CN102153549B - γ咔啉化合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种γ咔啉化合物、制备方法和用途，具体地说是一类以γ咔啉为骨架的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法和用途。本发明的抑制剂是具有如下结构式的化合物：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种γ咔啉化合物、制备方法和用途，用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以用于制备非细胞毒类抗肿瘤的药物。
背景技术
在真核生物体内，DNA与组蛋白包裹在一起形成染色质，进一步浓缩形成染色体。组蛋白末端特定赖氨酸残基的可逆乙酰化在调控基因表达中具有重要作用。这种可逆调节是由两种作用功能相反的酶：组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)所控制的。乙酰化特定赖氨酸残基的ε氨基酸后，去除了其正电荷，因此减少了带负电的DNA和组蛋白之间的亲合力。这加速了各种转录因子与DNA的靠近，激活肿瘤抑制基因。因此，多数情况下组蛋白乙酰化加强转运而组蛋白去乙酰化抑制转运。
根据与酵母的同源性关系，可将人源组蛋白去乙酰化酶可以分为四类：I和II类为Zn2+依赖型，III类为NAD依赖型，而第IV类(只包括HDAC11)既具有HDAC I也具有HDAC II的性质。抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，使乙酰化的组蛋白水平升高，可以诱发一系列特定细胞的反应，例如细胞凋亡、分化和增值抑制等，表明组蛋白去乙酰化酶是潜在的癌症治疗靶标。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经被用来研究它们的治疗肿瘤效果。现如今，包括短链脂肪酸，环四肽和羟肟酸在内的各系列抑制剂已经进入临床前或临床研究。SAHA和FK228(Drugs of Today，2009，45，787)先后在2006年和2009年获得美国FDA批准治疗表皮T淋巴细胞肿瘤，证实抑制组蛋白去乙酰化酶是治疗癌症的有效策略。除了癌症治疗以外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可用于治疗炎症，神经退行性疾病(Current Pharmaceutical Design，2009，15，3940)，心血管疾病(Pharmacol.Res.2010，62，3)等。
HDLP(Nature，1999，401，188)和HDAC 8晶体结构揭示，Zn2+位于又窄又深的活性口袋底部，与羟肟酸的羰基和羟基发生螯合作用。已经发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂药效团特征包含以下部分：金属螯合区，链接区和表面识别区。该晶体结构的发现和药效团特征的阐明为设计新的HDAC抑制剂及研究抑制剂的作用机制提供了基础。
尽管目前已经有较多的HDAC抑制剂被合成并申请了专利(Expert Opinionon Therapeutic Patents，2009，19，1727)，但从目前临床的结果来看，其抗肿瘤疗效还有待提高，药效更好，副作用更小，药代动力学特性更好的化合物仍有待发现，临床上也需要更多可供选择的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明由此而来。
许多药物结构中含有咔啉母环(CN 101175754A，Biorg.Med.Chem.2008，16，4908)，但咔啉类化合物用于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究报道相对较少。2010年Butler，K.V等报道了将咔啉环用于表面识别区的结构基团进行组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计(J.Am.Chem.Soc.2010，132，10842)，这类抑制剂对HDAC 6酶的半数抑制活性达到15nM，对HDAC 6的选择性与HDAC 1相比可以达到1000倍。在本专利中我们将咔啉环作为链接区进行组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计合成，设计了一系列结构新颖的化合物，并测试了其对肿瘤细胞的体外抑制活性和对组蛋白去乙酰化酶的酶抑制活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种γ咔啉化合物，进一步说是一种γ咔啉骨架的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
本发明的目的还提供一种合成上述化合物的中间体。
本发明的目的还提供一种上述的γ咔啉化合物的制备方法。
