CN102200504A - 光学传感器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种光学传感器。本发明第一实施方式的光学传感器(1)的特征是，具有光波导部(12)和被检体区域(20)，被检体区域(20)与所述光波导部(12)邻接设置，保持被检体，并且被检体(27)的沉淀物(27a)发生沉淀的沉淀面(21)与所述光波导部(12)侧的发生光学变化的传感检测面(23)配置于不同的位置。

Description

光学传感器

技术领域

本发明涉及一种光学传感器。

背景技术

对血液等被检体的测定对象物质进行检测的方法可列举有，电气检测、光学检测和表面等离子(surface plasmon)检测。

在具有光波导构造的光学传感器中，通过检测光波导层与被检体的界面(传感检测(sensing)面)中的光学变化，来检测测定对象物质、及由测定对象物质产生的物质或反应生成物。在该光学传感器中，为了保持被检体，而使被检体区域朝上，并在被检体区域的下方一侧配置光波导层。该被检体区域中保有被检体，并在作为被检体区域下侧表面的传感检测面，以光学上的变化检测测定对象物质、及由测定对象物质产生的物质或反应生成物。

但是，上述技术存在以下问题。即，当在被检体中存在因自重而沉淀的沉淀物时，在上述朝上的被检体区域中，沉淀物会堆积于作为被检体区域下侧表面的传感检测面。因此，存在该沉淀物在物理或化学方面上妨碍对测定对象物质及由测定对象物质产生的物质或反应生成物进行检测的问题。

发明内容

本发明有鉴于上述问题而完成，其目的在于提供一种光学传感器，能够避免被检体的沉淀物所造成的影响。

本发明第一实施方式的光学传感器的特征在于，具有光波导部和被检体区域，所述被检体区域与所述光波导部邻接设置，保持被检体，并且在不同的位置配置所述被检体的沉淀物所沉淀的沉淀区域和所述光波导部侧的发生光学变化的传感检测区域。

根据本发明，能够避免被检体的沉淀物所带来的影响。

附图说明

图1是本发明第一实施方式的光学传感器的剖视图。

图2是该光学传感器的俯视图。

图3是该光学传感器的传感器芯片的仰视图。

图4是表示该光学传感器的被检体区域的说明图。

图5是本发明第二实施方式的光学传感器的剖视图。

图6是本发明第三实施方式的光学传感器的剖视图。

图7是该光学传感器的传感器芯片的仰视图。

图8是本发明第四实施方式的光学传感器的被检体区域的说明图。

图9是表示该实施方式中的抗原抗体反应的说明图。

图10是表示该实施方式中的抗原抗体反应的说明图。

具体实施方式

[第一实施方式]

下面，参照图1至图4说明本发明第一实施方式的光学传感器1。图1是本发明第一实施方式的光学传感器1的剖视图；图2是其俯视图。图3是传感器芯片15的仰视图；图4是被检体区域20的说明图。

光学传感器1为光波导型生物传感器芯片，具有传感器芯片15和与该传感器芯片15对置的腔室16，该传感器芯片15具有基板11、光波导层12(光波导部)、入射侧和出射侧光栅13a、13b、和保护膜14，在该传感器芯片15和腔室16之间构成被检体区域20。

基板11由玻璃(例如，无碱玻璃)或石英构成为具有透光性的板状。基板11配置于腔室16的凹部16a。

在基板11的下侧主面两端部附近区域，形成有用于使光入射、出射基板11的一对光栅13a、13b。入射侧光栅和出射侧光栅13a、13b与光波导层12接触，且入射侧光栅和出射侧光栅13a、13b彼此隔开设置。光栅13a、13b由折射率比构成基板11的材料高的材料(例如钛氧化物(酸化チタン))形成。

光波导层12是在例如3～300μm的范围内设定的厚度均匀的膜体，邻接形成于形成有光栅13a、13b的基板11的下表面，且与其紧密接触。光波导层12由比基板折射率高的高分子树脂构成，例如由氧化硅、玻璃、钛氧化物或有机材料构成。

保护膜14由比构成光波导层12的材料折射率低，且与投入到传感器芯片15中的全部试剂不反应的材料(例如氟树脂)构成。邻接形成于光波导层12的下表面，且覆盖与形成光栅13a、13b的区域相对应的光波导层12的两端部，也就是覆盖与光栅13a、13b相对应的区域。

