CN1021735C - 新型青霉烯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)所示青霉烯及其药用盐的制备方法。(I)中R为H或含卤原子或OH的C1-C4烷基，OH可视具体情况而被保护，A为Z，ZOCO或ZCO，Z为任意取代的亚苯基，亚萘基，亚杂环基，C1-C7亚烷基，C2-C4亚烯基，亚炔基，C3-C8亚环烷基，亚芳烷基，Q为R1，R2和R3为(i)视具体情况而被取代的烷基、芳烷基或芳基；(ii)R1与(i)同，R2、R3连结为视具体情况而被取代的稠合杂环；(iii)三者连结为视具体情况而被取代偶氮双环或三环；(iv)三者连结为视具体情况而被取代的稠合吡啶鎓、吡嗪鎓、吡唑鎓或哒嗪鎓阳离子。
Description
本发明涉及下式（Ⅰ）所示新型青霉烯化合物及其药用盐或兽用盐的制备方法。
式中R为氢或者是未取代的、或是由一个或多个选自游离羟基、被保护羟基以及卤素原子的取代基所取代的C1-C4烷基，A是Z，Z-O-CO-或-Z-CO-基团，其中Z代表（a）视具体情况而被取代的亚苯基或亚萘基，（b）视具体情况而被取代的亚杂环基，其中杂环为至少含有一种选自氧、硫、氮杂原子的、饱和的或不饱和的、单环或双环，（C）视具体情况而被取代的线型或支链C1-C7亚烷基，（d）C2-C4亚烯基或亚炔基，或分子式为：
的基团，或是（e）视具体情况而被取代的C3-C8亚环烷基，（f）式
所示的芳基亚烷基，其中n为1，2或3，Q（+）
表示
基团，其中（ⅰ）R1，R2，R3分别为视具体情况而被取代的烷基，芳基烷基或芳基;（ⅱ）R1定义如（ⅰ）所述，R2，R3同时与氮原子相连接形成视具体情况而被取代的杂环基或稠合杂环基;（ⅲ）R1，R2，R3与氮原子相连接共同形成视具体情况而被取代的氮鎓二环基或氮鎓三环基;（ⅳ）R1，R2，R3与氮原子相连共同形成视具体情况而被取代的吡啶鎓，吡嗪鎓，吡唑鎓或哒嗪鎓，这些基团可视具体情况与一个苯环或5-7员饱和或不饱和脂环或杂环稠合。
本发明包括以异构体混合形式或以单独的异构体形式存在的具有分子式（Ⅰ）的化合物的所有可能的几何异构体或旋光异构体。式（Ⅰ）所示化合物的构型以（5R，6S）为佳。基团R以（α羟基）乙基为佳，此基团的构型以（1R）为佳，即R构型处在乙基的α碳原子上。
如上所述，式（Ⅰ）所示化合物的药用或兽医用盐也属于本发明范围。这些盐可以是与无机酸或
有机酸如醋酸、柠檬酸、酒石酸，富马酸或甲基磺酸所形成的盐，也可以是与无机碱如碱金属或碱土金属的氢氧化物尤其是氢氧化钠和氢氧化钾或有机碱如三乙胺，吡啶，苄胺或可力丁（包括氨基酸如赖氨酸或普鲁卡因在内）所形成的盐。本发明还包括内盐。即两性离子。在该说明书中，“卤素”一词以氟原子和氯原子为佳，不过也包括碘原子和溴原子。
烷基、包括烷氧基，烷基硫和链烷酰基的脂族部分可以是支链的或直链的。根据对Q的定义，在（ⅰ）中，推荐的烷基和芳基烷基是视具体情况被取代的C1-C4烷基和C7-C11芳基烷基。根据对Z、R1、R2、R3的定义，上述烷基、芳基烷基、芳基、氮鎓二环基、氮鎓三环基、吡啶鎓、吡嗪鎓、吡唑鎓、哒嗪鎓、环亚烷基，亚烷基，亚苯基，亚萘基以及杂环二基中的取代基最好选自下列基团：（a）卤素;（b）羟基;（c）C1-C4烷氧基;（d）C1-C4烷基硫;
（e）
基团，其中R4和R5分别为氢或C1-C4烷基;（f）硫;（g）-CO2R4，其中R4定义如上所述;（h）-C≡N;（ⅰ）二甲氨基亚氨基甲基;
（j）
基团，其中R4和R5定义如上所述;（K）羟基氨基甲酰或氨基甲酰氧基;（l）羟基亚氨基甲基（HO-N＝CH-）或甲氧基亚氨基甲基（CH3O-N＝CH-），羟基亚氨基（α-甲基）甲基（HO-N＝
）;（m）甲酰氨基或乙酰氨基;（n）甲酰氧基或乙酸基;（o）C1-4链烷酰基;（p）芳基;（q）饱和或不饱和的杂环;（r）硝基;（s）甲磺酰氧基;（t）氧;以及（u）被选自上述（a）-（t）基团所取代的或未被取代的C1-C4烷基。
优选的C1-C4烷基是甲基或乙基。优选的杂环二基是呋喃二基，1，3-噻二唑二基，噻吩二基或吡啶二基。优选的C1-C7亚烷基是亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基。优选的C3-C8环亚烷基是环亚丁基，环亚戊基或环亚己基，优选的C2-C4亚烯基是1，2-亚乙烯基。优选的C2-C4亚炔基是亚乙炔基。优选的芳基包括苯基和萘基。杂环可以是饱和或不饱和的4-7员杂环，含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子。优选的C1-C4烷氧基是甲氧基或乙氧基。优选的C1-C4烷基硫是甲基硫或乙基硫。优选的C1-C4链烷酰基是乙酰基或丙酰基。被护羟基可以是被下列保护基所保护的羟基，例如这些保护基可以是视具体情况而被取代的基团，尤其是卤代酰基，例如乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰或对溴苯甲酰甲基三芳基甲基，尤其是三苯甲基;甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基;以及叔丁氧基羰基，对硝基苄氧碳基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧基羰基，苄基和吡喃基。
优选的羟基官能团保护基为对硝基苄氧羰基，二甲基叔丁基甲硅烷基;二苯基叔丁基甲硅烷基;三甲基甲硅烷基;烯丙氧羰基;苄基;对溴苯甲酰甲基;三苯基甲基以及吡喃基。
本发明的优选各类化合物包括分子式（Ⅰ）所示的化合物及其药用或兽用盐类，其中R为（α-羟基）乙基，Z为下列基团中的一种：（a′）
（c′）亚甲基，亚乙基，正亚丙基，或四亚甲基，
（d′）1，2-亚乙二基
（f′）对，间或邻-
Q（+）为
其中
（ⅰ′）R1，R2，R3分别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二甲氨基甲基、氰甲基、氰乙基，氨基甲酰甲基、2-羟乙基、2-氯乙基、羧甲基、乙氧基羰基甲基、羧基乙基、2-甲基-2-氰乙基、3-氧丁基或二甲氨基亚氨基甲基
；或者
（ⅱ′）R1如上述（ⅰ′）所定义，尤为优选的是甲基、乙基、氯乙基、氰甲基、氰乙基、羟乙基或氨
基乙基，R2、R3与氮原子相连，共同代表下列杂环铵基中的一种。
当在这些杂环上发生取代时，取代基为一种或数种（以1种或2种为佳）相同的或不同的选自上述（a），（b），（e），（g），（h），（i），（q），（t）和（u）组取代基的基团;或者（ⅲ′）R1，R2，R3与氮原子相连共同代表下列基团中的一种
其中奎宁环可被氧、羟基或甲氧基取代;
（ⅳ′）R1，R2，R3，与氮原子相连结共同代表下列基团中的一种
其中R6，R7分别是氢原子，可视具体情况而被氰基、羟基、磺酸基、羟基亚氨基任意取代的C1-4烷基、甲基磺酰基、氨基甲酰基、羟基、甲硫基、甲氧基、甲酰氨基、甲酰基、羟基氨基甲酰基或氨基。
本发明的优选化合物的具体实施例如下表所示：（表A见后）
本发明方法包括使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）所示的青霉烯中间体反应，
其中R1，R2，R3定义如前所述，
其中R和A如前所定义，Z′为羧基保护基，L为易于被式（Ⅱ）所示胺亲核取代的离去基团;二者反应后，去除那些保护基，如有必要，将异构体混合物分离为单个异构体。
式（Ⅲ）化合物中的离去基团L，举例来说，可以是其中R′为被取代的或未被取代的烷基或芳基的磺酰氧基-OSO2R′或卤素原子如碘、溴、氯。特别优选的磺酰氧基为三氟甲基磺酰氧基-OSO2CF3。
特别优选的卤素原子为碘。
羧基保护基Z′可以是任意一种可与-CO2-形成酯化羧基的基团。具体地说，羧基保护基的实例是C1-C6烷基如甲基、乙基或叔丁基，卤代C1-C6烷基如2，2，2-三氯乙基，C2-C4烯基如烯丙基;视具体情况而被取代的芳基如苯基和对硝基苯基;视具体情况而被取代的芳基C1-6烷基如苄基、对硝基苄基和对甲氧基苄基，芳氧基C1-C6烷基如苯氧基乙基，或诸如二苯甲基、邻硝基二苯甲基、丙酮基、三甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基和二甲基叔丁基甲硅烷基之类的基团或者诸如新戊酰氧代甲基或2-苯并[C]呋喃酮基之类的基团。
特别优选的羧基保护基为烯丙基、对硝基苄基、三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基以及三氯乙基。
当式（Ⅲ）化合物的R为被羟基所取代的C1-C3烷基时，羟基最好是得到保护，特别优选的保护基为二甲基叔丁基甲硅烷基。