本发明的另外一个目的是提供一种上述γ咔啉化合物的用途，用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，由于具有较高的肿瘤抑制率，可望制备成为非细胞毒类抗肿瘤的药物。
本发明的γ咔啉化合物具有如下的结构式：
其中：
R1为C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C6～10芳基取代的C1～4烷基、C6～10杂芳基取代的C1～4烷基、-C(O)-C6～10芳基、-C(O)-C1～2亚烷基-C6～10芳基、-S(O)2-C1～6烷基、-S(O)2-C6～10芳基；其中所述的C6～10芳基和C6～10杂芳基可被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括：氢、羧基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、羟基、硝基或氰基；C6～10杂芳基是指含有1～2个N、S或O杂原子的C6～10的芳基；
L1表示C1～C4的亚烷基；
R2，R3为C1-C6的烷基、C1-C6的含有N、S、O原子的杂烷基，彼此可以相同或不相同，或彼此成环成键。
本发明提供一种合成如前γ咔啉化合物的关键中间体，结构式如下述：
其中R1，R2，R3，L1的定义如同权利要求1所述，R4表示C1～C5的烷基。
本发明的化合物通过以下方法实现，典型的反应式1如下：
本发明所制备化合物的最初原料8位溴取代的四氢γ咔啉I-1是由对溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐在乙醇的饱和氯化氢溶液中在90℃回流条件下发生Fischer反应制备得到(J.Heterocyclic Chem，2006，43，571)。对I-1在碳酸氢钠(NaHCO3)作碱，甲醇做溶剂的条件下对N原子进行Boc酸酐保护后得到I-2。化合物I-2再与丙烯酸甲酯发生Heck反应得化合物I-3a，此步骤用到的溶剂为二甲基甲酰胺，缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺，催化剂为醋酸钯、三苯基膦，反应需在氮气保护下，110℃条件下进行。在氢氧化钠作碱，四丁基溴化铵做相转移催化剂条件下在吲哚环上引入溴取代的烷氢得化合物I-4a，在酸性条件下脱除Boc保护基后得到化合物I-5a。在乙腈做溶剂，碳酸钾做碱的条件下，在N原子上引入取代的苄基，酰基，磺酰基及烷基等得化合物I-6a～m，I-6a～m也可以由I-5a与取代的醛在还原剂存在下发生还原胺化反应得到，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠。I-6a～m再在碳酸钾做碱的条件下与各种伯胺或仲胺R2R3NH在90℃回流条件下发生亲核取代反应引入各种取代胺基制备得到酯类关键中间体I-7a～x。酯类中间体在氢氧化钾作碱，甲醇做溶剂条件下70℃加热回流发生水解反应得到相应的酸，酸萃取时需要采用的溶剂首选为乙酸乙酯。在0℃氮气保护，三乙胺作碱，四氢呋喃做溶剂条件下，酸与氯甲酸乙酯反应得到混酐后再与四氢吡喃保护的羟胺室温反应得到化合物I-9a～x，化合物I-9a～x也可以由酸和四氢吡喃保护的羟胺在缩合剂存在的条件下缩合得到；在酸性条件下(氯化氢/乙酸乙酯溶液)脱除四氢吡喃保护基得到目标化合物I-10a～x。
本发明的制备方法进一步描述如下：
1)对溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐在乙醇的饱和氯化氢溶液中在80～100℃条件下发生Fischer反应3～5小时得到8位溴取代的四氢γ咔啉I-1；所述的对溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为1∶0.8～1.2；
2)在水或有机溶剂中，碱存在下，在20～90℃下对化合物I-1的N原子进行保护反应0.5～4小时得到化合物I-2；保护基试剂首选为Boc酸酐；化合物I-1、碱和Boc酸酐的摩尔比为1∶1～2.2∶0.9～1.2；所述的Boc表示叔丁氧羰基；
3)在有机溶剂、缚酸剂和钯催化剂存在下，化合物I-2与CH2CHCOOR4在90～120℃发生Heck偶联反应8～10小时，获得化合物I-3；钯催化剂为四三苯基膦钯、醋酸钯和三苯基膦的混合物、或氯化钯和三苯基膦的混合物，所述的化合物I-2、CH2CHCOOR4、缚酸剂和醋酸钯、三苯基膦的摩尔比为1∶2～10∶1～3∶0.05～0.15∶0.15～0.45；I-2、CH2CHCOOR4、缚酸剂和四三苯基膦钯的摩尔比为1∶2～10∶1～3∶0.05～0.15；R3的定义如同权利2所示；
4)在碱和相转移催化剂存在下，化合物I-3和过量的XL1X在40～60℃反应12～36h得化合物I-4，碱为氢氧化钠，氢氧化钾的水溶液，浓度为2～12M；所述的化合物I-3、XL1X、碱和相转移催化剂的摩尔比为1∶2～10∶2～10∶0.1～1；所述的相转移催化剂为季铵盐和季磷盐；
