CN102177155A - 一种3-吡咯取代的2-吲哚酮苹果酸盐的制备工艺 - Google Patents
一种3-吡咯取代的2-吲哚酮苹果酸盐的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102177155A CN102177155A CN2009801405464A CN200980140546A CN102177155A CN 102177155 A CN102177155 A CN 102177155A CN 2009801405464 A CN2009801405464 A CN 2009801405464A CN 200980140546 A CN200980140546 A CN 200980140546A CN 102177155 A CN102177155 A CN 102177155A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- sutent
- salt
- oxysuccinic
- technology
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 2-indolinone malate salt Chemical class 0.000 title description 4
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N Oxindol Natural products C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 94
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 claims description 88
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 claims description 82
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 3
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 abstract description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 abstract description 5
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 abstract 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 abstract 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXXZCLOGAQXGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3a,4-tetrahydroindol-3-one Chemical compound N1CC(C2CC=CC=C12)=O HIXXZCLOGAQXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
揭示了一种用舒尼替尼的一种酸加成盐制备包括使苹果酸与舒尼替尼的酸加成盐反应的舒尼替尼的苹果酸盐工艺，它是一种癌症治疗剂，其中舒尼替尼的酸加成盐是一种酸性弱于苹果酸的盐。另外，还揭示了其中酸为其酸性弱于苹果酸的舒尼替尼的酸加成盐。
Description
对有关申请的相互引用
本专利申请要求于2008年10月10日提交的、通过引用而被并入的、编号为61/104,344的美国临时专利申请的权益。
本发明背景
舒尼替尼(化合物I)是N-[2-(二甲基胺)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢化-2-氧代-3H-吲哚-3-甲叉基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺的国际上普遍接受的名称，其经验式为C22H27N402，其分子量为398.47克/摩尔。舒尼替尼是用于哺乳动物，尤其是人类的异常细胞生长，如癌症治疗的活性制药物质。