式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物之间的反应可以在适当的有机溶剂、最好是非质子传递溶剂中进行，这些溶剂的实例有四氢呋喃，二甲基甲酰胺，丙酮或卤代烃如二氯甲烷。
反应温度范围以大约-100℃～+40℃为佳，最好为-70℃～+15℃。
其中L为磺酰氧基的式（Ⅲ）化合物可按下述方法制取：按照已知的传统方法，使式（Ⅳ）所示的甲醇前体（其中R，A，Z′如前所定义）与适当的磺酰酐或磺酰卤化物（以三氟化磺酰酐、三氟磺酰氯为佳）在非亲核酸受体存在下进行反应。
非亲核酸受体的例子有无机碱如碳酸钙或碳酸锂或氧化钙或者有机碱如2，6-二甲基吡啶或将要在后续步骤中参加反应的式（Ⅱ）所示的相同的化合物。
根据本发明的优选方法，式（Ⅳ）化合物通常在过量两摩尔或更多些的式（Ⅱ）化合物的存在下与适当的磺酸酐或磺酰卤化物进行反应;在这种情况下由于式（Ⅲ）化合物说地与式（Ⅱ）化合物发生反应，因而甚至无法从反应混合物中分离出化合物（Ⅲ）。
上述优选方法以在采用干燥的二氯甲烷作溶剂和反应温度为约-70℃～+25℃的条件下进行为佳。
当式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物（其中L为卤素）发生反应时，银盐、尤其是可溶于反应介质中的银盐如AgClO4有利于这种反应的进行。
式（Ⅲ）化合物（其中L为卤素）可以根据改进的Mitsunoku反应用式（Ⅳ）相应的甲醇前体制得。根据此反应，这种甲醇可与有机胺氢卤酸盐如甲氧基胺氢氯酸盐、吡啶氢氯酸盐，吡啶氢溴酸盐以及用二乙基偶氮二羧酸盐和三苯基膦预先制得的络合物进行反应。上述反应在四氢呋喃或二氯甲烷中进行，其反应温度以室温为佳。
另外，在上述改进的Mitsunobu反应中，还可以使用卤化锌如氯化锌、溴化锌和碘化锌代替有机胺氢卤化物，此时，反应条件与J.org.Chem，1984，49，3027一文中的报道基本相同。
再者，根据更为常见的操作方法，其中L为卤素的式（Ⅲ）化合物可通过使式（Ⅳ）所示甲醇前体与无机酰卤如SOCl2、PCl5、PCl3、PBr3、POCl3、PoBr3等相互反应制得。
另一种文献上常见的用于制备其中L为氯的式（Ⅲ）化合物的方法包括使甲醇前体与PPh3在CCl4中进行反应。其中L为碘的式（Ⅲ）所示化合物可通过卤化物置换反应由式（Ⅲ）化合物（其中L为氯或溴）和碘化钠制得。此反应以在丙酮中进行为宜，其温度范围以0℃～60℃（回流温度）为佳。某些式（Ⅲ）所示的中间体（以L为氯为佳）以及某些式（Ⅳ）所示的中间体或它们的被保护衍生物均为已知化合物或者是可用下述常规方法制取的已知化合物，
举例来说，其中包括：
A）式（Ⅴ）所示化合物的热环化
其中R，A，Z′定义如前所述，X表示硫或氧，W为游离羟基或被保护羟或卤素（最好为氯），反应可按照J.Am.Chem Soc 1978，100，8214以及Chem.Pharm.Bull，1981 29，3158中所述的方法进行;
B）式（Ⅵ）所示化合物的热环化
式中R、X、A、Z′定义如前所述，W′为游离羟基或被保护羟基，举例来说，该环化反应在有机亚磷酸酯，最好是亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯存在下进行，正好Chem.Pharm.Bull，1983，31，768以及Tetrahedron.Lett.，1984，25，2395中所述。
C）式（Ⅶ）所示化合物
（其中R，X，Z，Z′如前所定义）与式（Ⅷ）所示的羧酸及其活性衍生物（其中W如上定义）之间按照诸如英国专利申请书2，118，181A之类所述方法进行的反应。
方法C尤其适用于制取其中-A-表示
保护基可采用众所周知的方法去除，例如，在弱酸性条件下或使用来源于诸如氟化四可胺之类物质的氟化物离子可去除甲硅烷基，对硝基苄基可采用还原法如催化加氢法或者用金属如铁和锌进行还原去除。羧酸烯丙基酯可用有机酸或其盐类如乙酸、2-乙基己酸或它们的钠及钾盐以烯丙基转移反应被去除。这个反应在三苯基膦-钯络合物的催化作用下进行，优选的催化剂是四-三苯基膦-钯。
可视具体情况使已制得的化合物发生成盐反应并且将异构体混合物分离成单独的异构体，该过程可采用下列已知的传统方法进行。
式（Ⅱ），（Ⅴ），（Ⅵ），（Ⅶ），（Ⅷ）所示化合物为已知的化合物或可以按照已知的方法用已知化合物制备。
本发明提供的式（Ⅰ）所示化合物为有效的宽谱抗菌剂。
与诸如式（Ⅳ）所示青霉烯或式（Ⅰ）所示化合物（其中Q为胺，并非季铵）衍生的钠盐之类其它青霉烯化合物相比，在玻璃试管内它们对格兰氏阳性菌种和格兰氏阴性菌种的活性得到明显增强。
此外，与其它青霉烯化合物相比，它们在血浆中的含量呈现出非凡的持续有效性，采用非肠道给药进行体内试验时，它们对治疗由格兰氏阴性细菌引起的感染具有很高的疗效，而它们的毒性却很小。
表1给出了玻璃试管中典型的式（Ⅰ）所示化合物和上述化合物5的活性与类似的常规青霉烯，FCE21420，（J.Antibio-tics，1982，35，1248）以及第三代头孢霉菌素（Cefotaxime）的活性的对比结果。
表Ⅱ给出了化合物5在体内的活性。（表1见文后）
1）化合物（5）
2）FCE21420
表Ⅱ
“化合物5”体内试验数据
血浆半衰期t1/2α t1/2β（分钟）
5 15
鼠体内的感染实验
菌种 半数有效量（mg/kg累积用量）
金黄色葡萄球菌 0.06
大肠杆菌 0.5
肺炎克雷伯氏FI5724 0.8
1）向鼠体内以剂量（10mg/kg）进行一次静脉注射后的测定结果。血浆浓度随时间变化的数据按照两组模型实验的最佳结果进行确定，列于表t1/2中。
2）用三倍于半数致死量的激发量在鼠体内腹膜感染试验，感染后在30，90和360分钟时进行处理。
由于本发明的化合物具有高抗菌活性，举例来说，它们可用于治疗呼吸道感染例如支气管炎、支气管肺炎、胸膜炎，肝胆及腹部感染如败血病;尿道感染例如肾盂肾炎、膀胱炎;产科和妇科感染例如子宫颈炎、子宫内膜炎、耳、鼻、喉部感染例如耳炎、窦炎、腮腺炎。
本发明的化合物可以各种剂型施用于人或动物，例如，经口服施用片剂、胶囊剂、滴剂或浆液;经直肠施用栓药;非肠道给药例如（作为溶液或悬浮剂）经静脉或肌肉注射施用，在紧急情况下最好是经静脉注射给药;借助用于喷雾器的气溶胶或溶液经呼吸给药，经阴道用阴道栓或经过在表面施用洗剂、乳剂和软膏的方式用药。
同样属于本发明范围的含有化合物（Ⅰ）的医药和兽药组合物可以采用例如先锋酶素所用的常规的载体或稀释剂经传统方法制备。
举例来说，常规的载体和稀释剂为水明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，纤维素等。每日剂量范围以每公斤体重计为0.5至100毫克之间，对于不同的动物种类，准确的剂量依年龄、体重、用药对象的状况以及给药次数及用药方式而定。
本发明化合物的优选给药方法是非肠道给药，例如，对成年人，每次的给药剂量范围约在250毫克至1000毫克之间，最好是500毫克，一天1-4次，将药剂溶解于适当的溶剂如用于肌肉注射的无菌水或利多卡因盐酸盐溶液中，以及无菌水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液或常规的静脉注射液体或电解质中。此外，本发明的化合物也可以按照预防的方式例如进行清洗用作抗菌剂或者作为进行表面消毒的组合物，举例来说，可以将这些化合物按0.2-1%（重量）的浓度与常规的惰性干载体或含水载体混合、悬浮或溶解在一起以便将其用于洗涤或喷洒。
这些化合物也可在动物饲料中用作营养添加剂。
以下实施例用于说明本发明，但是并不构成对本发明的限制。
实施例1
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（N-甲基吡咯烷鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羟酸盐（化
合物1）
用乙酸（0.95毫升）和三水合氯化四丁铵（1.25克）处理由（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-（4R）-[4-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）苯基]乙酰基-硫-1-[（α-三苯基亚膦基）烯丙氧羰基甲基]氮杂环丁-2-酮（1.6克）与经过蒸馏的无水四氢呋喃（16毫升）所组成的溶液。
在室温下搅拌6小时后，在真空下脱除溶剂，残留物在经过稀释的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。
从有机层得到的残留物用SiO2色谱净化，得到1.0g呈泡沫状的（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-（4R）-[4-（羟甲基）苯基]乙酰基硫-1[（α-三苯基亚膦基）烯丙氧羰基甲基]氮杂环丁-2-酮。
