CN102180948A - 一种具有肾脏保护作用的短肽及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有肾脏保护作用的短肽及其制备方法和应用。所述的具有肾脏保护作用的短肽，其特征在于，其氨基酸序列是QEQLERALNSS。其制备方法，其特征在于，具体步骤为：在以树脂为载体的丝氨酸上依次偶联Ser、Asn、Leu、Ala、Arg、Glu、Leu、Gln、Glu和Gln，裂解后，用冰乙醚沉降得到粗肽；经HPLC纯化得到产品。本发明还公开了上述具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤及其导致的急性肾小管坏死、肾组织局部炎症以及肾小管上皮细胞凋亡的制剂中的应用。本发明提供了一种防、治肾缺血再灌注损伤的新型临床药物，为肾移植病人带来福音。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有肾脏保护作用的短肽及其制备方法和应用，其序列及结构来源于促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）B螺旋的表面肽段（Helix B surface peptide，HBSP）。
背景技术
肾脏缺血缺氧导致能量代谢不足、ATP过度耗竭，再灌注过程又产生大量氧自由基，两者均可导致肾小管上皮细胞调亡，使肾功能严重受损。同时，在缺血过程中，大量炎症细胞募集至肾小管间质内，释放各种炎性介质，不仅造成肾组织直接损伤，也可引起肾血管内皮细胞损伤和免疫原性增强，并进一步导致免疫性血管损伤。临床上引起肾缺血再灌注损伤的原因主要有心血管疾病、脓毒症、创伤和外科手术等。而近来随着肾移植手术逐渐增加，因缺血再灌注损伤导致的移植肾功能延迟恢复和慢性移植物肾病严重影响了手术效果和病人预后。虽然近年来对肾缺血再灌注损伤的实验及临床研究不断深入，并已开发多种肾脏保护作用的药物，但其总体疗效均不确切。
促红细胞生成素（EPO）在临床上广泛应用于纠正尿毒症患者的肾性贫血。近年来研究显示，EPO在肾脏组织局部与受体结合后，可通过多条信号途径抑制半胱天冬酶（caspase）活化、维持线粒体膜电位、促进糖酵解及腺苷三磷酸（ATP）合成，从而减少肾小管上皮细胞凋亡。此外，EPO亦能下调缺血再灌注损伤后肾组织局部的白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及Toll样受体-4（TLR-4）等炎症因子和受体的表达，显著抑制缺血后肾小管间质炎症细胞浸润，并通过NF-κB途径下调局部炎症反应。虽然EPO显示出良好的肾组织保护作用，但其在临床治疗中亦具有增加血粘度、促进血栓形成、促进肿瘤形成及导致高血压等不良反应。并且EPO的组织保护作用呈剂量依赖性，且剂量阈值明显高于发挥促红作用的正常剂量，将导致不良反应发生的概率大大增加。因此，如何既保留EPO的组织保护效应又避免促红作用带来的不良反应已成为其能否应用于临床肾保护治疗的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有肾脏保护作用的短肽及其制备方法和应用，所述短肽既能保留EPO的组织保护效应又能避免促红作用带来的不良反应。
为了达到上述目的，本发明提供了一种具有肾脏保护作用的短肽，其特征在于，氨基酸序列是QEQLERALNSS。该序列及结构来源于EPO的B螺旋表面肽段（Helix B surface peptide，HBSP）。
本发明还公开了上述具有肾脏保护作用的短肽的制备方法，其特征在于，具体步骤为：在以树脂为载体的丝氨酸上依次偶联Ser、Asn、Leu、Ala、Arg、Glu、Leu、Gln、Glu和Gln，裂解后，用冰乙醚沉降得到粗肽；经HPLC纯化得到产品。本发明的短肽也可采用常规的氨基酸偶联方法合成。
本发明还公开了上述具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤的制剂中的应用。
本发明还公开了上述具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤导致的急性肾小管坏死的制剂中的应用。
