CN102178658A - 氢溴酸高乌甲素口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5~10份、崩解剂3~10份、填充剂30~100份、矫味剂2~10份、粘合剂0~60份、润滑剂0~3份、胃溶型丙烯酸树脂0~50份；处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片可采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接压片法制备；处方中含有胃溶型丙烯酸树脂的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片是将氢溴酸高乌甲素先用胃溶型丙烯酸树脂制成掩味颗粒，再采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接压片法制备口腔崩解片；本发明的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片既具有良好的口感又不影响药物的释放，而且制备工艺简单、收率高、成本低、适合工业化生产。

Description

氢溴酸高乌甲素口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种口腔崩解片，特别涉及一种氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，还涉及该口腔崩解片的制备方法。

背景技术

高乌甲素是从毛茛科植物高乌头（Aconitum sinomonatum）的根中提取的一种二萜类生物碱，临床上常用其氢溴酸盐，为我国首创的非成瘾性镇痛药以及卫生部《癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则》中推荐的中度止痛药，适用于胃肠溃疡、胃炎、肝炎、胆囊炎、风湿病、坐骨神经痛、牙痛、术后疼痛、癌痛等症。其镇痛效果与哌替啶相当，虽然起效时间较慢，但药效维持时间较长。此外，氢溴酸高乌甲素还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎作用。

现有的氢溴酸高乌甲素制剂有注射剂、贴剂和普通片剂等，但由于注射剂不便于携带、贴剂吸收慢、普通片剂起效慢等问题而限制了其在临床上的广泛应用。因此，开发一种携带使用方便、起效迅速的氢溴酸高乌甲素制剂具有很强的实用价值。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能快速崩解或溶解的新型片剂，具有携带使用方便、患者依从性高、起效快等优点，特别适合于老人、儿童、吞咽困难、饮水不便或昏迷的患者。因此，可以将氢溴酸高乌甲素制成口腔崩解片以满足临床治疗的多方面需求。目前，国内外尚未见有关氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的研究报道。

由于口腔崩解片在口腔内即发生崩解或溶解，对口感的要求很高，而氢溴酸高乌甲素味苦且有麻舌感，因此，口感问题是氢溴酸高乌甲素口腔崩解片研制中的技术难题，否则该口腔崩解片很可能因不良口感而丧失患者用药顺应性，使治疗方案不能顺利展开。但是，苦味的掩盖并不容易，人的口内至少有25种苦味受体，人们对苦味的感知阈极低，且苦味比甜味、酸味持续时间长，不易消除。因此，有效掩盖药物苦味，提高制剂质量，是药物制剂工作者面对的一大挑战。尽管目前已有许多掩盖苦味的方法，包括香料、甜味剂和氨基酸等矫味剂；苦味阻滞剂；环糊精包合；微囊化；粉末包衣；药物-离子交换树脂复合物等，但尚未有一种方法对改善苦味具有普适性。而且，添加矫味剂等简单的掩味方法对于苦味强、水溶性好的药物的掩味效果往往不甚理想，而环糊精包合、微囊化、粉末包衣等掩味方法则存在工艺复杂、收率低以及容易影响药物溶出等问题。因此，在开发氢溴酸高乌甲素口腔崩解片时，要解决的主要问题在于如何使口腔崩解片既具有良好的口感又不影响药物的释放，而且制备工艺简单、收率高、成本低、适合工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，既具有良好的口感又不影响药物的释放，而且制备工艺简单、收率高、成本低、适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1．氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5~10份、崩解剂3~10份、填充剂30~100份、矫味剂2~10份、粘合剂0~60份、润滑剂0~3份、胃溶型丙烯酸树脂0~50份；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和柠檬酸-碳酸氢钠中的任一种或多种；

所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖和糖粉中的任一种或多种；

所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素、甜蜜素、索马甜、纽甜、柠檬酸、桔子香精、橙味香精、菠萝香精、草莓香精、巧克力香精和薄荷香精中的任一种或多种；