将上述化合物的甲苯（30毫升）溶液回流7小时后，蒸去溶剂，残留物通过SiO2柱，洗提液为乙酸乙酯-环己烷，得到呈蜡状固体的（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[4-（羟甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（375毫克）。红外光谱：γ最大值（CH2Cl2）1790，1710cm-1;核磁共振谱（60MHz，CDCl3+D2O）＝δ0.08（6H，S，Si（CH3）2），0.88
（9H，S，
），1.28（3H，d，J＝6Hz，
CH3-CH），3.68（1H，dd，J＝1.5和6Hz，H-6），4.2（1H，m;CH3-CH），4.5～4.7（4H，m，芳甲基+CO2CH2），5.2和5.35（2H，每个m，＝CH2），5.65（1H，d，J＝1.5Hz，H-5），5.9（1H，m，CH2CH＝CH2），7～7.5（4H，m，芳基）ppm。
在氩气保护和-50℃的条件下冷却由上述中间体（225毫克）与干燥并且不含乙醇的二氯甲烷（10毫升）所形成的溶液，然后依次用N-甲基吡咯烷（0.25毫升）和三氟甲基磺酸酐（0.125毫升）处理。使反应混合物升温至-20℃，20分钟后，用0.1M盐酸水溶液终止反应过程。分出有机层，用盐水洗涤，干燥，蒸去溶剂，所得到的残余物在乙酸乙酯-乙醚混合物中研制得到粉末状的（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[4-（N-甲基吡咯烷鎓甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（150毫克）。
红外光谱：γ最大值（CHCl3薄膜）1785，1710cm-1。将上述化合物溶解在四氢呋喃（9毫升）中，加入乙酸（0.18毫升）和三水合氟化四丁铵（0.3克）。将这一清澈的溶液在室温下放置30小时，然后浓缩并且使其通过装有CH2Cl2的硅胶柱。上述铵盐用乙腈-二氯甲烷洗提，然后用乙腈水溶液洗提产品。将含产品的馏分盐化（NaCl），分出的水层用新鲜的乙腈萃取两次。合并乙腈层及乙腈萃取液，用MgSO4干燥，蒸去溶剂得到（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（N-甲基-N-吡咯烷鎓甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯的盐（盐酸盐，乙酸盐）（90毫克）;红外光谱：γ最大值（薄膜）3400～3200，1785，1710cm-1。
将上述产品（90毫克）置于1∶1四氢呋喃和二氯甲烷的混合物（6毫升）中，依次用乙酸（0.03毫升），三苯基膦（9毫克）和四（三苯基膦）氧化钯（9毫克）处理。
搅拌10分钟后，再次加入乙酸、三苯基膦和催化剂。15分钟后，真空脱除溶剂，将残余物溶解在软化水中，用反相色谱净化（Lichrop rePRP-18Merck），首先用乙腈：水之比为95∶5至1∶1的各种溶液洗提，随后用水-乙腈-乙醇（4∶6∶1）溶液洗提，将适当的组分（SiO2薄层色谱，异丙醇/水/乙酸之比为5∶1∶1缓慢展开的班点）合并，冷冻干燥，得到40毫克标题化合物，红外光谱：γ最大值（KBr）3400，1770，1620cm-1;核磁共振谱（200MHz，DO2）：δ1.31（3H，d，J＝6.3Hz，CH3CH），2.23（4H，m，
，2.95（3H，S，CH+ 3N），3.3～3.7（4H，m，
），4.00（1H，dd，J＝1.6和6.0Hz，H-6），4.27（1H，dq，J＝6.0和6.3Hz，CH3CH），4.51（2H，S，CH+ 2N），5.80（1H，d，J＝1.6Hz，H-5），7.53（4H，S，Ph）ppm，UV＝λ最大值（H2O）：250和330nm。
实施例2
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（吡
啶鎓甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸盐（化合物5）
将实施例1所述方法制得的（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[4-（羟甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（300毫克）溶解在干燥、不含乙醇的二氯甲烷（16毫升）中，在-40℃和氮气保护下用吡啶（1.4毫升）和三氟甲基磺酸酐（0.8毫升）处理。30分钟后，加入0.1MHCl水溶液（10毫升），分出有机层，再次用0.1NHCl洗涤、干燥、蒸除溶剂，将所得的残余物（410毫克）溶解于四氢呋喃（20毫升）中，在乙酸（1毫升）和三水合氟化四丁铵（1.6克）存在下。于室温下将其搅拌24小时，脱除溶剂并且通过硅胶色谱净化（依次用CH2Cl2、CH2Cl2-CH3CN、CH3CH-H2O）得到标题化合物的烯丙酯（250毫克）;红外光谱：γ最大值（溴化钾）：3400，1780，1705-1cm;UV：λ最大值（C2H5OH）256和336nm。
将上述化合物溶解于1∶1四氢呋喃-二氯甲烷混合物中，在乙酸（0.25毫升）、三苯基膦（25毫克）和四（三苯基膦）氧化钯（25毫克）存在下以及在氩气保护下进行搅拌。
每间隔10分钟加入更多的催化剂（4×25毫克），直至通过
薄层色谱（C6H6∶C2H5O
CH3∶HO-
CH3∶H2O之比为：9∶9∶15∶5）断定反应已完成为止。
在真空中蒸除溶剂后，将残留物溶解于水中，并通过反相色谱进行净化。
冷冻干燥最后洗提部分，即得标题化合物（100毫克）;红外光谱：γ最大值（KBr）3200，1770，1600-1cm;核磁共振谱（200MHz，D2O）;δ1.29（3H，d，J＝6.4Hz，CH3CH），3.94（1H，dd，J＝1.6和6.0Hz，H-6），4.24（1，H，dq，J＝6.0和6.4Hz，CH3CH），5.74（1H，d，J＝1.6Hz，H-5），5.80（2H，S，CH+ 2N，7.43（4H，m，ph），8.05（2H，dd，J＝6.5和7.7Hz，
），
8.55（1H，t，J＝7.7Hz，
），8.90（2H，d，J＝6.5Hz，
）
ppm;UV：λ最大值（H2O）：254和330nm。
实施例3
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-（吡啶鎓甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸盐（化合物14）
在室温下将由2-羟甲基苯甲酸钾（9.45克）、无水二甲基甲酰胺（100毫升）和氯丙酮（5毫升）所组成的混合物搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯和盐水，用水洗有机层后进行干燥并且蒸除溶剂，得到白色粉末状2-羟甲基苯甲酸丙酮基酯（10克）。将上述物料（1克）的二甲基甲酰胺（20毫升）溶液在叔丁基二苯基氯化甲硅烷基（2.32毫升）和咪唑（0.864克）存在下搅拌3小时，反应混合物在乙酸乙酯和HCl水溶液中进行分配;蒸除干燥有机相中的溶剂，残余物在正已烷中研制，产生白色固态2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基）苯甲酸丙酮基酯（0.94克）;红外光谱：γ最大值（CHCl3）1740sh，1725cm-1;核磁共振谱（60MHz，CDCl3）δ1.15（9H，S，
2.15（3H，S，CH3），4.70（2H，S，CH2CO），5.20（2H，S，C6H6CH2O），7.2～8.2（14H，m，芳基）ppm。将上述化合物（0.78克）溶解于乙腈（25毫升）中，加入10NNaOH溶液（26.3毫升）。所得的混合物在真空中浓缩至其体积的一半，随后加入乙酸乙酯。在搅拌下用稀HCl酸化，分出有机层，然后用盐水洗涤两次，干燥、蒸除溶剂。固体残余物在正已烷中研制，过滤后得到白色固态2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基）苯甲酸（0.54克），熔点130～132℃。
将该产品溶解于无水无乙醇的二氯甲烷（30毫升）中，在室温条件下以及在亚硫酰氯（0.5毫升）存在下搅拌6小时。在真空条件下蒸除反应混合物中的苯（两次），所得的2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基）苯甲酰氯立即用于下一步反应。