已经选择舒尼替尼的苹果酸盐用于医疗目的，并以SUTENTTM商品名进行商业销售用来治疗肾细胞癌和胃肠道间质瘤。
在通过引用而采用的，舒尼替尼基及其苹果酸盐在美国专利号6.573.293(“293专利”)中说明，该专利并入本专利申请中作为参考。特别是，’293专利的示例80描述了在乙醇作为溶剂存在的情况下，通过N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3甲酰胺(化合物II)和5-氟-1，3-二氢化-2H-吲哚-2-酮(化合物Ⅲ)的缩合来制备舒尼替尼基，如方案1中所述。根据’293专利，获得的舒尼替尼基在真空状态下过滤，用乙醇洗涤，随后在54℃真空条件下干燥130小时。
方案1
美国专利申请号20070191458A1(“’458公开”)的示例1描述了在存在甲醇作为溶剂的情况下，通过使舒尼替尼基与苹果酸反应来制备苹果酸舒尼替尼。但是，没有提供关于舒尼替尼基的制备和分离的信息。‘458公开说明书通过引用并入本公开专利申请。
申请人已经观察到固体舒尼替尼基的提纯和分离很麻烦。例如，固体舒尼替尼基很难处理，因为它是难以过滤和分离的很细的粉末。相应地，加工固体舒尼替尼基对制备苹果酸舒尼替尼是不需要的，特别是对于工业规模扩大。
因此，需要提供制备舒尼替尼苹果酸盐的新工艺，这些工艺不需要加工固体舒尼替尼基，并且适用于工业实施。
发明概述
本发明提供了舒尼替尼的苹果酸加成盐的一种制备工艺，它首先包括用一种其酸性弱于苹果酸的酸形成舒尼替尼的一种酸加成盐，然后使更弱的酸加成盐与苹果酸反应。本发明还提供包括一种其酸性弱于苹果酸的酸的舒尼替酸的酸加成盐。
附图简要说明
图1是舒尼替尼的醋酸盐的红外线光谱。
图2是舒尼替尼的苹果酸盐的红外线光谱。
本发明详细说明
申请人已观察到其中上述盐为一种酸性弱于苹果酸的盐的舒尼替尼的酸加成盐可以用于制备舒尼替尼的苹果酸盐，作为舒尼替尼基的加工的一种备选方案。例如，申请人已经观察到，舒尼替尼的醋酸盐(即醋酸舒尼替尼)可通过用一定量的足以将上述醋酸盐转化为苹果酸盐的苹果酸进行处理被成功地用于直接制备苹果酸舒尼替尼。由于舒尼替尼的醋酸盐可以容易和快速地从舒尼替尼基制成原反应溶液，因而避免固体舒尼替尼基的分离和加工。此外，醋酸舒尼替尼是一种能够结晶成反应的有机溶剂(如正丁醇)，并因此容易过滤和分离盐型固体，因此引入一个额外的提纯步骤。因此，本发明的工艺避免了固体舒尼替尼基的分离和加工，从而克服了与难以处理舒尼替尼基有关的缺点。此外，本发明的工艺引入一个附加的提纯步骤，从而提供高纯度、高产量的舒尼替尼苹果酸盐。因此，本发明的工艺成本低廉，适合工业实施。
在一个实施方案中，本发明提供了制备舒尼替尼的苹果酸盐(化学式I的化合物的苹果酸盐)一个工艺，该工艺包括：(i)提供一种在有机溶剂中包括舒尼替尼的酸加成盐，其中所说的盐是一种酸性弱于苹果酸的盐；(ii)用苹果酸处理舒尼替尼的一种酸加成盐的上述溶液，以获得由苹果酸舒尼替尼组成的混合物；(iii)从该混合物中分离苹果酸舒尼替尼；(iv)可选择地提纯上述苹果酸舒尼替尼。在步骤(ii)中的“处理”包括接触或反应。处理可以是按照任何合适的顺序，即根据需要，苹果酸可以添加到舒尼替尼盐溶液中或舒尼替尼盐溶液可以被添加到苹果酸里。
根据本发明的工艺，有机溶剂适宜包括至少一种C1-C5的酒精溶剂，最好至少包括正丁醇。
根据本发明的一个实施工艺，获得的化合物(I)的苹果酸盐根据高效液相色谱法(HPLC)实测具有高于99.7％的纯度。
在另一个实施例中，本发明提供舒尼替尼的一种酸加成盐，其中上述盐是一种酸性弱于苹果酸的盐。本发明的酸加成盐为舒尼替尼的醋酸盐(化学式I的化合物的醋酸盐)。舒尼替尼的酸加成盐是一种舒尼替尼以外的盐。
在另一实施例中，本发明提供制备本发明的舒尼替尼的一种酸加成盐的工艺，该工艺包括：(i)在一种有机溶剂中提供舒尼替尼基的一种溶液；(ii)用酸性弱于苹果酸的一种酸处理舒尼替尼基的上述溶液，以获得由舒尼替尼的酸加成盐组成的一种混合物；(iii)作为选择，从混合物中分离舒尼替尼的酸加成盐；(iv)作为选择，提纯舒尼替尼的酸加成盐。步骤(ii)中的处理包括接触或反应。处理可以是按照任何合适的顺序，即根据需要，舒尼替尼基的溶液可添加到弱酸中，或弱酸可添加到舒尼替尼基溶液中。