本发明还公开了上述具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤导致的肾组织局部炎症的制剂中的应用。
本发明还公开了上述具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤导致的肾小管上皮细胞凋亡的制剂中的应用。
本发明还公开了上述具有肾脏保护作用的短肽在制备器官移植保护液中的应用。
本发明制备的短肽HBSP的优点是：
1、提供了一种防、治肾缺血再灌注损伤的新型临床药物，为肾移植病人带来福音；
2、可作为器官移植保存液的一种成分；
3、研究证实几乎无副作用；
4、为短肽类药物，生物活性高，安全性好；
5、转化为临床药物容易，进一步应用前景光明。
本发明的制备过程稳定可靠，技术成熟，易于操作，制备效率较高。
附图说明
图1为 EPO与(EPOR)2结合的空间构象图；
图2为HBSP序列示意图；
图3为HPLC检测图谱；
图4为分子量鉴定图；
图5为术后48h 血清肌酐及尿素氮水平测定图；
图6为肾脏组织切片HE染色及损伤病理评分(200x)图；
图7为肾脏组织TUNEL染色图；
图8为TUNEL阳性细胞百分数图；
图9为肾组织局部单核/巨噬细胞浸润图；
图10为HBSP与EPO促红作用比较图。
具体实施方式
下面结合实施例来具体说明本发明。
实施例1：促红素B螺旋表面肽（Helix B surface peptide，HBSP）的制备：
HBSP是一种具有肾脏保护作用的短肽，其序列及结构来源于促红细胞生成素的（erythropoietin, EPO）B螺旋表面肽段（Helix B surface peptide，HBSP），具体氨基酸序列为QEQLERALNSS。如图1所示，为EPO与(EPOR)2结合的空间构象图，EPO的4个亚基螺旋（Helix A-D）通过疏水的相互作用形成一个压缩的球状结构，虚线标识的1和2 （方形虚线框）为EPO与高亲和力受体的结合部，而亲水的Helix B位于EPO球状体顶部（圆形虚线框）。如图2所示，为HBSP序列示意图，从Helix B螺旋的亲水表面提取11个氨基酸残基组成HBSP。位于N端的谷氨酸能自发环化形成焦谷氨酸，形成pHBSP（顶部所示肽链）。
HBSP的制备方法：
1、合成：
（1）选用Ser-WangResin（丝氨酸王树脂，天津南开和成科技有限公司）；苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU，天马精细化学品有限公司）；HOBT（1-羟基苯并三唑，1-Hydroxybenzotrizole，天马精细化学品有限公司）、DIEA（N,N—二异丙基乙胺，N，N—Diisoproylethylamine，阿拉丁试剂（上海）有限公司）
（2）氨基酸的偶联：
将0.1mmol 取代量为0.38mmol/g 的Ser-WangResin脱fmoc后，加入0.3mmol浓度为0.1mmol/L的HBTU溶液、0.3mmol 浓度为0.1mmol/L的HOBT、0.6mmol浓度为0.2mmol/L的DIEA溶液以及0.3 mmol的Fmoc-Ser(tBu)-OH，反应1.5min，茚检呈透明，DMF洗涤3次，甲醇洗涤1次，DMF洗涤１次；
上述脱Fmoc（芴甲氧羰基）步骤为用20% DBLK（六氢哌啶，上海润捷化学试剂有限公司，DMF溶剂）溶液洗两次，第一次5 min，第二次7 min，DMF洗涤3次，甲醇洗涤1次，二氯甲烷洗涤１次。
（3）重复氨基酸偶联反应，将上述Fmoc-Ser(tBu)-OH依次替换为Fmoc-Asn(Trt)-OH（Asn（Asparagine天冬酰胺））、Fmoc-Leu-OH （Leu（Leucine亮氨酸））、Fmoc-Ala-OH （Ala（Alanin丙氨酸））、Fmoc-Arg(Pbf)-OH （Arg（Arginine精氨酸）），Fmoc-Glu(OtBu)-OH （Glu（Glutamicacid谷氨酸）），Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH （Gln（Glutarnine谷氨酰胺）），Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH进行偶联，得到Fmoc-QEQLERALNSS- WangResin；
