和抗假单胞菌青霉素如羧苄西林)，和头孢菌素类(如头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢氨苄、头孢唑林、头孢西丁、头孢替坦、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶和头孢曲松)，和碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南和氨曲南；氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和新霉素；糖肽抗生素如替考拉宁；磺胺抗生素如乙酰磺胺、苯甲酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑和磺胺甲

唑；喹诺酮抗生素如环丙沙星、萘啶酸和氧氟沙星；抗分枝杆菌剂如异烟肼、利福平、利福布汀、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、氨基水杨酸和环丝氨酸；系统抗真菌剂如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和两性霉素B；抗病毒剂如阿昔洛维、泛昔洛韦、更昔洛韦、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韦、阿糖腺苷、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、金刚烷胺、干扰素α、利巴韦林和金刚乙胺；和各种各样的抗微生物剂如氯霉素、大观霉素、多粘菌素B(colistin)、杆菌肽、呋喃妥因、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品。

可用于剂型的抗病毒剂包括例如抗疱疹剂阿昔洛维、泛昔洛韦、膦甲酸、更昔洛韦、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韦和阿糖腺苷；抗逆转录病毒剂去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨和齐多夫定；及其它抗病毒剂如金刚烷胺、干扰素α、利巴韦林和金刚乙胺。

可用于剂型的抗焦虑剂和镇定剂包括例如苯二氮

类(如阿普唑仑、溴替唑仑、氯氮氯巴占、氯硝西泮、氯

酸盐、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑)、丁螺环酮、氯氮

和氟哌利多。

可用于剂型的可与利尿剂合并使用的心脏药物包括例如胺碘酮、氨氯地平、阿替洛尔、苄普地尔、比索洛尔、溴苄铵、卡托普利、卡维地洛、地尔硫

丙吡胺、多非利特、依那普利拉、依那普利、恩卡尼、艾司洛尔、氟卡尼、福辛普利、伊布利特、inamrinone、厄贝沙坦、利多卡因、赖诺普利、氯沙坦、美托洛尔、纳多洛尔、尼卡地平、硝苯地平、普鲁卡因胺、普罗帕酮、普萘洛尔、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、群多普利和维拉帕米。

可用于剂型的心血管剂包括例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、强心苷、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、抗心律失常剂、心脏保护剂和血管紧张素II受体阻滞剂。上述类型药物的实例包括下列：ACE抑制剂如依那普利、1-羧甲基-3-1-羧基-3-苯基-(1S)-丙基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(3S)-1-苯并氮杂

-2-酮、3-(5-氨基-1-羧基-1S-戊基)氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-3S-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸或3-(1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-(3S)-苯并氮杂

-1-乙酸一盐酸盐；强心苷如地高辛和洋地黄毒苷；正性肌力药如氨力农和米力农；钙通道阻滞剂如维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平、伊拉地平、尼莫地平、

苄普地尔、氨氯地平和地尔硫

β-阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和醋丁洛尔；抗心律失常剂如莫雷西嗪、伊布利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、利多卡因、苯妥英、妥卡尼、美西律、氟卡尼、恩卡尼、溴苄铵和胺碘酮；和心脏保护剂如右雷佐生和甲酰四氢叶酸；血管扩张剂如硝酸甘油；和血管紧张素II受体阻滞剂如氯沙坦、氢氯噻嗪、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、伊普沙坦和缬沙坦。

可用于剂型的CNS和呼吸兴奋剂包括例如黄嘌呤类如咖啡因和茶碱；安非他明类如安非他明、盐酸苄非他明、右旋安非他明、硫酸右旋苯异丙胺、左旋苯丙胺、盐酸左旋苯丙胺、甲基苯丙胺和盐酸甲基安非他明；和各种各样兴奋剂如哌甲酯、盐酸哌甲酯、莫达非尼、匹莫林、西布曲明和盐酸西布曲明。

可用于剂型的催眠剂和镇静剂包括例如氯美噻唑、炔己蚁胺、依托咪酯、格鲁米特、甲丙氨酯、甲乙哌酮、唑吡坦和巴比妥类(如异戊巴比妥、apropbarbital、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥)。

可用于剂型的毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂包括例如胆碱酯如乙酰胆碱、乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、氨甲酰甲胆碱(氯化氨甲酰胆碱)、氯贝胆碱、拟胆碱天然生物碱及其合成类似物，包括毛果芸香碱、蕈毒碱、McN-A-343和氧化震颤素。毒蕈碱受体拮抗剂通常是颠茄生物碱或其半合成或合成的类似物，如阿托品、东莨菪碱、后马托品、后马托品甲基溴、异丙托铵、甲胺太林、甲基东莨菪碱和噻托铵。

