CN102180826A - 含α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(I)及其其制备方法，本发明还公开了一种中间体(V)，其中Ar、R1、L1、L2、A的定义同说明书，药理实验证明，本发明的化合物对组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制作用，对Class IHDACs表现出显著的选择性，对肿瘤细胞株具有良好的抗增殖活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、其制备方法、含其的药物制剂及其医药用途。
背景技术
在染色质修饰过程中，具有相反作用的组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HATs)与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)共同调节基因的表达。其中HDACs催化组蛋白N-端赖氨酸残基去乙酰化，使组蛋白带正电荷，与带负电荷的DNA紧密结合，染色体结构聚集，转录因子不能接近目标DNA，转录抑制(Bolden JE，Peart MJ，Johnstone RW.Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors.Nat Rev Drug Discov，2006，5：769-84.)。HDACs成为逆转与肿瘤相关的异常表观遗传的理想靶标，并成为当今抗肿瘤药物研究热点之一。
目前人类体内共发现18种HDACs，根据与酵母菌HDACs序列的相似性，可以将这些HDACs大致分为四类：第I类HDACs与酵母菌Rpd3蛋白相似，包括HDAC1，2，3和8，广泛分布于全身各个组织器官，定位于细胞核；第II类HDACs与酵母菌Hda1蛋白相似，可细分为IIa类和IIb类HDACs酶，IIa类HDACs包括HDAC4，5，7和9，IIb类HDACs包括HDAC6和10，第II类HDACs组织分布具有特异性，能够往返于细胞核和细胞质之间。第III类HDACs与酵母菌转录抑制因子Sir2序列相近，并且需要NAD+作为催化去乙酰化的辅助因子，包括SIRT1～SIRT7。第IV类HDACs为HDAC11。第I、II、IV类HDACs为金属酶，依靠活性口袋中的锌离子起催化作用，活性口袋氨基酸序列相对保守，可以被相似结构的抑制剂抑制。基因敲除、转基因小鼠和RNA干扰等技术被应用进一步研究HDACs各亚型的生物学功能。目前的研究表明，Class I HDACs与增殖相关，HDAC4可能与正常神经细胞死亡相关，HDAC5和9参与部分心脏功能，HDAC7参与凋亡抑制，HDAC6调节细胞周期，HDAC11的功能还不明确。由于HDACs活性亚型纯化困难以及缺乏具有严格亚型或类别选择性的抑制剂，HDACs各亚型更多的生物功能还有待进一步阐释。
对HDACs进行抑制具有较高的抗肿瘤特异性，而且毒性较低。实验研究表明，HDACs抑制剂可使肿瘤细胞停滞于G1期，并使正常纤维原细胞以及某些肿瘤细胞产生一个G2期控制点，因此，正常细胞可以以一种安全的方式退出细胞周期，这也可能是HDACs抑制剂对正常细胞或组织几乎无毒副作用的原因之一。
目前已经发现的HDACs抑制剂可以分为：1)氧肟酸类，如SAHA，NVP824；2)邻氨基苯甲酰胺类，如MS-275，CI994和MGCD0103；3)脂肪酸类，如丁酸和苯丁酸；4)环肽类，如Apicidin和FK288；5)其它。(Paris M，Porcelloni M，Binaschi M，et al.Histone Deacetylase Inhibitors：From Bench to Clinic.Journal of Medicinal Chemistry，2008，51：1505-1529.)目前已上市的HDACs抑制剂SAHA和大部分临床研究的新药都属于氧肟酸类，此类化合物大多对HDACs各亚型没有选择性。邻氨基苯甲酰胺类代表化合物MS-275、CI-994和MGCD0103处于II期临床研究，此类化合物对Class I HDACs表现出一定的选择性。邻氨基苯甲酰胺类化合物虽然对于HDACs酶的抑制活性比氧肟酸类HDACs抑制剂低，但是在动物和人体内具有很好的口服抗癌活性，且毒副作用小，受到了广泛的关注(Hess-Stumpp H，Bracker TU，Henderson D，et al.MS-275，a potent orally available inhibitor of histone deacetylases--the development of an anticancer agent[J].Int J Biochem Cell Biol，2007，39：1388-405.)。研发选择性HDACs抑制剂，尤其是与增殖相关的Class I HDACs抑制剂，无论对学术研究还是对减少副作用提供单独用药和联合用药的可能性都具有非常重大的意义。
发明内容
本发明涉及一类基于组蛋白去乙酰化酶(HDACs)设计的含有邻氨基苯甲酰胺或氧肟酸的衍生物，药理实验证明本发明化合物对组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制作用，对Class IHDACs表现出显著的选择性，对肿瘤细胞株具有良好的抗增殖活性，对正常细胞毒性较低，与已经进入I/II期临床的邻氨基苯甲酰胺类化合物MS-275相比，本发明化合物体外体内活性均与MS-275相当或优于MS-275，本发明化合物及其药用制剂可以用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、突应性疾病和炎性疾病，中枢神经系统疾病(CNS)例如神经变性疾病等。
本发明涉及下列通式(I)的化合物：
通式(I)化合物的光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物都包括在本发明范围内。
其中Ar表示H、C1-C6的烷基、苯基或吲哚基；
R1表示被0～2个Y取代基取代的苯基、含有1～2个选自N、S或O的五元、六元饱和或不饱和杂环或者含有该不饱和杂环的苯并杂环，其中取代基Y是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基氨基；
或R1表示H、C1-C6的烷基或C1-C6的烷基氨基；
L1表示共价键或(CH2)n，其中n代表1～6的整数；
L2表示共价键、(CH2)n、CO、SO2、COO、CO(CH＝CH)n、CO(CH2)n、CO(CH2)nNH、(CH2)nNH或(CH2)nCONH，其中n代表1～6的整数；
R2表示羟基、
或者
Ar优选表示H、3-吲哚基、苯基、异丙基或异丁基。
R1优选表示H、甲基、2-丙基、异丁基、叔丁基、吲哚基、吡啶基、二甲氨基、N-吗啉基、N-甲基哌啶基或被0～2个Y取代基取代的苯基或苯并噻唑基，其中Y取代基是卤素、二甲氨基、硝基、甲基或甲氧基。
L1优选表示共价键或CH2。
L2优选表示共价键、CH2、CO、SO2、COO、COCH2、COCH＝CH、COCH2NH或CH2CONH。
Ar优选表示3-吲哚基或苯基；R1表示苯基、吡啶基或N-甲基哌啶基；L1表示CH2；L2表示CO；R2表示
本发明还涉及一类通式为(V)的中间体：
这类中间体是全新的，可用于制备通式I化合物，其中Ar、R1、L1、L2的定义同上述通式(I)；A表示氢或C1-C4的烷基。
本发明中间体(V)可用下列方法制备：
首先适当的α-氨基酸衍生物1和对氨甲基苯甲酸酯衍生物2通过常见的氨基酸缩合试剂(如EDC/HOBt，CDI或者BOP、PyBOP)缩合制备得到中间体3。其中α-氨基酸衍生物1可以由商家购买的α-氨基酸用二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)进行氨基保护得到。对氨基苯甲酸酯衍生物2由商家购买的对氨甲基苯甲酸进行适当的酯化制备。中间体3在酸性条件下脱保护后游离得到氨基衍生物4。随后，中间体(V)由化合物4和各类酸、酰氯、磺酰氯、卤代烃或醛发生缩合、取代或还原氨化反应得到。
本发明化合物(I)可用下列方法制备：