使上述基板11、光波导层12、光栅13a、13b和保护膜14层叠，形成传感器芯片15。传感器芯片15设置于腔室16的凹部16a。在传感器芯片15的光波导层12与腔室16的底面之间形成被检体区域20。

在基板11的背面(图1中的上表面)的一端侧和另一端侧分别配置有光源18(例如激光二极管)和受光元件19(例如光电二极管)。

腔室16由丙烯酸(acrylic)等构成具有矩形的板状外形的光学传感器1的外轮廓。腔室16一体地具有，包围传感器芯片15的外周的侧壁部16b；在传感器芯片15的下方隔着被检体区域20相对配置的底壁部16c；和在侧壁部16b的内侧包围被检体区域20的周围的周壁部17，并且在其上表面中央形成有容纳传感器芯片15的凹部16a。即，在凹部16a的下方，与光波导层12之间构成中空部分的被检体区域20，夹着该被检体区域20在凹部16a内的上部设置传感器芯片15。腔室16例如全体由黑色材质构成，而具有遮光性。底壁部16c的上表面成为与光波导层12隔着被检体区域20相对的对置面16d。腔室16与传感器芯片15例如通过遮光性的双面粘接带(未图示)相互固定。

在腔室16的侧壁部16b或底壁部16c，形成有连通外部和被检体区域20的送液路径16e。被检体27通过该送液路径16e被导入到被检体区域20中。另外，腔室16设置有在导入被检体27时排出流体的排出部16f。排出部16f例如是与腔室16外部相通的流路、孔或空间等。

被检体区域20是与光波导层12邻接的中空状的空间。被检体区域20的Z方向尺寸例如被设定为1mm～10mm左右，内部填充并保持被检体27。被检体27是包含测定对象物质、沉淀物27a及溶剂的被检体溶液。

如图4所示，被检体区域20的下面即对置面16d成为被检体27中的血球等沉淀物27a因自重而沉淀的沉淀面21(沉淀区域)。

在被检体区域20中设置有传感检测膜22(反应层)。作为与光导波路层12的界面的该传感检测膜22的上表面，成为发生光学变化的传感检测面23(传感检测区域)。

在此，使被检体区域20朝下，沉淀面21为被检体区域20的下表面，即腔室16的对置面16d，传感检测面为被检体区域20的上表面，即与光波导层12的界面。也就是说，使被检体区域20的沉淀面21与传感检测面23配置于相互不同的位置，上下分离。利用该配置，使血球等沉淀物27a不会影响到反应面23。

传感检测膜22上设置有与被检体27反应的反应试剂群25。反应试剂群25能够根据药品的种类适宜地组合例如，利用抗原抗体反应而与被检体27结合的被标记的抗体、对标记进行反应而生成反应产物的试剂、促进与标记及试剂的反应的催化剂等。在此，传感检测膜22可以形成于被检体区域20的上侧即光波导层12侧的一部分，也可以形成于全部的被检体区域20。

传感检测膜22中被检体27的反应可列举有，例如包含抗原抗体反应、酶促反应等的生物体分子识别反应，或者利用生物体分子识别反应中的反应生成物的发色或荧光反应。

传感检测膜22具有将测定对象保持于反应面23的保持构造24。保持构造24可列举有，例如，微珠(beads)、作为亲水性吸收膜的吸水片、胶体金(gold colloid)、网眼构造的保持部件、多孔质构造的保持部件等。

例如，在反应膜22为葡萄糖传感检测膜时，传感检测膜22的反应试剂群25具有葡萄糖的氧化酶或还原酶、与由该酶生成的反应物反应而生成使发色剂发色的物质的试剂、发色剂、成膜高分子树脂，并且根据需要，保持构造24包含如聚乙二醇(polyethylene glycol)的透水性加速剂。

被检体区域20和传感检测膜22上表面的传感检测面23，位于连接光栅13a、13b间的线上被保护膜14夹在中间的区域，是与光波导层12表面紧密接触而邻接的面。传感检测面23根据被导入的被检体27的测定对象物的量或浓度，发生使在光波导层12内传播的光的强度变化等的光学变化。