可用于剂型的安定剂包括例如抗抑郁药、抗躁狂药和抗精神病剂，其中抗抑郁药包括(a)三环类抗抑郁药如阿莫沙平、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙米嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林和曲米帕明，(b)5-羟色胺重吸收抑制剂西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛，(c)单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼、反苯环丙胺，和(-)-司来吉兰，和(d)其它“非典型”抗抑郁剂如奈法唑酮、曲唑酮和文拉法辛，其中抗躁狂和抗精神病剂包括(a)酚噻嗪类如乙酰奋乃静、马来酸乙酰奋乃静、氯丙嗪、盐酸氯丙嗪、氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、氟奋乃静庚酸酯、氟奋乃静癸酸酯、美索达嗪、苯磺酸美索达嗪、奋乃静、硫利达嗪、盐酸硫利达嗪、三氟拉嗪和盐酸三氟拉嗪，(b)噻吨类如氯普噻吨、替沃噻吨和盐酸替沃噻吨，和(c)其它杂环类药物如卡马西平、氯氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯、琥珀酸洛沙平、吗茚酮、盐酸吗茚酮、奥氮平、匹莫齐特、喹硫平、利培酮和舍吲哚。

可用于剂型的肽药物包括例如肽基激素活化素、糊精、血管紧张素、心房利钠肽(ANP)、降钙素、降钙素基因相关肽、降钙素N-端侧肽、睫状神经营养因子(CNTF)、促皮质素(促肾上腺皮质激素，ACTH)、促皮质素释放因子(CRF或CRH)、表皮生长因子(EGF)、促卵胞激素(FSH)、胃泌素、胃泌素抑制肽(GIP)、胃泌素释放肽、促性腺激素释放因子(GnRF或GNRH)、生长激素释放因子(GRF，GRH)、人绒毛膜促性腺激素(hCH)、抑制素A、抑制素B、胰岛素、促黄体生成激素(LH)、促黄体生成激素释放激素(LHRH)、α-促黑素细胞激素、β-促黑素细胞激素、γ-促黑素细胞激素、退黑激素、胃动素、缩宫素(催产素)、胰多肽、甲状旁腺激素(PTH)、胎盘催乳素、泌乳素(PRL)、泌乳素释放抑制因子(PIF)、泌乳素释放因子(PRF)、胰泌素、促生长素(生长激素，GH)、生长抑素(SIF，生长激素释放抑制因子，GIF)、促甲状腺激素(甲状腺刺激激素，TSH)、促甲状腺激素释放因子(TRH或TRF)、甲状腺素、血管肠肽(VIP)，和加压素。其它肽基药物是细胞因子，如集落刺激因子4、肝素结合神经营养因子(HBNF)、干扰素-α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n3、干扰素-β等，白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-5、白介素-6等，肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子-α、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子、肝素结合细胞因子(MD)和胸腺喷丁。可以有利地用本系统递送的还有其它肽基药物包括内啡肽(如皮啡肽、强啡肽、α-内啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽、σ-内啡肽、[Leu⁵]脑啡肽、[Met⁵]脑啡肽、P物质)、激肽(如缓激肽、增强剂B、缓激肽增强剂C、胰激肽)、LHRH类似物(如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、黄体瑞林、那法瑞林、曲普瑞林)，和凝血因子如α₁-抗胰蛋白酶、α₂-巨球蛋白、抗凝血酶III、因子I(纤维蛋白原)、因子II(凝血酶原)、因子III(组织凝血酶原)、因子V(前加速素)、因子VII(前转变素)、因子VIII(抗血友病球蛋白或AHG)、因子IX(Christmas因子、血浆凝血活酶组分或PTC)、因子X(Stuart-Power因子)、因子XI(血浆凝血激酶前质或PTA)、因子XII(Hageman因子)、肝素辅因子II、激肽释放酶、纤溶酶、纤溶酶原、前激肽释放酶、C蛋白、S蛋白和血栓调节蛋白及其组合。

