CN102178949A - 吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗及其制备 - Google Patents
吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗及其制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种吸附无细胞百白破-Sabin脊髓灰质炎联合疫苗，其特征在于每100ml联合疫苗中含有下列组份：无细胞百日咳原液AP400～1800ugPN，破伤风类毒素TT300～700Lf，白喉类毒素DT1000~2500Lf，Al(OH)3126～154mg，sIPVⅠ型3000~6000DU，sIPVⅡ型5700~7100DU，sIPVⅢ型4500~9000DU，NaCl765~935mg，2-苯氧乙醇0~600mg，余量为H2O。其生物安全性及疫苗副反应等优于现有产品，并具有预防多种目标疾病，减少接种针次，简化免疫程序，提高接种率，降低交叉感染机会，为广大家长和儿童乐于接受，而且节约各种费用，有利于免疫计划的顺利推进。
Description
技术领域
本发明涉及一种吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风和Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗及其制备工艺，属于医学生物技术领域。
背景技术
百日咳是由百日咳杆菌引起的小儿呼吸道传染病，传染性很强。临床特征为咳嗽逐渐加重、呈阵发性痉挛性咳嗽，未经治疗的病人，病程可延续2～3月，百日咳病是影响儿童健康和导致死亡的主要疾病之一，在未实行计划免疫前，5岁以下儿童发病率达到20-60%。白喉是由白喉杆菌引起的急性呼吸道传染病，以咽、喉等处粘膜充血、肿胀并有灰白色伪膜形成为突出临床特征，严重者可引起心肌炎与末梢神经麻痹。因呼吸道堵塞和心脏衰竭的致死率高达10%。破伤风是由破伤风杆菌侵入伤口，并在伤口内繁殖、分泌毒素而引起的急性特异性感染，主要表现为全身或局部肌肉的持续性收缩和阵发性痉挛。破伤风杆菌是一种革兰氏阳性厌氧芽胞杆菌，广泛存在于泥土、粪便之中，对环境有很强的抵抗力。破伤风杆菌主要通过其在繁殖过程中所产生的外毒素对人体造成危害的，外毒素分为痉挛毒素和溶血毒素两种，前者对人体神经有特别亲和力，会引起全身横纹肌群的紧张性收缩和阵发性痉挛；后者则会引起组织局部坏死和心肌损害，死亡率高达10-20%。自二十世纪70年代后期实施计划免疫后，全菌体百白破（Daphtheria Tetanus and whole Pertussis Combined Vaccine,，简称DTwP）联合疫苗覆盖率大大提高。近年来，吸附无细胞白百破联合疫苗( Diphtheria,Tetanus and acellular Pertusis Combined Vaccine, absorbed，简称DTaP) ，因具有良好的免疫原性和安全性，而广泛用于儿童的预防接种。DTaP是经培养，提纯百日咳抗原成分、精制白喉类毒素、精制破伤风类毒素，用氢氧化铝吸附制成，DTaP联合疫苗的人群血清学效果和人群保护率与DTwP疫苗相近，副反应明显低于DTwP疫苗。随着免疫规划工作的深入开展, 2007年中国政府将DTaP纳入国家免疫规划，以取代DTwP常规免疫。