对于一种快速和成本便宜的工艺，最好在本发明的上述工艺的步骤(I)直接使用在合成舒尼替尼基之后获得的原反应溶液。换言之，本发明的舒尼替尼的酸加成盐可从含舒尼替尼基的原反应溶液中现场容易地且快速地制备，由此避免了舒尼替尼基的分离。此外，可根据该技术中已知的任何方法来合成舒尼替尼基。例如，通过使N-[2-(二乙氨基)乙醇]-5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3甲酰胺(化合物Ⅱ)与一种有机溶剂中的5-氟1，3-二氢化-2H-吲哚酮(化合物III)反应来合成舒尼替尼基。
比苹果酸弱的酸最好是使用具有一个大于苹果酸的pKa的pKa，即具有大于3.40(pKa1)pKa的舒尼替尼形成一种盐的一种有机酸。例如，比苹果酸弱的酸具有大约3.5～6.5，或4～6，或4～5的pKa。例如，醋酸的pKa值约为4.76。适合在本发明的实践中使用的例证性有机酸包括醋酸(pKa值约为4.76)、甲酸(pKa值约为3.75)、丙酸(pKa值约为4.86)、3-羟基丙酸(pKa值约为4.51)、丁二酸(pKa值约为4.16)、丁酸(pKa值约为4.83)、2-甲基丙酸或异丁酸(pKa值约为4.88)、3-羟基丁酸(pKa值约为4.70)、4-羟基丁酸(pKa值约为4.72)、尿酸(pKa值约为3.89)、戊二酸(pKa值约为4.31)、甲基琥珀酸(pKa值约为4.13)、戊酸(pKa值约为4.84)、三甲基醋酸(pKa值约为5.03)、抗坏血酸(pKa值约为4.10)、己酸(pKa值约为4.85)、4-甲基戊酸(pKa值约为4.84)、苯甲酸(pKa值约为4.19)、m-羟基苯甲酸(pKa值约为4.06)、p-羟基苯甲酸(pKa值约为4.48)、环己烷二甲酸(pKa值约为4.90)、苯乙酸(pKa值约为4.28)、顺-肉桂酸(pKa值约为3.89)、反-肉桂酸(pKa值约为4.44)、马尿酸(pKa值约为3.55)、D-葡糖酸(pKa值约为3.76)、DL-乳酸(pKa值约为3.86)、油酸(pKa值约为4)、4-乙酰氨基苯甲酸(pKa值约为4.3)、己二酸(pKa值约为4.44)、癸二酸(pKa值约为4.59)、(+)-樟脑酸(pKa值约为4.72)、烟酸(pKa值约为4.85)、癸酸(pKa值约为4.9)、月桂酸(pKa值约为4.9)、棕榈酸(pKa值约为4.9)、硬脂酸(pKa值约为4.9)、十一碳烯酸(pKa值约为4.9)、辛酸(pKa值约为4.91)、乳清酸(pKa值约为5.85)和碳酸(pKa值约为6.46)，最好是乙酸。
在具有一个以上酸功能的酸中，例如：具有一个以上pKa值的二羧酸、较高的羧酸，最好所有的pKa值都大于3.40。
在最佳实施例中，比本发明的工艺的步骤(ii)的苹果酸弱的酸是乙酸。
上述工艺的溶剂适宜含有至少一种C1-C5醇溶剂，最好至少含有正丁醇。
将舒尼替尼的酸加成盐与本发明的步骤(iii)的混合物分离最好包括：(i)将上述的舒尼替尼的酸加成盐从混合物中析出，从而在一种有机溶剂中获得舒尼替尼的上述酸加成盐的悬浮液，并且(ii)过滤悬浮液。
在另一实施例中，本发明提供制备舒尼替尼的苹果酸盐(化学式I的化合物的苹果酸盐)的一种制备工艺，上述工艺包括使本发明的酸加成盐与苹果酸反应。
还是在另一实施例中，本发明与使用本发明的酸加成盐来制备舒尼替尼的苹果酸。
示例
在岛津FT-IR8400s分光光度计上获得了傅立叶转换红外光谱(FTIR)作为溴化钾压片。
使用梅特勒-托里尔DSC823，在压缩氮气吹洗下，在25℃到270℃范围，以10℃/分钟的扫描率，在一个通风盘上进行了差分扫描量热计法(DSC)测量。
采用以下参数，使用岛津Prominence LC-20系统进行了高性能液相层析法(HPLC)分析：液柱：XTerra MS C18，5μm，4.6x 150mm；流量：1ml/分钟；检测仪：紫外线监测265nm；流动相A：99.8∶0.2 10mm重碳酸铵，pH7.5：三乙胺；流动相B：乙腈；梯度：85％A(0分钟)-85％A(6分钟)-70％A(21分钟)-70％A(50分钟)-85％A(55分钟)-85％A(65分钟)；温度：环境温度；样品：流动相A∶流动相B之比25∶75时1.5mg/ml；注入体积：10μL。
