CN102178655B - 一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法 - Google Patents
一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102178655B CN102178655B CN2011101113592A CN201110111359A CN102178655B CN 102178655 B CN102178655 B CN 102178655B CN 2011101113592 A CN2011101113592 A CN 2011101113592A CN 201110111359 A CN201110111359 A CN 201110111359A CN 102178655 B CN102178655 B CN 102178655B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- freeze
- gla protein
- bone gla
- dried powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 18
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims abstract description 5
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 8
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- -1 feedstuff Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种骨钙素的注射用冻干粉制剂，由骨钙素和医学上可接受药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌，其中，甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌的质量比为1∶(0.2-0.8)∶(0.1-0.5)∶(0.04-0.1)，甘露醇与骨钙素的质量比为(0.5-1.0)∶1。本发明的骨钙素的注射用冻干粉制剂稳定性良好，外观饱满，加速试验条件不发生降解、聚集及构象改变，且体内安全性良好。小鼠尾静脉注射后测得本发明的冻干粉生物利用度可高达67.4％-79.2％。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨钙素的药物制剂，特别涉及一种骨钙素的注射用冻干粉制剂。
背景技术
骨钙素也称γ羧基谷氨酸蛋白(Bone-γ-caboxyglutamic acid containing protein，BGP)或依赖维生素K蛋白(Bone vitamin K depengt protein)，是非增殖期成骨细胞特异合成与分泌的一种非胶原蛋白。
过去认为骨钙素与骨质疏松的关系密切，它的主要功能是维持骨的正常矿化，且能抑制成骨细胞活性，导致骨质疏松。近年研究表明骨钙素对糖尿病具有治疗作用。骨钙素相关药理学及药物制剂的研发目前已经成为药物学研发热点之一。
中国专利公开文献CN101674839A(申请号200880014594.4，申请日2008年3月5日)公开了一种骨钙素的提取方法及相关组合物，其组合物包括药物、饲料、生长促进剂及口腔护理组合物等，但其提取液组成复杂纯化困难，无法保证药物组合物中骨钙素的稳定性及人体给药的安全性。
骨钙素口服给药生物利用度较低，从药物制剂技术方面讲，其静脉或皮下注射给药较为理想。但是，骨钙素属于生物大分子物质，稳定性极差，易于降解或发生构象改变从而丧失生物活性，溶解性较低，难以制成稳定的注射制剂，迄今为止，尚无骨钙素的注射制剂研发成功。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种稳定性强、生物利用度高的一种骨钙素的药物制剂，即骨钙素的冻干粉制剂。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种骨钙素的注射用冻干粉制剂，由骨钙素和医学上可接受药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌，其中，甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌的质量比为1∶(0.2-0.8)∶(0.1-0.5)∶(0.04-0.1)。
所述甘露醇与骨钙素的质量比为(0.5-1.0)∶1。
所述的骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，步骤为：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH 值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为每克骨钙素用注射用水150ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10-20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至10Pa-30Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
上述制备方法中，所述步骤1)中，pH调节剂为碳酸氢钠溶液。
所述步骤2)中，注射用水规定量为每1g骨钙素用200ml注射用水。
本发明的发明人进行了大量制剂学及动物实验，研究表明，本发明的骨钙素的注射用冻干粉制剂稳定性良好，外观饱满，加速试验条件不发生降解、聚集及构象改变，且体内安全性良好。本发明所采用的制备方法，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等搭配合理，工艺条件易控制，适于大规模工业化生产，并易于得到质量稳定的产品，批间差异小，便于质量控制。小鼠尾静脉注射后测得本发明的冻干粉生物利用度可高达67.4％-79.2％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 制备骨钙素的的注射用冻干粉制剂
配方如下：
制备方法如下：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH 值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为4500ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌15分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至6000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至30Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
实施例2 制备骨钙素的的注射用冻干粉制剂
配方如下：
制备方法如下：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为4500ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至6000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至12Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
实施例3 稳定性考察
实施例1和实施例2制备的冻干粉各4份，1份为对照品测定主药含量后室温下留存，另外3份为实验品，分别置光照(4500±500)lx、高温(50±2)℃及高湿(70±5)％条件下放置180天，分别于第60天、120天及180天时取样，观察其外观，测定含水量、溶解性能及主药含量。各制剂外观、含水量、溶解性能、主药含量等无显著差异，制剂中骨钙素未出现降解、聚集等现象。180天时取样得到的各制剂的外观、含水量、溶解性能及主药含量数据见表1，其中主药含量以实验品实测主药含量与对照品实测主药含量的百分比表示。
表1
由表1可见，实施例和实施例2制备的冻干粉在高温、高湿或光照条件下放置180天无显著变化，所制备的冻干粉稳定性。
实施例4 骨钙素冻干粉血管刺激性试验
将实施例1和实施例2制备的冻干粉按照20mg/ml浓度溶于生理盐水。取健康家兔9只，雌雄不拘。按体重分为3组，每组3只，1组耳缘静脉注射给予5ml生理盐水，其余2组分别耳缘静脉注射给予实施例1和实施例2制备的冻干粉的生理盐水溶液5ml，每天给药2次，连续给药7天。给药方式如下：将兔固定于兔盒中，透光检查耳缘静脉的情况正常后，用75％酒精棉球消毒，耳缘静脉注射受试药物或生理盐水。
每次给药后及末次给药后48小时和96小时对动物和注射部位进行肉眼观察，观察期结束时每组麻醉处死2只动物，在距静脉注入的近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块；常规固定后H-E染色，进行镜下病理观察，确定血管刺激程度。各组最后1只动物与给药后5天麻醉处死，在距静脉注入的近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块；常规固定后H-E染色，进行镜下病理观察，确定血管刺激程度。
试验结果表明，在本试验的给药方案下，实施例1和实施例2所得粉针剂均不存在血管刺激性。
Claims (3)
1.一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于：是以骨钙素和医学上可接受药用辅料为原料制备，所述医学上可接受的药用辅料包括甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌；所述甘露醇、维生素C、十二烷基-β-D-麦芽糖苷和碳酸锌的质量比为1∶(0.2-0.8)∶(0.1-0.5)∶(0.04-0.1)；