所述粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或多种；

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000和富马酸硬脂酸钠中的任一种或多种。

上述技术方案根据处方中是否含有胃溶型丙烯酸树脂组分可分为两种类型：一种类型是处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分，即该类口腔崩解片仅采用添加矫味剂的方法来掩盖氢溴酸高乌甲素的苦味，工艺简单，成本低廉；另一种类型是处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分，即该类口腔崩解片是采用胃溶型丙烯酸树脂联合矫味剂的方法来掩盖氢溴酸高乌甲素的苦味并改善口感，将氢溴酸高乌甲素与胃溶型丙烯酸树脂混合制成掩味颗粒，由于胃溶型丙烯酸树脂在pH>5的口腔中不溶解，则氢溴酸高乌甲素在口腔中的释放受到阻滞，达到掩味的效果，崩解后的颗粒随唾液吞咽入胃，在pH<5的胃液中胃溶型丙烯酸树脂迅速溶解，释放出氢溴酸高乌甲素，快速起效。

上述第一种类型的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，优选的，按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5~10份、崩解剂3~8份、填充剂30~70份、矫味剂5~8份、粘合剂0~50份、润滑剂0.5~2份。更优选的，按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.8份、微晶纤维素15份、甘露醇30份、阿司帕坦5份、水30份、硬脂酸镁0.5份。

上述第二种类型的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，优选的，按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5~10份、崩解剂3~8份、填充剂30~70份、矫味剂2~5份、粘合剂0~50份、润滑剂0.5~2份、胃溶型丙烯酸树脂5~25份。所述胃溶型丙烯酸树脂优选为丙烯酸树脂Ⅳ、Eudragit E100或Eudragit EPO。更优选的，所述氢溴酸高乌甲素口腔崩解片按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素10份、低取代羟丙基纤维素8份、微晶纤维素20份、木糖醇40份、阿司帕坦4份、滑石粉1份、聚乙二醇6000 1份、Eudragit E100 10份。

2．氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备方法，根据处方的不同类型，其制备方法分别如下：

A．处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片

采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接压片法制备口腔崩解片，优选采用湿法制粒压片法；

所述湿法制粒压片法是将氢溴酸高乌甲素、崩解剂、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，加入粘合剂制软材，制粒，40~60℃干燥至水份≤3%，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述干法制粒压片法是将氢溴酸高乌甲素、崩解剂、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，干法制粒，粉碎，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述直接压片法是将氢溴酸高乌甲素、崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂混匀，过50~120目筛，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

B．处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片

先将胃溶型丙烯酸树脂用溶剂溶解后，在搅拌条件下加入氢溴酸高乌甲素，搅拌均匀，挥干溶剂，所得固形物粉碎过80~150目筛制得掩味颗粒，再采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接压片法制备口腔崩解片，优选采用直接压片法；

所述湿法制粒压片法是将掩味颗粒、崩解剂、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，加入粘合剂制软材，制粒，40~60℃干燥至水份≤3%，整粒，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述干法制粒压片法是将掩味颗粒、崩解剂、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，干法制粒，粉碎，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述直接压片法是将掩味颗粒、崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂混匀，过50~120目筛，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得。

在湿法制粒压片法和干法制粒压片法中，崩解剂可部分内加（在制粒前加入）、部分外加（在制粒后加入），也可全部内加或外加。粘合剂在湿法制粒压片法中需要加入，而在干法制粒压片法和直接压片法中不需要加入。润滑剂可视原料或颗粒的流动性、粘着性等情况酌情加入。

本发明的有益效果在于：本发明根据氢溴酸高乌甲素的理化性质设计其口腔崩解片的处方和制备工艺，通过大量的创造性劳动，最终优化出一种氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，既具有良好的口感又不影响药物的释放，在口腔内能迅速崩解，对口腔粘膜无刺激，在体内能快速溶出、起效，而且制备工艺简单、重现性好，产品收率高、质量稳定，对辅料和设备的要求不高、成本低廉，适合工业化生产。其中，处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片相对制备工艺更简单、收率更高、成本更低廉，药物溶出更快；而处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片相对掩味效果更好。