示例1
按照本发明的一个实施例，本示例图解说明一种在无需分离舒尼替尼基的情况下制备舒尼替尼的醋酸盐(化学式I的化合物的醋酸盐)的工艺。
12.02g的N-[2-(二乙基胺)乙基]-5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺(化学式II的化合物)、6.84g的5-氟-1.3-二氢化-2H-吲哚-2-酮(化学式III的化合物)和230ml的正丁醇在室温下搅拌。加入吡咯烷(187μL)并且加热悬浮液至回流。在45℃下观察材料完全溶解。一旦处在回流状态，通过TLC监测反应，并且在1.5小时后，舒尼替尼基的形成完成。在保持混合物处在回流状态的同时，以滴加方式将3.10ml的冰醋酸和10ml正丁醇溶液加入到清澈的红色反应混合物中。在回流状态下，搅拌溶液30分钟，并冷却。在41℃下观察到结晶，混合物冷却到0～5℃，并搅拌1小时。再次将混合物加热到93℃溶解，然后冷却。在72℃下观察到结晶。将混合物冷却到室温，并搅拌15分钟。过滤浓橙色悬浊液，并用2x 24mL的正丁醇清洗收集的固体。在60℃下将固体真空干燥4小时，得到15.64g(75.3％产量)的浅橙色固体。
分析数据：1R(KBr)：在以下值时出现特征峰(cm-1)：3452、3169、3045、2991、2978、2874、2810、2768、2706、2100、1672、1651、1620、1614、1589、1576、1539，1495、1477、1446、1402、1396、1377、1340、1325、1300、1290、1279、1257、1230、1196、1165、1144、1115、1099、1059、1040、1024、1007、987、972、924、914、903、883、845、837、797、750、723、698、669、658、617、588、579、534、486、440、411。参见图1；HPLC：99.44％(％区域)；DSC(开口锅)开始：132.4℃。
示例2
按照本发明一个实施例，本示例图解说明制备舒尼替尼的醋酸盐的一种工艺(化学式I的化合物的醋酸盐)。
将2.04g的舒尼替尼基和15mL的正丁醇加热至回流状态。在111℃下获得了清澈红色溶液，一滴一滴地加入322μL的冰醋酸溶液和4ml的正丁醇，保持温度。一旦添加完成，在111℃下搅拌溶液30分钟，并冷却至0～5℃。在67℃下观察到结晶。在0～5℃下搅拌橙色悬浊液1小时，过滤并用8mL的正丁醇清洗收集到的固体，并在真空状态下在60℃下干燥4小时，得到2.08g(88.5％产出)的浅橙色固体。
分析数据：红外光谱(KBr)：基本与图1中所示的红外光谱相同；HPLC：99.72％(％区域)；DSC(开口锅)开始：132.4℃.
示例3
按照本发明的一个实施例，本示例图解说明从舒尼替尼的醋酸盐中制备舒尼替尼的苹果酸盐(化学式I的化合物的苹果酸盐)的一种工艺。
将4.00g的醋酸舒尼替尼(按照示例1中所述制备)和40mL的正丁醇加热到回流。在109℃下得到了清澈的红色溶液。一旦混合物处于回流状态，一滴一滴地加入1.29g的L-(-)-苹果酸和6mL正丁醇的溶液，保持温度。在添加过程中，橙色固体开始结晶。在回流状态下搅拌混合物30分钟，在此期间获得了一个悬浮液。将其冷却至0～5℃并搅拌1小时。过滤并用8mL的正丁醇清洗收集到的固体，并在真空状态下在60℃下干燥4小时，得到4.45g(95.7％产出)的浅橙色固体。
将上述得到的3.51g干固体和17.5mL的蒸馏水加热至溶解。在75℃下得到了清澈的红色溶液。过滤该溶液以去除不溶性颗粒，并用2.5mL的水清洗过滤器。将滤液加热至75℃，并一滴一滴地加入26.25mL的2-丙醇，保持混合物的温度。一旦完成添加，将混合物冷却至室温，搅拌1小时。在30℃下观察到结晶。将橙色悬浊液冷却至0～5℃，搅拌1小时并过滤。用2-丙醇清洗收集到的固体，在60℃下真空干燥4小时，得到3.31g(94.3％产出)的橙色固体。
分析数据：总产出：90.24％；IR(KBr)：参见图2；HPLC：99.78％(％区域)；融化范围：188.2-189.1℃.