（4）将Fmoc-QEQLERALNSS- WangResin脱除Fmoc之后，用DMF洗涤5次，用甲醇洗2次，每次5min，抽干树脂；
（5）使用经典裂解液（重量比为94:3:3的三氟乙酸、三异丙基硅烷以及水的混合物）2ml裂解2h，加入冰乙醚100ml沉降获得粗肽。
2、纯化：
流动相：A相使用0.1vol%三氟乙酸水溶液，B相使用100 vol %的乙腈溶液。
采用瓦里安制备型高效液相色谱仪（型号PrepStar-218，Varian Inc，California，USA）。
分析色谱柱（型号AC01，北京创新通恒）：C18 30×250mm 100A 10μm。
纯化梯度：在20min内B相从15 vol %变化到35 vol %，液相色谱检测仪（型号UltiMate3000，Dionex Corporation，California，USA）波长设定在230nm。
冷冻干燥：经高压液相色谱法（HPLC）纯化接下主峰溶液，将溶液中的乙腈经旋转蒸发仪（型号V855，BUCHI Labortechnik AG in Flawil，Switzerland）去除，上冷冻干燥机（型号LGJ-12，北京松源华兴科技发展有限公司），48h后，得到白色粉末状产品。
纯度检测：经HPLC纯化后，可以看到6.17min下的主峰的曲线下面积（Rel.Area）即产品纯度达到98.12%，如图3所示，为HPLC检测图谱。
3、鉴定：
进行分子量检测，仪器MSQ Plus Mass Spectrometer（Dionex Corporation，California，USA），源ESI（电喷雾电离，electrospray ionization），锥孔电压+75v，上样量5ul，量程100～2000Da。HBSP理论分子量是1274.4，分子量中637.8为带2电荷的峰，与理论分子量相一致，如图4所示，为分子量鉴定图。
实施例2：HBSP对大鼠肾缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion，IR)后肾功能影响：
a. 建立大鼠肾缺血再灌注损伤模型：以0.12g/kg剂量腹腔注射氯胺酮溶液（购自上海中山医院实验动物实验中心,规格：2ml:0.1g)，麻醉后固定于平板上，沿中线切开腹壁进入腹腔，仔细分离暴露右侧肾脏及肾蒂，予无损伤血管夹夹闭肾蒂，同法处理左侧肾脏及肾蒂。肾蒂血管阻断45min，肾脏颜色变紫黑说明夹闭成功，松开血管夹后肾脏出现花斑样改变说明血流灌注恢复。假手术组仅予分离双侧肾脏及肾蒂，不予夹闭。
b. HBSP治疗组于肾血流灌注恢复后1min、6h、12h分别按8nmol/kg剂量腹腔给予预先配置的8nmol/ml HBSP生理盐水溶液，其余各组相应给予等量生理盐水。
c. 术后48h取各组大鼠血标本，1400g离心5min，取血清予全自动生化分析仪检测各组血清肌酐及尿素氮水平。
d. 术后48h取各组肾脏标本分别置于10%福尔马林中固定，或于液氮中保存备后续处理。
如图5所示，为术后48h 血清肌酐及尿素氮水平测定图，实验结果显示，IR组肾功能明显降低，与假手术组相比，血清肌酐及尿素氮水平分别升高约16倍和9倍，差异有统计学意义(p<0.05)。应用HBSP治疗可明显改善肾功能水平，与IR组相比血清肌酐及尿素氮分别降低了60.2%和50.8%，差异有显著统计学意义(p<0.05)。
实施例3：HBSP对大鼠肾缺血再灌注损伤导致的肾小管坏死的影响：
a. 将实验1中所得的大鼠肾组织标本行石蜡包埋并制作切片，用常规的HE方法染色。
b. 光镜下观察各组肾组织病理改变程度，并行肾小管损伤病理分级(0=正常肾脏；1=微小损伤，累及<5%的皮质及外髓质；2=轻度损伤，累及5%-25%的皮质及外髓质；3=中度损伤，累及25%-75%的皮质及外髓质；4=重度损伤，累及>75%皮质及外髓质)。
如图6所示，为肾脏组织切片HE染色及损伤病理评分(200x)图（与Vehicle组比较， *P<0.05），实验结果显示，IR组大鼠表现出明显的肾小管病理性改变，边界模糊不清、肿胀、空泡变性和坏死等，而HBSP治疗组大鼠肾小管病理性改变明显减轻，肾小管损伤病理评分明显低于IR组。
实施例4： HBSP对大鼠肾缺血再灌注损伤导致的肾小管上皮细胞凋亡的影响：