中间体(V)与新鲜制备的2N羟胺甲醇溶液反应得到氧肟酸衍生物(II)。制备邻氨基苯甲酰胺衍生物时，需要先将(V)的酯水解，随后在缩合试剂(BOP，EDCI等)的作用下与邻氨基苯胺反应得到(III)或者在缩合试剂(BOP，EDCI等)的作用下与3-氨基联苯-4-氨基甲酸叔丁酯缩合，三氟醋酸(TFA)下脱保护后游离得到得到产物(IV)。
本发明还公开了一种药物组合物，通式(I)化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填充料或稀释剂等常用的药物辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物及其药用制剂能有效抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，并且对class IHDACs具有很好的选择性，部分化合物体内体外活性高于阳性对照药物MS-275一个数量级，具有良好的开发前景。
下面是本发明化合物的部分药理学实验及结果，药理部分的化合物代号所对应的结构式等同于实施例部分的代号所对应的结构式：
一、本发明化合物对HDAC各亚型的抑制实验
1、本发明化合物对HDAC1的抑制实验
采用Reaction Biology Corp.的配套试剂。材料、试剂及仪器包括：SpectraMax M5(Molecular Devices)、96孔不透明黑板(Cat：6005270，Perkinelmer)、Human HDAC1、HDAC Assay Buffer、HDAC Assay Developer、Fluorogenic HDAC Substrate(Fluorogenic peptide from p53 residues 379-382，RHKKAc)、BSA。
HDAC1抑制活性测定方法：将96孔黑板平衡到室温，用DMSO分别倍比稀释参考化合物到HDAC assay buffer中混匀备用。每个稀释度做一个复孔。稀释5mM荧光底物到200μM，使其终浓度为20μM。每个稀释度做一个复孔。稀释1mg/ml的HDAC1为0.01μg/μl，每孔HDAC1的总用量为60ng。向96孔反应板上所有不同浓度的参考化合物测定孔中加入11.5μL HDAC Assay Buffer，并依次加入2.5μL稀释好的不同浓度的参考化合物到对应的反应孔中。对于阴性对照和空白对照孔，分别加入2.5μL 10％DMSO和HDAC Assay Buffer。随后，向所有反应孔中加入5μL0.1％BSA和2.5μL200μM HDAC荧光底物，充分混匀。接着，向所有反应孔中加入6μL0.01μg/μL HDAC1酶，37℃孵育45min后，向所有反应孔中加入25μL HDAC Assay developer终止反应，充分混匀后，室温孵育20min。使用SpectraMaxM5读数，Ex：360nm及Em：460nm。
数据分析方法：a)计算每个样本的平均信号值；b)每个样本浓度的信号值减去平均背景信号值；c)计算每个样本的抑制率。将100％活性孔读数分别减去每个待测化合物不同浓度对应孔读数后，除以100％活性孔读数，在乘以100分别得到每个待测化合物不同浓度的的抑制率。
％抑制率＝[100％活性孔-样本孔]/100％活性孔×100
运用GrapPad软件4-logistic non-linear regression analysis函数计算IC50值.
2、本发明化合物对HDAC4，6的抑制实验
具体操作与步骤同对HDAC1的抑制实验
表1本发明代表化合物对亚型HDAC1，4和6的IC50
二、本发明化合物对肿瘤细胞的抗增殖实验
测试本发明新颖化合物对人类结肠癌细胞株HCT116，人类乳腺癌细胞株MCF7及正常细胞HUVEC的抗增殖活性。方法：共选用二种肿瘤细胞(HCT116，MCF-7)以及正常细胞HUVEC。将细胞接种于96孔的平板中(每孔约有4000个细胞)，24小时后，将不同浓度的化合物加入至细胞中，48小时后，各小孔中分别加入20μl MTT的PBS溶液(浓度为5mg/ml)，于37℃孵育4小时，除去MTT，每个小孔中分别加入100μl DMSO(含量为100％)，于570nm下检测(采用Thermo Multiskan Spectrum)。
表2本发明代表化合物对不同肿瘤细胞株、正常细胞的抗增殖活性
三、结果分析
选取本发明中结构具有代表性的化合物，对其对HDAC1，4，6三个亚型(其结构分别代表HDACs的class I，IIa和IIb)的抑制活性进行测定。本发明化合物对HDAC1表现出显著的抑制作用，部分化合物的抑制活性(IC50)达10-1μM，高于阳性药物MS-275一个数量级。同时，本发明化合物对HDAC4和6活性较弱或者基本没有活性。本发明化合物对HDAC1表现出显著的选择性，对于选择性抑制剂的发现及其作用机制研究都有重要意义。
本发明化合物对肿瘤细胞HCT116和MCF-7细胞具有较好的抗增殖活性，尤其对HCT-116本发明部分化合物的抗增殖活性高于MS-275一个数量级。本发明大部分化合物对正常细胞HUVEC无细胞毒性，对肿瘤细胞表现出良好的选择性。
具体实施方式
实施例1
4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
将N-叔丁氧羰基色氨酸(Boc-Trp-OH，6.08g，20.0mmol)溶于无水二氯甲烷(DCM，100mL)中，冰盐浴冷却至反应液温度降至-15℃，向上述溶液中加入1-羟基苯并三唑(HOBT，3.24g，24.0mmol)，继续搅拌15min后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl，7.66g，40mmol)和三乙胺(TEA，12.5mL，90mmol)。继续搅拌30min后加入对氨甲基苯甲酸甲酯(4.03g，20.0mmol)。该混合物在室温下搅拌8h后停止反应。反应液用80mL水洗3遍，无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体(7.3g，81.8％)；M.p.178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.83(s，1H，NHIndole)，8.51(t，1H，NH)，7.85(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.60(d，1H，NH)，7.34(d，1H，ArH)，7.28(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.14(s，1H，ArH)，7.06(t，1H，ArH)，6.97(t，1H，ArH)，6.90(d，1H，ArH)，4.34(d，2H，NHCH2)，4.27(m，1H，CHα Trp)，3.84(s，3H，OCH3)，3.02(m，2H，CH2 Trp)，1.34-1.17(m，9H，3×CH3)；EI(m/z)：451(M+).
实施例2
4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯的制备
向4-((2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例1，11.40g，0.025mol)的甲醇(25mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物溶液中缓慢滴加乙酰氯(8mL)，滴加完毕后升温回流2h。随后将溶剂和过量HCl减压旋干后加入5％Na2CO3水溶液(80mL)，随后加入乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、浓缩得到白色固体(8.9g，91.8％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.08(s，1H，NHIndole)，9.12(t，1H，NH)，8.34(bs，3H，NH+NH2)，7.84(d，2H，J＝8.4，ArH)，7.67(d，1H，J＝7.8，ArH)，7.39(d，1H，J＝8.1，ArH)，7.20(d，3H，ArH)，7.10(t，1H，ArH)，7.01(t，1H，ArH)，4.44-4.27(m，2H，CH2NH)，4.05(bs，1H，CHα Trp)，3.40-3.20(m，2H，CH2 Trp)；EI(m/z)：351.