由传感检测面23产生的光学变化有，例如发色(反应)、荧光(反应)、发光、吸收、散射、折射率变化。

进而，光学传感器1具有用于在被检体区域20中搅拌被检体27和反应试剂群25的搅拌机构26。搅拌机构26例如构成为，配置在腔室16外，并且具有连通于被检体区域20内的泵等，成为易于搅拌并分离导入到被检体区域20内的被检体27及试剂的状态。

对如上所述构成的光学传感器1的测定方法进行说明。并且，在存在沉淀物27a时，导入被检体并搅拌，一边使沉淀物27a沉淀一边进行光量变化测定。

从作为光源18的激光二极管在基板11上表面侧入射激光时，该激光通过基板11并在入射光栅13a和光波导层12的界面上折射，然后在光波导层12和基板11以及传感检测层界面的传感检测面23中一边进行多次折射一边传播。在光波导层12中传播的光，从基板11的背面射出出射侧光栅13b，并由受光元件19的光电二极管受光。

在该状态下，从腔室16的外部经送液路径16e注入被检体27。被检体27通过送液路径16e被导入到被检体区域20。此时，从形成于腔室16的排出部16f排出被检体区域20内的空气或液体，因此能够顺利地送液。

在通过送液将被检体27导入到被检体区域20中后，利用搅拌机构26对被检体区域20内进行搅拌，搅拌后放置规定时间。通过搅拌和放置，促使被检体27的测定对象物质与沉淀物27a分离。另外，通过搅拌使沉淀物27a堆积均匀，防止集中沉淀于一个部位。分离后的沉淀物27a堆积于被检体区域20下表面的沉淀面21。由于传感检测面23是被检体区域20的上表面，因此，通过该沉淀从反应面23去除沉淀物27a。

此时，在光波导层12中传播的光的衰减波(evanescent wave)，当在传感检测面23上折射时，根据该传感检测膜22中被检体27中的生物体分子的基于生物化学反应的变化(例如吸光度变化)被吸收。

在光波导层12中传播的光，从出射侧光栅13b射出基板11的背面，并被受光元件19的光电二极管受光。受光的激光强度与反应膜22没有与生物体分子发生生物化学反应时受光的光强度(初始光强度)相比，其值下降，能够利用其下降率检测生物体分子的量。

根据本实施方式的光学传感器1起到如下效果。即，通过使传感检测面23和沉淀面21配置在不同的位置，能够防止沉淀物27a对检测结果造成影响。

例如，在被检体27为血液时，能够不需预先对血液进行血球分离而将血液导入到被检体区域20，并且能够不受作为沉淀物27a的血球的影响地进行测定。另外，不使光学传感器1的构造变复杂，仅通过使被检体区域20的朝向向下这样简单的构造，就能够避免沉淀物27a的影响。

[第二实施方式]

下面，参照图5说明本发明第二实施方式的光学传感器2。除了第二实施方式的光学传感器2的朝向以及被检体区域20以外，与上述第一实施方式的光学传感器1同样，故省略共通的说明。

图5是本实施方式的光学传感器2的剖视图。光学传感器2横向配置。即，使基板11、光波导层12、光栅13a、13b和保护膜14在横方向(X方向)上层叠，构成传感器芯片15，腔室16与该传感器芯片15对置配置。

腔室16的X方向一方侧(图中左侧)的侧面形成有凹部16a，该凹部16a在Z方向上配置于从中心靠下。在腔室16的底侧壁与传感器芯片15之间，形成有被检体区域20。在该被检体区域20的下方，在与光波导层12之间配置有保护膜14。该保护膜14成为隔壁部。在本实施方式的光学传感器2中被检体区域20和光波导层12在X方向上相邻配置，在被检体区域20和光波导层12的边界部分下方配置成为隔壁部的保护膜14。即，被检体区域20相对于光波导层12在横方向上邻接设置，并且在上述被检体区域的下部和上述光波导层之间形成有作为隔壁部的保护膜14。

在如上构成的光学传感器2中，被检体区域20的作为与光波导层12的界面的X方向一方侧的侧面成为传感检测面23(传感检测区域)，被检体区域20的下表面成为沉淀面21。