5)在20～60℃，化合物I-4溶解在有机溶剂中，在酸性试剂存在下脱除Boc保护基反应0.5～4小时得到化合物I-5，酸性试剂包括三氟乙酸，盐酸，氯化亚砜或对甲苯磺酸；化合物I-4和酸性试剂的摩尔比为1∶2～10；
6)在0～40℃，有机溶剂和碱存在下，化合物I-5与R1X反应2～24h得化合物I-6；X为卤素，R1，L1的定义如同权利要求1所述；I-5、R1L1X的摩尔比1∶1～2；
或者化合物I-5与R1CHO在有机溶剂中和还原剂发生还原胺化反应6～36小时得化合物I-6；化合物I-5、R1CHO和还原剂的摩尔比为1∶1～1.5∶1～3；所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠；
7)在40～100℃，在碱和有机溶剂存在下，化合物I-6与R2R3NH反应4～24h得到酯类中间体I-7；R2，R3的定义如同权利要求1所述；所述的化合物I-6、R2R3NH和碱的摩尔比为1∶1～5∶1～4；
8)在20℃～100℃，酯类中间体I-7在碱性条件下发生水解反应2～8h得到相应的酸I-8；所述的酯类中间体I-7和碱的摩尔比为1∶1～5；
9)在0℃惰性气体保护下，在有机溶剂和缚酸剂存在下，I-8与氯甲酸乙酯反应0.2～0.5h得到混酐；再加入四氢吡喃保护的羟胺室温反应2～6h得到化合物I-9；I-8、缚酸剂、氯甲酸乙酯、四氢吡喃摩尔比为1∶1～3∶1～3∶1～5；
或者在温度20～40℃的有机溶剂中，化合物I-8与四氢吡喃保护的羟胺在缩合剂的存在下反应12～36h缩合得到化合物I-9，所述的缩合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三氮唑；I-8、四氢吡喃保护的羟胺、缩合剂的摩尔比为1∶1～4∶1～4；
10)在0～60℃，有机溶剂和酸存在下，化合物I-9反应0.5～2小时脱除四氢吡喃保护基得到目标化合物I-10；酸性试剂为盐酸、醋酸、硼酸或三氟化硼乙醚；I-9、酸的摩尔比1∶1～10；
化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-8和I-9的结构式分别如下：
其中X为卤素；R1，R2，R3，R4和L1如前所述；化合物I-7结构式同前γ咔啉化合物的关键中间体所示，化合物I-10结构式如γ咔啉化合物所示。
本发明的典型化合物如表1所示。
表1化合物I-10a～x一览表
本发明的γ咔啉化合物是一种γ咔啉骨架的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，考察了咔啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂I-10a～x在制备抗肿瘤药物中的应用。初步体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞株，包括人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人肺癌细胞株(A549)，人结肠癌细胞株(HCT116)、人宫颈癌细胞株(HeLa)以及人白血病细胞株(K562)均有不同程度的抑制增值作用(表2所示)，咔啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用48小时后分别测定IC50值，多数化合物对5种肿瘤细胞的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA(通用名：vorinostat)或与之相当。其中化合物I-10b，I-10e，I-10g，I-10h，I-10l对于各种肿瘤细胞的IC50值明显优于SAHA，以化合物I-10h为例，其对HCT116细胞的抑制活性为SAHA的30倍达到0.152μM，对于其它肿瘤细胞的活性达到SAHA的2～10倍左右。还测试了I-10a～t中的部分化合物对HDACs及HDAC 1亚型的酶抑制活性。结果表明(表3所示)，该系列化合物对于HDACs和HDAC 1的酶抑制活性与SAHA相当或者略低于SAHA。以化合物I-10h为例，其对HDACs的半数抑制浓度达到0.063μM，对于HDAC 1的半数抑制浓度达到0.021μM。对化合物I-10l的进一步的药理学实验表明，该系列化合物可以诱导神经母细胞瘤SHSY5Y的凋亡，将细胞周期阻滞于G1期，小鼠的移植瘤细胞动物模型也证明该系列化合物可具有较高的肿瘤抑制率。本发明的γ咔啉化合物有望制备成为非细胞毒类与细胞分化和增殖相关的疾病药物。
本发明针对的是指实体瘤或者非实体瘤，包括肿瘤转移等相关疾病，包括恶性黑色素瘤，恶性淋巴瘤，消化器官的肿瘤(胃癌，肠癌，肝癌，胆囊癌，胆道癌，胰腺癌)，肺癌，乳癌，睾丸癌，卵巢癌，子宫癌，前列腺癌，上颚癌，舌癌，口腔癌，咽喉癌，甲状腺癌，脑部肿瘤，各类肉瘤，骨肉瘤，白血病，神经系统肿瘤，膀胱肿瘤，皮肤癌，皮肤附属器官癌，皮肤转移癌及医学上所属的各类肿瘤及其转移。
附图说明
图1Hoechst染色研究不同浓度I-10l对SHSY5Y形态的影响。
图2不同浓度I-10l作用48h对SHSY5Y的细胞周期的影响。
