CN102186874A - 新的释放no的类固醇衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体。本发明化合物用于治疗其中通常施用已知类固醇、类固醇母体或前体的疾病，与已知类固醇相比，所述化合物在药理学特性方面的效益增加且副作用较少或较弱。
Description
本发明涉及已知类固醇的硝氧基衍生物、它们的制备方法、含这些化合物的药用组合物，和用这些化合物和组合物治疗其中通常施用已知类固醇、类固醇母体或前体的疾病的方法，它们与已知类固醇相比，在药理特性方面效益增加且副作用较少或较弱。
因此，根据母体药物的活性，本发明化合物可作为在外周水平上具有抗炎活性、免疫抑制活性、血管抑制/血管发生活性、抗关节炎活性的药物，用于治疗以神经系统的发炎和创伤为基础的神经变性疾病、治疗呼吸疾病例如哮喘和COPD；用于激素替代疗法，优选用于绝经后治疗；用于风湿性疾病治疗；用于肾病治疗；用于眼病例如高眼压、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病、高血压性视网膜病和视网膜血管病变治疗；用于皮肤病治疗；用于自身免疫疾病治疗；用于肿瘤处理治疗；用于治疗影响肠胃系统的炎性疾病。
在现有技术中，已有关于类固醇的硝氧基衍生物也可用作治疗冠状动脉功能不全或心绞痛的心血管药物的描述。
例如，在德国专利DE 2,222,491中描述了在21位具有-CH2-O-NO2基团的孕烷衍生物的制备方法。据所述专利称，所述衍生物具有亲心性(cardiotropic)活性。该活性代表所述化合物的缺点，因为它们改变心律(cardiac frequency)。
在USP 3,494,941中描述了3-羟基-甲基甾烷(extrane)或甲基甾-4烯-3酮(extr-4 en-3 one)的类固醇衍生物，此类衍生物作为血管舒张药用于治疗心脏病变例如冠脉动脉功能不全和心绞痛。在所述化合物的结构中，ONO2基团位于亚烷基链的自由端，该亚烷基链通过醚键与类固醇的17位连接。按所述专利所述，在类固醇结构的3位和16位上也可具有硝酸酯基团。该专利化合物可同样存在有关影响心律作用的上述缺点。
在USP 3,183,252中描述了其中烷基通过碳-碳键与孕烷结构连接的16-硝酸酯-烷基孕烷的衍生物。所述专利化合物可用作血管舒张药。可同样存在以上现有技术报道的缺点。
在WO 98/15568和WO 03/064443中，本发明申请人描述了类固醇化合物的硝酸酯，其中在类固醇结构和硝氧基之间嵌入二价连接基团。与相应前体相比，所述化合物显示出良好效力和/或良好耐受性。
在专利申请WO 00/61604中，本发明申请人描述了具有各种连接基团的类固醇化合物的硝氧基衍生物，这些连接基团在一端具有硝氧基基团而在另一端与类固醇化合物共价连接。在所述申请中，用途涉及可用于治疗氧化应激患者的化合物。所述化合物分子中也含有二价连接基团，该连接基团必须能阻止游离基生成，根据其中报道的试验选择此类基团。
在EP 1 336 602中描述了新的可释放氧化氮的药理化合物和它们防止和治疗炎症、缺血、变性和增生疾病的用途。与典型硝酸酯血管舒张药物相比，这些化合物的吸收较慢。在这些化合物中，公开了类固醇硝基衍生物。
在WO 00/499993中描述了在3，11，17或21位被硝酸酯任选取代的亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯类固醇衍生物。
本申请人惊奇地且预料之外地发现了一组释放氧化氮的化合物，与现有技术中已知化合物相比，此类化合物的生物利用度较好和/或释放NO的时间较长。一般而言，与现有技术相应化合物相比，本发明化合物具有较好可药性。
本发明目的为通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
其中：
R1为-H或R1选自
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R4为H或-CH3；
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；优选X″为O；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C6亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3，更优选R3为H；
R4为-H、-CH3；
R4A为-H，
或R4和R4A一起为＝CH2；
R5为-H、Cl；
R6为-H、Cl、F、CH3；
R6a为-H，
或R6和R5一起为双键；
R7a为H，
或R7和R7A一起为＝O；
R8为H、Cl，
或R7和R8一起为式(V)基团
R8a为H，
R9为-H，
或R8a和R9一起为双键
R10为-OH，
R10a为H，
或R10和R10a一起为＝O；
R11为-H、-Cl、-F；
R12为-H、CH3；
其中R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a可在α或β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；
优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O；
式(I)不包括以下结构：
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1选自
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R3为H；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基、优选R4为H；
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；优选X″为O；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-CH3，且在β位连接至类固醇结构中16位；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-H；
R6a为-H；
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a和R9一起为双键；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为-F；
R12为-H、CH3；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]P-(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1选自
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R3为H；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R4为H；
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；优选X″为O；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-CH3，且在β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-F，且在β位连接在类固醇结构的相应碳原子；
R6a为-H；
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a和R9一起为双键；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为-F；
R12为-H、CH3；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；
优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]P-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1选自
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R3为H；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R4为H；