使由（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-1-]（α-三苯基亚膦基）烯丙氧羰基甲基]-2-氧代氮杂环丁基-4-硫醇银盐与无水二氯甲烷（25毫升）所组成的溶液在室温下与上述酰基氯（0.55克）和吡啶（0.08毫升）反应30分钟，加入硅藻土和活性炭后，再将混合物搅拌10分钟，
经硅藻土过滤，依次用4%HCl水溶液、盐水和NaHCl3水溶液洗涤，经过闪蒸色谱分离得到一种泡沫状（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-（4R）-[2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基）苯基]乙酰基硫-1-[（α-三苯基亚膦基）烯丙氧羰基甲基]氮杂环丁-2-酮（0.8克），红外光谱：γ最大值（CHCl3）1740，1660，1610cm-1。
将上述中间体溶解在无水二甲苯中，在催化量的氢醌（20毫克）存在下回流7小时，反应混合物冷却后经过SiO2柱，即得（5R，6S）-6-
[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-（叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基）苯基）青霉烯-3-羧酸烯丙酯（0.4克）;红外光谱：γ最大值（薄膜）1790，1710cm-1;核磁共振（60MHz，CDCl3：δ0.06
（6H，S，
（9H，S，
1.1（9H，S，
1.25（3H，d，
J＝6.5Hz，CH3CH），3.6（1H，dd，J＝1.5和4.5Hz，H-6），4.3（1H，m，CH3CH），4.5（2H，d，CH2CH＝CH2），4.7（2H，s，芳基甲氧基），4.9（2H，m，CH＝CH2），5.5（1H，d，J＝1.5Hz，H-6），5.7（1H，m，CH2-CH＝CH2），7.1-7.7（14H，m，芳基）ppm。
将乙酸（0.7毫升）和三水合氟化三丁铵（500毫克）加到上述物料（400毫克）的无水四氢呋喃（20毫升）溶液中，将该混合物搅拌5小时，真空蒸除溶剂，残余物借助闪蒸色谱（C2H5OOCCH3/环己烷混合物）法而被净化，得到白色泡沫状（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-（羟甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（250毫克）;红外光谱：γ最大值（薄膜）：3400，1790，1705-1m;核磁共振（60MHz，CDCl3：δ0.05（6H，S，
1.25（3H，d，
（1H，br，s，OH），3.8（1H，dd，J＝1.8和Hz，H-6），4.3（1H，m，CH3CH），4.52（2H，d，J＝5Hz，CH2CH＝CH2），4.65（2H，s，芳甲基），5.2（2H，m，CH2＝CH2），5.5-5.9（1H，m，CH2-CH-CH2），5.85（1H，d，J＝1.8Hz，H-5，7.2-7.8（4H，m，芳基）ppm。
在-60℃和在氮气保护下，将吡啶（0.1毫升）和三氟甲基磺酸酐（0.1毫升）加到上述中间体（100毫克）的无水CH2Cl2（2毫升）溶液中。在-40℃下将其搅拌15分钟后，用4%HCl和盐水使反应混合物终止反应。
分离有机层，用盐水洗涤两次，蒸除溶剂，留下的残余物用乙醚研制，得到一种白色结晶固态（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[2-吡啶鎓甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯氯化物盐;红外光谱：γ最大值（KBr）：1795，1705cm-1;核磁共振（200MHz，丙酮d，45℃）：
δ0.11（6H，s，
0.91（9H，s，
），
1.28（3H，d，J＝6.4Hz，CH3CH），4.07（1H，m，H-6），4.3-4.4（3H，m，OCH2CH＝CH2和CH3CH），5.10和5.18（各为1H，m，CH＝CH2），5.68（1H，m，CH2C，CH＝CH2），5.95（1H，d，J＝1.7Hz，H-5），5.68（1H，m，CH2CH＝CH2），5.95（1H，d，J＝1.7Hz，H-5），6.10（2H，s-
7.4-7.8（4H，m，C6H5）8.19（2H，dd，J＝5.7和7.8Hz）-N
8.72（1H，t，J＝7.8Hz，
和9.05（2H，d，J＝5.7Hz，）ppm。
随后在与实施例2相同的条件下，依次用氟化四丁基铵，乙酸/三苯膦/四（三苯基膦）钯处理该产物，可得到标题化合物（25毫克）;红外光谱：γ最大值（KBr）3400，1765，1590cm-1;UV最大值（H2O）330nm。
实施例4
按照上述实施例的操作方法，可以类似地制备下列化合物：
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（N-甲基哌啶鎓甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸盐（2）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（N，N，N-三甲铵甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸盐（3）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（N，N，N-三乙铵甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（4）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（6，7-二氢-5H-环戊二烯并-[b]-吡啶鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（6）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（4-氨基甲酰基吡啶鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（7）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（5-乙基-2-甲基吡啶鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（8）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（喹啉鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（9）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（喹宁环鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（10）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（1-甲基吗啉鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（11）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（1-甲基哌嗪鎓）甲基）苯基]｝-青霉烯-3-羧酸盐（12）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（1，4-二甲基哌嗪鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（13）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-（异喹宁环鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（15）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛2-[（3-氰甲基吡啶鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（16）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-（吡嗪鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（17）