附图说明

图1为氢溴酸高乌甲素口腔崩解片给药侧口腔粘膜部分病理切片图（100倍放大），其中A为口腔粘膜组织结构正常，未见明显病理变化，评0分；B为口腔粘膜上皮细胞变性或变平，评1分；C为白细胞极小浸润（每个高倍视野小于25个），评1分；D为口腔粘膜血管极少充血，评1分；E为口腔粘膜血管轻度充血，评2分；F为口腔粘膜极少水肿，评1分。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1．处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备（湿法制粒压片法）及检查

处方：氢溴酸高乌甲素5g、交联聚乙烯吡咯烷酮4.8g、微晶纤维素15g、甘露醇30g、阿司帕坦5g、水30g、硬脂酸镁0.5g，共制成1000片。

制备工艺：将氢溴酸高乌甲素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、甘露醇和阿司帕坦混匀，过100目筛2次，加水制软材，20目筛制粒，60℃干燥至水份≤3%，再加入硬脂酸镁，混匀，压片，控制片剂硬度为3Kg，即得氢溴酸高乌甲素口腔崩解片。

按照上述处方和制备工艺制备三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片（101、102、103批，每批1万片），进行下述各项检查：

（1）工艺重现性考察

三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备结果见表1，可见三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的收率稳定，说明制备工艺重现性好。

表1  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备结果

（2）含量均匀度检查

按照中国药典2010年版二部附录进行含量均匀度检查。结果见表2，可见三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片均A+1.80S＜15.0，含量均匀度合格。

表2  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的含量均匀度

（3）崩解时间测定及口感评价

采用志愿者口内法：6名志愿者用清水漱口后，取1片样品置于舌上，用秒表记录样品完全崩解的时间，同时记录志愿者主诉口感。结果见表3，可见三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片均能在30s内崩解，且口感好，无苦味及麻舌感。

表3  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的崩解时间及口感

（4）溶出度测定

采用小杯小浆法测定。市售氢溴酸高乌甲素普通片和三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的累积溶出度分别见表4和表5，可见市售氢溴酸高乌甲素普通片10min溶出不到20％，45min才溶出约80％；而本发明的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片2min即溶出超过90％，5min时已基本溶出完全；且三批样品的溶出行为基本一致，进一步说明制备工艺重现性好。

表4  市售氢溴酸高乌甲素普通片的累积溶出度

表5  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的累积溶出度

（5）稳定性考察

将101批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片分别于光照（4500LUX）、高湿（92.5%RH）或高温（60℃）条件下放置10天，考察放置前后样品的性状、崩解时间、含量和有关物质变化。结果见表6，可见本发明的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片在光照、高湿、高温条件下含量均有所下降，杂质均有所增加，但都在规定范围内；其中，高温条件下的变化较明显，说明样品在高温条件下较不稳定，另由于所用辅料吸湿性较强，样品在高湿条件下吸湿增重较多，且吸湿后崩解时间明显缩短，提示在生产、运输过程中须严格控制环境温度和湿度，并应采用防潮包装。

表6  氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的影响因素试验

（6）口腔粘膜刺激性考察

取金黄地鼠30只，随机分为空白口腔崩解片组、氢溴酸高乌甲素口腔崩解片（101批）低剂量组（5mg/只）和高剂量组（10mg/只），每组10只。将每组对应样品置大鼠颊囊局部接触4小时/天，连续给药5天，最后脱颈椎处死各组大鼠，摘取每只大鼠的给药侧（右侧）颊囊和对照侧（左侧）颊囊，置体积分数为10%的福尔马林溶液中按常规方法取材，石蜡制片，HE染色，树胶封固，用OLYMPUSBX51生物学显微镜及病理组织图象分析系统观察并摄取图像，根据《口腔粘膜组织病理反应评分标准》和《病理反应分级》，对每只动物对照侧和给药侧口腔粘膜的病理反应分级，并根据各组动物口腔粘膜病理反应分级情况进行药物刺激性评价。