实施例3
利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链的通用过程：向4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，1.0eq)和三乙胺(TEA，2.0eq)的二氯甲烷溶液中滴加入酰氯(1.2eq)或磺酰氯(1.2eq)。该溶液在室温下搅拌至薄层色谱显示反应完全。将反应液浓缩后加水，乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤。将有机层干燥后减压浓缩，所得粗品通过柱层析分离纯化。
利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链的通用过程：向各种羧酸试剂(1.2eq)的二氯甲烷溶液中加入HOBT(1.5eq)，冰浴下搅拌15min后继续加入EDCI(1.2eq)和TEA(4.5eq)。继续搅拌20min后加入4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，1.0eq)。随后室温搅拌过夜。反应液用水洗3遍，无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸干，所得粗品通过柱层析分离纯化。
利用各种卤代烃引入侧链的通用过程：向4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，1.0eq)和TEA(2.0eq)的二氯甲烷溶液中滴加入卤代烃(1.2eq)。该溶液在室温下搅拌至原料反应完全。将反应液浓缩后加水，乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤。将有机层干燥后减压浓缩，所得粗品通过柱层析分离纯化。
水解反应的通用过程：将上述缩合反应所得到氨基酰化后的苯甲酸甲酯衍生物(1.0eq)溶于1N LiOH(2.2eq)和四氢呋喃(THF)溶液中，室温搅拌过夜。随后将有机溶剂除去后用1N HCl调pH值至6。抽滤得到固体烘干后直接用于下一个步骤。
与邻苯二胺缩合的通用过程：将上述水解反应得到的苯甲酸中间体溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入卡特缩合剂(BOP，1.2eq)和TEA(1.2eq)，室温搅拌15min后加入邻苯二胺(1.2eq)。该混合溶液在室温搅拌过夜。将反应液倾倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取，随后用饱和的NaHCO3，H2O和盐水洗涤。将有机层干燥、滤过、减压浓缩并用柱层析的方法分离提纯。
以下化合物均按照上述方法由实施例2经缩合或取代、水解以及与邻苯二胺缩合合成：
实施例4
4-((3-(1H-吲哚l-3-基)-2-乙酰胺基丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072003)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，0.90g，2.56mmol)和乙酰氯(0.55mL，7.68mmol)按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.208-211℃；ESI-MS(m/z)：492(M+23)；IR(KBr)vmax：3291，1643，1526，1291，741cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H，NHIndole)，9.59(s，1H，NH)，8.54(t，1H，J＝6.0，NH)，8.11(d，1H，J＝8.1，NH)，7.88(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.62(d，J＝8.1，1H，ArH)，7.38(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.24(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.18-7，13(m，2H，ArH)，7.07(t，J＝7.5，1H，ArH)，7.00-6.94(m，2H，ArH)，6.78(d，J＝7.5，1H，ArH)，6.60(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.88(s，2H，NH2)，4.57(m，1H，CHα-Trp)，4.33(d，J＝6.0，2H，NHCH2)，3.07(dd，1H，J＝5.7，J＝14.7，one H ofCH2-Trp)，2.87(dd，1H，J＝8.7，J＝14.7，one H of CH2-Trp)，1.81(s，3H，COCH3).
实施例5
4-((3-(1H-吲哚l-3-基)-2-(甲磺酰胺酰基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072009)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和甲磺酰氯按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.126-130℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(s，1H，NHIndole)，9.61(s，1H，NH)，8.69(t，1H，NH)，7.88(d，J＝7.8，2H，ArH)，7.65(d，J＝7.5，1H，ArH)，7.57(d，J＝8.4，1H，ArH)，7.37(d，J＝7.8，1H，NH)，7.25-6.95(m，7H，ArH)，6.78(d，J＝7.8，1H，ArH)，6.60(t，J＝7.2，1H，ArH)，4.90(s，2H，NH2)，4.36(d，2H，NHCH2)，4.16-4.11(m，1H，CHαTrp)，3.15(dd，1H，J＝6.0，J＝14.1，one H ofCH2-Trp)，2.93(dd，1H，J＝8.7，J＝14.1，one H of CH2-Trp)，2.46(s，3H，SO2CH3)；ESI-MS(m/z)：504(M-1)；IR(KBr)vmax：3412，3268，1650，1320，747cm-1；Anal.(C26H27N5O4S)C，H，N.Calc：61.77，5.38，13.85；found：61.21，5.47，13.95.
实施例6
N-(2-氨基苯基)-4-((2-(2-(二甲氨基)乙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY072010)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和2-(二甲氨基)乙酸(0.37g，3.6mmol)按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.120-124℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H，NHIndole)，9.61(s，1H NH)，8.65(t，1H，J＝5.7，NH)，7.89(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.72(d，1H，J＝8.4，NH)，7.60(d，1H，J＝8.1，ArH)，7.33(d，1H，J＝8.1，ArH)，7.28(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.17(d，1H，J＝7.5，ArH)，7.12(d，1H，J＝1.5，ArH)，7.07(t，1H，J＝7.5，ArH)，7.01-6.95(m，2H，ArH)，6.78(d，1H，J＝8.1，ArH)，6.60(t，1H，J＝7.2，ArH)，4.89(s，2H，NH2)，4.69-4.62(m，1H，CHα Trp)，4.34(d，2H，J＝5.7，CH2NH)，3.17(dd，1H，J＝5.4，J＝14.4，1H of CH2-Trp)，3.06(dd，J＝8.1，J＝14.4，1H ofCH2 Trp)，2.88(d，1H，J＝15.6，1H of CH2Gly)，2.74(d，1H，J＝15.6，1H of CH2Gly)，2.08(s，6H，N(CH3)2)；ESI(m/z)：513(M+1)；IR(KBr)vmax：3407，3306，1650，1504，745cm-1；Anal.(C29H32N6O3)C，H，N.Calc：67.95，6.29，16.39；found：67.61，6.67，16.35.
实施例7
N-(2-氨基苯基)-4-((2-(1-甲基哌啶-2-甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY072027)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和N-甲基-2-哌啶甲酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.250-252℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H，NHIndole)，9.64(s，1H，NH)，8.71 and 8.63(dt，1H，NH)，7.90(d，2H，J＝7.5，ArH)，7.63-7.61(m，2H，NH+ArH)，7.34-7.27(m，3H，ArH)，7.16(d，2H，J＝7.2，ArH)，7.06(t，1H，J＝7.35，ArH)，6.97(t，2H，J＝7.8，ArH)，6.78(d，1H，J＝7.8，ArH)，6.60(t，1H，J＝7.5，ArH)，4.91(s，1H，NH2)，4.65(m，1H，CHα-Trp)，4.35(d，2H，J＝5.4，CH2NH)，3.17-3.30(m，2H，CH2-Trp)，2.79(m，1H，CH of Pip)，2.34and 1.84(m，2H，CH2of 6-Pip)，1.97(s，3H，NCH3)，1.58-1.27(m，6H，CH2×3 of 3，4，5-Pip)；ESI(m/z)：553(M+1)，575(M+23)；IR(KBr)vmax：3301，1656，1534，756cm-1；Anal.(C32H36N6O3)C，H，N.Calc：69.54，6.57，15.21；found：69.23，6.55，15.33.