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-（N，N，N-三甲铵甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（18）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-（N，N，N-三乙铵甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（19）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-（N-甲基吡咯烷鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（20）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-N-甲基哌啶鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（21）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（吡啶鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（22）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（N-甲基吡咯烷鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（23）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（N，N，N-三甲铵甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（24）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[（E）-2-（吡啶鎓甲基）乙烯基]-青霉烯-3-羧酸盐（38）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[（Z）-2-（吡啶鎓甲基）乙烯基]-青霉烯-3-羧酸盐（39）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[（Z）-2-（N-甲基吡咯烷鎓甲基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（40）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[5-（N-甲基吡咯烷鎓甲基）噻吩-2-基]-青霉烯-3-羧酸盐（28）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（吡啶鎓乙酰基）苯基]-青霉烯-3-羧酸盐（44）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（吡啶鎓乙酰基）苯基]青霉烯-3-羧酸盐（45）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（2-氧-3-吡啶鎓丙基）苯基-青霉烯-3-羧酸盐（46）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4[（3-甲硫基吡啶鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（47）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛3-[（4-甲硫基吡啶鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（48）和（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛3-
[（4-甲氧基吡啶鎓）甲基]苯基｝-青霉烯-3-羧酸盐（49）。
实施例5
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[（N-甲基吡咯烷鎓）乙酰氧甲基]-青霉烯-3-羧酸盐（化合物41）依次用三苯基膦（790毫克）、叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙酸（420毫克）和偶氮二甲酸二乙酯（0.475毫升）处理（5R，6S）-6-[（1R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-（羟甲基）青霉烯-3-羧酸烯丙酯（480毫克）的无水二氯甲烷（15毫升）溶液。此时发生温和的放热反应并很快平息。脱除溶剂，残余物经硅胶色谱净化，得到（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[（叔丁基二苯基甲硅烷氧基）乙酰氧甲基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（700毫克）;红外光谱：γ最大值（CHCl3）1780，1740，1710cm-1。
将上述化合物溶解于三水合氟化四丁铵（630毫克）和乙酸（0.92毫升）的四氢呋喃溶液（30毫升）中。在室温下将其放置1小时后，脱除溶剂，残留物经硅胶色谱净化，得到黄色油状（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[（羟甲基）乙酰氧甲基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（250毫克）;红外光谱：γ最大值（CHCl3）：1785，1745，1705cm-1;
核磁共振谱（60MHz，CDCl3）：δ0.1（6H，S，
），
0.9（9H，s，
1.25（3H，d，J＝6Hz，CH，-CH），4.2（3H，m，COCH2O+CH3CH），4.75（2H，m，CO2CH2），5.2和5.4（2H，各个m，＝CH2），5.35）2H，ABg，J＝15Hz，2-CH2O），5.6（1H，d，J＝1.5Hz，H-5），5.8-6.2（1H，m，CH-CH2）ppm。
将上述中间体（200毫克）溶解于无水CH2Cl2（10毫升）中并且依次用N-甲基吡咯烷（0.22毫升）和三氟甲基磺酸酐（0.17毫升）处理经过冷却的该溶液（-70℃，氮气存在下）。10分钟后，反应混合物用CH2Cl2稀释，依次用4%HCl水溶液和水洗涤，干燥，蒸去溶剂。油状残余物在含有乙酸（0.5毫升）和三水合氟化四丁铵（470毫克）的四氢呋喃溶液（8毫升）中被搅拌20小时。然后脱除溶剂，残余物装入含二氯甲烷的SiO2柱中。依次用CH2Cl2、CH2Cl2-C2H5OH（1∶1），C2H5OH-CH3CN洗提除去一些杂质，再用35%CH3CN水溶液洗提收集所要的（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[（N-甲基吡咯烷鎓）乙酰氧甲基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯的盐。
将含产品的馏分合并，用NaCl饱和，再用CH3CN萃取。干燥有机萃取物并且脱除溶剂，将残留物溶解在含
用H2O-CH3CN洗提出标题化合物，冷冻干燥后得到白色粉末40毫克;红外光谱：γ最大值（KBr）：3400，1765，1610cm-1;UV＝λ最大值（HO）258和308nm;核磁共振谱（200MHz，D2O）＝δ1.29（3H，d，J＝6.4，Hz，CH3CH）2.24（4H，m，
），
3.27（3H，d，s，NCH），3.6-3.9（4H，m
3.93（1Hdd，J＝1.4和5.9Hz，H-6），4.24（1H，dq，J＝5.9和6.4Hz，CH3-CH），4.45（2H，s，CH+ 2N），5.22和5.63（2H，ABq，J＝14.0Hz，2-CH2），5.68（1H，d，J＝1.4Hz，H-5）ppm。
实施例6
按照上述实施例的操作方法，可制得：
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[2-（吡啶鎓乙酰氧基）乙基]青霉烯-3-羧酸盐（42）和（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛（2-[（N-甲基吡咯烷鎓）乙酰氧基]乙基｝青霉烯-3羧酸盐（43）。
实施例7
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（N-甲基吡咯烷鎓丙烷]青霉烯-3-羧酸盐（化合物31）