图31μM I-10l作用不同时间对SHSY5Y的细胞周期的影响。
图4不同浓度I-10l作用48h对SHSY5Y凋亡诱导的影响。
图51μM I-10l作用不同时间对SHSY5Y凋亡诱导影响。
符号说明
图2，图3中的G0-G1，S，G2-S分别表示细胞分裂周期中的有丝分裂间期1，DNA合成期和有丝分裂间期2。*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。所有实验均进行三次及三次以上。
图4，图5中的PapE，PapL，total分别表示早期凋亡率，晚期凋亡率和总凋亡率。*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，所有实验均进行三次及三次以上。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明的内容。
实施例1化合物I-10a～v的制备
步骤1
8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚盐酸盐(I-1)的制备
将对溴苯肼盐酸盐22.35g(0.1mol)和4-哌啶酮盐酸盐15.36g(0.1mol)溶于400mL乙醇的饱和氯化氢溶液中，回流反应3h后有白色固体析出。冷却至室温，将析出的白色固体过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥箱干燥后得到22.2g白色固体产物I-1，收率77％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)：11.51(s，1H)，9.74(s，2H)，7.69(s，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.42(t，J＝5.3Hz，2H)，3.04(t，J＝5.3Hz，2H).
13C NMR(100MHz，DMSO)δ135.01，132.93，127.21，124.08，120.52，113.52，111.90，102.02，41.04，40.10，20.54.
步骤2
8-溴-3，4-二氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯(I-2)的制备
室温下将28.8g(0.1mol)化合物I-1溶于350mL的甲醇溶液中，加入20.2g(0.24mol)碳酸氢钠后再分批加入26.2g(0.12mol)二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，60℃下反应1h。反应完毕，将甲醇减压旋干后用二氯甲烷萃取，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶短柱得到淡黄色化合物I-229.9g，收率85％，M.p.170-171℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.95(brs，1H)，7.57(s，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.86-3.76(m，2H)，2.82(t，J＝4.6Hz，2H)，1.51(s，9H).
13C NMR(100MHz，DMSO)δ154.71，134.99，127.39，123.43，120.05，113.28，111.55，79.42，28.57.
步骤3
(E)-8-(1-丙烯酸甲酯基)-3，4-二氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯(I-3a)的制备
氮气保护下，向溶有14.05g(0.04mol)化合物I-2，0.896g(4mmol)醋酸钯，3.15g(12mmol)三苯基膦的250mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入14.4mL(0.08mol)二异丙基乙基胺，36mL(0.4mol)丙烯酸甲酯。将反应液在110℃下反应8h，反应完毕后减压蒸除多余的溶剂，柱层析得到黄色固体化合物I-3a12.0g，收率84％，M.p.207-208℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.13(s，1H)，7.83(d，J＝15.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.37(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.86-3.77(m，5H)，2.88-2.77(m，2H)，1.51(s，9H).
13C NMR(100MHz，DMSO)δ167.62，154.73，147.19，137.73，125.92，125.27，121.33，119.59，114.08，111.87，79.42，51.59，28.56.