可用于剂型的性甾体包括例如孕激素类如乙酸孕烯醇酮、烯丙雌醇、乙酸阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、环丙孕酮、乙酸环丙氯地孕酮、去氧孕烯、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮(17α-乙炔基睾酮)、双醋炔诺醇、乙酸氟孕酮、gestadene、羟孕酮、乙酸羟孕酮、己酸羟孕酮、羟甲基孕酮、乙酸羟甲基孕酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸美仑孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、甲诺酮和孕酮。这种综合类型还包括雌激素，例如：雌二醇(即1，3，5-雌三烯-3，17β-二醇或″17β-雌二醇″)及其酯，包括雌二醇苯甲酸酯、戊酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯、癸酸酯、乙酸酯和二乙酸酯；17α-雌二醇；炔雌醇(即17α-炔雌醇)及其酯和醚，包括3-乙酸炔雌醇酯和3-苯甲酸炔雌醇酯；雌三醇和雌三醇琥珀酸酯；聚雌酮磷酸酯；雌酮及其酯和衍生物，包括乙酸雌酮、硫酸雌酮和硫酸哌嗪雌酮；炔雌醚；美雌醇；和共轭的马雌激素。还包括在性甾体总类内的雄激素剂是药物例如天然存在的雄激素雄酮、乙酸雄酮、丙酸雄酮、苯甲酸雄酮、雄烯二醇、雄烯二醇-3-乙酸酯、雄烯二醇-17-乙酸酯、雄烯二醇-3，17-二乙酸酯、雄烯二醇-17-苯甲酸酯、雄烯二醇-3-乙酸酯-17-苯甲酸酯、雄烯二酮、脱氢表雄酮(DHEA；也称为″普拉雄酮″)、硫酸脱氢表雄酮钠、4-二氢睾酮(DHT；也称为″二氢睾丸酮″)、5α-二氢睾酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙雌烯醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己丙酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、氧雄龙、司坦唑醇和睾酮；睾酮和4-二氢睾酮药学上可接受的酯，通常是用C-17位羟基形成的酯，包括但不限于庚酸酯、丙酸酯、环戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、异丁酸酯、丁环甲酸酯、庚酸酯、癸酸酯、十一酸酯、癸酸酯和异癸酸酯；和睾酮药学上可接受的衍生物如甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙和氟甲睾酮。

在合适的情况下，可给予盐、酯、氨化物、前药、共轭物、活性代谢物、异构体、片段、类似物等形式的本文所述任何活性剂，前提是盐、酯、氨化物、前药、共轭物、活性代谢物、异构体、片段或类似物在本发明上下文中为药学上可接受和具有药理学活性。药物的盐、酯、氨化物、前药、共轭物、活性代谢物、异构体、片段和类似物可用合成有机化学领域技术人员已知的标准程序制备，描述于例如J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，5th Edition(New York：Wiley-Interscience，2001)。例如，在合适的情况下，本文所述任何化合物可采用前药形式。前药需要转化为活性剂。

在合适的情况下，本文所述任何化合物可采用药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐可用任何药学上可接受的有机酸或碱、任何药学上可接受的无机酸或碱，或其组合制备。用于制备盐的酸或碱可以天然存在。

适合制备酸加成盐的有机酸包括例如C₁-C₆烷基和C₆-C₁₂芳基羧酸、二-羧酸和三-羧酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乙醇酸、柠檬酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、邻苯二甲酸和对苯二甲酸，和芳基和烷基磺酸如甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸等。适合制备酸加成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等。通过用合适的碱处理可将酸加成盐转化为游离碱。

适合制备碱加成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二苄基乙二胺、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸和聚胺树脂，环胺如咖啡因、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶和嘌呤，和胺的盐如甜菜碱、胆碱和普鲁卡因等。适合制备碱加成盐的无机碱包括例如用钠、钾、铵、钙、三价铁、二价铁、铝、锂、镁或锌如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、碳酸钠和碳酸钾等衍生的盐。通过用合适的酸处理可将碱加成盐转化为游离酸。

可用合成有机化学领域技术人员已知的标准技术，或者可通过参考相关文献推知的标准技术制备活性剂的其它衍生物和类似物。此外，手性活性剂可采用异构体纯形式，或者可将它们作为异构体的外消旋混合物给药。

本文所述任何化合物可以是在本文所述制剂中的活性剂。制剂可包含一种、两种、三种或三种以上本文所述活性剂和药物，还可包含一种或多种本文未具体提到的活性剂。

当剂型或方法与另一种药物如第二种镇痛剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂等的给药联合使用或实施时，附加的药物可通过多种剂型(如片剂、胶囊剂、口服混悬液和糖浆剂)从商业来源获得。附加的药物可作为单独剂型给药，或者可使用可包含附加药物的本发明的胃滞留剂型。

尽管上文已讨论多种例示性方面和实施方案，本领域技术人员将识别其某些修饰、变更、添加和亚组合。因此预期以下附属权利要求和下文介绍的权利要求解释为包括所有此类修饰、变更、添加和亚组合，如在其真正的主题和范围内。

实施例

以下实施例举例说明本发明的某些方面和优点，但是，本发明绝非视为限于下文描述的具体实施方案。

实施例1

LC4SL(L4-4)片剂的配制

胃滞留剂型，称为LC4SL，将其配制为单层片剂以在约4小时的时间内将左旋多巴和卡比多巴持续释放入胃内。具有200mg左旋多巴和54mg卡比多巴的剂型具有总重量700mg。片剂包含25wt％POLYOX^TM 1105(分子量约900,000)和约27wt％微晶纤维素。将高剪切制粒的左旋多巴和卡比多巴与以下表1列出的赋形剂干法共混。然后用具有0.3937”×0.6299”MOD OVAL模的Carver Press制造片剂。