程序A
依次将N-甲基吡咯烷（0.47毫升）和三氟甲基磺酸酐（0.36毫升）在氮气保护下加到由（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-α-（3-羟丙基）青霉烯-3-羧酸烯丙酯（400毫克）与干燥无乙醇的二氯甲烷（15毫升）所组成、被冷至-30℃的溶液中。
撤除冰浴，反应混合物保持在室温，直至大部分起始物料消失为止（借助薄层色谱监测）。在搅拌条件下再加入一些二氯甲烷和0.1MHCl水溶液，用盐水洗涤分出的有机层并且进行干燥，蒸去溶剂后得到油状残余物，其中主要含有（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[3-（N-甲基吡咯烷鎓丙基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯的盐类（氯化物，三氟化物）。
将上述物料未经净化就加到由三水合氟化四丁铵（1.8克）与四氢呋喃（15毫升）和醋酸（1毫升）组成的溶液中，用薄层色谱监测去甲硅烷基化作用，反应完成后，真空蒸除溶剂，残余物通过闪蒸色谱净化（依次用CH2Cl2-CH3CH和CH3CN-CN-H2O进行）。
在氮气保护下在由三苯基膦（50毫克）、四（三苯基膦）钯（50毫克）、二氯甲烷-四氢呋喃（7毫升+7毫升）和醋酸（0.5毫升）所组成的混合物中将所得的标题化合物的烯丙酯（0.27克）搅拌30分钟。
滤除催化剂并且蒸除溶剂，让该溶液通过装有Lichroprep RP-18Merck的柱子，依次用水和10%CH3CN水溶液洗提，冷冻干燥相关馏分，得到标题化合物（70毫升）;红外光谱：γ最大值（KBr）：3400，1765，1610cm-1;UV＝λ最大值（H2O）304nm。
程序B
在氩气保护下，在无水丙酮中回流（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-（3-氯丙基）青霉烯-3-羧酸烯丙酯（270毫克）和碘化钠，直至通过薄层色谱断定反应已完成为止，真空蒸去大部分溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。
由干燥的有机层经过浓缩得到的残留物通过短路闪蒸色谱而被净化，得到220毫克浆液状（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-（3-碘代丙基）青霉烯-3-羧酸烯丙酯;红外光谱：γ最大值（薄膜）1790，1710和1580cm-1。
将N-甲基吡咯烷（0.1毫升）和高氯酸银（165毫克）加到上述物料的无水四氢呋喃（30毫升）溶液中，将该反应混合物在氮气保护下，在黑暗中以及在0℃下搅拌6小时，然后使其升至室温。蒸去溶剂，在5℃下在二氯甲烷和0.1NHCl之间分配残余物，收集有机层并且进行过滤和蒸去溶剂，得到（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[3-（N-甲基吡咯烷鎓）丙基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯的盐（主要是氯化物），该中间体按程序A所述的步骤经脱甲硅烷基化和脱烯丙基作用形成标题化合物。
实施例8
按照上述实施例的操作方法，可制得下列化合物：
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[1-（吡啶鎓甲基）环戊基]青霉烯-3-羧酸盐（25）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[1-（N-甲基吡咯烷鎓甲基-环戊基]青霉烯-3-羧酸盐（26）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[1-（N，N，N-三乙铵基甲基）环戊基]青霉烯-3-羧酸盐（27）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（N，N，N-三甲铵基甲基）环丁基]青霉烯-3-羧酸盐（36）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（吡啶鎓甲基）环戊基]青霉烯-3-羧酸盐（37）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（吡啶鎓丙基）青霉烯-3-羧酸盐（29）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（3-氰基甲基吡啶鎓）丙基）青霉烯-3-羧酸盐（30）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[3-（N，N，N-三甲基铵基）丙基]青霉烯-3-羧酸盐（32）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（3-氰基甲基吡啶鎓）丁基]青霉烯-3-羧酸盐（33）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（吡啶鎓丁基）青霉烯-3-羧酸盐（34）和（5R，
6S）-6-[（1R）-羟乙基）-2-[4-（N-甲基吡咯烷鎓）丁基]青霉烯-3-羧酸盐（35）。
实施例9
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基）-2-｛4-[（3，5-二甲基吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物53）
用3，5-二甲基吡啶代替吡啶，按实施例2的操作方法制备标题化合物（700毫克）;UV（H2O）λ最大值328，268nm;核磁共振谱（200MHz，D2O）δppm1.30（3H，d，J＝6.2Hz），2.47（6H，s），3.93（1H，d，J＝1.6和5.8Hz）4.25（1H，dq，J＝5.8和J＝6.2Hz），5.68（2H，s），5.73（1H，d），J＝1.6Hz，7.3-7.4（4H，m），8.19（1H，m），8.55（2H），m）。
实施例10
（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[4-（溴甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸盐
步骤A
在氮气保护下并且在黑暗中，将由（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-（4R）-三苯基甲硫基-1-（1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基甲基）氮杂环丁-2-酮（5克）、咪唑（0.75克）与甲醇（15毫升）所组成的溶液在搅拌下加到由硝酸银粉末（1.97克）与甲醇（20毫升）所组成的悬浮液中，15分钟后，加入二氯甲烷（250毫升）;用水（2×200毫升）洗涤有机层，对其进行干燥（Na2SO4），蒸去溶剂，得到4.7克棕色泡沫状（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-1-（1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基甲基）-2-氧-氮杂环丁基-4-硫醇银盐粗品。
步骤B
α-溴甲苯甲酸（1.08克）的无水苯（10毫升）溶液与亚硫酰氯（0.73毫升）和无水二甲基甲酰胺（5滴）一起被搅拌2小时。将反应混合物蒸干并且将其溶解于甲苯中，再蒸干。所得粗产品在正己烷（10毫升，活性炭）半结晶，得到白色小叶片状的纯α-溴甲苯甲酰氯（0.95）克）。
将该产品加到从步骤A制得的硫醇银（2.2克）的无水二氯甲烷溶液中。搅拌25分钟后，滤去AgCl沉淀，用盐水和NaHCO3水溶液洗涤有机溶液。
蒸去溶剂后所得的残余物用SiO2色谱净化，得到泡沫状产物（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-（4R）-[4-（溴甲基）苯基]硫-1-（1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基甲基）氮杂环丁-2-酮（2克）。红外光谱（CHCl3）γ最大值1750，1660，1605cm-1。
步骤C