结果：A．大体检查：各组大鼠颊囊大小、形状、色泽、质地均未见明显异常。

B．组织学检查：氢溴酸高乌甲素口腔崩解片给药侧口腔粘膜部分病理切片图见图1，氢溴酸高乌甲素口腔崩解片口腔粘膜刺激病理反应评分见表7，可见氢溴酸高乌甲素口腔崩解片高剂量组和低剂量组对金黄地鼠口腔粘膜均无刺激性。

表7  氢溴酸高乌甲素口腔崩解片口腔粘膜刺激病理反应评分

实施例2．处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备（干法制粒压片法）

处方：氢溴酸高乌甲素10g、交联聚乙烯吡咯烷酮5g、改性淀粉-1500 40g、山梨醇30g、甘草甜素2g、索马甜5g、薄荷香精1g、硬脂酸镁1g、滑石粉1g，共制成1000片。

制备工艺：将氢溴酸高乌甲素、交联聚乙烯吡咯烷酮、改性淀粉-1500、山梨醇、甘草甜素、索马甜和薄荷香精混匀，过120目筛3次，干法制粒，粉碎，过20目筛，再加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片，控制片剂硬度为5Kg，即得氢溴酸高乌甲素口腔崩解片。

与实施例1所得口腔崩解片相似，本实施例制得的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片在口腔中1min内即迅速崩解，在水中5min时已基本溶出完全，对口腔粘膜无刺激性，口感较好，无明显苦味及麻舌感，有薄荷的清凉感。干法制粒压片法不接触湿热，药物在制备过程中较稳定，只是对于没有干法制粒机的药厂来说，因需要添置干法制粒机而导致生产成本有一定增加。

实施例3．处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备（直接压片法）

处方：氢溴酸高乌甲素5g、交联羧甲基纤维素钠3g、微晶纤维素15g、山梨醇15g、甘草甜素2g、阿司帕坦2g、柠檬酸1g、桔子香精1g、硬脂酸镁0.5g，共制成1000片。

制备工艺：将氢溴酸高乌甲素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、山梨醇、甘草甜素、阿司帕坦和巧克力香精混匀，过80目筛3次，再加入硬脂酸镁，混匀，压片，控制片剂硬度为4Kg，即得氢溴酸高乌甲素口腔崩解片。

与实施例1所得口腔崩解片相似，本实施例制得的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片在口腔中1min内即迅速崩解，在水中5min时已基本溶出完全，对口腔粘膜无刺激性，口感酸甜，无明显苦味及麻舌感，有桔子味道。直接压片法较制粒压片法工艺更简单，只是粉末流动性稍差，故对压片机要求较高。

实施例4．处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备（直接压片法）及检查

处方：氢溴酸高乌甲素10g、低取代羟丙基纤维素8g、微晶纤维素20g、木糖醇40g、阿司帕坦4g、滑石粉1g、聚乙二醇6000 1g、Eudragit E100 10g，共制成1000片。

制备工艺：将Eudragit E100用乙醇溶解后，在高速搅拌条件下加入氢溴酸高乌甲素，搅拌均匀，挥干溶剂，所得固形物粉碎过80目筛制得掩味颗粒，再加入低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、木糖醇、阿司帕坦、滑石粉和聚乙二醇混匀，过80目筛3次，压片，控制片剂硬度为2.5Kg，即得氢溴酸高乌甲素口腔崩解片。

按照上述处方和制备工艺制备三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片（201、202、203批，每批1万片），进行下述各项检查：

（1）工艺重现性考察

三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备结果见表8，可见三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的收率稳定，说明制备工艺重现性好。

表8  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备结果

（2）含量均匀度检查

按照中国药典2010年版二部附录进行含量均匀度检查。结果见表9，可见三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片均A+1.80S＜15.0，含量均匀度合格。

表9  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的含量均匀度

（3）崩解时间测定及口感评价

采用志愿者口内法测定：6名志愿者用清水漱口后，取1片样品置于舌上，用秒表记录样品完全崩解的时间，同时记录志愿者主诉口感。结果见表10，可见三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片均能在30s内崩解，且口感佳，无苦味及麻舌感。