表1

实施例2

LC6SL(L4-6)片剂的配制

将L4-6胃滞留剂型配制为单层片剂以在约6小时的时间内将左旋多巴和卡比多巴持续释放入胃内。具有200mg左旋多巴和54mg卡比多巴的剂型具有总重量700mg。片剂包含约61.6wt％POLYOX^TM1105(分子量约900,000)。将高剪切制粒的左旋多巴和卡比多巴与赋形剂干法共混，详见以下表2。然后用具有0.3937”×0.6299”MOD OVAL模的Carver Press制造片剂。

表2

实施例3

LC6BL(L4-6双层)双层片剂的配制

将L4-6双层胃滞留剂型配制为双层片剂以在约6小时的时间内将左旋多巴和卡比多巴持续释放入胃内。在包含约46.7wt％Polyox1105的第一层中存在全剂量左旋多巴(200mg)和卡比多巴(54mg)。片剂包含约61.6wt％POLYOX^TM1105(分子量约900,000)。将高剪切制粒的左旋多巴和卡比多巴与赋形剂干法共混。这种双层片剂的活性层的组分在以下表3列出。第二层(膨胀层)包含98.5wt％POLYOX^TM WSR-303作为可膨胀胃滞留层以进一步促进剂型滞留在胃内。在本文描述的制剂中，POLYOX^TM WSR-303TG用于第二层，但是，也可使用POLYOX^TM WSR-303FP。双层剂型具有总重量700mg。膨胀层的成分在以下表4列出。用具有0.3937”×0.6299”MOD OVAL模的Carver Press制造片剂。

表3

表4

实施例4

体外溶出释放曲线

在37.0±0.5℃用每个容器装有250ml 0.1N HCl溶出介质的III型USP溶出度仪(Vankel Bio-Dis，Varian，Cary，North Carolina)测定如上所述制造的LC4SL、LC6SL和LC6BL片剂释放左旋多巴和卡比多巴的体外溶出释放曲线。在不更换介质的情况下在1、2、3、4、5和6小时采集样品。通过HPLC分别分析所述时间点溶出样品的左旋多巴和卡比多巴，使用C18HPLC柱(4.6mm×15cm，5μm粒度购自Thermo Scientific)，柱温25℃，流速为每分钟1.0ml，检测波长为280nm。左旋多巴释放的结果显示于图1。卡比多巴释放的结果显示于图2。

实施例5

体外溶出比较

还进行溶出试验以比较如本文所述配制的胃滞留剂型的释放曲线和目前可市售获得的左旋多巴/卡比多巴持续释放片剂的释放曲线。具体来讲，SINEMET

CR片剂由Merck & Co.(Whitehouse Station，NJ)，Inc.制造，左旋多巴/卡比多巴片剂由Mylan Pharmaceuticals，Inc(Morgantown，WV)制造。在37.0±0.5℃温度下用III型USP溶出度仪(Vankel Bio-Dis，Varian，Cary，North Carolina)进行试验，在该仪器中每个容器装有250ml 0.1N HCl溶出介质，往复速度为每分钟浸30次。溶出采样时间点是：来自Mylan和Merck的片剂为0.08、0.25、0.5、1、2.5和4小时；LC4SL片剂为0.5、1、2、3和4小时；LC6SL片剂为1、2、3、4和5小时；LC6BL片剂为1、2、3、5和7小时。通过HPLC分别分析所述时间点溶出样品的左旋多巴和卡比多巴，使用C18HPLC柱(4.6mm×15cm，5μm粒度购自Thermo Scientific)，柱温25℃，流速为每分钟1.0ml，检测波长为280nm。

溶出试验的结果显示于以下表5，图示于图3。表5的数值代表根据标示的百分数(％LC)在特定时间段从各剂型释放的左旋多巴量。

表5

实施例6

在犬中侵蚀和药代动力学研究.