将从步骤B所得的产品溶解于无水甲苯中，在氮气和催化量的氢醌存在下，在油浴（100℃）上将其加热12小时，通过硅胶色谱（环己烷-乙酸乙酯）得到白色叶片状标题化合物（1.3克），红外光谱（CHCl3）γ最大值1785，1705cm-1;核磁共振谱（90MHz，CDCl3）δppm0.5和0.12（各3H，s）0.82（9H，s）1.20（3，d，J＝6.5Hz），3.66（1H，dd，J＝1.5和4.5Hz），4.2（1H，m，）4.35（2H，s），4.45（2H，m）5.60（1H，d，J＝1.5Hz）5.5-5.9（1H，m，7.35（4H，m）。
实施例11
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（溴甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯
步骤A
将2NHCl水溶液（80.3毫升）加到（3S）-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-（4R）-三苯基甲硫基-1-（1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基甲基）氮杂环丁-2-酮（34.62克）的四氢呋喃（346毫升）溶液中，放置过夜后，真空蒸除大部分溶剂。所得的混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，有机层用NaHCO3水溶液洗两次，干燥，蒸去溶剂，以定量的收率得到泡沫状的（3S）-[（1R）-羟乙基]-（4R）-三苯甲硫基-1-（1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基甲基）氮杂环丁-2-酮粗产品。
步骤B
在20℃和氮气保护下，在黑暗中，用步骤A制得的物料与咪唑（2.7克）和甲醇（100毫升）所组成的溶液处理AgNO3（8.5克）的甲醇（333毫升）饱和溶液。5分钟后，在真空中蒸去大部分溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，有机层用水洗三次，干燥（MgSO4）浓缩至150毫升，在搅拌下用乙醚（300ml）处理。再搅拌10分钟后，收集定量收率（24.5g）的白粉状（3S）-[（1R）-羟乙基]-1-（1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基甲基）
-2-氧氮杂环丁基-4-硫醇银盐。红外光谱（CHCl3）：δ最大值1740，1615cm-1。
步骤C
用实施例10步骤B所述的α-溴甲苯甲酰氯（11.7克）处理上述步骤B所得的物料（24克），反应后经色谱处理，得到泡沫状产品（3S）-[（1R）-羟乙基]-（4R）-[4-（溴甲基）苯基]硫-1-（1-烯丙氧羰基-1-三苯基亚膦基甲基）-氮杂环丁-2-酮（20.6克），红外光谱（CHCl3）γ最大值1750，1660，1605cm-1。
步骤D
在90℃、氮气保护下以及在氢醌存在下，在甲苯溶液中将上述步骤C所得的物料加热10小时。通过硅胶色谱首先分离出一些5-[4-（溴甲基）苯基]1，3-噻唑-4-羧酸烯丙酯，然后从乙醚中分离出呈白色针状结晶的标题化合物（8.65克），熔点121-122℃。核磁共振谱（200MHz，CDCl31.36（3H，d，J＝6.3Hz），3.81（1H，dd，J＝1.5和6.6Hz），4.27（1H，dq，J＝6.3和6.6Hz），4.47（2H，s）4.57（2H，m），5.14（1H），d，J＝10.0Hz），5.15（1H，d，J＝17.0Hz），5.7-5.9（1H，m），5.71（1H，d，J＝1.5Hz），7.4-7.5（4H，m）。
实施例12
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（3-羟基吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物55）
将（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[4-（溴甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（110毫克）和3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）吡啶（125毫克）及二甲基甲酰胺（2毫升的混合物在室温下搅拌过夜，然后真空蒸去溶剂，加入乙醚，悬浮物在室温下搅拌1小时，收集浅黄色固体，得到100毫克（5R，6S）-6-[（1R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-｛4-[（3-羟基吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸烯丙酯的溴化物盐。核磁共振谱（90MHz，CDCl3）δppm0.12（6H，s），0.82（9H，s），1.20（3H，d，J＝6.0Hz），3.70（1H，dd，J＝1.6和5.0Hz），4.18（1H，dd，J＝5.0和6.0Hz），4.45（2H，m），5.02（1H，d，J＝10.0Hz），5.14（1H，d，J＝1.70Hz）5.61（1H，d，J＝1.65，5-5.7（1H，m），5.82（2H，s），7.50（4H，s），7.4-7.7（1H，m），7.8-8.0（1H，m），8.2-8.4（1H，m），8.68（1H，m），9.26（1H，brs）。
将该化合物溶解于无水四氢呋喃中，在乙酸（100毫升）和三水合氟化四丁铵（125毫克）存在下搅拌过夜。反应混合物在真空中蒸去溶剂，在硅胶上被部分地提纯，用乙腈/水混合物洗提，所得的溶液在真空中蒸去溶剂，产生黄色油状（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（3-羟基吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸烯丙酯溴化物盐（80毫克）。
然后将此产品溶解于四氢呋喃/二氯甲烷中，依次加入乙酸（0.8毫升）、三苯基膦（80毫克）和四（三苯膦）钯（30毫克）。反应按照前面实施例所述方式进行，得到20毫克标题化合物。红外光谱：γ最大值（KBr）3400，1770，1600cm-1。UV：λ最大值（H2O）326，250nm。
实施例13
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（4-乙基磺酸酯基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸（化合物55/a）
在室温下将由（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-[4-（溴甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯（100毫克）和4-吡啶乙基磺酸钠（145克）的无水二甲基甲酰胺溶液所组成的混合物搅拌48小时，然后，该混合物在真空中蒸去溶剂，残余物经反相色谱净化和冷冻干燥后得到40毫克（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（4-乙基磺酸酯基-1-吡啶鎓甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸烯丙酯。红外光谱（KBr）：3400，1790，1710cm-1。UV（H2O/10%CH3CN）：336nm。核磁共振谱（200MHz，D2O）δppm1.30（3H，d，J＝6.4Hz），3.34（4H，m），4.05（1H）dd，J＝1.5和5.6Hz），4.26（1H，dq，J＝5.6和6.4Hz），5.04（1H，d，J＝16.2Hz），5.6-5.8（1H，m），5.78（2H，s），5.80（1H，d，J＝1.5Hz），7.46-7.54（4H，ABq，J＝8.4Hz），7.98（2H，d，J＝6.7Hz），8.77（2H，d，J＝6.7Hz）。
该产品按实施例2所述的条件，用乙酸/（C6H5）3P/[（C6H5）3P4]Pb处理，得到标题化
合物样品（20毫克）。红外光谱（KBr）3400，1775，1700cm-1。UV（H2O）：330，252nm。核磁共振谱（200MHz，D2O，t＝45℃）δppm1.56（3H，d，J＝6.5Hz）3.60（4H，m），4.27（1H，dd，J＝1.5和5.8Hz），4.51（1H，dq，J＝5.8和6.5Hz），6.02（2H，s），6.05（1H，d，J＝1.5Hz），7.69-7.79（4H，ABq，J＝8.3Hz），8.24（2H，d，J＝6.8Hz），9.00（2H，d，J＝6.8Hz）。
实施例14