实施例8
4-((2-烟酰胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072011)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和烟酸(0.44g，3.6mmol)按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。M.p.205-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H，NHIndole)，9.62(s，1H，NH)，8.68(d，1H，J＝8.1，NH)，8.67(t，1H，J＝6.0，NH)，7.90(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.67-7.64(m，2H，ArH)，7.48-7.45(m，1H，ArH)，7.37-7.29(m，4H，ArH)，7.19-7.15(m，2H，ArH)，7.08(t，1H，J＝6.9，ArH)，7.02-6.95(m，2H，ArH)，6.78(d，1H，J＝7.5，ArH)，6.60(t，1H，J＝7.5，ArH)，4.89(s，2H，NH2)，4.80-4.75(m，1H，CHα-Trp)，4.38(d，2H，J＝5.4，CH2NH)，3.26-3.04(m，2H，CH2-Trp)；ESI(m/z)：555(M+23)；IR(KBr)vmax：3411，3288，1639，1532，750cm-1；Anal.(C31H28N6O3)C，H，N.Calc：69.91，5.30，15.78；found：69.52，5.36，15.45.
实施例9
4-((3-(1H-吲哚l-3-基)-2-(3-吡啶乙酰胺基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072024)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和3-吡啶乙酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。M.p.130-133℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H，NHIndole)，9.91(s，1H，NH)，8.66(t，1H，NH)，8.48(d，1H，J＝7.8，NH)，8.39(d，2H，ArH)，7.83(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.62(d，1H，J＝7.8，ArH)，7.47(dt，1H，ArH)，7.34(d，1H，J＝7.8，ArH)，7.23(d，3H，J＝8.1，ArH)，7.17(d，1H，J＝7.5，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，7.07(t，1H，J＝7.2，ArH)，6.97(t，2H，J＝7.5，ArH)，6.78(d，1H，J＝7.8，ArH)，6.60(t，1H，J＝7.5，ArH)，4.91(s，2H，NH2)，4.63(q，1H，CHα-Trp)，4.33(d，2H，J＝5.4，CH2NH)，3.49(s，2H，CH2CO)，3.16(dd，1H，J＝5.4，J＝14.1，1H of CH2 Trp)，2.98(dd，1H，J＝9.0，J＝14.1，1H of CH2 Trp)；ESI(m/z)：569(M+23)；IR(KBr)vmax：3289，1643，1526，745cm-1；Anal.(C32H30N6O3·1/4H2O)C，H，N.Calc：69.74，5.58，15.25；found：69.29，5.49，15.67.
实施例10
4-((2-(苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072006)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和苯甲酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.186-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H，NHIndole)，9.67(s，1H，NH)，8.79(t，J＝5.7，1H，NH)，8.63(d，J＝7.8，1H，NH)，7.97(d，J＝7.5，2H，ArH)，7.91(d，J＝7.8，2H，ArH)，7.77(d，J＝7.5，1H，ArH)，7.57-7.48(m，3H，ArH)，7.41-7.37(m，3H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.22(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.14-7.00(m，3H，ArH)，6.84(d，J＝7.8，1H，ArH)，6.66(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.95(s，2H，NH2)，4.85(m，1H，CHα-Trp)，4.45(d，J＝5.7，2H，NHCH2)，3.33-3.21(m，2H，CH2-Trp)；ESI-MS(m/z)：532(M+1)，554(M+23)；IR(KBr)vmax：3427，3282，1638，1517，743cm-1；Anal.(C32H29N5O3·0.5H2O)C，H，N.Calc：71.09，5.59，12.95；found：70.98，5.41，12.81.
实施例11
4-((2-(2-硝基苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072013)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和2-硝基苯甲酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成m.p.214-217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H，NHIndole)，9.60(s，1H，NH)，9.04(d，J＝8.1，1H，NH)，8.60(t，J＝6.0，1H，NH)，8.01(d，J＝8.1，1H，ArH)，7.88(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.78-7.63(m，3H，ArH)，7.48(d，J＝7.5，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.1，1H，ArH)，7.20-7.15(m，3H，ArH)，7.08(t，J＝7.5，1H，ArH)，7.02-6.94(m，2H，ArH)，6.77(d，J＝8.1，1H，ArH)，6.99(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.88(s，2H，NH2)，4.84-4.77(m，1H，CHα Trp)，4.37(d，2H，NHCH2)，3.25(dd，J＝6.0，J＝14.7，one H of CH2 Trp)，3.11(dd，J＝8.4，J＝14.7，one H of CH2-Trp)；ESI-MS(m/z)：577(M+1)，599(M+23)；IR(KBr)vmax：3284，1641，1529，743cm-1；Anal.(C32H28N6O5)C，H，N.Calc：66.66，4.89，14.58；found：67.25，5.17，14.18.
实施例12
4-((2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072014)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和4-甲氧基苯甲酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.210-212℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(s，1H，NHIndole)，9.61(s，1H，NH)，8.70(t，J＝6.0，1H，NH)，8.61(d，J＝7.5，1H，NH)，7.92(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.84(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.70(d，J＝7.5，1H，ArH)，7.40-7.31(t，3H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，7.16(d，J＝8.1，1H，ArH)，7.08-6.96(m，5H，ArH)，6.78(d，J＝8.1，1H，ArH)，6.60(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.90(s，2H，NH2)，4.80-4.72(m，1H，CHα Trp)，4.39(d，J＝2.4，2H，NHCH2)，3.80(s，3H，OCH3)，3.29-3.13(m，2H，CH2-Trp)；ESI-MS(m/z)：562(M+1)；IR(KBr)vmax：3410，3297，1632，1529，746cm-1；Anal.(C33H31N5O4·1.5H2O)C，H，N.Calc：67.33，5.82，11.90；found：67.33，5.47，11.94.
实施例13
4-((2-(2，4-二氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072018)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和2，4-二氯苯甲酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.142-145℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H，NHIndole)，9.61(s，1H，NH)，8.94(d，1H，J＝8.1，NH)，8.79(t，1H，J＝5.4，NH)，8.70(d，2H，J＝6.0，ArH)，7.91(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.75(d，2H，J＝6.0，ArH)，7.71(d，1H，J＝7.5，ArH)，7.35-7.32(m，3H，ArH)，7.22(d，1H，J＝2.1，ArH)，7.16(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.06(t，1H，J＝7.2，ArH)，7.01-6.95(m，2H，ArH)，6,78(d，1H，J＝8.1，ArH)，6.60(t，1H，J＝7.3，ArH)，4.89(s，2H，NH2)，4.83-4.75(m，1H，CHα Trp)，4.39(d，2H，J＝5.7，CH2NH)，3.33-3.17(m，2H，CH2-Trp)；ESI(m/z)：600，602(M+1)；IR(KBr)vmax：3393，3274，1642，1524，744cm-1；Anal.(C32H27Cl2N5O3)C，H，N.Calc：64.00，4.53，11.81；found：63.75，4.57，11.44.