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；优选X″为O；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-H；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-H；
R6a为-H，
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a为H；
R9为-H；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为H；
R12为-H、CH3；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；
优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1选自
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R3为H；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R4为H；
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11
其中R11为H或C1-C4烷基；优选X″为O；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-H；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-H；
R6a为-H，
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a为H；
R9为-H；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为H；
R12为-H、CH3；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15为R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；
优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1为-H；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H，或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-CH3，且在β位连接至类固醇结构中的16位；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-H；
R6a为-H；
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a和R9一起为双键；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为-F；
R12为-H、CH3。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1为-H；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H，或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-CH3，且在β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-F，且在β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R6a为-H；
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a和R9一起为双键；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为-F；
R12为-H、CH3。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1为-H；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H，或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-H；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-H；
R6a为-H；
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a为H；
R9为-H；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为H；
R12为-H、CH3。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
R1为-H；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C5亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3；
R4为-H；
R4A为-H；
R5为-H；
R6为-H；
R6a为-H，
R7和R7A一起为＝O；
R8为H；
R8a为H；
R9为-H；
R10为-OH，且在α位连接至类固醇结构的相应碳原子；
R10a为H；
R11为H；
R12为-H、CH3。
本发明的另一个实施方案提供通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
其中
R1为
(F)-(Z)-Y
其中：
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11
其中R11为H或C1-C4烷基；优选X″为O；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C6亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3，更优选R2为H；
R4为-H、-CH3；
R4A为-H，
或R4和R4A一起为＝CH2；
R5为-H、Cl；
R6为-H、Cl、F、CH3；
R6a为-H，
或R6和R5一起为双键；
R7a为H，
R7和R7A一起为＝O；
R8为H、Cl，
或R7和R8一起为式(V)基团
R8a为H，
R9为-H，
或R8a和R9一起为双键
R10为-OH，
R10a为H，
或R10和R10a一起为＝O；
R11为-H、-Cl、-F；
R12为-H、CH3；
其中R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a可在α或β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；
优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O；
式(I)不包括以下结构：
本发明另一个实施方案提供通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
其中：
R1为
其中
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C6亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3，更优选R3为H；
R4为-H、-CH3；
R4A为-H，
或R4和R4A一起为＝CH2；
R5为-H、Cl；
R6为-H、Cl、F、CH3；
R6a为-H，
或R6和R5一起为双键；
R7a为H，
R7和R7A一起为＝O；
R8为H、Cl，
或R7和R8一起为式(V)基团
R8a为H，
R9为-H，或R8a和R9一起为双键
R10为-OH，
R10a为H，或R10和R10a一起为＝O；
R11为-H、-Cl、-F；
R12为-H、CH3；
其中R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a可在α或β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O；
式(I)不包括以下结构；
本发明的另一个实施方案提供通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
其中
R1为