按照实施例13所述的实验程序，用3-羟甲基吡啶、2-（2-羟乙基）吡啶、8-羟基喹啉、8-羟基异喹啉、3-酰氨基吡啶、异尼古丁异羟肟酸、3-吡啶酸基醛、3-吡啶乙醛肟、4-乙酰基吡啶肟、3-氨基吡啶、吡嗪、1-甲基-1，2，3-三唑，1-甲基吡唑、噻吩并[2，3-c]吡啶，噻吩并[2，3-C]吡啶，呋喃并[3，2-c]吡啶，噻吩并[3，2-c]吡啶，噻吩并[2，3-b]吡啶，呋喃并[2，3-b]吡啶，噻吩并[3，4-c]吡啶和噻唑并[4，5-c]吡啶代替4-吡啶乙磺酸钠，分别制得以下化合物：
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（3-羟甲基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物56）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（2-羟乙基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物57）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（8-羟基-1-喹啉鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物58）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（8-羟基-2-异喹啉鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物59）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（3-甲酰氨基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物60）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（4-羟氨基羰基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物61）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（3-甲酰基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物62）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（3-羟基亚氨基甲基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物63）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-｛（4-[（1-羟基亚氨基乙基）-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物64）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（3-氨基-1-吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物65）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（1-吡嗪鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物66）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（1-甲基-1-三唑鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物67）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（2-甲基-1-吡唑鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物68）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（噻吩并（2，3-c]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物69）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（呋喃并（2，3-c]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物70）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（呋喃并（3，2-c]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物71）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（噻吩并（3，2-c]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物72）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（噻吩并（2，3-b]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物73）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（呋喃并（2，3-b]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物74）;
（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（噻吩并（3，4-c]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物75）和（5R，6S）-6-[（1R）-羟乙基]-2-｛4-[（噻唑并（4，5-c]吡啶鎓）甲基]苯基｝青霉烯-3-羧酸盐（化合物76）。
表Ⅰ
在玻璃试管中对格兰氏阳性及格兰氏阴性细菌的抗菌活性（r/ml）（用琼脂稀释法测定）
细菌 化合物5′ FCE214202Cefotaxime
金黄色葡萄球菌 0.011 0.046 0.77
金黄色葡萄球菌209P 0.005 0.046 1.56
表皮葡萄球菌 0.19 0.76 6.25
链球菌（4株） 0.06 0.1 10
酿浓链球菌ATCC12384 0.001 0.022 1.25
产气克雷伯氏1522E 0.38 1.55 0.095
产气克雷伯氏1082E 0.38 0.76 6.25
大肠杆菌026∶B6 0.19 0.76 0.38
大肠杆菌026∶B6 CefR（IV） 0.38 3.12 1.25
摩氏变形菌ATCC25830 0.38 1.52 0.037
雷氏变形菌ATCC9250 0.38 1.52 0.018
弗氏柠檬酸细菌ATCC8090 0.19 1.52 -
粘质赛氏杆菌ATCC2902 0.76 3.12 -
铜绿假单胞菌2598 25 100 25
Claims (2)
1、制备通式(Ⅰ)所示、具备(5R，6S)构型的化合物或其药用盐的方法，
式中A代表Z、Z-O-CO-，其中Z代表亚苯基或C1-C4亚烷基；
R1代表未被取代或者被羧基取代的C1-C4烷基，R2，R3与氮原子联在一起代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基或者R2，R3，R1与氮原子连在一起代表未被取代或者被取代的吡啶鎓基，其中取代基为1个或2个C1-C4烷基、氨基甲酰基、羟基、氨基、羧甲基、羟甲基磺酸酯基或乙基磺酸酯基，本方法包括使通式(Ⅱ)所示的化合物与通式(Ⅲ)所示的青霉烯中间体反应，
式中A如上述规定，R1、R2和R3如上所限定，PG为羟基保护基，Z′为羧基保护基，L是对通式(Ⅱ)所示胺的亲核取代敏感的离去基团，随后借助于酸性条件、氟离子去除羟基保护基以及通过还原或烯丙基转移去除羟基保护基的途径使所形成的化合物去除保护基，必要的话将所得的化合物转变成盐。
2、一种制备（5R，6S）-6-[（1R）羟乙基]-2-[4-（3-羧甲基-1-吡啶鎓甲基）苯基]青霉烯-3-羧酸盐的方法，其中包括使3-羧甲基吡啶与下列式Ⅳ所示的青霉烯中间体反应，随后通过烯丙基转移并且借助酸性条件和氟离子使所形成的化合物去除保护基，
式中L如权利要求1所限定。
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