在犬中进行4向随机研究以评估与由Merck & Co.，Inc.和Mylan Pharmaceuticals，Inc.制造并推向市场的控制释放左旋多巴/卡比多巴制剂(Sinemet

CR)相比，口服给予左旋多巴/卡比多巴胃滞留(GR)控制释放剂型(LC4SL、LC6SL和LC6BL)后左旋多巴的相对生物利用度和药代动力学。研究使用毕格尔犬。

这项随机4向交叉研究用5只健康的雌性毕格尔犬进行，各重12-16kg。在禁食过夜至少14小时后，给予动物200mg卡比多巴。45分钟后对它们喂食100gm罐装狗粮(Pedigree Traditional Ground Dinner with Chunky Chicken)，给予单次口服剂量包含200mg左旋多巴和50mg卡比多巴的LC4SL、LC6SL或LC6BL片剂，或者包含200mg左旋多巴/50mg卡比多巴的市售延长释放制剂(Sinemet

CR)。在动物进餐的15分钟内给予处理。在给药之间间隔至少1周以允许从采血样和冲洗中恢复。

LC4SL、LC6SL和LC6BL片剂按照描述于实施例1-3的方法制备，但将不透射线的线以“X”形置于片剂中央作为通过胃肠和片剂侵蚀的标记物。用III型USP溶出度仪体外测试片剂以确定其释放率并与Sinemet CR比较。

用随机方案给予犬4种含200mg左旋多巴和50mg卡比多巴的不同剂型。剂型A是由Merck & Co.，Inc.制造的SINEMET

CR，剂型B是LC4SL片剂，剂型C是LC6SL片剂，剂型D是LC6BL双层片剂。

随机方案描述于以下表6。每个阶段代表一周。每只犬接受剂型A-D中的一种，在一周阶段开始时给予一种剂型。

表6

犬#	阶段1	阶段2	阶段3	阶段4
					1	A	D	C	B

2	D	C	B	A
					3	C	D	A	B
4	B	A	D	C
					5	A	B	C	D

用每30分钟获得的图像通过荧光透视检查监测GR剂型的侵蚀直至片剂完全崩解。线的物理分离视为代表片剂完全崩解的时间。

具体和平均的片剂侵蚀时间显示于表7。表7还显示预测的人侵蚀时间用于比较的目的。预测的人侵蚀时间以先前GR制剂的研究为基础，其中犬和人侵蚀研究都在相同制剂进行。这些研究确定数学上的关系，HE＝DE×1.5+1.3，其中HE是人侵蚀时间，DE是犬侵蚀时间。

体内侵蚀研究表明LC4SL制剂在人的左旋多巴递送时间为约6-7小时，LC6SL 6小时制剂的递送时间为约10小时。

表7

片剂	犬1	犬2	犬3	犬4	犬5	平均值±SD	预测人
								LC4SL	3.75	3.75	3.25	4.75	3.25	3.75±0.61	6.93±1.06
LC6SL	6.75	5.75	6.75	3.75	7.75	6.15±1.52	10.53±2.27
								LC6BL	5.25	5.25	6.25	4.75	6.25	5.55±0.67	9.63±1.01

为了测量给予片剂后在血浆中的左旋多巴和卡比多巴水平，将3ml血样收集在装有0.057ml 15％(K3)EDTA(抗凝剂)的5ml Vacutainer

(BD)管中用于测定血浆中的左旋多巴浓度。在给药后0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h、7.0h、8.0h、10.0h和12.0h从头静脉经静脉穿刺采集样品。

在收集后立即将管轻轻地倒转几次以混合抗凝剂和血样。然后将样品在4-8℃以1,500rpm离心10分钟。然后吸取1ml血浆流分放入装有5mg焦亚硫酸钠(稳定剂)的聚丙烯低温管内，充分混合，接着立即在-80℃冷冻。标记所有样品收集和低温管以识别受试者、研究日期、时间点和阶段。

所有血浆样品都在-80℃冷冻贮存直至装运。在装运之前，将样品包装在装有足够干冰的绝热容器内以确保它们在装运过程(至少72小时)中保持冷冻。连夜转运样品，优先到达BASi(West Lafayette，IN)。

通过自动固相氧化铝提取程序提取犬血浆中的左旋多巴。在提取之前，加入N-甲基多巴胺盐酸盐作为内标物。将提取物注入具有电化学检测的HPLC系统内，使用具有离子配对剂磷酸盐缓冲流动相的LC-18-DB ODS柱。该方法的浓度范围是10ng/ml-2,000ng/ml。

使用线性梯形规则的非房室计算用于确定0-12小时曲线下的面积(AUC_0-12)，而通过检查数据确定最大浓度(C_max)和到达最大浓度的时间(t_max)。通过用GR片剂的AUC_0-12除以比较物的AUC_0-12计算GR制剂与比较物相比的相对生物利用度。此外，确定GR片剂的血浆浓度等于或大于1500ng/ml的时间，与Sinemet CR比较。低于测定检测限的数值假定为0用于计算的目的。

本文提供的所有数据以均数±标准差或以中位数表示。重复测量的单向ANOVA用于确定平均值之间是否有差异。当发现差异时，Dunnett’s检验用于确定哪一种GR制剂均数与Sinemet CR的PK数据不同。同样在侵蚀研究中，用Dunnett’s检验比较6小时制剂和4小时制剂。p-值≤0.05视为表示显著差异。