实施例14
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-((2-肉桂酰胺-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY072019)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和肉桂酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。Mp 181-183℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.83(s，1H，NHIndole)，9.60(s，1H，NH)，8.72(t，J＝6.0，1H，NH)，8.41(d，J＝7.8，1H，NH)，7.89(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.67(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.56-7.33(m，7H，ArH)，7.27(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.17(s，1H，ArH)，7.07(t，J＝7.05，1H，ArH)，6.98(q，1H，ArH)，6.79-6.74(m，2H，＝CH and one ArH)，6.60((t，J＝7.5，1H，ArH)，4.89(s，2H，NH2)，4.79-4.72(m，1H，CHα Trp)，4.42-4.27(m，2H，CH2NH)，3.21(dd，1H，J＝5.1，J＝14.4，one H ofCH2-Trp)，3.05(dd，1H，J＝9.0，J＝14.7，one H of CH2-Trp)；ESI(m/z)：558(M+1)；IR(KBr)vmax：3412，3245，2360，1647，1507，744cm-1；Anal.(C34H31N5O3·1.5H2O)C，H，N.Calc：69.85，5.86，11.98；found：69.37，5.72，11.84.
实施例15
N-(2-氨基苯基)-4-((2-(苄胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY072021)的制备
本品由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，116g，3.0mmol)和溴化苄按照实施例3利用各种卤代烃引入侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。M.p.95-97℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H，NHIndole)，9.62(s，1H，NH)，8.49(t，J＝5.85，1H，NH)，7.88(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.52(d，J＝8.1，1H，ArH)，7.36(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.23-7.12(m，9H，ArH)，7.07(t，J＝7.5，1H，ArH)，6.99-6.94(m，2H，ArH)，6.78(d，J＝7.8，1H，ArH)，6.60(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.90(s，2H，NH2)，4.42-4.27(m，2H，CH2NH)，3.63(q，2H，CH2Ph)，3.42(t，J＝6.0，1H，CHα-Trp)，3.08(dd，1H，J＝4.3，J＝14.1，one H of CH2 Trp)，2.95(dd，1H，J＝6.9，J＝14.1，one H ofCH2-Trp)；ESI(m/z)：518(M+1)；IR(KBr)vmax：3421，1616，1523，847，744cm-1；Anal.(C32H31N5O2·2.0H2O)C，H，N.Calc：69.42，6.37，12.65；found：69.75，6.28，12.28.
实施例16
叔丁基-1-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄胺基)-3-(1H-吲哚-3-基-1-氧代丙基-2-基氨基甲酸酯(CPUY072028)的制备
本品由4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例1，1.5g，3.33mmol)按照实施例3水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。1HNMR(DMSO-d6)δ10.83(S，1H，NHIndole)，9.62(s，1H，NH)，8.53(t，1H，J＝5.85，NH)，7.89(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.60(d，1H，NH)，7.34(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.30(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.16(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.07(t，1H，J＝7.5，ArH)，7.01-6.94(m，2H，ArH)，6.90(d，1H，J＝8.1，ArH)，6.78(dd，1H，J＝7.8，J＝1.2，ArH)，6.60(dt，1H，J＝7.8，J＝1.2，ArH)，4.89(s，2H，NH2)，4.3d(d，2H，J＝7.8，J＝5.7，NHCH2)，4.35-4.22(m，1H，CHα-Trp)，3.11(dd，1H，J＝5.4，J＝14.4，one of CH2-Trp)，2.94(dd，1H，J＝9.0，J＝14.4，one of CH2-Trp)，1.34-1.22(m，9H，3×CH3)；ESI-MS(m/z)：528(M+1)；IR(KBr)vmax：3421，1642，1526，1166，746cm-1；Anal.(C30H33N5O4)C，H，N.Calc：68.29，6.30，13.27；found：68.54，6.51，13.62.
实施例17
4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072029)的制备
向叔丁基-1-(4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄胺基)-3-(1H-吲哚-3-基-1-氧代丙基-2-基氨基甲酸酯(实施例16，0.3g，0.57mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加三氟醋酸(1.63g，14.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌8h。将反应液旋干，加入饱和NaHCO3(20mL)调pH至9。二氯甲烷萃取。将有机层干燥后减压浓缩，所得粗品通过柱层析分离纯化的产品0.22g，产率89.9％。m.p.125-128℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H，NHIndole)，9.78(s，1H，NH)，8.43(t，1H，J＝5.7，NHCH2)，7.88(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.58(d，1H，J＝7.5，ArH)，7.36(d，1H，J＝7.8，ArH)，7.26(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.17(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.07(t，1H，J＝7.5，ArH)，6.95(t，2H，J＝7.5，ArH)，6.78(d，1H，J＝7.8，ArH)，6.60(t，1H，J＝7.5，ArH)，4.89(s，2H，NH2)，4.41-4.27(m，2H，NHCH2)，3.57-3.53(m，1H，CHα-Trp)，3.17(bs，2H，NH2)，3.14-2.73(m，2H，CH2-Trp)；ESI-MS(m/z)：428(M+1)；IR(KBr)vmax：3854，3415，3264，1653，745cm-1；Anal.(C25H25N5O2)C，H，N.Calc：70.24，5.89，16.38；found：70.01，5.90，16.11.
实施例18
4-((3-(1H-吲哚l-3-基)-2-(吗啉代乙酰胺基)丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072022)的制备
冰浴下向4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，0.90g，2.56mmol)，TEA的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加氯乙酰氯，室温反应1h。后处理同实施例3利用各种酰氯引入酰胺侧链的通用过程。所得产品溶于吗啉(0.5mL)的乙腈(15mL)溶液中，回流5h。反应液浓缩，所得粗品柱层析得目标物。m.p.200-202℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H，NHIndole)，9.62(s，1H，NH)，8.67(t，J＝5.7，1H，NH)，7.91(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.67(d，J＝7.8，1H，NH)，7.59(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.34-7.31(m，3H，ArH)，7.16(d，J＝8.4，2H，ArH)，7.07(t，J＝7.2，1H，ArH)，6.96(q，J＝7.5，2H，ArH)，6.78(d，J＝7.8，1H，ArH)，6.60(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.89(s，2H.NH2)，4.65(m，1H，CHα Trp)，4.37(d，J＝5.7，2H，NHCH2)，3.42(t，4H，O(CH2)2)，3.18(dd，J＝5.4，J＝14.1，1H，one H of CH2-Trp)，3.07(dd，J＝8.4，J＝14.1，1H，one H of CH2-Trp)，2.93(d，1H，J＝15.3，1H of COCH2)，2.73(d，1H，J＝15.3，1H of COCH2)，2.24-2.10(m，4H，O(CH2)2；ESI-MS(m/z)：553(M-1)，555(M+1)；IR(KBr)vmax：3283，1649，1525，1111，748cm-1；Anal.(C31H34N6O4·0.5H2O)C，H，N.Calc：66.06，6.26，14.91；found：66.32，6.28，15.39.