即，侧面的传感检测面23与下面的沉淀面21配置于不同的位置，配置于成90度的不同的面。进而，该被检体区域20的下方区域，利用保护膜14与光波导12隔开。因此，在被检体区域20内，沉淀物27a堆积于下方区域，但由于其左侧配置有保护膜14，因而，沉淀物27a不会影响到传感检测面23。

在如上构成的光学传感器2中，与第一实施方式同样，将被检体27导入到被检体区域20中后，通过搅拌、放置，促使被检体27内的测定对象物质与沉淀物27a分离。

沉淀物27a因其自重移动到下方，并移动到通过隔壁部的保护膜14而与光波导层12隔开的区域。因此，从传感检测面23除去沉淀物27a。

在本实施方式中也能够得到与第一实施方式同样的效果。即，通过将传感检测面23与沉淀面21配置在不同位置及不同的面，能够避免沉淀物27a影响测定对象物质的检测。进而，在本实施方式中，由于保护膜起到隔壁部的功能，因此能够可靠地从传感检测面23去除沉淀物27a。

[第三实施方式]

下面，参照图6和图7说明本发明第三实施方式的光学传感器3。并且，第三实施方式的光学传感器3，除玻璃波导层这一点及侧壁部16b的构成以外，与上述第一实施方式的光学传感器1相同，因此省略共通的说明。

光学传感器3例如是使用了玻璃波导层的光波导型生物体传感器芯片，具有：有透光性的光波导层12；形成于光波导层12的下侧主面的被检体区域20；设置于被检体区域20内的传感检测膜22；在两侧部以夹着该被检体区域20的方式配置的入射侧光栅和出射侧光栅13a、13b；包围被检体区域20的拨水性树脂性的周壁部17；包围被检体区域20的保护膜14；和具有隔着被检体区域20与全反射层对置配置的对置面16d的腔室16。在光波导层12的背面的一端侧和另一端侧分别配置有作为光学要素的光源18(例如激光二极管)和受光元件19(例如光电二极管)。即，在上述第一实施方式中，在光波导层12的与被检体区域20相反一侧上邻接设置有透光性基板11，但在本实施方式中，在光波导层12的上侧未另外设置基板，而是使作为全反射层的基板其本身发挥光波导层12的功能。

光波导层12(全反射层)是石英(氧化硅)成型成板状的基板。入射的光在该光波导层12内一边全反射一边透射。

相互离开设置的入射侧光栅和出射侧光栅13a、13b形成为与光波导层12的下表面侧接触。

光栅13a、13b由比光波导层12折射率高的材料构成。例如通过利用化学蒸镀法(CVD)堆积钛氧化物、氧化锌、铌酸锂、砷化镓、铟锡氧化物、聚酰亚胺、氧化钽等，由光刻法和干式蚀刻技术形成图案而成。

传感检测膜22设置在被检体区域20内，与光波导层12接触，设置在入射侧光栅13a和出射侧光栅13b之间。传感检测膜22形成为，作为反映试剂群25例如具有含有酶和发色试剂的传感检测膜22酶和发色试剂，这些反应试剂群25利用作为保持构造24的纤维素衍生物固定为凝胶状。被检体区域20的上表面，即传感检测膜22的上表面与光波导层12的界面成为传感检测面23(传感检测区域)。另一方面，被检体区域20的下表面成为被检体27的沉淀物27a沉淀的沉淀面21。

周壁部17例如由拨水性的树脂等构成，具有包围被检体区域20构成为圆环状的壁部材料。

保护膜14包围传感检测膜22的周围，覆盖入射侧光栅13a和上述出射侧光栅13b。保护膜14例如通过涂敷比氟系树脂那样的入射侧光栅13a和上述出射侧光栅13b折射率低的材料形成。

在如上构成的光学传感器3中，从发光元件入射的光，经入射侧光栅13a衍射，在光波导层12内一边全反射一边透射。当在光波导层12与传感检测膜22的边界面的传感检测面23上折射时，衰减波因传感检测膜22发色而被吸收。因此，光例如与传感检测膜22发色的程度即测定对象物质的量成比例地被吸收。最终到达出射侧光栅13b的光，从光波导层12向受光元件19出射。然后，根据从发光元件发射的光量与由受光元件19接受的光量之差，计算要测定的物质的量。