脊髓灰质炎（WPV）是由脊髓灰质炎病毒I、II、III型引起的传播广泛且危害极大的急性传染病，能侵袭任何年龄段人群，但主要是3岁以下的儿童（占所有病例的50%），严重造成肢体不可逆转的麻痹甚至死亡。在疫苗问世前，该病在全世界范围内流行。50年代中后期，美国的两位科学家Salk和Sabin先后研制成功脊髓灰质炎灭活疫苗（Inactivated Poliovirus Vaccine,，简称IPV）和口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（Oral Poliovirus Vaccine ，简称OPV）。从此人们有了预防和消灭脊髓灰质炎的有力武器，实践证明这两种疫苗都是安全有效的。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）1988年发起全球范围内消灭脊髓灰质炎的倡议，此后，消灭脊髓灰质炎的活动在降低脊髓灰质炎的发病率和减少脊髓灰质炎病毒的传播范围方面都取得了重大进展。2007年1月~2008年6月，16个国家从AFP病例的粪便标本中检测到野毒株（WPV），只检测到WPVI型和WPVIII型，自1999年以来在全球范围内未检测到WPVII型，这些进步的取得归功于全世界共同实施的消灭脊髓灰质炎策略。在全球消灭脊髓灰质炎（WPV）行动中，口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）得到广泛应用，已大幅度降低全球脊髓灰质炎的发病率。然而，由于疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎（Vaccine Associated Paralytic Poliomyelitis, VAPP）和疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（Vaccine- derived Poliovirus, VDPV）风险，今后必须停止口服脊髓灰质炎减毒活疫苗OPV 的使用，以彻底根除脊髓灰质炎。只有使用脊髓灰质炎灭活疫苗IPV才能避免VAPP和VDPV风险。脊髓灰质炎灭活疫苗IPV可预防脊髓灰质炎爆发，并能产生群体免疫力，是消灭脊髓灰质炎后续阶段的最佳选择。目前全球有6个厂商在生产IPV，但所使用的生产毒种均为野毒株。用野毒株生产IPV需达到生物安全水平3级（BSL-3）的要求，全世界消灭脊髓灰质炎后，甚至BSL-4的条件亦非绝对保证。对于疫苗生产厂家难以达到如此严格的生物安全要求，因而WHO鼓励疫苗生产厂家研发减毒株脊髓灰质炎灭活疫苗Sabin IPV（Inactivated Poliovirus Vaccine, Sabin strain，简称sIPV）。
在我国实施的儿童计划免疫中，无细胞百白破疫苗、脊髓灰质炎灭活疫苗都是分开接种的，较多的接种针次，复杂化的免疫程序，不仅给家长们带来诸多麻烦，给儿童带来痛苦，且增加各种费用，而且会影响接种率，增加交叉感染机会，不利于计划免疫的推进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种方便、安全、有效的吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗（DTaP—sIPV），以彻底消灭脊髓灰质炎和预防白百破，保障儿童健康成长。
本发明提供的是这样一种吸附无细胞百白破-Sabin脊髓灰质炎联合疫苗，其特征在于每100 ml联合疫苗中含有下列组份：
无细胞百日咳原液AP 400~1800ugPN
破伤风类毒素TT 300～700Lf
白喉类毒素DT 1000~2500 Lf
Al (OH)3 126～154 mg
sIPVⅠ型 3000~6000 DU
sIPVⅡ型 5700~7100DU
sIPV Ⅲ型 4500~9000DU
NaCl 765~935mg
2-苯氧乙醇 0~600mg
H2O 余量。
所述AP、TT、DT、Al(OH)3、Ⅰ型sIPV、Ⅱ型sIPV、Ⅲ型sIPV、NaCl、2-苯氧乙醇均是常规产品。
所述H2O为医用注射用水。
本发明提供的吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗经过下列方法制得：
1）制备DTaP和sIPV原液