步骤4
(E)-5-(2-溴乙基)-8-(1-丙烯酸甲酯基)-3，4-二氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯I-4a(n＝1)的制备
将3.2g(9mmol)化合物I-3溶于30mL二氯甲烷中，加入14mL 9M的氢氧化钠水溶液，14mL 1，2-二溴乙烷和150mg四丁基溴化铵。将反应液60℃回流反应36h后冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后柱层析得到2.32g淡黄色固体化合物I-4(n＝1)，收率56％，M.p.142-144℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.83(d，J＝15.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.43(t，J＝7.1Hz，2H)，3.89-3.83(m，2H)，3.81(s，3H)，3.57(t，J＝7.1Hz，2H)，2.88-2.81(m，2H)，1.51(s，9H).
(E)-5-(3-溴丙基)-8-(1-丙烯酸甲酯基)-3，4-二氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸叔丁酯I-4a(n＝2)的制备
参考化合物I-4a(n＝1)的制备方法，将原料1，2-二溴乙烷替换为1，3-二溴丙烷，黄色油状化合物I-4a(n＝2)，收率62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.85(d，J＝15.9Hz，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.24(t，J＝6.7Hz，2H)，3.87(t，J＝4.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.37(t，J＝6.7Hz，2H)，2.86(t，J＝4.8Hz，2H)，2.35-2.29(m，2H)，1.54(s，9H).
步骤5
(E)-5-(2-溴乙基)-8-(1-丙烯酸甲酯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚盐酸盐I-5a(n＝1)的制备
将2.32g(5mmol)化合物I-4a(n＝1)溶于20mL二氯甲烷中，加入10mL6M的氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌反应0.5h，有大量的褐色固体析出。将析出的固体过滤，滤饼用石油醚洗涤后干燥得到1.95g褐色固体I-5a(n＝1)，收率98％。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.17，146.27，136.98，134.15，126.23，125.99，121.35，119.15，114.70，109.28，108.63，51.56，44.44，42.66，41.51，29.48，22.39.
(E)-5-(3-溴丙基)-8-(1-丙烯酸甲酯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚盐酸盐I-5a(n＝2)的制备
参考化合物I-5a(n＝1)的制备方法，将原料I-4a(n＝1)替换为I-4a(n＝2)，得到黄白色固体I-5a(n＝2)，收率98％。
步骤6
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6l)的制备
将800mg(2mmol)化合物I-5a(n＝1)和829mg(6mmol)碳酸钾溶于20mL乙腈溶液中，缓慢滴加0.25mL(2.1mmol)溴苄。室温反应2h后，将反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将浓缩液柱层析得到707mg淡黄色泡沫状固体产物I-6l，收率78％，M.p.117-118℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.23(m，7H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，4.40(t，J＝7.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.79(s，3H)，3.71(s，2H)，3.54(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(t，J＝5.5Hz，2H)，2.87(t，J＝5.5Hz，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.02，146.58，138.34，137.39，134.72，129.17，128.45，127.32，126.39，126.10，121.11，119.18，114.51，109.80，109.15，62.33，51.52，50.00，49.50，44.68，29.13，22.92.
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-邻氰基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6a)的制备
参考化合物I-6l的制备方法，将原料溴苄用邻氰基溴苄代替，淡黄色油状物I-6a，收率76％。
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-对硝基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6b)的制备
参考化合物I-6l的制备方法，将原料溴苄用对硝基溴苄代替，淡黄色油状物I-6b，收率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，6.40(d，J＝15.9Hz，1H)，4.43(t，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，3.59(t，J＝7.1Hz，2H)，3.00-2.88(m，4H).
(e)-3-(5-(2-溴乙基)-2-对溴苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6c)的制备
氮气保护下，将100mg(0.25mmol)化合物I-5(n＝1)，69mg(0.375mmol)对溴苯甲醛和106mg(0.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠加入到10mL的反应管中，再加入5mL二氯甲烷，室温反应24h。反应完毕后将反应液加水用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后柱层析得到86mg淡黄色油状物I-6c，收率65％。
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-α甲基萘-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6d)的制备
参考化合物I-6l的制备方法，将原料溴苄用α溴甲基萘代替，白色固体I-6d，收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.35-8.33(m，1H)，7.87-7.77(m，3H)，7.54-7.43(m，5H)，7.37(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.37(t，J＝7.3Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)，3.52(t，J＝7.3Hz，2H)，2.99(t，J＝5.5Hz，2H)，2.81(t，J＝5.2Hz，2H).