在该实施方式中，也能够得到与第一和第二实施方式相同的效果。即，将传感检测面23配置在沉淀面21的相反侧，由此防止沉淀物27a落在传感检测面23上，避免沉淀物27a带来的影响。

[第四实施方式]

下面，参照图8至图10说明本发明第四实施方式中，利用抗原抗体反应时传感检测膜22中的反应动作。

图8是被检体区域20的放大图，图9和图10是表示抗原抗体反应的说明图。

测定对象物质可列举有，例如血液、血清、血浆、生物体试样、食品等中所含蛋白质、肽(peptide)、遗传基因等。具体地讲，可列举有，胰岛素、酪素(casein)、β-乳球蛋白(β-lactoglobulin)、卵清蛋白(ovalbumin)、降钙素(calcitonin)、C-肽(C-peptide)、瘦素(leptin)、β-2-微球蛋白(β-2-microglobulin)、视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein)、α-1-微球蛋白(α-1-microglobulin)、α-胎蛋白(α-fetoprotein)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen)、肌钙蛋白-I(troponin-I)、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide)、类胰岛素肽(insulin-like peptide)、肿瘤生长因子(tumor growth factor，TGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板生长因子、表皮生长因子(EGF)、皮质醇(cortisol)、三碘甲腺原氨酸(Triiodothyronine)、甲状腺素(thyroxine)等半抗原荷尔蒙(hapten hormone)，地高辛(digoxin)、茶碱(theophylline)等药物、细菌、病毒等感染性物质、肝炎抗体、IgE，此外还有荞麦的主要蛋白质复合体、含花生的Arah2的可溶性蛋白质等，但不限定于这些。

在利用抗原抗体反应时，光波导层12可以由例如苯酚(phenol)树脂、环氧树脂这样的热固化性树脂，或无碱玻璃形成。在此所使用的材料是具有规定的光透射性的材料，尤其优选为以聚苯乙烯为主要构造的环氧树脂等。

在传感检测膜22中，作为反应试剂群25固定有与被检体27的测定对象物质发生奇异反应的第一物质。例如，在利用硅烷偶联剂等进行疏水化处理后的表面上利用上述物质的疏水性相互作用进行固定。例如，当被检体27的测定对象物质为抗原时，第一物质可以使用抗体。

作为传感检测膜22中测定对象物质的保持构造24列举有，使微粒在光波导表面经阻滞(blocking)层而分散的状态。阻滞层例如包含，聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、牛血清蛋白(bovine serum albumin：BSA)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、磷脂聚合物、凝胶(gelatine)、糖类(例如蔗糖、海藻糖)等水溶性物质。阻滞层还可包含蛋白抑制剂(プロテ一インヒビタ)。

微粒例如可以使用，聚苯乙烯制的胶乳微珠(ラテツクスビ一ズ，商品名)那样的树脂微珠或胶体金等金属胶体，或者钛氧化物粒子等无机氧化物微粒。微粒还可以使用白蛋白(albumin)等蛋白质、琼脂糖(agarose)等多糖类、氧化硅粒子、碳粒子等非金属粒子。尤其优选胶乳微珠、金属胶体。胶乳微珠中，当后述在光波导中传播的光为红色激光时，优选蓝色胶乳微珠。微粒优选其直径为50nm～10μm。

在微粒上，作为反映试剂群25固定有与测定对象物质发生奇异反应的第二物质。例如当被检体27的测定对象物质为抗原时，作为该第二物质在微粒上固定有抗体。

对抗原抗体反应进行说明。如图9所示，被检体29中不存在与第一抗体111和与微粒113的第二抗体112起奇异反应的抗原时，微粒113的第二抗体112与光波导层12表面的第一抗体111不结合而分散。第二抗体112和微粒113发挥反应试剂群25的功能。

在此状态下，光源18使红色激光从入射侧光栅13a入射到光波导层12，在该光波导层12中传播，即使在表面(传感检测区域)附近发生衰减光，由于被检体区域20内的被检体27中的微粒113分散，因此微粒113几乎不存在于衰减光区域。即，微粒113几乎无关于衰减光的吸收和散射，因此，几乎不会发生衰减光强度的衰减。其结果是，当由光电二极管接收从出射侧光栅13b出射的红色激光时，其激光强度几乎无变化。