按常规方法分别制备无细胞百日咳病毒原液(AP)、破伤风类毒素(TT)和白喉类毒素(DT)，以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型Sabin株脊髓灰质炎病毒灭活液sIPVⅠ型、sIPVⅡ型、sIPV Ⅲ型；
2）按下列配方取料：
无细胞百日咳原液AP 400~1800ugPN
破伤风类毒素TT 300～700Lf
白喉类毒素DT 1000~2500 Lf
Al (OH)3 126～154 mg
sIPVⅠ型 3000~6000 DU
sIPVⅡ型 5700~7100DU
sIPV Ⅲ型 4500~9000DU
NaCl 765~935mg
2-苯氧乙醇 0~600mg
H2O 余量；
3）氢氧化铝吸附
按步骤2）的配比，将Al(OH)3（终浓度为1.26～1.54mg/ml）、NaCl（终浓度为7.65~9.35mg/ml）及注射用水混合后，进行高压灭菌；在室温及连续搅拌状态下，依次加入DT（终浓度为10~25Lf/ml）、TT（终浓度为3~7Lf/ml）、AP（终浓度为4~18ugPN/ml）及sIPVⅠ型（终浓度为30~60DU/ml）、sIPVⅡ型（终浓度为57~71DU/ml）、sIPVⅢ型（终浓度为45~90DU/ml）；调节pH值为5.8～7.2，加入2-苯氧乙醇（终浓度为0~6mg/ml）防腐剂，分装，得100ml吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗。
所述步骤1）的常规方法是根据中华人民共和国药典2010年版要求来制备各原液的，其中所用的百日咳Ⅰ相CS菌株（菌号为58003-3）、破伤风梭状芽孢杆菌（菌号为64008）和白喉杆菌PW8株（菌号为38007）均购自中国食品药品检定研究院血清室；所用脊髓灰质炎病毒Ⅰ型为SabinSO+2，Ⅱ型为SabinSO+2，Ⅲ型为PfizerSOR+1，均购自世界卫生组织WHO。
所述步骤2）的pH值控制用pH8.0的PB液进行调节。
本发明与传统疫苗相比具有以下优点和效果：
1、联合疫苗为儿童免疫规划的连续、简化和扩大所必需，具有预防多种目标疾病，减少接种针次，简化免疫程序，提高接种率，降低交叉感染机会，为广大家长和儿童乐于接受，而且节约各种费用，有利于扩大免疫计划（Expanded Program on Immunization, EPI）的推广等优越性，因此，制备多价联合疫苗是当今世界疫苗研究的发展方向。
2、国内外疫苗的生产厂家尚未研发出DTaP-sIPV，该新型疫苗的研发成功，在生物安全性及疫苗副反应等方面优于现有产品，能够进一步推进sIPV的使用，对全球和中国最终消灭脊髓灰质炎和预防白百破具有重要意义，并为进一步开发以DTaP-sIPV为基础的多价联合疫苗打下良好基础。
具体实施方式
实施例1
1）将购自中国食品药品检定研究院血清室的百日咳Ⅰ相CS菌株（菌号为58003-3）、破伤风梭状芽孢杆菌（菌号为64008）和白喉杆菌PW8株（菌号为38007），以及购自世界卫生组织WHO的脊髓灰质炎病毒Ⅰ型SabinSO+2，Ⅱ型SabinSO+2，Ⅲ型PfizerSOR+1，分别按中华人民共和国药典2010年版要求，制备成无细胞百日咳原液AP 、破伤风类毒素TT、白喉类毒素DT、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型Sabin株脊髓灰质炎病毒灭活液sIPVⅠ型、sIPVⅡ型、sIPVⅢ型，备用；
2）按下列配方取料：
无细胞百日咳原液AP 400ugPN
破伤风类毒素TT 700Lf
白喉类毒素DT 2500Lf
Al(OH)3 154mg
sIPVⅠ型 6000DU
sIPV Ⅱ型 7100DU
sIPV Ⅲ型 9000DU
NaCl 935mg
2-苯氧乙醇 600mg
H2O 28.1g；
3）氢氧化铝吸附