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R4为H或-CH3；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R2为直链C1-C6亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R3为H或-CH3，更优选R6为H；
R4为-H、-CH3；
R4A为-H，
或R4和R4A一起为＝CH2；
R5为-H、Cl；
R6为-H、Cl、F、CH3；
R6a为-H，
或R6和R5一起为双键；
R7a为H，
R7和R7A一起为＝O；
R8为H、Cl，
或R7和R8一起为式(V)基团
R8a为H，
R9为-H，
或R8a和R9一起为双键
R10为-OH，
R10a为H，
或R10和R10a一起为＝O；
R11为-H、-Cl、-F；
R12为-H、CH3；
其中R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a可在α或β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R15和R16为H或-CH3；
o和r为1-6的整数；优选o和r为1-4的整数，更优选o为1，r为2；
p和s为1-6的整数；优选p和s为1-4的整数；更优选p和s为1；
q为0-6的整数；优选q为0-4，更优选q为0或1；
t为0-6的整数；优选t为0-4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；
优选X为O；
优选Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链C1-C6亚烷基；
R14为H或-CH3；
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3；
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4；
q为0-4，
t为0或1，
X为O；
式(I)不包括以下结构：
本发明的另一个实施方案提供化合物，所述化合物选自以下：
在本发明的另一个方面，提供式(I)化合物，该化合物用于治疗风湿病、肾和支气管疾病、眼和皮肤疾病、自身免疫病、肿瘤病症(tumoral processes)，也可与化疗和/或放疗联用，用于神经变性疾病例如创伤所致脊柱损害和移植后治疗。另外，还可用于影响肠胃系统(局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和IBD(炎症性肠病)的炎性疾病。
在本发明的又另一个方面，提供含可接受的载体和药学上有效量的式(I)化合物和/或其盐或立体异构体的药用组合物，或提供用于肠胃外、经口和局部使用的(例如按本领域熟知技术制备的与常用赋性剂一起的舌下的、吸入的、栓剂、经皮的、灌肠剂；参见例如出版物″Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)″第15版)合适形式的此种药用组合物。
以摩尔计，所述组合物中活性成分的量通常等于或小于相应前体药物的量。
日可给药剂量为前体药物的剂量，或任选更小。前体药物的日剂量可在本领域中的出版物例如″Physician′s Desk reference(医生案头参考)″中找到。
本文中使用的术语“治疗”包括防止(例如预防)和缓解治疗。
本文中使用的术语“药学上可接受的”表示必须能与制剂的其它成分配伍且对接受者无害的载体、稀释剂、赋性剂和/或盐。
本文中使用的术语“烷基”表示直链或支链饱和烃。举例说明的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基、辛基等。
本文中使用的术语“C1-C10亚烷基”是指支链或直链亚烷基，它们包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚辛基等。
合成方法
一般而言，本文中使用的术语“氨基保护基”是指Boc、Fmoc或T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中描述的那些。
本文中使用的术语“羧基保护基”是指叔丁基酯和T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中描述的那些。
本文中使用的术语“二元醇保护基”是指缩醛，例如对-甲氧基亚苄基、亚丁基和T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中描述的那些二元醇保护基；
本文中使用的术语“羟基保护基”是指甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基或三苯甲基和T.W.Greene″Protective groups in organtc synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中描述的那些羟基保护基。
1)可通过以下方法得到以上定义的通式(I)化合物，其中R1为H、R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上：
1.1)使式(IIa)化合物即皮质类固醇前体，
其中R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上，
与式(IIIa)化合物反应
(RAO)3C-R2-CH(Q)R3
(IIIa)
其中：
RA为直链烷基C1-C10，R2和R3定义同上，Q为ONO2或Q1，其中Q1选自：氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基；在有机酸例如对-甲苯磺酸的存在下进行反应。在-20℃至40℃下，在惰性有机溶剂例如四氢呋喃、二
烷中进行反应。反应在30分钟-36小时期间完成
和
1.2)将在1.1)中得到的式(IIb)原酸酯水解
其中R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a、RA和Q定义同上，通过在-20℃至40℃下，在有机水性溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中，使化合物(IIb)与有机酸例如AlCl3、乙酸、草酸(ossalic acid)反应。反应在30分钟-36小时期间完成，和
1.3)当Q为Q1时，通过在合适的有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF中，使在步骤1.2)中得到的化合物与硝酸根源例如硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁、硝酸钙、硝酸铁、硝酸锌或硝酸四烷基铵(tetraalkylammonium nitrate)(其中烷基为C1-C10烷基)反应；在暗处，在室温至溶剂沸点温度下进行反应。或者，可在微波辐照下，在溶剂例如乙腈或THF中，在约100-180℃温度下，使与AgNO3的反应反应进行约1-60分钟。优选的硝酸根源为硝酸银。
式(IIa)化合物有市售。
2)可通过以下方法合成以上定义的通式(I)化合物，其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上，且
R1选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中
R1选自以上定义的基团R1a)，
R2定义同上，
Z为-C(O)O-，且
Y定义同上：
2.1)通过使式(IIc)化合物
其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上，W为-H或-COCl，
与下式化合物反应
(A1)W1-R1a′-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y′
(B1)W1-R1a′-CH(COOP)NH-C(O)-Y′
(C1)W1-R1a′-CH(COOP)-O-C(O)-Y′
(F1)W1-O-Y′
(G1)
其中
W1为-H或RBOC(O)-，其中RB为五氟苯基、4-硝基苯基，
R1a′)选自
-S-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-；
R2a为-H或-C(O)CH3或P2，其中P2为氨基保护基，
P为羧基保护基，P1为二元醇保护基，