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-β甲基萘-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6e)的制备
参考化合物I-6l的制备方法，将原料溴苄用β溴甲基萘代替，淡黄色油状物I-6e，收率82％。
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-对甲氧基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6f)的制备
参考化合物I-6l的制备方法，将原料溴苄用对甲氧基溴苄代替，黄色油状物I-6f，收率49％。
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6g)的制备
室温条件下，将300mg(0.75mmol)I-5(n＝1)溶于25mL二氯甲烷中，加入0.31mL(2.25mmol)三乙胺，再分批加入286mg(1.5mmol)对甲苯磺酰氯。反应1h后，将反应液加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析，收到固体产品I-6g 289mg，收率75％。
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-正丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6h)的制备
参考化合物I-6l的制备方法，将原料溴苄用碘丙烷代替，淡黄色油状物I-6h，收率32％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.82(d，J＝15.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，4.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.70(s，2H)，3.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95-2.83(m，4H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.70-1.66(m，4H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6i)的制备
参考化合物I-6g的制备方法，将对甲苯磺酰氯替换为甲磺酰氯，黄色油状物I-6i，收率98％。
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-苯甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6j)的制备
参考化合物I-6g的制备方法，将对甲苯磺酰氯替换为苯甲酰氯，淡黄色固体I-6j，收率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.64(m，1H)，7.48-7.34(m，7H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49-6.23(m，1H)，4.92(s，1H)，4.63(s，1H)，4.40(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(s，1H)，3.80-3.70(m，4H)，3.55(t，J＝7.0Hz，3H)，2.99-2.83(m，2H).
(E)-3-(5-(2-溴乙基)-2-苯乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6k)的制备
参考化合物I-6g的制备方法，将对甲苯磺酰氯替换为苯乙酰氯，淡黄色固体I-6k，收率61％，M.p.153-154℃。
(E)-3-(5-(3-溴丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-6m)的制备
参考化合物I-6l的制备方法，将原料I-5(n＝1)替换为I-5(n＝2)，棕黄色油状物I-6m，收率62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.35(t，J＝7.3Hz，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.18(t，J＝6.7Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)，3.71(s，2H)，3.35(t，J＝6.7Hz，2H)，2.91(t，J＝5.0Hz，2H)，2.85(t，J＝5.0Hz，2H)，2.32-2.25(m，2H).
步骤7
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7l)的制备
将707mg(1.56mmol)化合物I-6l，647mg(4.68mmol)碳酸钾，310mg(1.87mmol)碘化钾加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入20mL乙腈和3mL(31.2mmol)哌啶，回流反应6h。反应完毕后将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后柱层析得到604m g淡黄色泡沫固体I-7l，收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44-7.39(m，J＝7.4Hz，2H)，7.37-7.31(m，3H)，7.30-7.21(m，J＝19.3，7.7Hz，2H)，6.37(d，J＝15.9Hz，1H)，4.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，2H)，2.89(t，J＝5.2Hz，2H)，2.85-2.79(t，J＝5.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48-2.38(m，4H)，1.64-1.53(m，4H)，1.47-1.37(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.07，146.96，138.63，137.65，135.14，129.12，128.40，127.22，126.16，125.48，120.59，119.17，113.94，109.34，109.02，62.42，58.51，55.08，51.42，50.16，49.72，41.24，26.02，24.26，22.97.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-邻氰基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7a)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6a，黄色油状液体I-7a，收率64％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.14(t，J＝7.5Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，2H)，3.01(t，J＝5.4Hz，1H)，2.89(t，J＝5.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.49-2.38(m，4H)，1.62-1.56(m，4H)，1.49-1.41(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.01，146.83，142.81，137.58，135.03，132.91，132.72，129.93，127.69，125.99，125.50，120.66，119.01，117.83，113.98，112.91，109.39，108.56，59.87，58.45，55.06，51.41，50.50，49.44，41.28，25.98，24.21，22.89.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对硝基基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7b)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6b，黄色油状物I-7b，收率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(d，J＝15.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，4.16(t，J＝7.4Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，2H)，2.98-2.86(m，4H)，2.64-2.58(m，2H)，2.51-2.42(m，4H)，1.65-1.57(m，4H)，1.50-1.41(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.02，147.22，146.78，146.75，137.60，134.94，129.41，125.97，125.60，123.62，120.75，118.98，114.09，109.42，108.53，61.42，58.50，55.11，51.44，50.38，49.77，41.35，26.00，24.21，22.92.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对溴苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7c)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6c，白色固体I-7c，收率65％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.13(t，J＝7.