按步骤2）的配比，取154mg Al(OH)3 （终浓度为1.54mg/ml）、935mgNaCl（终浓度为9.35mg/ml）及28.1g注射用水混合后，进行高压灭菌；在室温及连续搅拌状态下，依次加入2500Lf的DT（终浓度为25Lf/ml）、700Lf的TT（终浓度为7Lf/ml）、400ugPN的AP（终浓度为4ugPN/ml）及6000DU的sIPVⅠ型（终浓度为60DU/ml）、7100DU的sIPVⅡ型（终浓度为71DU/ml）、9000DU的sIPVⅢ型（终浓度为90DU/ml）；加pH8.0的PB液调节pH值为5.8，加入600mg的2-苯氧乙醇(终浓度为6mg/ml）防腐剂，分装，得100ml吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗。
实施例2
1）同实施例1的步骤1）；
2）按下列配方取料：
无细胞百日咳原液AP 1800ugPN
破伤风类毒素TT 300Lf
白喉类毒素DT 1000Lf
Al(OH)3 126mg
sIPV Ⅰ型 6000DU
sIPV Ⅱ型 5700DU
sIPV Ⅲ型 9000DU
NaCl 765mg
H2O 8.6g；
3）氢氧化铝吸附
按步骤2）的配比，取126mgAl(OH)3（终浓度为1.26mg/ml）、935mgNaCl（终浓度为9.35mg/ml）及8.6g注射用水混合后，进行高压灭菌；在室温及连续搅拌状态下，依次加入1000Lf的DT（终浓度为10Lf/ml）、300Lf的TT（终浓度为3Lf/ml）、1800ugPN的AP（终浓度为18ugPN/ml）及6000DU的sIPVⅠ型（终浓度为60DU/ml）、5700DU的sIPVⅡ型（抗原浓度为57DU/ml）、9000DU的sIPVⅢ型（抗原浓度为90DU/ml）；加pH8.0PB液调节pH值为7.2，分装，得100ml吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗。
实施例3
1）同实施例1的步骤1）；
2）按下列配方取料：
无细胞百日咳原液AP 1100ugPN
破伤风类毒素TT 500Lf
白喉类毒素DT 1800Lf
Al(OH)3 140mg
sIPVⅠ型 4500DU
sIPVⅡ型 6400DU
sIPVⅢ型 6600DU
NaCl 850mg
2-苯氧乙醇 300mg
H2O 27.2g；
3）氢氧化铝吸附
按步骤2）的配比，取140mgAl(OH)3（终浓度为1.40mg/ml）、850mgNaCl（终浓度为8.50mg/ml）及27.2g注射用水混合后，进行高压灭菌；在室温及连续搅拌状态下，依次加入1800Lf的DT（终浓度为18Lf/ml）、500Lf的TT（终浓度为5Lf/ml）、1100ugPN的AP（终浓度为11ugPN/ml）及4500DU的sIPVⅠ型（终浓度为45DU/ml）、6400DU的sIPVⅡ型（终浓度为64DU/ml）、6600DU的sIPVⅢ型（终浓度为66DU/ml）；加pH8.0PB液调节pH值为6.8，加入300mg的2-苯氧乙醇(终浓度为3mg/ml)防腐剂，分装，得100ml吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗。
实施例4
1）同实施例1的步骤1）；
2）按下列配方取料：
无细胞百日咳原液AP 1600ugPN
破伤风类毒素TT 700Lf
白喉类毒素DT 2500Lf
Al(OH)3 145mg
sIPVⅠ型 3000DU
sIPVⅡ型 6400DU
sIPV Ⅲ型 4500DU
NaCl 850mg
2-苯氧乙醇 400mg
H2O 25g；
3）氢氧化铝吸附