本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，特此并入本文中作为参考，参考的范围与单独和特别指明每一参考通过引用而并入和在其全文中规定的范围相同。
在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)词语“a”、“an”和“the”和类似的参考词语的使用应被视为包括单数和复数，除非本处另有说明或根据上下文判断明显矛盾。词语“构成”、“具有”、“包括”、和“包含”应被视为开放式词语(即：表示“包括但不限于”)除非另有说明。本处值的范围的引用仅仅用作对在范围内的每个单独值的各自列举的一种简短记法，除非本处另有说明，并且每个单独的值结合到说明书中，如同是对其在本处单独列举那样。可以任何适合的顺序执行本处所述的所有方法，除非本处另有说明，或根据上下文判断明显矛盾。任何和所有示例或本处提供的示例语言(例如：“诸如”)的使用仅是为了更好地阐述本发明，并不是对发明的范围构成限制，除非另有说明。说明书中的语言不应被视为指出了任何对本发明的实践重要的非要求的要素。
本文描述了本发明的最佳实施例，包括发明人所知的实施本发明的最佳模式。在阅读前述描述后，那些最佳实施例的变型在方法上对一般技术的那些变型来说可以是显而易见的。发明人希望熟练的技工采用这种相关的变型，并且发明人打算采用本处专门描述的方法实施本发明。相应地，本发明包括在根据相关法律允许的本申请中所附的权利要求中列举的主题的所有修改和等效事项。此外，本发明包含其所有可能的变型中上述成分的任何组合，除非本处另行说明，或根据上下文被明确否定。
Claims (12)
1.一种制备化学式(I)的舒尼替尼苹果酸盐的工艺：
上述工艺包括：
(i)提供一种在一种有机溶液中包含舒尼替尼的一种酸加成盐的溶液，其中上述盐是比苹果酸弱的酸加成盐；
(ii)用苹果酸处理上述溶液来获得包含苹果酸舒尼替尼的混合物；
(iii)从混合物中分离苹果酸舒尼替尼；以及
(iv)作为选择，提纯上述苹果酸舒尼替尼。
2.权利要求1的工艺，其中从包含以下酸的基团中选择比苹果酸弱的酸：醋酸、甲酸、丙酸、3-羟基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、尿酸、戊二酸、甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗坏血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羟基苯甲酸、p-二羟基苯甲酸、环己基甲酸、苯乙酸、顺式-肉桂酸、反式-肉桂酸、马尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)-樟脑酸、烟酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好为醋酸。
3.权利要求1或2的工艺，其中有机溶剂包含至少一种C1-C5醇溶液。
4.权利要求3的工艺，其中有机溶剂至少包含有正丁醇。
5.舒尼替尼的一种酸加成盐，其中上述盐是比苹果酸弱的一种酸的盐。
6.权利要求5的酸加成盐，其中从包含有以下酸的基团选择比苹果酸弱的酸：醋酸、甲酸、丙酸、3-羟基丙酸、丁二酸、丁酸、2-甲基丙酸、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、尿酸、戊二酸、甲基丁二酸、戊酸、特戊酸、抗坏血酸、己酸、4-甲基戊酸、苯甲酸、m-二羟基苯甲酸、p-二羟基苯甲酸、环己基甲酸、苯乙酸、顺式-肉桂酸、反式-肉桂酸、马尿酸、D-葡萄糖酸、D，L-乳酸、油酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、癸二酸、(+)-樟脑酸、烟酸、癸酸或正癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、十一烯酸、辛酸或正辛酸、乳清酸和碳酸，最好为醋酸。
7.制备权利要求5或6的舒尼替尼的酸加成盐的工艺，上述过程包括：
(1)提供舒尼替尼基在一种有机溶液中的一种溶液；
(2)用比苹果酸弱的一种酸处理上述的舒尼替尼基的溶液来获得包含舒尼替尼的酸加成盐的一种混合物；
(3)作为选择，从混合物中分离舒尼替尼的酸加成盐；以及
(4)作为选择，提纯上述舒尼替尼的酸加成盐。
8.权利要求7的工艺，其中有机溶剂包含至少一种C1-C5醇溶液。
9.权利要求8的工艺，其中有机溶剂至少包含有正丁醇。
10.使用权利要求5或6的任何一个的舒尼替尼酸加成盐来制备舒尼替尼的苹果酸盐。
11.权利要求7的工艺，其中通过在一种有机溶剂中使N-[2-(二乙胺)乙基]-5-甲酰-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺与5-氟-1.3-二氢化-2H-吲哚-2-酮反应来制备包含步骤(i)中的舒尼替尼基的溶液。
12.权利要求1～4或7～11的任何一个的工艺，其中苹果酸是L-(-)-苹果酸。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10434408P | 2008-10-10 | 2008-10-10 | |
| US61/104,344 | 2008-10-10 | ||
| PCT/IB2009/007080 WO2010041134A1 (en) | 2008-10-10 | 2009-10-09 | Process for preparing a 3-pyrrole subsituted 2-indolinone malate salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102177155A true CN102177155A (zh) | 2011-09-07 |
Family
ID=41466916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801405464A Pending CN102177155A (zh) | 2008-10-10 | 2009-10-09 | 一种3-吡咯取代的2-吲哚酮苹果酸盐的制备工艺 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2350056A1 (zh) |
| CN (1) | CN102177155A (zh) |
| AR (1) | AR073807A1 (zh) |
| WO (1) | WO2010041134A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104114550A (zh) * | 2012-03-23 | 2014-10-22 | 劳拉斯实验室私人有限公司 | 制备舒尼替尼及其酸加成盐的改进的方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2731605A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib and salts thereof and their polymorphs |
| CA2774634A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of sunitinib |