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，2H)，3.70(s，2H)，2.91-2.87(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，2.49-2.38(m，4H)，1.61-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.99，146.86，137.77，137.60，135.04，131.45，130.69，126.07，125.50，120.94，120.64，119.08，113.99，109.37，108.80，61.57，58.43，55.04，51.41，50.14，49.64，41.22，25.97，24.21，22.93.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-α甲基萘-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7d)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6d，黄色油状物I-7d，收率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47-8.34(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60-7.46(m，5H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.14(t，J＝7.5Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.82(s，3H)，3.01(t，J＝5.5Hz，2H)，2.85(d，J＝5.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H)，2.49-2.41(m，4H)，1.66-1.53(m，4H)，1.51-1.40(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.16，147.00，137.61，135.35，134.45，133.97，132.65，128.48，128.14，127.42，126.18，125.94，125.70，125.53，125.26，124.84，120.61，119.18，113.98，109.36，109.09，60.45，58.49，55.11，51.48，50.18，50.00，41.28，26.03，24.26，22.97.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-β甲基萘-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7e)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6e，黄色油状物I-7e，收率53％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.79(m，5H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝4.9Hz，1H)，6.40(d，J＝15.9Hz，2H)，4.16(d，J＝7.4Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，2H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，2.89(t，J＝5.2Hz，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.51-2.43(m，4H)，1.68-1.57(m，4H)，1.52-1.41(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对甲氧基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7f)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6f，黄色油状物I-7f，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.32(m，3H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.13(t，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.74(s，2H)，3.69(s，2H)，2.90(t，J＝5.2Hz，2H)，2.84(t，J＝5.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45(m，4H)，1.61-1.57(m，4H)，1.45(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7g)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6g，淡黄色固体I-7g，收率68％，M.p.90-92C。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(s，1H)，7.76-7.70(m，3H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44-7.39(m，J＝8.4Hz，3H)，6.56(d，J＝15.9Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.47(t，J＝5.3Hz，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.42-2.36(m，5H)，2.35-2.28(m，4H)，1.46-1.39(m，4H)，1.38-1.32(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.82，146.45，143.54，137.43，133.98，133.88，129.69，127.53，125.69，125.31，120.98，118.76，114.28，109.59，105.88，58.27，54.95，51.39，43.48，43.02，41.27，25.93，24.12，22.54，21.43.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-正丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7h)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6h，黄色油状物I-7h，收率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.82(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，4.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，2H)，2.94-2.80(m，4H)，2.61-2.54(m，4H)，2.50-2.36(m，4H)，1.70-1.64(m，2H)，1.63-1.51(m，4H)，1.49-1.37(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ181.93，168.03，146.93，137.62，135.08，126.14，125.38，120.46，119.05，113.82，109.27，108.99，60.06，58.44，55.01，51.35，50.60，49.49，41.16，25.94，24.18，22.92，20.74，12.02.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7i)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6i，黄色固体I-7i，收率71％，M.p.172-173℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.13(t，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H)，2.97(t，J＝5.5Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.46-2.34(m，4H)，1.59-1.53(m，4H)，1.47-1.38(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.85，146.35，137.45，134.12，125.91，125.33，121.17，118.90，114.50，109.68，106.04，58.41，55.04，51.45，43.17，42.80，41.40，36.38，25.96，24.10，22.55.
(E)-3-(5-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-2-苯甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7j)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6j，哌啶替换为四氢吡咯，浅黄色固体I-7j，收率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.67(m，1H)，7.55-7.38(m，7H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53-6.24(m，1H)，5.04-4.89(m，1H)，4.68(s，1H)，4.25-4.10(m，3H)，3.91-3.61(m，4H)，3.05-2.83(m，2H)，2.78(t，J＝8.0Hz，2H)，2.66-2.48(m，4H)，1.91-1.66(m，4H).