Y′为
-R13-CH(Q)R14
-R13-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
-[(CH2)o-X]P-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(Q)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(Q)R14，
其中
X、R13、R14、R15、R16、o、p、q、r、s和t定义同上，Q为ONO2或Q1，其中Q1选自Cl、Br、I、甲磺酰基或甲苯磺酰基；
2.1.a)在-20℃至40℃温度下，在催化剂例如DMAP的存在下或在DMAP和路易斯酸例如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3的存在下，在惰性有机溶剂例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二
烷、多卤代脂肪烃中，使其中W为H的式(IIc)化合物与其中W1为RBOC(O)-的式(A1)、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)或(I1)的化合物反应。反应在30分钟-36小时期间完成。
2.1.b)在有机碱例如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶的存在下，使其中W为COCl的式(IIc)化合物与式化合物与其中W1为H的式(A1)、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)或(I1)化合物反应。在-20℃至40℃温度下，在惰性有机溶剂例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二
烷、多卤代脂肪烃中进行反应。反应在30分钟-36小时期间完成。
2.2)当Q为Q1时，通过按1.3)中所述方法与硝酸根源反应，将步骤2.1)中得到的化合物转化为硝基衍生物，
和
2.3)任选按T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中所述，使步骤2.1)或2.2)中得到的化合物脱保护。使用三氟乙酸或无水无机酸为除去Boc保护基团的优选方法，使用有机碱例如哌啶为除去Fmoc保护基的优选方法。使用含水或无水的有机或无机酸为除去叔丁基酯保护基的优选方法。使用盐酸的四氢呋喃溶液为除去缩醛保护基的优选方法。
或者，可合成2)中定义的通式(I)化合物，其中R1选自(A)、(B)、(C)、(F)、(G)、(H)、(I)。
3.1)通过使式(IIc)化合物，其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a和W定义同上，
与下式化合物反应：
(A2)W1-R1a′-CH(NHR2a)-C(O)-O-P
(B2)W1-R1a′-CH(COOP)-NH-R2a
(C2)
其中
W1为-H或RBOC(O)-，其中RB为五氟苯基、4-硝基苯基，
R1a′、R2a、R3、R4、P、P1定义同上，P3为α-羟基酸保护基例如4-氧代-1，3-二氧戊环；
3.1.a)按2.1.a)中所述方法，使其中W为H的式(IIc)化合物与其中W1为RBOC(O)-的式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)化合物反应。
3.1.b)按2.1.b)中所述方法，使其中W为COCl的式(IIc)化合物与其中W1为H的式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)化合物反应，
和
3.2)按T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中所述使步骤3.1)中得到的化合物脱保护，使用盐酸或无水无机酸为除去α-羟基酸保护基的优选方法，
和
3.3)使在步骤3.2)中得到的式(IId)化合物
其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10和R10a定义同上，R4c为选自以下含义的基团
(A3)-R1a-CH(NHR2a)-C(O)-OH
(B3)-R1a-CH(COOP)-NH2
(C3)-R1a-CH(COOH)-OH
(G3)
其中
R1选自以上定义的基团R1a)，R2a定义同上，
与下式化合物反应
(VIa)W2-R13-CH(Q)R14
(VIb)W2-R13-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VIc)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VId)
W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
其中W2选自HO-、Cl、Br、I、-COOH、-COCl、-C(O)ORB，其中RB定义同上；
当R4c选自(A3)、(G3)、(H3)、(I3)时，W2为-OH、Cl、Br、I，或当R4c选自(B3)、(C3)时，W2为-COOH、-C(O)ORB、-CO-Cl；
3.3.a)在-20℃至40℃温度，优选5℃-25℃下，在有机碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺、二异丙胺或无机碱例如碱土金属碳酸盐或氢氧化物、碳酸钾、碳酸铯的存在下，在惰性有机溶剂例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、乙腈、多卤代脂肪烃中，使其中R4c选自(A3)、(G3)、(H3)、(I3)的式(IId)化合物与其中W2为Cl、Br、I的式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物反应。反应在1-8小时期间完成。当W3选自氯或溴时，反应在碘盐例如KI的存在下进行。
3.3.b)在-20℃至50℃温度下，在缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)的存在下，任选在碱例如DMAP的存在下，在无水惰性有机溶剂例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二烷、多卤代脂肪烃中，使其中R4c为选自(A3)、(G3)、(H3)、(I3)的基团的式(IId)化合物与其中W2为-OH的式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物反应。反应在30分钟-36小时期间完成；
3.3.c)按3.3.b)中所述方法，或在其它缩合剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)的存在下，使其中R4c为(B3)或(C3)的式(IId)化合物与其中W2为-COOH的式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物反应；
3.3.d)可按2.1.b)中所述方法，使其中R4c为(B3)或(C3)的式(IId)化合物与其中W2为-COCl的式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物反应；
3.3.e)按2.1.a)中所述方法，使其中R4c为(B3)或(C3)的式(IId)化合物与其中W2为RBOC(O)-的式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物反应，
和
3.4)当Q为Q1时，通过按1.3)中所述方法将步骤3.3)中得到的化合物转化为硝基衍生物，
和
3.5)按T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中所述使步骤3.3)或3.4)中得到的化合物脱保护。
4)可通过以下步骤合成以上定义的通式(I)化合物，其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上，r1选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
其中
R1选自以上定义的基团R1b)，
R2、R3、R4和Y定义同上，
Z为-C(O)-：
4.1)通过使以上定义的式(IIc)化合物，其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上，W为H，与下式化合物反应：