图4显示与Sinemet CR相比3种GR制剂的体外溶出试验测定的释放曲线。在测试条件下，Sinemet CR(S-CR)在1小时内完全释放左旋多巴。与其相比，SL-4H GR片剂(SL-4HR)在4小时内几乎线性释放左旋多巴，SL-6H GR片剂(SL-6HR)在5小时内线性释放。BL-6HGR片剂(BL-6H)在早期时间点多少较快地释放左旋多巴，然后在稍后的时间点释放减慢，在6-7小时内完全释放。

以下表8-11列出每种制剂的个体和平均药代动力学参数，以及GR片剂的相对生物利用度(表12)。图5显示平均左旋多巴血浆浓度时间曲线，图6A-E提供个体曲线。3种剂型的浓度时间曲线为延长释放制剂特有(图3-7)。与Sinemet CR相比，所有延长释放GR片剂的AUC明显较高(表8，^*表示与Sinemet CR相比p＜0.05)。S-CR的C_max和t_max值与延长释放GR片剂无差异(表9和10，分别为1，p＞0.05)。但是，左旋多巴血浆浓度大于15ng/ml的持续时间在统计学上明显增加(表11)。CV是变异系数。

表8

表9

表10

表11

表12

左旋多巴延长释放GR片剂的浓度时间曲线证明与延长释放比较物(Sinemet CR)相比的持续释放曲线。此外，与Sinemet CR相比的相对生物利用度明显增加，而C_max和t_max值无差异。尽管t_max值没有如预期那样不同可能具有较长的释放曲线，但左旋多巴浓度大于1500ng/ml的时间明显增加。这表明平台期维持明显较长时间，可导致更恒定不变的血左旋多巴水平在稳态。

左旋多巴延长释放GR片剂的PK曲线也有跟随体外释放曲线的倾向。LC4SL(SL-4H)片剂证实快速上升至C_max，与较快的体外释放一致。LC6BL(BL-6H)片剂也证实比LC6SL(SL-6H)更快速地上升至C_max，也与其体外释放曲线一致。体外LC6BL片剂证实在早期时间点更快速释放，然后减慢其释放，而LC6SL片剂随时间推移呈接近线性的释放，因此在浓度时间曲线中在早期时间点左旋多巴血浓度较低。

体内侵蚀研究表明LC4SL 4小时制剂在人的左旋多巴递送时间将接近6-7小时，LC6SL 6小时制剂的递送时间将为约10小时。PK建模数据已表明7-10小时的预测释放时间可以在人每天给药2次，同时左旋多巴血浓度相对恒定不变。

总之，所有GR延长制剂与SINEMET

CR相比在毕格尔犬中延长左旋多巴的释放和增加生物利用度。

实施例7

I相药代动力学研究

进行标签开放的3向交叉研究以分析与给予目前市场上用于治疗帕金森病患者的参考延长释放片剂相比，给予如本文所述配制的两种胃滞留(GR)延长释放片剂后左旋多巴/卡比多巴的耐受性和药代动力学。

本研究的目的是将两种左旋多巴/卡比多巴ER片剂胃滞留剂型，LC4SL和LC6BL，递送左旋多巴和卡比多巴的药代动力学曲线，与比较物卡比多巴/左旋多巴延长释放片剂相比。在进餐状态下将剂型给予帕金森病患者。

这是在帕金森病患者中设计的随机、标签开放、单剂量、6种顺序、3种治疗、3个阶段的交叉。包括18名至少30岁的男性(7)和女性(11)，诊断为原发性帕金森病，病情稳定，改良的Hoehn&Yahr期等于或小于3(1期单侧病变，2期轻度双侧病变和3期更进展的双侧病变)。在开始标准化、约750卡路里(～40％卡路里来自脂肪)进餐后15分钟，给予受试者以下测试制剂中的一种：

制剂1：体外释放时间为4小时的单层胃滞留左旋多巴200mg/卡比多巴50mg延长释放片剂(LC4SL)；

制剂2：体外释放时间为6小时的双层胃滞留左旋多巴200mg/卡比多巴50mg延长释放片剂(LC6BL)；

比较物：市售获得的卡比多巴和左旋多巴延长释放片剂，包含200mg左旋多巴和50mg卡比多巴(Mylan)。

在给药之前和口服给药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0和24.0小时采集血样。用有效测定方法分析左旋多巴和卡比多巴的血浆浓度。在治疗给药之间至少间隔7天但不超过14天。