a. 将实验1中所得的大鼠肾组织标本行石蜡包埋并制作切片，用常规的TUNLE免疫组化染色方法进行染色。
b. 显微镜下观察肾小管上皮细胞凋亡情况并行凋亡指数分级。
如图7所示，为肾脏组织TUNEL染色图，如图8所示，为TUNEL阳性细胞百分数图（与Vehicle 组比较，*P<0.05），实验结果显示，HBSP治疗组大鼠肾组织TUNLE染色阳性细胞明显低于IR 组，提示HBSP能明显减少肾小管上皮细胞凋亡，保护肾组织。
实施例5：HBSP对大鼠肾缺血再灌注损伤导致的肾组织局部炎症的影响：
a. 将实验1中所得的大鼠肾组织标本行石蜡包埋并制作切片，，用常规的HE方法染色。观察大鼠HE染色切片中单核细胞浸润情况。
b. 免疫组化抗体染色分析肾组织 MCP-1的表达及相应受体CCR-2的水平：石蜡切片按常规处理后在（pH=7.4）的磷酸盐缓冲液中洗5min，用10ml的正常羊血清（研域（上海）化学试剂有限公司）配置为体积浓度10%的羊血清溶液（溶剂为pH=7.4的PBS）处理切片20min，倾去蛋白质溶液，滴加抗MCP-1（兔抗鼠抗体，Santa Cruz Biotechnology, California, U.S.A.，货号SC-28879，稀释浓度1：500）和抗CCR-2抗体(兔抗鼠抗体，Abcam, Cambridge, UK，货号ab21667，稀释浓度1：500)，4℃孵育过夜， PBS（pH=7.4）洗涤，加入酶标二抗（羊抗兔抗体，北京博奥森生物技术有限公司，货号bse-0295G，稀释浓度1:5000），室温孵育30min， PBS（pH=7.4）洗涤，在辣根过氧化物酶系统（福州迈新生物技术开发有限公司，货号DAB-3032）中进行呈色反应，封片后显微镜下观察免疫标记。
如图9所示，为肾组织局部单核/巨噬细胞浸润图，IR组较假手术组MCP-1/CCR2表达明显增多 (p<0.01)，HBSP组较IR组MCP-1/CCR2表达明显减少 (p<0.01)，实验结果显示，HBSP能明显减少肾组织单核细胞浸润，且HBSP治疗组肾脏MCP-1/CCR-2表达明显低于IR组。
实施例6：EPO与HBSP促红作用比较：
清洁级雄性SD大鼠15只（购自上海斯莱克实验动物有限公司），体重250g左右，随机分为生理盐水（NS）组5只，EPO组5只，HBSP组5只，分别给予生理盐水、EPO (2000u/kg) 生理盐水溶液、HBSP (8nmol/kg) 生理盐水溶液，腹腔注射，隔日1次共3次，最后1次给药后次日取各组大鼠血标本用全自动生化分析仪测定红细胞数目。
如图10所示，为HBSP与EPO促红作用比较图（*P<0.05），实验结果显示，EPO给药组红细胞计数明显增高，而HBSP给药组及生理盐水组红细胞无明显升高，证明HBSP并无促红作用。
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<400> 1
Gln Glu Gln Leu Glu Arg Ala Leu Asn Ser Ser
1 5 10
Claims (7)
1.一种具有肾脏保护作用的短肽，其特征在于，其氨基酸序列是QEQLERALNSS。
2.权利要求1所述的具有肾脏保护作用的短肽的制备方法，其特征在于，具体步骤为：在以树脂为载体的丝氨酸上依次偶联Ser、Asn、Leu、Ala、Arg、Glu、Leu、Gln、Glu和Gln，裂解后，用冰乙醚沉降得到粗肽；经HPLC纯化得到产品。
3.权利要求1所述的具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤的制剂中的应用。
4.权利要求1所述的具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤导致的急性肾小管坏死的制剂中的应用。
5.权利要求1所述的具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤导致的肾组织局部炎症的制剂中的应用。
6.权利要求1所述的具有肾脏保护作用的短肽在制备治疗肾缺血再灌注损伤导致的肾小管上皮细胞凋亡的制剂中的应用。
7.权利要求1所述的具有肾脏保护作用的短肽在制备器官移植保护液中的应用。
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