(A4)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y′
(B4)W3-R1-CH(COOP)NH-C(O)-Y′
(C4)W3-R1-CH(COOP)-O-C(O)-Y′
(D1)W3-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y′
(E1)W3-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y′
(F2)W3-(Z)-Y′
其中W3为HO-或RBO-，其中RB定义同上，R1、R2a、R3、R4、P和Y′定义同上；
4.1.a)按2.1.a)中报道的方法，使其中W为H的式(IIc)化合物与其中W3为RBO-的式(A4)、(B4)、(C4)、(D1)、(E1)或(F2)化合物反应；
4.1.b)按3.3.b)中报道的方法，使其中W为H的式(IIc)化合物与其中W3为HO-的式(A4)、(B4)、(C4)、(D1)、(E1)或(F2)化合物反应；
和
4.2)当Q为Q1时，通过按1.3)中所述方法使步骤4.1)中得到的化合物与硝酸根源反应，
和
4.3)任选按T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中所述，使步骤4.1)或4.2)中得到的化合物脱保护。
或者，可合成4)中定义的通式(I)化合物，其中R1选自(A)、(B)、(C)、(F)、(G)、(H)、(I)
4.4)通过使以上定义的式(IIc)化合物与下式化合物反应
(A5)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-P
(B5)W3-R1-CH(COOH)-NH-R2a
(C5)
(D2)W3-C(O)-CH(R3)-NH-R2a
(E2)W3-C(O)-CH2-CH(R4)-NH-R2a
其中：
W3、R1、R2a、R3、R4、P和P3定义同上；
4.4.a)按4.1.b)中所述方法，使式(IIc)化合物与其中W3为HO-的式(A5)、(B5)、(C5)、(D2)或(E2)化合物反应，
4.4.b)按4.1.a)中所述方法，使其中W为H的式(IIc)化合物与其中W3为RBO-的式(A5)、(B5)、(C5)、(D2)或(E2)化合物反应，
和
4.5)按T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中所述，使步骤4.4.a)或4.4.b)中得到的化合物脱保护，
和
4.6)通过使步骤4.5)中得到的式(IIe)化合物
其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上，R4f为选自以下的基团：
(A6)-R1-CH(NHR2a)-C(O)OH
(B6)-R1-CH(COOP)-NH2
(C6)-R1-CH(COOH)-OH
(D3)-C(O)-CH(R3)-NH2
(E3)-C(O)-CH2-CH(R4)-NH2
其中R1选自以上定义的基团R1b)，R2a、R3、R4和P定义同上，
与下式化合物反应
(VIa)W2-R13-CH(Q)R14
(VIb)W2-R13-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VIc)W2-[(CH2)o-X]P-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VId)
W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
其中
当R4f为(A6)时，W2为HO-、Cl、Br、I，或当R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3)时，W2为-COOH、-C(O)ORB或-COCl；
4.6.a)按3.3.a)中所述方法，使其中R4f为(A6)的式(IIe)化合物与其中W2为Cl、Br、I的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应；
4.6.b)按2.1.c)中所述方法，使其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3)的式(IIe)化合物与其中W2为OH的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应。
4.6.c)按3.3.c)中所述方法，使其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3)的式(IIe)化合物与其中W2为COOH的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应；
4.6.d)可按21.b)中所述方法，使其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3)的式(IIe)化合物与其中W2为COCl的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应；
4.6.e)按2.1.a)中所述方法，使其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3)的式(IIe)化合物与其中W2为-C(O)ORB的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应，
和
4.7)当Q为Q1时，通过按1.3)中所述方法使步骤4.6.a)-4.6.e)中得到的化合物反应，
和
4.8)按T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中所述，使步骤4.6)或4.7)中得到的化合物脱保护。
5)化合物(IIc)的制备
按文献中的已知方法，以1.3)中得到的化合物为起始原料，制备式(IIc)化合物，其中R2、R3、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a定义同上，W为-COCl。
6)化合物(IIIa)的制备
其中RA、R2、R3定义同上，Q为Q1的式(IIIa)化合物有市售，或可按文献中已知方法得到。可通过使其中Q为Q1的化合物(IIIa)与上述硝酸根源反应，得到式(IIIa)化合物，其中RA、R2、R3定义同上，Q为ONO2。
7)以下化合物的制备
(A1)W1-R1a′-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y′
(B1)W1-R1a′-CH(COOP)NH-C(O)-Y′
(C1)W1-R1a′-CH(COOP)-O-C(O)-Y′
(A4)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y′
(B4)W3-R1-CH(COOP)NH-C(O)-Y′
(C4)W3-R1-CH(COOP)-O-C(O)-Y′
(D1)W3-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y′
(E1)W3-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y′
其中
W1为H，W3为-OH，
R1a′、R2a、R3、R4、P和Y′定义同上，
R1选自以上定义的基团R1b)
可通过以下步骤合成：
7.1)使下式化合物
(A7)P4-R1a′-CH(NHR2a)-C(O)-OH
(A8)PO-R1-CH(NHR2a)-C(O)-OH
其中
P、P1、R1a′、R2a定义同上，
R1选自以上定义的基团R1b)，
P4为羟基保护基团，
与下式化合物反应
(VIa)W2-R13-CH(Q)R14
(VIb)W2-R13-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VIc)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VId)
W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
其中
Q、X、o、p、r、s、t、R13、R14、R15、R16定义同上，W2为HO-、Cl、Br、I，