使用非房室法的药代动力学分析用于确定以下左旋多巴和卡比多巴参数：从剂量给药至最后一个时间点的曲线下面积(AUC_0-t)，剂量给药至无限大的AUC(AUC_0-∞)，最大浓度(C_max)，到达最大浓度的时间(t_max)，和终末半衰期(t_1/2)。

每种制剂的平均左旋多巴和卡比多巴药代动力学参数分别在表13和14列出。平均左旋多巴和卡比多巴血浆浓度时间曲线分别在图7A和7B显示。与较快释放的比较物制剂相比，胃滞留制剂表现典型的延长-释放曲线，左旋多巴的C_max下降和t_max延长。具体来讲，结果显示与一般(Mylan)版本的SINEMET

CR接近7小时相比，LC4SL使血左旋多巴水平超过300ng/ml有效阈值的中位时间点延长至接近9小时。与比较物的2.8小时相比，在本研究中到达中位峰左旋多巴血中水平的时间延长约4小时。而且，将单层4小时释放制剂相对于比较物制剂的左旋多巴生物利用度计算为各受试者的AUC_inf比率，是96±12％。对于双层6小时释放制剂该数值是75±24％。

表13

表14

实施例8

体外-体内药物释放相关

因为片剂基质的侵蚀是本文所述3种制剂(LC4SL，LC6SL和LC6BL)释放药物的机制，片剂周围流体环境的水动力学条件(搅拌程度)影响这种侵蚀，用3种不同的USP装置以各种转速或振荡速率在各种溶出介质搅拌条件下评估通过溶出试验体外测定的药物释放：USP装置1(篮式)，每分钟100和150转(rpm)；USP装置2(桨式)，100和150rpm；和USP装置3(往复式圆筒)，每分钟10、20和30循环(cpm)。在所有情况下，溶出介质是0.1N盐酸(HCl)，维持温度在37±0.5℃。将以药物含量的标示百分数(％LC)表示的随时间推移的累积药物释放作为溶出介质采样时间的函数作图。

体内药物释放用体内吸收表示，因为与这些制剂延长几小时药物释放相比，左旋多巴吸收相对快。从通过临床药代动力学研究获得的血浆浓度时间曲线确定3种制剂的左旋多巴体内吸收时间曲线，该研究用Wagner-Nelson法进行(Malcom Rowland，Thomas N.Tozer(Eds.)″Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma Concentration Data″in Clinical Pharmacokinetics，pp 480-483，Williams & Wilkins，1995)。因为用该方法测量随时间推移的累积吸收是最后吸收药物总量的百分数，所以将其乘以测试制剂相对于比较物制剂的生物利用度(AUC_inf比率)作为实际药物吸收量的指标。

将体外药物释放曲线和体内吸收曲线作为各制剂的时间函数一起作图(分别是图8A，B和C)。从以上各图可看到，在指定时间内体外释放高于体内，介质搅拌程度越高则越高。但是，对于制剂01和03(分别是LC4SL和LC6BL)，与体内吸收曲线相比，用USP装置1和2以150rpm和USP装置3以10cpm获得的体外释放曲线具有非常相似的斜率。如果体外曲线向右位移1小时这更加明显(图8D和8E)，此时与体内吸收曲线几乎相同。至于比较物制剂，这是USP装置1和2在100和200rpm运行的情况，150rpm曲线时间位移1小时和100rpm曲线时间位移0.5小时时更明显。在体外与体内曲线之间的这些时间位移似乎是在体内吸收曲线中存在时间延迟。

实施例9

延长释放左旋多巴的药代动力学模拟

进行药代动力学模拟分析以根据描述于实施例7的I相试验的数据预测药代动力学数值。I相试验的数据用于计算峰和给药12小时后左旋多巴血浆浓度，以及平均C_max与平均C₁₂(给药后12小时左旋多巴的血浆浓度)的比率和C_max与C₁₂的平均比率。从表15可看到对于LC4SL制剂C_max与C₁₂的比率是比较物的～50％。这表明在相同的每天2次给药方案下稳态血浆浓度的波动可能将小于相同量的比较物。

表15

^*各受试者

将平均血浆浓度曲线与一室药代动力学模型拟合，比较物和LC4SL制剂使用0级输入和一级消除。获得作为拟合参数的0级释放时间、表观分布容积和消除常数，在表3显示。

表3

参数

比较物

LC4SL制剂

0级释放时间(h)	3.3	6.2
			表观分布容积(ml)	79500	77300
消除速率常数(h^-1)	0.429	0.469
			消除半衰期(h)	1.62	1.48

使用这些参数和叠加法(Gibaldi & Perrier，1982，Pharmacokinetics，New York：Dekker)，预测在每天2次或每天3次给药下这些制剂稳态的平均、峰和谷血浆浓度，在表4显示。