实施例19
4-((2-苯甲酰胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(CPUY072031)的制备
由4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例2，0.90g，2.56mmol)和乙酰氯(0.55mL，7.68mmol)按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链的通用过程合成相应的苯甲酸甲酯。新鲜制备2N的盐酸羟胺甲醇溶液(方法：取盐酸羟胺(1.0g，15mmol)，加入10mL甲醇，加热至40℃，另取氢氧化钾(0.84g，15mmol)，加入4.0mL甲醇充分溶解后，倾倒于盐酸羟胺的甲醇溶液中，搅拌2min，冷却至0℃，抽滤除去无机盐，即得羟胺溶液)。将之前得到的苯甲酸甲酯中间体(0.5g，1.27mmol)溶解在新鲜制备的羟胺溶液中室温搅拌15min后加入氢氧化钾(0.11g，1.9mmol)，随后室温搅拌1小时候，将反应液倾入20mL冰水中，用3N HCl调pH到7左右，随后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，干燥的组品用甲醇/二氯甲烷(10∶1)溶液柱层析得纯品。m.p.125-128℃.1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(bs，1H，CONHOH)，10.80(S，1H，NHIndole)，9.01(bs，1H，CONHOH)，8.69(t，1H，NH)，8.57(d，J＝7.8，1H，NH)，7.84(d，J＝7.2，2H，ArH)，7.69(t，3H，ArH)，7.53-7.41(m，3H，ArH)，7.33-7.22(m，4H，ArH)，7.05(t，J＝7.2，1H，ArH)，6.98(t，J＝7.2，1H，ArH)，4.76(m，1H，CHα Trp)，4.35(d，2H，NHCH2)，3.34-3.14(m，2H，CH2 Trp)；ESI-MS(m/z)：455(M-1)；IR(KBr)vmax：3404，3276，1640，1526，746cm-1；Anal.(C26H24N4O4)C，H，N.Calc：65.81，5.52，11.81；found：65.49，5.41，11.71.
实施例20
4-((2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酰胺)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(Boc-Phe-OH，5.3g，20.0mmol)和对氨甲基苯甲酸甲酯(4.03g，20.0mmol)按照实施例1的方法合成。
实施例21
4-((2-氨基-3-苯基丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由4-((2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例20，11.40g，0.025mol)按照实施例2的方法合成。
实施例22
4-((2-苯甲酰胺基-3-苯基丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072034)的制备
本品由4-((2-氨基-3-苯基丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例21，0.799g，2.56mmol)和苯甲酰氯按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.184-186℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(s，1H，NH)，8.75-8.68(t，2H，2×NH)，7.93(d，2H，J＝7.8，ArH)，7.83(d，2H，J＝7.8，ArH)，7.54-7.16(m，10H，ArH)，7.06(d，1H，ArH)，6.97(t，1H，ArH)，6.78(d，1H，ArH)，6.61(t，1H，ArH)，4.98(bs，2H，NH2)，4.76(m，1H，CHα Phe)，4.39(d，2H，NHCH2)，3.19-3.02(m，2H，CH2 Phe)；ESI-MS(m/z)：491(M-1)，527(M+35)；IR(KBr)vmax：3288，1638，1527，750，698cm-1；Anal.(C30H28N4O3)C，H，N.Calc：73.15，5.73，11.37；found：73.07，5.90，11.88.
实施例23
4-((2-烟酰胺基-3-苯基丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072035)的制备
本品由4-((2-氨基-3-苯基丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例21，0.799g，2.56mmol)和烟酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s，1H，NH)，8.97-8.93(m，2H，one NH+one PyH)，8.77(t，1H，J＝6.0，NH)，8.69(dd，1H，J＝1.5，J＝4.8，PyH)，8.15(dd，1H，J＝1.5，J＝8.1，PyH)，7.92(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.05(dd，1H，J＝5.1，J＝8.1，PyH)，7.37-7.15(m，8H，ArH)，6.97(t，1H，J＝7.5，ArH)，6.78(d，1H，J＝7.2，ArH)，6.78(d，1H，J＝7.2，ArH)，6.60(t，1H，J＝7.5，ArH)，4.91(s，3H，NH2)，4.81-4.73(m，1H，CHα Phe)，4.39(d，2H，J＝5.7，NHCH2)，3.19(dd，1H，J＝4.5，J＝13.5，oneof CH2 Phe)，3.03(dd，1H，J＝10.8，J＝13.5，one H of CH2 Phe)；ESI(m/z)：528(M+35)，492(M-1)；IR(KBr)vmax：3303，1634，1527，745，700cm-1；Anal.(C29H272N5O3)C，H，N.Calc：70.57，5.51，14.19；found：70.24，5.68，14.03.
实施例24
N-(2-氨基苯基)-4-((2-苯酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺(CPUY073043)的制备
冰浴下向甘氨酸乙酯盐酸盐(1.012g，7.254mmol)和三乙胺(1.456g，14.5mmol)的二氯甲烷溶液中滴加苯甲酰氯(1121g，7.980mmol)，室温搅拌3h后反应结束。水(20mL)洗反应液并干燥。旋干溶剂得2-苯甲酰胺基乙酸乙酯粗品直接投下一步。将2-苯甲酰胺基乙酸乙酯粗品溶于5mL四氢呋喃，加入5mL 1N LiOH，室温搅拌过夜。旋去反应液中四氢呋喃，2M HCl调pH至3，白色固体析出，抽滤烘干得产品2-苯甲酰胺基乙酸1.012g，两步收率71.3％。2-苯甲酰胺基乙酸(0.500g，2.793mmol)和氨甲基苯甲酸甲酯(0.563g，2.793mmol)缩合，方法和后处理同实施例1，得4-((2-苯甲酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯白色固体0.637g，产率69.9％。4-((2-苯甲酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.534mmol)在1N LiOH/THF下水解得4-((2-苯甲酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酸(0.312g，65.1％)，合成方法和后处理同实施例3的水解步骤。4-((2-苯甲酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酸(0.150g，0.481mmol)与邻苯二胺(0.063g，0.577mmol)缩合得终产物N-(2-氨基苯基)-4-((2-苯酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺0.131g，产率67.9％，方法及后处理同实施例3的缩合步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ8.84(m，1H，CONH)，8.55(m，1H，CONH)，7.94-7.90(m，4H，Ar-H)，7.55-7.49(m，3H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.18(d，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.98(m，1H，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝7.0Hz，Ar-H)，6.61(m，1H，Ar-H)，4.38(d，2H，J＝5.8Hz，CONHCH2)，3.95(d，2H，J＝5.8Hz，NHCH2CO)；EI(m/z)：402.
实施例25
N-(4-氨基联苯-3-基)-4-((2-苯酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺(CPUY073044)的制备
4-((2-苯甲酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酸(0.150g，0.481mmol)与3-氨基联苯-4-氨基甲酸叔丁酯(0.137g，0.481mmol)按照实施例3与邻苯二胺缩合的通用方法合成叔丁基-3-(4-((2-苯甲酰氨基乙酰氨基)甲基)苯甲酰胺)联苯基-4-氨基甲酸酯。本品由上述产物按照实施例17中三氟醋酸脱保护的方法合成。1H NMR(DMSO-d6)δ8.87-8.83(m，1H，CONH)，8.57-8.53(m，1H，CONH)，7.98-7.91(m，4H，Ar-H)，7.57-7.46(m，6H，Ar-H)，7.43-7.32(m，5H，Ar-H)，7.24(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，4.39(d，2H，J＝5.8Hz，CONHCH2)，3.95(d，2H，J＝5.7Hz，NHCH2CO)；EI(m/z)：478.