| WO2014167436A2 (en) * | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Shilpa Medicare Limited | Sunitinib glucuronate salt & process for preparation thereof |
| CA2838587A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-18 | Hari Babu Matta | Pure crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050176802A1 (en) * | 2000-02-15 | 2005-08-11 | Sugen, Inc. & Pharmacia & Upjohn Co. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US20070191458A1 (en) * | 2001-08-15 | 2007-08-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Crystals Including a Malic Acid Salt of a 3-Pyrrole Substituted 2-Indolinone, and Compositions Thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2731605A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib and salts thereof and their polymorphs |
-
2009
- 2009-10-09 EP EP09748141A patent/EP2350056A1/en not_active Withdrawn
- 2009-10-09 WO PCT/IB2009/007080 patent/WO2010041134A1/en active Application Filing
- 2009-10-09 AR ARP090103893 patent/AR073807A1/es unknown
- 2009-10-09 CN CN2009801405464A patent/CN102177155A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050176802A1 (en) * | 2000-02-15 | 2005-08-11 | Sugen, Inc. & Pharmacia & Upjohn Co. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US20070191458A1 (en) * | 2001-08-15 | 2007-08-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Crystals Including a Malic Acid Salt of a 3-Pyrrole Substituted 2-Indolinone, and Compositions Thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104114550A (zh) * | 2012-03-23 | 2014-10-22 | 劳拉斯实验室私人有限公司 | 制备舒尼替尼及其酸加成盐的改进的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR073807A1 (es) | 2010-12-01 |
| EP2350056A1 (en) | 2011-08-03 |
| WO2010041134A1 (en) | 2010-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102177155A (zh) | 一种3-吡咯取代的2-吲哚酮苹果酸盐的制备工艺 | |
| EP2247585B1 (en) | Crystal forms of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide and methods for their preparation | |
| CN102596897A (zh) | 一种n-(苯基甲基)丙酰胺衍生物的多种固体形态及制备方法 | |
| US20090048327A1 (en) | Polymorphs of Pyrrole Substituted 2-Indolinone Protein Kinase Inhibitors | |
| EP2342195B1 (en) | Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt | |
| CN101939314B (zh) | 3-吡咯取代的2-吲哚酮的多晶型物 | |
| US8153678B2 (en) | Process for preparing A 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt | |
| CN102216284A (zh) | 用于制备非水合晶型的方法 | |
| AU2004215407B2 (en) | Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors | |
| CN101115484A (zh) | 他达拉非晶形和其制备方法 | |
| WO2006082597A2 (en) | Crystal modification of 5-substituted-2-oxazoiidone derivative and its process thereof | |
| CN105924426A (zh) | 一种泊马度胺的结晶工艺 | |
| AU2011222470A1 (en) | Process for the direct preparation of malic acid salt of sunitinib | |
| JP5419570B2 (ja) | ２−アセチルアミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリンの精製方法 | |
| JP2010229098A (ja) | イソインドリン誘導体のａ型の結晶形の製造方法及びイソインドリン誘導体のａ型の結晶形 | |
| WO2011100325A2 (en) | Polymorphs of sunitinib salts | |
| CN100509758C (zh) | 三萜衍生物的晶体 | |
| JPWO2012002189A1 (ja) | バルサルタンの製造方法 | |
| AU2011228765A1 (en) | Process for the preparation of malic acid salt of sunitinib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110907 |