步骤为：
1)配液：将骨钙素与辅料混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值至8.0-10.0，其中注射用水的用量为每克骨钙素用注射用水150ml；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10-20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，使pH值在8.0-10.0范围内，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻4小时；
b、一次干燥：抽真空至10Pa-30Pa，然后以10℃/小时的升温速度升温至-10℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以10℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥3小时，即得。
2.根据权利要求1所述的骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于：所述甘露醇与骨钙素的质量比为(0.5-1.0)∶1。
3.根据权利要求1所述的骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，pH调节剂为碳酸氢钠；
所述步骤2)中，注射用水规定量为每1g骨钙素用200ml注射用水。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101113592A CN102178655B (zh) | 2011-04-29 | 2011-04-29 | 一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101113592A CN102178655B (zh) | 2011-04-29 | 2011-04-29 | 一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102178655A CN102178655A (zh) | 2011-09-14 |
| CN102178655B true CN102178655B (zh) | 2012-08-15 |
Family
ID=44565064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011101113592A Expired - Fee Related CN102178655B (zh) | 2011-04-29 | 2011-04-29 | 一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102178655B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023197210A1 (zh) * | 2022-04-13 | 2023-10-19 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 骨钙素在制备抗炎药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1269242A (zh) * | 1999-04-01 | 2000-10-11 | 上海医科大学附属中山医院 | 成骨生长肽药物组合物及制备方法和应用 |
| CN101130064A (zh) * | 2007-09-03 | 2008-02-27 | 云南龙润药业有限公司 | 一种治疗ⅱ型糖尿病的冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN101674839A (zh) * | 2007-03-06 | 2010-03-17 | 宝生物工程株式会社 | 制备含骨钙素提取物的方法 |
-
2011
- 2011-04-29 CN CN2011101113592A patent/CN102178655B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1269242A (zh) * | 1999-04-01 | 2000-10-11 | 上海医科大学附属中山医院 | 成骨生长肽药物组合物及制备方法和应用 |
| CN101674839A (zh) * | 2007-03-06 | 2010-03-17 | 宝生物工程株式会社 | 制备含骨钙素提取物的方法 |
| CN101130064A (zh) * | 2007-09-03 | 2008-02-27 | 云南龙润药业有限公司 | 一种治疗ⅱ型糖尿病的冻干粉针剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102178655A (zh) | 2011-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101491498B (zh) | 一种aFGF脂质体、制备方法及其应用 | |
| CN102670497A (zh) | 一种稳定的s-奥拉西坦注射用制剂及其制备方法 | |
| JP2005535652A (ja) | １，２−プロピレングリコールを含有するヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の高濃度液体製剤 | |
| CN104922660A (zh) | 一种艾塞那肽长效缓释剂在糖尿病中的应用及制备方法 | |
| JP2017518381A (ja) | 瓦草５環性トリテルペンサポニン類化合物抗腫瘍の薬物用途 | |
| CN102342931B (zh) | 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法 | |
| CN102178655B (zh) | 一种骨钙素的注射用冻干粉制剂的制备方法 | |
| CN103494780B (zh) | 一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法 | |
| CN102631667B (zh) | 促神经再生注射剂及其制备方法 | |
| CN107519136A (zh) | 一种氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102145164B (zh) | 一种更加稳定的iapp类似物注射剂 | |
| CN103054883A (zh) | 一种含有果糖二磷酸钠化合物的药物组合物 | |
| CN104888230A (zh) | 天然来源和/或自组装技术得到的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室作为医药载体的应用 | |
| CN101554368B (zh) | 一种室温稳定的注射用替曲朵辛组合物制剂 | |
| TW201440783A (zh) | 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 | |
| CN102327239A (zh) | 鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂及制备方法 | |
| CN103830255A (zh) | 芍药苷在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用 | |
| CN104922661B (zh) | 一种含有serelaxin的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102008461B (zh) | 一种注射用布洛芬药物组合物 | |
| CN102824363A (zh) | 抗菌剂 | |
| CN102274194B (zh) | 一种含托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
| CN102258479B (zh) | 一种骨钙素的注射用缓释微球制剂 | |
| CN103330932B (zh) | 一种米卡芬净或其盐的药物组合物 | |
| CN106806382B (zh) | 抗癌组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170928 Address after: 250101 Shandong city of Ji'nan province high tech Zone Comprehensive Bonded Zone Port three North Road No. 1 Ji'nan valley development platform District 2 building room 2406 Patentee after: Shandong long peptide medical science and Technology Co Ltd Address before: 250100 Shandong city of Ji'nan province high tech Zone Shun Road No. 750 University Science and Technology Park B zone 5 room 505 Patentee before: Jinan Huantai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120815 Termination date: 20180429 |