实施例26
4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由N-叔丁氧羰基缬氨酸(Boc-Val-OH，4.34g，20.0mmol)和对氨甲基苯甲酸甲酯(4.03g，20.0mmol)按照实施例1的方法合成。
实施例27
4-((2-氨基-3-甲基丁酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例26，9.1g，0.025mol)按照实施例2的方法合成。
实施例28
4-((2-烟酰胺基-3-(3-甲基)丁酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072048)的制备
本品由4-((2-氨基-3-甲基丁酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例27，0.677g，2.56mmol)和烟酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.203-205℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H，NH)，9.06(d，1H，J＝1.8，ArH)，8.75-8.66(m，3H，2NH+ArH)，8.25(d，1H，J＝8.1，ArH)，7.93(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.52(q，1H，ArH)，7.40(d，2H，J＝8.1，ArH)，7.15(d，1H，J＝7.8，ArH)，6.97(t，1H，J＝7.5，ArH)，6.78(d，1H，J＝8.1，ArH)，6.59(t，1H，J＝7.5，ArH)，4.91(s，2H，NH2)，4.40-4.31(m，3H，CHα-Val+NHCH2)，2.27-2.08(m，1H，CH)，0.94(q，6H，2×CH3)；ESI(m/z)：468(M+23)；IR(KBr)vmax：3288，1631，1526，706cm-1；Anal.(C25H27N5O3·1.0H2O)C，H，N.Calc：64.78，6.31，15.11；found：64.88，6.23，15.09.
实施例29
N-(2-氨基苯基)-4-((3-甲基-2-(2-苯基乙酰氨基)丁酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY073047)的制备
本品由4-((2-氨基-3-甲基丁酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例27，0.677g，2.56mmol)和苯乙酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(m，1H，CONHCH2)，8.16(d，1H，J＝8.9Hz，CONHCH)，7.91(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.38-7.16(m，8H，Ar-H)，7.00-6.95(m，1H，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.63-6.61(m，1H，Ar-H)，4.88-4.86(m，1H，NH2)，4.35(br s，2H，CONHCH2)，4.20-4.15(m，1H，CHα Val)，3.60-3.50(m，2H，COCH2Ph)，2.01-1.99(m，1H，(CH3)2CH)，0.85-0.81(m，6H，2CH3)；EI(m/z)：458.
实施例30
4-((2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-3-甲基丁酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY073048)的制备
本品由4-((2-氨基-3-甲基丁酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例27，0.677g，2.56mmol)和3-吲哚乙酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(m，1H，CONHCH2)，7.91(d，3H，J＝7.9Hz，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.37-7.33(m，3H，Ar-H)，7.21-7.17(m，2H，Ar-H)，7.09-6.96(m，3H，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.63-6.58(m，1H，Ar-H)，4.34(s，2H，CONHCH2)，4.25-4.17(m，1H，CHαVal)，3.69-3.55(m，2H，Indole-CH2)，2.02-1.95(m，1H，(CH3)2CH)，0.82(d，6H，J＝6.5Hz，2CH3)；EI(m/z)：497.
实施例31
(S)-4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(Boc-L-Leu-OH，7.81g，20.0mmol)和对氨甲基苯甲酸甲酯(4.03g，20.0mmol)按照实施例1的方法合成。
实施例32
(S)-4-((2-氨基-4-甲基戊酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由(S)-4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例31，9.45g，0.025mol)按照实施例2的方法合成。
实施例33
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((4-甲基-2-(2-(苯基氨基)乙酰氨基)戊酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY073056)的制备
本品由(S)-4-((2-氨基-4-甲基戊酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备(实施例32，0.712g，2.56mmol)和2-(苯胺基)乙酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59-8.55(m，1H，CONHCH2)，7.99-7.96(m，1H，CONHCH)，7.92(d，2H，J＝7.9Hz，Ar-H)，7.34(d，2H，J＝7.9Hz，Ar-H)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.10-7.05(m，2H，Ar-H)，7.00-6.95(m，1H，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)，6.63-6.54(m，4H，Ar-H)，4.43-4.32(m，3H，CHα Leu and CONHCH2)，3.76-3.62(m，2H，CONHCH2)，1.49-1.47(m，3H，(CH3)2CH and(CH3)2CHCH2)，0.83(dd，6H，J＝12.3Hz，J＝5.6Hz，2CH3)；ESI(m/z)：486(M-1).[α]D 20：10.96°(C＝0.01041g/2mL，DMF).
实施例34
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((2-(2-(苯并噻唑-2-氨基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY073057)的制备
本品由(S)-4-((2-氨基-4-甲基戊酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备(实施例32，0.712g，2.56mmol)和2-(苯并噻唑-2-氨基)乙酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。1H NMR(DMSO-d6)δ8.55-8.52(m，1H，CONHCH2)，8.23(d，1H，J＝8.0Hz，CONHCH)，7.91(d，2H，J＝7.9Hz，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.35-7.31(m，3H，Ar-H)，7.23-7.16(m，2H，Ar-H)，7.04-6.95(m，2H，Ar-H)，6.78(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)，6.62-6.58(m，1H，Ar-H)，4.88(br s，1H，NH2)，4.41-4.32(m，3H，CHα Leu and CONHCH2)，4.08(s，2H，COCH2NH)，1.67-1.61(m，1H，(CH3)2CH)，1.55-1.50(m，2H，(CH3)2CHCH2)，0.86(dd，6H，J＝14.8Hz，J＝6.4Hz，2CH3)；EI(m/z)：544.[α]D 20：-5.317°(C＝0.00978g/2mL，DMF).
实施例35
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-((4-甲基-2-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基)乙酰氨基)戊酰胺基)甲基)苯甲酰胺(CPUY073059)的制备
本品由(S)-4-((2-氨基-4-甲基戊酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备(实施例32，0.712g，2.56mmol)和2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基)乙酸按照实施例3利用各种羧酸试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。1H NMR(DMSO-d6)δ8.54-8.52(m，1H，CONHCH2)，8.39(d，1H，J＝7.6Hz，CONHCH)，7.91(d，2H，J＝7.9Hz，Ar-H)，7.47(s，1H，Ar-H)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.23-7.16(m，2H，Ar-H)，7.03-6.95(m，2H，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.63-6.58(m，1H，Ar-H)，4.38-4.32(m，3H，CHα Leu and CONHCH2)，4.05(s，2H，COCH2NH)，2.31(s，3H，CH3)，1.73-1.62(m，1H，(CH3)2CH)，1.54-1.52(m，2H，(CH3)2CHCH2)，0.86(dd，6H，J＝14.9Hz，J＝6.3Hz，2CH3)；ESI(m/z)：557(M-1).[α]D 20：-4.19°(C＝0.00752g/2mL，DMF).