7.1.a)按3.3a)中所述方法，使式(A7)、(A8)、(G4)、(H4)、(I4)化合物与其中W2为Cl、Br、I的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应
7.1.b)按2.1.c)中所述方法，使式(A7)、(A8)、(G4)、(H4)、(I4)化合物与其中W2为OH的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应。
7.2)或使下式化合物
(B7)P4-R1a′-CH(COOP)-NH2
(C7)P4-R1a′-CH(COOH)-OH
(D4)POC(O)-CH(R3)-NH2
(E4)POC(O)-CH2-CH(R4)-NH2
(B8)PO-R1-CH(COOP)-NH2
(C8)PO-R1-CH(COOH)-OH
其中
P、R1a′、R3、R4和P定义同上，
P4为羟基保护基团，
R1选自以上定义的基团R1b)，
与下式化合物反应：
(VIa)W2-R13-CH(Q)R14
(VIb)W2-R13-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VIc)W2-[(CH2)o-X]P-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(Q)R14
(VId)
W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR15R16)t-CH(Q)R14
其中
Q、X、o、p、r、s、t、R13、R14、R15、R16定义同上，
W2为-COOH、-COCl或RBOC(O)-，其中RB定义同上；
7.2.a)按3.3.c)中所述方法，使式(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)化合物与其中W2为COOH的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应，
7.2.b)按2.1.b)中所述方法，使式(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)化合物与其中W2为-COCl的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应，
7.2.c)按2.1.a)中所述方法，使式(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)化合物与其中W2为RBOC(O)-的式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物反应，
和
7.3)当Q为Q1时，通过按1.3)中所述方法，使步骤7.1.a)、7.1.b)、7.2.a)-7.2.c)中得到的化合物与硝酸根源反应，
和
7.4)按T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Wiley-Interscience，2007，第4版中所述，使步骤6.1)和6.2)或6.3)中得到的化合物脱保护。使用氟离子为除去甲硅烷基醚基的优选方法。
式(A7)、(A8)、(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)、(G4)、(H4)、(I4)化合物有市售，或可按文献中已知方法得到。
8)可按文献中已知方法，由相应的其中W3为-OH的式(A4)、(B4)、(C4)、(D1)、(E1)化合物合成下式化合物
(A4)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y′
(B4)W3-R1-CH(COOP)NH-C(O)-Y′
(C4)W3-R1-CH(COOP)-O-C(O)-Y′
(D1)W3-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y′
(E1)W3-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y′
其中W3为RBO-，R1选自基团R1b)、R2a、R3、R4、P和Y′定义同上。
9)式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物有市售，或可按文献中已知方法得到。
实施例1
4-硝酰基丁酸(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(化合物(58))的合成
A)(4′R，8S，9S，10R，11S，13S，14S)-2′-(3-溴丙基)-11-羟基-2′-甲氧基-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢螺[环戊二烯并[a]菲-17，4′-[1，3]二
烷]-3，5′(6H)-二酮
向泼尼松龙(1.5g，4.16mmol)的甲苯(28ml)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入对-甲苯磺酸(催化量)和三甲基-4-溴-原丁酸酯(1.44ml，8.3mmol)。将反应物在室温下搅拌17小时。将混合物倾入水(55ml)中，用乙酸乙酯(55×4ml)萃取；有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅100g，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯8/2(145ml)，在1015ml内达到正己烷/乙酸乙酯3/7，正己烷/乙酸乙酯3/7(725ml))纯化。得到产物(A)(1.83g)。
B)4-溴丁酸(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯
向化合物(A)(1.73g，3.31mmol)的甲醇(59ml)溶液中加入5％AcOH水溶液(11.8ml)。将反应物搅拌回流5小时。将混合物减压浓缩。将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸钠水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤；有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅100g，洗脱液：梯度丙酮/二氯甲烷9/1(145ml)在1015ml内达到丙酮/二氯甲烷25/75，丙酮/二氯甲烷25/75(435ml))纯化。得到产物(B)(1.25g)。
C)4-硝酰基丁酸(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(化合物(58))
向化合物(B)(1.24g，2.44mmol)的乙腈(39ml)溶液中加入硝酸银(1.24g，7.32mmol)。将反应物在微波辐照下加热至130℃，保持15分钟。将得到的混合物冷却，过滤，将溶剂减压除去。将残余物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(2×50ml)洗涤；有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅50g，洗脱液：梯度丙酮/二氯甲烷9/1(75ml)在375ml内达到丙酮/二氯甲烷25/75，丙酮/二氯甲烷25/75(375ml))纯化。得到产物(0.95g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：7.31(1H，d，J＝10.1Hz)，6.17(1H，d，J＝10.1Hz)，5.92(1H，s)，5.00(1H，t，J＝6.0Hz)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.50(2H，t，J＝6.3Hz)，4.30(1H，bs)，4.16(1H，dd，J＝18.3，6.0Hz)，4.05(1H，dd，J＝18.3，6.0Hz)，2.74(1H，t，J＝11.8Hz)，2.56(1H，m)，2.43(2H，t，J＝7.3Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.0，2.5Hz)，2.06(2H，m)，1.89(3H，m)，1.68(3H，m)，1.54(1H，m)，1.38(3H，s)，1.37(1H，m)，1.11-0.93(2H，m)，0.84(3H，s).