按步骤2）的配比，取145mgAl(OH)3（终浓度为1.45mg/ml）、850mgNaCl（终浓度为8.50mg/ml）及25g注射用水混合后，进行高压灭菌；在室温及连续搅拌状态下，依次加入2500Lf的DT（终浓度为25Lf/ml）、700Lf的TT（终浓度为7Lf/ml）、1600ugPN的AP（终浓度为18ugPN/ml）及3000DU的sIPVⅠ型（终浓度为30DU/ml）、6400DU的sIPVⅡ型（终浓度为64DU/ml）、4500DU的sIPVⅢ型（终浓度为45DU/ml）；加pH8.0PB液调节pH值为6.2，加入400mg的2-苯氧乙醇(终浓度为4mg/ml)防腐剂，分装，得100ml吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗。
各实施例成品检定
实施例1-4制备的各DTaP-sIPV联合疫苗分别按《中国药典》三部（2005版）要求进行毒性试验、抗原效力试验、无菌检查及热原质试验，结果见表1、表2。
表1 疫苗检定结果
| 成品检定 | 实施例1 | 实施例2 |
| 无菌检查 | 合格 | 合格 |
| 热原质检查 | 合格 | 合格 |
| 毒性检查 | 合格 | 合格 |
| 百日咳(IU/ml) | 16.4 | 15.3 |
| 白喉(IU/ml) | 47.9 | 51.9 |
| 破伤风(IU/ml) | 98.6 | 97.2 |
| Ⅰ型脊髓灰质炎病毒D抗原含量（DU/ml) | 60 | 60 |
| Ⅱ型脊髓灰质炎病毒D抗原含量（DU/ml) | 71 | 57 |
| Ⅲ型脊髓灰质炎病毒D抗原含量（DU/ml) | 90 | 90 |
表2 疫苗检定结果
| 成品检定 | 实施例3 | 实施例4 |
| 无菌检查 | 合格 | 合格 |
| 热原质检查 | 合格 | 合格 |
| 毒性检查 | 合格 | 合格 |
| 百日咳(IU/ml) | 16.1 | 15.8 |
| 白喉(IU/ml) | 49.3 | 53.1 |
| 破伤风(IU/ml) | 97.6 | 99.3 |
| Ⅰ型脊髓灰质炎病毒D抗原含量（DU/ml) | 45 | 30 |
| Ⅱ型脊髓灰质炎病毒D抗原含量（DU/ml) | 64 | 64 |
| Ⅲ型脊髓灰质炎病毒D抗原含量（DU/ml) | 66 | 45 |
实施例1的免疫原性研究
1）将实施例1提供的联合疫苗DTaP-sIPV与已经注册上市的DTaP-wIPV联合疫苗分别免疫清洁级wistar大鼠，第1次免疫后30天进行第2次免疫，再隔30天进行第3次免疫，免疫方法及剂量均与第1次相同。并于免疫前及每次免疫后30天采血，分离血清。微量中和试验检测中和抗体水平，基础免疫完成后，各组IPV的中和抗体阳转率和几何平均滴度（Geometric mean titer,GMT)结果见表3。
表3 大鼠免疫后各组IPV的中和抗体阳转率及几何平均滴度之间的比较
A、中和抗体阳转率的变化
大鼠免疫前采血，检测中和抗体均为阴性。第1针免疫后,部分实验组大鼠血清抗体出现阳转；第2针免疫后,实验组大鼠中和抗体滴度均不低于1:8 ,3个型抗体阳转率均达100%；第3针免疫后，实验组大鼠中和抗体滴度迅速升高，均可以诱导大鼠产生保护性中和抗体。
B、中和抗体水平差异显著性分析
DTaP-sIPV与DTaP-wIPV相比较，第一针免疫后，DTaP-sIPV诱导的Ⅰ型中和抗体水平明显高于DTaP-wIPV组，差异有显著意义（P=0.041)；DTaP-sIPV诱导的Ⅱ型中和抗体水平明显低于DTaP-wIPV组，差异均有显著意义（P=0.044）；Ⅲ型中和抗体水平的差异无显著意义（P=0.687）；第二针免疫后，三个型别中和抗体水平的差异均无显著意义（P=0.143～0.646）；第三针免疫后，三个型别中和抗体水平的差异均无显著意义（P=0.144～0.501）。虽然在第一次免疫后DTaP-sIPV诱导的Ⅱ型中和抗体水平低于DTaP-wIPV组，但是在三针基础免疫完成后，均可以诱导产生高水平的保护性中和抗体。
实施例4的免疫原性测定