表10  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的崩解时间及口感

（4）溶出度测定

采用小杯小浆法测定。市售氢溴酸高乌甲素普通片和三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的累积溶出度分别见表4和表11，可见市售氢溴酸高乌甲素普通片10min溶出不到20％，45min才溶出约80％；而本发明的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片2min即溶出超过90％，5min时已基本溶出完全；且三批样品的溶出行为基本一致，进一步说明制备工艺重现性好。

表11  三批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的累积溶出度

（5）稳定性考察

将201批氢溴酸高乌甲素口腔崩解片分别于光照（4500LUX）、高湿（92.5%RH）或高温（60℃）条件下放置10天，考察放置前后样品的性状、崩解时间、含量和有关物质变化。结果见表12，可见本发明的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片在光照、高湿、高温条件下含量均有所下降，杂质均有所增加，但都在规定范围内；其中，高温条件下的变化较明显，说明样品在高温条件下较不稳定，另由于所用辅料吸湿性较强，样品在高湿条件下吸湿增重较多，且吸湿后崩解时间明显缩短，提示在生产、运输过程中须严格控制环境温度和湿度，并应采用防潮包装。

表12  氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的影响因素试验

（6）口腔粘膜刺激性考察

取金黄地鼠30只，随机分为空白口腔崩解片组、氢溴酸高乌甲素口腔崩解片（201批）低剂量组（5mg/只）和高剂量组（10mg/只），每组10只。将每组对应样品置大鼠颊囊局部接触4小时/天，连续给药5天，脱颈椎处死各组大鼠，摘取每只大鼠的给药侧（右侧）颊囊和对照侧（左侧）颊囊，置体积分数为10%的福尔马林溶液中按常规方法取材，石蜡制片，HE染色，树胶封固，用OLYMPUSBX51生物学显微镜及病理组织图象分析系统观察并摄取图像，根据《口腔粘膜组织病理反应评分标准》和《病理反应分级》，对每只动物对照侧和给药侧口腔粘膜的病理反应分级，并根据各组动物口腔粘膜病理反应分级情况进行药物刺激性评价。结果显示，各组大鼠颊囊大小、形状、色泽、质地均未见明显异常；氢溴酸高乌甲素口腔崩解片高剂量组和低剂量组对金黄地鼠口腔粘膜均无刺激性。

将实施例1与实施例4相比较，可见处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片相对制备工艺更简单、收率更高、成本更低廉，药物溶出更快；而处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片相对掩味效果更好。因粉末直接压片时流动性较差，故处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备方法优选湿法制粒压片法；而处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，因先制成掩味颗粒再压片，颗粒的流动性较粉末好，故其制备方法优选直接压片法。

实施例5．处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备（干法制粒压片法）

处方：氢溴酸高乌甲素5g、羧甲基淀粉钠4g、微晶纤维素20g、赤藓糖15g、甘草甜素2g、阿司帕坦1g、巧克力香精1g、微粉硅胶1g、富马酸硬脂酸钠1g、丙烯酸树脂Ⅳ 15g，共制成1000片。

制备工艺：将丙烯酸树脂Ⅳ用乙醇溶解后，在高速搅拌条件下加入氢溴酸高乌甲素，搅拌均匀，挥干溶剂，所得固形物粉碎过120目筛制得掩味颗粒，再加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、赤藓糖、甘草甜素、阿司帕坦和巧克力香精混匀，过80目筛3次，干法制粒，粉碎，过20目筛，再加入微粉硅胶和富马酸硬脂酸钠，混匀，压片，控制片剂硬度为5Kg，即得氢溴酸高乌甲素口腔崩解片。

与实施例4所得口腔崩解片相似，本实施例制得的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片在口腔中1min内即迅速崩解，在水中5min时已基本溶出完全，对口腔粘膜无刺激性，口感清凉甘甜，无苦味及麻舌感，但微有沙砾感。

实施例6．处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备（湿法制粒压片法）

处方：氢溴酸高乌甲素10g、低取代羟丙基纤维素6g、乳糖30g、甘露醇30g、甜菊苷2g、质量分数为5%的淀粉浆50g、微粉硅胶1g、聚乙二醇6000 1g、Eudragit EPO 25g，共制成1000片。