实施例2
4-((2-((8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-11-羟基-17-(4-硝酰基丁酰氧基)-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸4-(硝氧基)丁酯(化合物(60))的合成
D)4-硝酰基丁酸(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-17-(2-(氯羰基氧基)乙酰基)-11-羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯
在N2下，将化合物(58)(0.5g，1.01mmol)的四氢呋喃(4.8ml)溶液于0℃冷却，向其中加入20％光气(3.2ml，6.1mmol)的甲苯溶液。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。通过在40℃下加热45分钟将过量光气除去。将溶剂在真空下蒸发。粗产物(D)(0.61g)用于下一步，无需任何纯化。
E)4-((2-((9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-17-(4-(硝氧基)丁酰氧基)-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸4-(硝氧基)丁酯(化合物(60))
向化合物(D)(0.6g，1.19mmol)的二氯甲烷(12ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(0.21ml，1.19mmol)。将反应物于0℃冷却，加入香草酸4-(硝氧基)丁酯(0.34g，1.19mmol)。将反应物在室温下搅拌19小时。将溶剂在真空下蒸发。残余物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅50g，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯8/2(75ml)在525ml内达到正己烷/乙酸乙酯2/8，正己烷/乙酸乙酯2/8(225ml))纯化。得到产物(0.34g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：7.65(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，d，J＝10.1Hz)，6.17(1H，d，J＝10.1Hz)，5.93(1H，s)，5.07(1H，d，J＝17.2Hz)，4.91(1H，d，J＝17.2Hz)，4.80(1H，d，J＝3.4Hz)，4.60(2H，t，J＝5.5Hz)，4.51(2H，t，J＝6.2Hz)，4.32(2H，t，J＝5.0Hz)，3.89(3H，s)，2.75(1H，t，J＝12.2Hz)，2.62-2.39(3H，m)，2.30(1H，dd，J＝11.8，3.7Hz)，2.15-1.49(15H，m)，1.38(3H，s)，1.36(1H，m)，1.03(1H，m)，0.91(3H，s).
实施例3
4-硝酰基丁酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(化合物(20))的合成
F)(4′R，6S，9R，10S，11S，13S，16R)-2′-(3-溴丙基)-6，9-二氟-11-羟基-2′-甲氧基-10，13，16-三甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢螺[环戊二烯并[a]菲-17，4′-[1，3]二
烷]-3，5′(6H)-二酮
向氟米松(0.9g，2.19mmol)的甲苯(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2.1ml)溶液中加入对-甲苯磺酸(催化量)和三甲基-4-溴-原丁酸酯(0.76ml，4.38mmol)。将反应物在室温下搅拌72小时。将混合物倾入水(40ml)中，用乙酸乙酯(40×4ml)萃取，有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅100g，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯8/2(145ml)在870ml内达到至正己烷/乙酸乙酯3/7，正己烷/乙酸乙酯3/7(725ml))纯化。得到产物(F)(0.89g)。
G)4-溴丁酸(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯
向化合物(F)(0.88g，1.53mmol)的甲醇(27ml)溶液中加入5％AcOH水溶液(5.5ml)。将反应物搅拌回流7小时。将混合物减压浓缩。将混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和碳酸钠水溶液(2×30ml)、水(2×30ml)洗涤，有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅50g，洗脱液：梯度丙酮/二氯甲烷9/1(75ml)在375ml内达到丙酮/二氯甲烷25/75，丙酮/二氯甲烷25/75(375ml))纯化。得到产物(G)(0.74g)。
H)4-硝酰基丁酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(化合物(20))
向化合物(G)(0.73g，1.31mmol)的乙腈(32ml)的溶液中加入硝酸银(0.67g，3.95mmol)。在微波辐照下，将反应物加热至130℃保持15分钟。将得到的混合物冷却，过滤，将溶剂减压除去。将残余物用二氯甲烷(40ml)稀释，用水(2×40ml)洗涤，有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅50g，洗脱液：梯度丙酮/二氯甲烷9/1(75ml)在375ml内达到丙酮/二氯甲烷25/75，丙酮/二氯甲烷25/75(375ml))纯化。得到产物(0.57g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：7.25(1H，d，J＝10.1Hz)，6.29(1H，d，J＝10.1Hz)，6.11(1H，s)，5.63(1H，dq，JH-F＝48.8，JH-H＝10.8，6.5Hz)，5.48(1H，d，J＝3.6Hz)，5.07(1H，t，J＝5.9Hz)，4.51(2H，t，J＝6.4Hz)，4.17(1H，dd，J＝17.2，5.9Hz)，4.16(1H，bs)，4.05(dd，J＝17.2，5.9，1H)，3.28-3.16(1H，m)，2.64-2.38(3H，m)，2.25(1H，m)，2.17-2.01(2H，m)，1.99-1.72(3H，m)，1.66(1H，d，J＝13.8Hz)，1.49(1H，m)，1.48(3H，s)，1.23(1H，m)，0.93(3H，s)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz).