表4

^*波动(％)＝(C_ss，max-C_ss，min)/C_ss，avg×100

^**振幅(％)＝(C_ss，max-C_ss，min)/C_ss，min×100

在相同给药方案下，模拟显示每天2次(每12小时)或每天3次给药(每8小时)，LC4SL剂型在给药间隔的血浆浓度波动比比较物小很多(172％vs.270％和71％vs.164％)，具有较低的C_max和较高的C_min，因此比率较低，而且振幅较小。但是，当LC6BL制剂每天2次给药与比较物每天3次给药相比时，谷血浆浓度将更低，尽管峰和平均浓度和波动相似(表4)。还模拟2种理论制剂情况，其中当每天2次给药时LC4SL制剂的0级释放时间延长至8和9小时，所有其它参数相同。在这些条件下，LC4SL制剂将比比较物每天2次给药具有更低的峰：谷比和波动。8小时理论制剂的谷浓度稍低于(16％)比较物(311 vs.370ng/ml)，而9小时理论制剂的较高(445ng/ml)。

Claims

1.一种延长释放左旋多巴和卡比多巴的药用口服剂型，包含：

包含分散在聚合物基质中的第一剂量左旋多巴和第一剂量卡比多巴的延长释放部份，所述聚合物基质包含至少一种亲水聚合物，吸入流体后膨胀至足够以进餐模式在受试者胃肠道中胃滞留的大小，所述第一剂量左旋多巴和所述第一剂量卡比多巴在约6-约8小时期间通过聚合物基质的侵蚀从剂型中释放。

2.权利要求1的剂型，其中第一剂量左旋多巴与第一剂量卡比多巴的比率为10∶1-1∶1。

3.权利要求1或权利要求2的剂型，还包含抗氧化剂。

4.权利要求1-3中任一项的剂型，其中聚合物基质包含至少两种亲水聚合物的混合物。

5.权利要求4的剂型，其中至少一种亲水聚合物包含分子量为约300,000道尔顿-约12,000,000道尔顿的聚(氧乙烯)。

6.权利要求4或权利要求5的剂型，其中至少一种亲水聚合物存在的量为约5-约70％延长释放部份重量。

7.上述任何一项权利要求的剂型，其中给予受试者剂型后，在给药后1小时内剂型吸液并膨胀至给药前剂型大小约110％-170％的大小。

8.权利要求7的剂型，其中在体外溶出试验中在约1小时内释放约10％-约40％左旋多巴。

9.权利要求8的剂型，其中体外溶出试验是转速为150rpm的I型USP溶出法，桨速为150rpm的II型USP溶出法，或者浸速为10dpm的III型USP溶出法。

10.权利要求7的剂型，其中当给予受试者时，剂型在受试者中产生血浆曲线，包含：

延长的左旋多巴血浆水平，至少6-10小时或8-12小时维持治疗功效；和

左旋多巴C_max为约150ng/ml-约3000ng/ml和左旋多巴C_min为约150ng/ml-约3000ng/ml。

11.权利要求7的剂型，其中当给予受试者时，剂型在受试者中产生血浆曲线，包含：

左旋多巴C_max为约300ng/ml-约1500ng/ml和左旋多巴C_min为约300ng/ml-约1500ng/ml。

12.权利要求11的剂型，其中C_max与C_min的比率小于或等于约4。

13.权利要求7的剂型，还包含含有第二剂量左旋多巴和第二剂量卡比多巴的即时释放部份，两种第二剂量都分散在即时释放部份中，所述即时释放部份与所述延长释放部份接触。

14.权利要求13的剂型，其中第二剂量左旋多巴与第二剂量卡比多巴的比率为10∶1-1∶1。

15.权利要求13的剂型，其中剂型是双层片剂，其中即时释放部份是即时释放层，延长释放部份是延长释放层。

16.权利要求13的剂型，其中当给予受试者时，剂型在人患者中产生血浆曲线，包含：

在小于约2小时内达到的快速起始血浆水平；

随后的延长的卡比多巴血浆水平，至少6-10小时或8-12小时维持治疗功效；和

左旋多巴C_max为约300ng/ml/mg-约1500ng/ml/mg左旋多巴，至少6-10小时或8-12小时维持治疗功效。

17.权利要求16的剂型，其中C_max与C_min的比率小于或等于约5。

18.权利要求1-17中任一项的剂型，所述剂型用于治疗患运动障碍的受试者。

19.权利要求18的剂型，其中运动障碍选自帕金森病、亨廷顿舞蹈病、残余弱视、Angelman综合征、进行性核上性麻痹、Wilson病、Tourette综合征、癫痫和异动症。

20.权利要求18或权利要求19的剂型，其中所述剂型在24小时内2次在进餐时口服给药。