将实施例4提供的联合疫苗DTaP-sIPV与现有的DTaP-wIPV联合疫苗分别免疫清洁级wistar大鼠，第1次免疫后30天进行第2次免疫，再隔30天进行第3次免疫，免疫方法及剂量均与第1次相同。并于免疫前及每次免疫后30天采血，分离血清。微量中和试验检测中和抗体水平，基础免疫完成后，各组IPV的中和抗体阳转率和几何平均滴度（Geometric mean titer,GMT)结果见表4。
表4 大鼠免疫后各组IPV的中和抗体阳转率及几何平均滴度之间的比较
A、中和抗体阳转率的变化
大鼠免疫前采血，检测中和抗体均为阴性。第1、2针免疫后,绝大部分实验组大鼠血清抗体出现阳转；第3针免疫后,实验组大鼠中和抗体滴度迅速升高，均不低于1:8 ,3个型抗体阳转率均达100%，均可以诱导大鼠产生保护性中和抗体。
B、中和抗体水平差异显著性分析
DTaP-sIPV与DTaP-wIPV相比较，第一针免疫后，DTaP-sIPV诱导的Ⅱ型中和抗体水平明显低于DTaP-wIPV组，差异均有显著意义（P=0.048）；Ⅰ型、Ⅲ型中和抗体水平的差异无显著意义（P=0.172和P=0.817）；第二针免疫后，三个型别中和抗体水平的差异均无显著意义（P=0.143～0.674）；第三针免疫后，三个型别中和抗体水平的差异均无显著意义（P=0.126～0.944）。虽然在第一次免疫后DTaP-sIPV诱导的Ⅱ型中和抗体水平低于DTaP-wIPV组，但是在三针基础免疫完成后，均可以诱导产生高水平的保护性中和抗体。
Claims (3)
1.一种吸附无细胞百白破-Sabin脊髓灰质炎联合疫苗，其特征在于每100 ml联合疫苗中含有下列组份：
无细胞百日咳原液AP 400~1800ugPN
破伤风类毒素TT 300～700Lf
白喉类毒素DT 1000~2500 Lf
Al (OH)3 126～154 mg
sIPVⅠ型 3000~6000 DU
sIPVⅡ型 5700~7100DU
sIPV Ⅲ型 4500~9000DU
NaCl 765~935mg
2-苯氧乙醇 0~600mg
H2O 余量。
2.如权利要求1所述的吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗，其特征在于经过下列方法制得：
1）制备DTaP和sIPV原液
按常规方法分别制备无细胞百日咳病毒原液AP、破伤风类毒素TT和白喉类毒素DT，以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型Sabin株脊髓灰质炎病毒灭活液；
2）按下列配方取料：
无细胞百日咳原液AP 400~1800ugPN
破伤风类毒素TT 300～700Lf
白喉类毒素DT 1000~2500 Lf
Al (OH)3 126～154 mg
sIPVⅠ型 3000~6000 DU
sIPVⅡ型 5700~7100DU
sIPV Ⅲ型 4500~9000DU
NaCl 765~935mg
2-苯氧乙醇 0~600mg
H2O 余量；
3）氢氧化铝吸附
按步骤2）的配比，将Al(OH)3（终浓度为1.26～1.54mg/ml）、NaCl（终浓度为7.65~9.35mg/ml）及注射用水混后合，进行高压灭菌；在室温及连续搅拌状态下，依次加入DT（终浓度为10~25Lf/ml）、TT（终浓度为3~7Lf/ml）、AP（终浓度为4~18ugPN/ml）及sIPVⅠ型（终浓度为30~60DU/ml）、sIPVⅡ型（终浓度为57~71DU/ml）、sIPVⅢ型（终浓度为45~90DU/ml）；调节PH值为5.8～7.2，加入2-苯氧乙醇（终浓度为0~6mg/ml）防腐剂，分装，得100ml吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗。
3.如权利要求2所述的吸附无细胞百白破-Sabin株脊髓灰质炎联合疫苗，其特征在于所述步骤2）的PH值控制用PH8.0的PB液进行调节。
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