实施例4
4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-11-羟基-17-(4-硝酰基丁酰氧基)-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸4-(硝氧基)丁酯(化合物(22))的合成
I)4-硝酰基丁酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-17-(2-(氯羰基氧基)乙酰基)-6，9-二氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯
在N2下，将化合物(20)(0.35g，0.64mmol)的四氢呋喃(3.1ml)溶液于0℃冷却，向其中加入20％光气(2.03ml，3.87mmol)的甲苯溶液。将反应物在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌22小时。通过在40℃下加热45分钟将过量光气除去。将溶剂在真空下蒸发。粗产物(I)(0.38g)用于下一步，无需任何纯化。
L)4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-11-羟基-17-(4-硝酰基丁酰氧基)-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸4-(硝氧基)丁酯化合物(22)
向化合物(I)(0.38g，0.63mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.12ml，0.69mmol)。将反应物于0℃冷却，加入香草酸4-(硝氧基)丁酯(0.19g，0.69mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。将溶剂在真空下蒸发。残余物经急骤层析(Biotage System，SNAP Cartridge二氧化硅50g，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(75ml)在675ml内达到正己烷/乙酸乙酯2/8，正己烷/乙酸乙酯2/8(375ml))纯化。得到产物(0.38g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ7.65(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，d，J＝7.1Hz)，7.25(1H，d，J＝10.2Hz)，6.29(1H，d，J＝10.2Hz)，6.11(1H，s)，5.64(1H，dq，JH-F＝49.0，JH-H＝10.6，6.6Hz)，5.49(1H，d，J＝3.1Hz)，5.16(1H，d，J＝16.5Hz)，4.92(1H，d，J＝16.5Hz)，4.60(2H，t，J＝5.5Hz)，4.52(2H，t，J＝6.1Hz)，4.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.19(1H，m)，3.89(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7.4Hz)，2.51(1H，m)，2.25(1H，m)，2.19-2.02(2H，m)，1.98-1.74(8H，m)，1.66(1H，d，J＝13.8Hz)，1.50(1H，m)，1.48(3H，s)，1.23(1H，m)，0.99(3H，s)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz).
Claims (13)
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
其中：
R1为-H，或R1选自
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11，
其中R11为H或C1-C4烷基；
R2为直链或支链C1-C10亚烷基；
R3为H或直链或支链C1-C4烷基；
R4为-H、-CH3；
R4A为-H，
或R4和R4A一起为＝CH2；
R5为-H、Cl；
R6为-H、Cl、F、CH3；
R6a为-H；
或R6和R5一起为双键；
R7a为H，
或R7和R7A一起为＝O；
R8为H、Cl，
或R7和R8一起为式(V)基团
R8a为H，
R9为-H，
或R8a和R9一起为双键
R10为-OH，
R10a为H，
或R10和R10a一起为＝O；
R11为-H、-Cl、-F；
R12为-H、CH3；
其中R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R10、R10a可在α或β位连接至类固醇结构的相应碳原子；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基；
R14为H或直链或支链C1-C4烷基；
R15和R16为H或直链或支链C1-C10亚烷基；
o和r为1-6的整数；
p和s为1-6的整数；
q为0-6的整数；
t为0-6的整数；
X为O、S或NR17，其中R17为H或C1-C4烷基；
不包括以下式(I)结构：
2.权利要求1的化合物，其中R1为-H。
3.权利要求1的化合物，其中
R1为
(F)-(Z)-Y
其中：
Z为-C(O)或-C(O)-X″，其中X″为O、S或NR11，
其中R11为H或C1-C4烷基；
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基，
R14为H或-CH3，
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3，
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4的整数，
q为0-4的整数，
t为0或1
X为0。
4.权利要求1的化合物，其中
R1为
(G)
其中：
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基，
R14为H或-CH3，
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3，
o和r为1-4的整数，
p和s为1-4的整数，
q为0-4的整数，
t为0或1，
X为0。
5.权利要求1的化合物，
其中
R1为
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
其中：
Y选自
-R13-CH(ONO2)R14
-R13-CH(ONO2)-(CR15R16)t-CH(ONO2)R14
其中
R13为直链或支链C1-C10亚烷基，
R14为H或-CH3，
每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3，
t为0或1。
6.权利要求5的化合物，其中
R1a)的R1为
R1b)的R1为-C(O)-CH2-，
R3为H或-CH3，
R4为-H或-CH3。
7.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下
8.权利要求1的化合物，所述化合物作为药物使用。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗炎性疾病。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗风湿病、肾和支气管疾病、眼和皮肤疾病、自身免疫病、肿瘤病症，也与化疗和/或放疗联用，用于治疗神经变性疾病例如因创伤所致脊髓损害，和用于移植后治疗。
11.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗风湿病、肾和支气管疾病、眼和皮肤疾病、自身免疫病、肿瘤病症，也与化疗和/或放疗治疗联用，用于治疗神经变性疾病例如创伤所致脊髓损害和移植后治疗的药物中的用途。
13.一种药用组合物，所述组合物含药学上有效量的至少权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
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Application publication date: 20110914 |