制备工艺：将Eudragit EPO用乙醇溶解后，在高速搅拌条件下加入氢溴酸高乌甲素，搅拌均匀，挥干溶剂，所得固形物粉碎过100目筛制得掩味颗粒，再加入低取代羟丙基纤维素、乳糖、甘露醇和甜菊苷混匀，过50目筛3次，加入质量分数为5%的淀粉浆制软材，20目筛制粒，40℃干燥至水份≤3%，再加入微粉硅胶和聚乙二醇6000，混匀，压片，控制片剂硬度为3Kg，即得氢溴酸高乌甲素口腔崩解片。

与实施例4所得口腔崩解片相似，本实施例制得的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片在口腔中1min内即迅速崩解，在水中5min时已基本溶出完全，对口腔粘膜无刺激性，口感较好，无苦味及麻舌感，但沙砾感较明显。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (7)

1.氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，其特征在于：按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5~10份、崩解剂3~10份、填充剂30~100份、矫味剂2~10份、粘合剂0~60份、润滑剂0~3份、胃溶型丙烯酸树脂0~50份；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的任一种或多种；

所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤藓糖中的任一种或多种；

所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素、甜蜜素、索马甜、纽甜、柠檬酸、桔子香精、橙味香精、菠萝香精、草莓香精、巧克力香精和薄荷香精中的任一种或多种；

所述粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或多种；

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇6000和富马酸硬脂酸钠中的任一种或多种。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，其特征在于：按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5~10份、崩解剂3~8份、填充剂30~70份、矫味剂5~8份、粘合剂0~50份、润滑剂0.5~2份。

3.根据权利要求2所述的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，其特征在于：按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.8份、微晶纤维素15份、甘露醇30份、阿司帕坦5份、水30份、硬脂酸镁0.5份。

4.根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，其特征在于：按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素5~10份、崩解剂3~8份、填充剂30~70份、矫味剂2~5份、粘合剂0~50份、润滑剂0.5~2份、胃溶型丙烯酸树脂5~25份。

5.根据权利要求1或4所述的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，其特征在于：所述胃溶型丙烯酸树脂为丙烯酸树脂Ⅳ、Eudragit E100或Eudragit EPO。

6.根据权利要求5所述的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片，其特征在于：按重量份计由以下组分组成：氢溴酸高乌甲素10份、低取代羟丙基纤维素8份、微晶纤维素20份、木糖醇40份、阿司帕坦4份、滑石粉1份、聚乙二醇6000 1份、Eudragit E100 10份。

7.权利要求1所述氢溴酸高乌甲素口腔崩解片的制备方法，其特征在于：

A．处方中不含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片

采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接压片法制备口腔崩解片；

所述湿法制粒压片法是将氢溴酸高乌甲素、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，加入粘合剂制软材，制粒，40~60℃干燥至水份≤3%，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述干法制粒压片法是将氢溴酸高乌甲素、崩解剂、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，干法制粒，粉碎，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述直接压片法是将氢溴酸高乌甲素、崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂混匀，过50~120目筛，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

B．处方中含有胃溶型丙烯酸树脂组分的氢溴酸高乌甲素口腔崩解片

先将胃溶型丙烯酸树脂用溶剂溶解后，在搅拌条件下加入氢溴酸高乌甲素，搅拌均匀，挥干溶剂，所得固形物粉碎过80~150目筛制得掩味颗粒，再采用湿法制粒压片法、干法制粒压片法或直接压片法制备口腔崩解片；

所述湿法制粒压片法是将掩味颗粒、崩解剂、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，加入粘合剂制软材，制粒，40~60℃干燥至水份≤3%，整粒，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述干法制粒压片法是将掩味颗粒、崩解剂、填充剂和矫味剂混匀，过50~120目筛，干法制粒，粉碎，再加入润滑剂，混匀，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得；

所述直接压片法是将掩味颗粒、崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂混匀，过50~120目筛，压片，控制片剂硬度为2~5Kg，即得。

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