另一方面，如图10所示，当被检体27中存在抗原115时，抗原115与光波导层12表面的第一抗体111发生抗原抗体反应而结合，进而，微粒113的第二抗体112与抗原115发生抗原抗体反应而结合。也就是说，光波导层12表面的第一抗体111和微粒113的第二抗体112之间经由抗原115发生抗原抗体反应，因而微粒113被固定于光波导层12表面。

例如，光源18的红色激光二极管，从入射侧光栅13a向光波导层12入射红色激光，在该光波导层12中传播，并在传感检测面23附近发生衰减光时，由于微粒113相对于光波导层12表面(传感检测面23)被固定，因此，微粒113存在于衰减光区域。即，微粒113与衰减光的吸收和散射有关，所以因其衰减光强度衰减。其结果是，当由受光元件19的光电二极管接收从出射侧光栅13b出射的红色激光时，该激光强度因被固定的微粒113的影响随时间的经过而下降。

由受光元件19接收的激光强度的下降率与相对于光波导层12表面被固定的微粒113的量，即与抗原抗体反应相关的被检体27中的抗原浓度成比例。因此，对于抗原浓度已知的被检体27，制作随经过时间激光强度的下降曲线，求得在该曲线规定时间处的激光强度的下降率，而预先制作表示抗原浓度与激光强度下降率的关系的测量线。根据利用上述方法测定的时间与激光强度的下降曲线，求出在规定时间激光强度的下降率，通过将该激光强度的下降率与上述测量线进行比照，就能够测定被检体27中的抗原浓度。

而且，本发明并不限定于上述各实施方式，在实施本发明时能够根据其要旨在不脱离本发明范围的条件下对构成要素进行变形并具体化。例如，在上述第一实施方式中对使光学传感器1朝下的情况进行了说明，在第二实施方式中对使光学传感器2朝向横方向的情况进行了说明，但并不局限于此。例如也可以倾斜地配置。例如若被检体区域20为立方体，则通过从朝向上的状态倾斜90度以上270度以下，则能够将沉淀面21和传感检测面23设置于不同的面。

另外，在上述实施方式中，对腔室16全部表面为黑色的情况进行了说明，但也可以仅使发生衰减光的面，或与引导光的层的上表面相对配置的对置面16d为黑色。另外，也可以在被检体区域20外的部分用黑色的双面遮光带来接合腔室16和传感器芯片15。

另外，为实现搅拌机构26，以具有马达的泵为例进行了说明，但也可以利用驱动器、磁性微粒、SAW设备、压力元件等。

另外，通过对上述实施方式中公开的多个构成要素进行适当组合，能够形成多种发明。例如，可以从实施方式的全部构成要素中删除几个要素。另外，也可以组合不同实施方式中的构成要素。

Claims (6)

1.一种光学传感器，其特征在于，

具有光波导部和被检体区域，

所述被检体区域与所述光波导部邻接设置，保持被检体，并且在不同的位置配置所述被检体的沉淀物所沉淀的沉淀区域和所述光波导部侧的发生光学变化的传感检测区域。

2.如权利要求1所述的光学传感器，其特征在于，

具有腔室，该腔室与所述光波导部相对配置，并在该腔室与所述光波导部之间构成所述被检体区域。

3.如权利要求1或2所述的光学传感器，其特征在于，

在所述被检体区域内形成有反应试剂群，该反应试剂群与所述被检体反应，使所述传感检测区域发生与测定对象物质量相对应的光学变化。

4.如权利要求1所述的光学传感器，其特征在于，

所述被检体区域相对于所述光波导部在横方向上邻接设置，

在所述被检体区域的下部与所述光波导部之间形成有隔壁部。

5.如权利要求1所述的光学传感器，其特征在于，

还具有搅拌所述被检体区域内的被检体的搅拌机构。

6.如权利要求1所述的光学传感器，其特征在于，

所述腔室具有：将所述被检体导入所述被检体区域的送液路径；以及在将所述被检体导入所述被检体区域时，排出所述被检体区域中的流体的排出部。

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