实施例36
(R)-4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由N-叔丁氧羰基-D-色氨酸(Boc-D-Trp-OH，6.08g，20.0mmol)和对氨甲基苯甲酸甲酯(4.03g，20.0mmol)按照实施例1的方法合成。
实施例37
(R)-4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由(R)-4-((2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例36，11.40g，0.025mol)按照实施例2的方法合成。
实施例38
(R)-4-((3-(1H-吲哚-3-基)-2-乙酰胺基丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072002)的制备
本品由(R)-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例37，0.90g，2.56mmol)和乙酰氯(0.55mL，7.68mmol)按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.221-223℃；ESI-MS(m/z)：492(M+23)；IR(KBr)vmax：3292，1643，1525，1291，742cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H，NHIndole)，9.59(s，1H，NH)，8.56(t，1H，J＝5.7，NH)，8.11(d，1H，J＝7.8，NH)，7.88(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.62(d，J＝7.5，1H，ArH)，7.34(d，J＝8.1，1H，ArH)，7.25(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.19-7,14(m，2H，ArH)，7.07(t，J＝7.5，1H，ArH)，7.00-6.95(m，2H，ArH)，6.78(d，J＝7.5，1H，ArH)，6.61(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.94(s，2H，NH2)，4.56(m，1H，CHα-Trp)，4.33(d，J＝5.7，2H，NHCH2)，3.14(dd，1H，J＝5.7，J＝14.7，one H ofCH2-Trp)，2.94(dd，1H，J＝8.4，J＝14.7，one H of CH2-Trp)，1.81(s，3H，COCH3).[α]D 27.7：-25.4(C＝0.37，CH3OH).
实施例39
(R)-4-((3-(1H-吲哚-3-基)-2-苯甲酰胺基丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072005)的制备
本品由(R)-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例37，0.90g，2.56mmol)和苯甲酰氯按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.149-153℃；ESI-MS(m/z)：532(M+1)，554(M+23)；IR(KBr)vmax：3292，1633，1524，744cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H，NHIndole)，9.60(s，1H，NH)，8.70(t，J＝6.0，1H，NH)，8.55(d，J＝8.1，1H，NH)，7.91(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.84(d，J＝7.5，2H，ArH)，7.70(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.54-7.41(m，3H，ArH)，7.35-7.31(m，3H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，7.17(d，J＝7.5，1H，ArH)，7.06(t，J＝7.5，1H，ArH)，7.01-6.94(m，2H，ArH)，6.78(d，J＝7.81H，ArH)，6.60(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.90(s，2H，NH2)，4.79(m，1H，CHα Trp)，4.39(d，J＝5.7，2H，NHCH2)，3.42-2.72(m，2H，CH2-Trp)；ESI-MS(m/z)：532(M+1)，554(M+23；[α]D 27.7：-32.0(C＝0.14，CH3OH).
实施例40
(S)-4-((2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由N-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Boc-L-Trp-OH，6.08g，20.0mmol)和对氨甲基苯甲酸甲酯(4.03g，20.0mmol)按照实施例1的方法合成。
实施例41
(S)-4-((2氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯的制备
本品由(S)-4-((2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例40，11.40g，0.025mol)按照实施例2的方法合成。
实施例42
(S)-4-((3-(1H-吲哚-3-基)-2-乙酰胺基丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072001)的制备
本品由(S)-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例41，0.90g，2.56mmol)和乙酰氯(0.55mL，7.68mmol)按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H，NHIndole)，9.52(s，1H，NH)，8.50(t，1H，NH)，8.05(d，1H，NH)，7.81(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.55(d，J＝8.1，1H，ArH)，7.27(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.18(d，J＝8.1，2H，ArH)，7.10(d，J＝6.9，1H，ArH)，7.07(d，J＝2.1，1H，ArH)，7.00(t，1H，ArH)，6.94-6.88(m，2H，ArH)，6.71(d，J＝8.1，1H，ArH)，6.53(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.81(s，2H，NH2)，4.68-4.52(m，1H，CHα-Trp)，4.26(d，J＝6.0，2H，NHCH2)，3.07(dd，1H，J＝5.7，J＝14.4，one H of CH2-Trp)，2.87(dd，1H，J＝8.4，J＝14.4，one H of CH2-Trp)，1.74(s，3H，COCH3)；ESI-MS(m/z)：468(M-1)，508(M+39)；IR(KBr)vmax：3295，1644，1525，1292，742cm-1.Anal.(C27H27N5O3)C，H，N.Calc：69.07，5.80，14.92；found：68.94，5.51，14.81.[α]D 27.7：23.5(C＝0.39，CH3OH).
实施例43
(S)-4-((3-(1H-吲哚-3-基)-2-苯甲酰胺基丙酰胺基)甲基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(CPUY072004)的制备
本品由(S)-4-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(实施例41，0.90g，2.56mmol)和苯甲酰氯按照实施例3利用各种酰氯试剂引入酰胺侧链、水解和与邻苯二胺缩合的通用过程合成。m.p.186-188℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H，NHIndole)，9.67(s，1H，NH)，8.79(t，J＝5.7，1H，NH)，8.63(d，J＝7.8，1H，NH)，7.97(d，J＝7.5，2H，ArH)，7.91(d，J＝7.8，2H，ArH)，7.77(d，J＝7.5，1H，ArH)，7.57-7.48(m，3H，ArH)，7.41-7.37(m，3H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.22(d，J＝7.8，1H，ArH)，7.14-7.00(m，3H，ArH)，6.84(d，J＝7.8，1H，ArH)，6.66(t，J＝7.5，1H，ArH)，4.95(s，2H，NH2)，4.85(m，1H，CHα-Trp)，4.45(d，J＝5.7，2H，NHCH2)，3.33-3.21(m，2H，CH2-Trp)；ESI-MS(m/z)：532(M+1)，554(M+23)；IR(KBr)vmax：3427，3282，1638，1517，743cm-1.Anal.(C32H29N5O3·0.5H2O)C，H，N.Calc：71.09，5.59，12.95；found：70.98，5.41，12.81.[α]D 27.7：35.3(C＝0.12，CH3OH).
Claims (10)
1.通式(I)的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中Ar表示H、C1-C6的烷基、苯基或吲哚基；
R1表示被0～2个Y取代基取代的苯基、含有1～2个选自N、S或O的五元、六元饱和或不饱和杂环或者含有该不饱和杂环的苯并杂环，其中取代基Y是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷基氨基；
或R1表示H、C1-C6的烷基或C1-C6的烷基氨基；
L1表示共价键或(CH2)n，其中n代表1～6的整数；
L2表示共价键、(CH2)n、CO、SO2、COO、CO(CH＝CH)n、CO(CH2)n、CO(CH2)nNH、(CH2)nNH或(CH2)nCONH，其中n代表1～6的整数；
R2表示羟基、
或者
2.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar表示H、3-吲哚基、苯基、异丙基或异丁基。
3.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1表示H、甲基、2-丙基、异丁基、叔丁基、吲哚基、吡啶基、二甲氨基、N-吗啉基、N-甲基哌啶基或被0～2个Y取代基取代的苯基或苯并噻唑基，其中Y取代基是卤素、二甲氨基、硝基、甲基或甲氧基。
4.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1表示共价键或CH2。
5.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2表示共价键、CH2、CO、SO2、COO、COCH2、COCH＝CH、COCH2NH或CH2CONH。
6.权利要求1的化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar表示3-吲哚基或苯基；R1表示苯基、吡啶基或N-甲基哌啶基；L1表示CH2；L2表示CO；
R2表示
7.一种化合物中间体，具有如下通式(V)结构：
其中Ar、R1、L1、L2的定义同权利要求1，A表示H或C1-C4的烷基。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
9.权利要求1的通式(I)化合物、其光学异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性失调而导致的疾病的药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中组蛋白去乙酰化酶活性失调而导致的疾病是实体瘤、白血病或神经退行性疾病。
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