(E)-3-(5-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-2-苯乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7k)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6k，哌啶替换为四氢吡咯，棕黄色油状物I-7k，收率77％。
(E)-3-(5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7m)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6m，淡黄色油状液体I-7m，收率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37-7.29(m，5H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)，3.73(s，2H)，2.90(t，J＝5.0Hz，2H)，2.85(t，J＝5.0Hz，2H)，2.38-2.27(m，4H)，2.23(t，J＝6.9Hz，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.60-1.56(m，4H)，1.48-1.38(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(二甲胺基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7n)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料哌啶替换为二甲胺，淡黄色油状液体I-7n，收率57％。
(E)-3-(5-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7o)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料哌啶替换为四氢吡咯，淡黄色油状液体I-7o，收率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝15.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，7.33-7.28(m，2H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，4.18(t，J＝7.7Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.96-2.90(m，2H)，2.88-2.83(m，2H)，2.78(t，J＝7.7Hz，2H)，2.65-2.54(m，4H)，1.87-1.79(m，4H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.07，146.92，138.60，137.64，135.01，129.12，128.40，127.22，126.15，125.53，120.67，119.18，114.00，109.30，109.15，62.43，55.71，54.53，51.44，50.15，49.71，42.67，23.58，22.97.
(E)-3-(5-(2-(吗啡啉)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7p)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料哌啶替换为吗啡啉，淡黄色油状液体I-7p，收率72％，M.p.132-133℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝15.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47-7.25(m，7H)，，6.40(d，J＝15.9Hz，1H)，4.14(t，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.81(s，3H)，3.75-3.69(m，6H)，2.98-2.83(m，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.49(t，J＝4.5Hz，4H)
(E)-3-(5-(2-(二乙胺基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7q)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料哌啶替换为二乙胺，淡黄色油状液体I-7q，收率65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44-7.28(m，7H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.08(t，J＝7.6Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.79(s，3H)，3.72(s，2H)，2.94-2.83(m，4H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(q，J＝7.1Hz，4H)，1.02(t，J＝7.1Hz，6H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.12，146.94，138.56，137.62，135.05，129.14，128.39，127.22，126.13，125.48，120.65，119.16，113.95，109.23，109.01，62.39，52.71，51.44，50.12，49.71，47.78，42.36，22.98，12.05.
(E)-3-(5-(3-(二乙胺基)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7r)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6m，哌啶替换为二乙胺，黄色油状液体I-7r，收率99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，3H)，7.31-7.29(m，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.05(t，J＝7.3Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)，3.73(s，2H)，2.91(t，J＝5.1Hz，2H)，2.84(t，J＝4.8Hz，2H)，2.50(q，J＝7.1Hz，4H)，2.44(t，J＝6.9Hz，2H)，1.90-1.82(m，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H).
(E)-3-(5-(3-(四氢吡咯-1-基)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7s)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，将原料I-6l替换为I-6m，哌啶替换为四氢吡咯，淡黄色油状物I-7s，收率98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，2H)，7.36(t，J＝7.3Hz，3H)，7.31-7.28(m，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)，3.73(s，2H)，2.90(t，J＝5.3Hz，2H)，2.84(t，J＝5.3Hz，2H)，2.50-2.44(m，4H)，2.41(t，J＝7.0Hz，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.80-1.75(m，4H).
(E)-3-(5-(3-(吗啡啉基)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7t)的制备
参考化合物I-7l的制备，将原料I-6l替换为I-6m，哌啶替换为吗啡啉，淡黄色油状物I-7t，收率99％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.80(d，J＝15.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37-7.28(m，5H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，4.09(t，J＝6.7Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)，3.73(s，2H)，3.72(t，J＝4.2Hz，4H)，2.90(t，J＝5.0Hz，2H)，2.84(t，J＝5.0Hz，2H)，2.42-2.35(m，4H)，2.27(t，J＝6.7Hz，2H)，1.93-1.88(m，2H)
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.02，146.86，138.59，137.59，135.11，129.11，128.42，127.25，126.18，125.58，120.65，119.20，114.07，109.31，109.17，66.91，62.42，58.10，54.07，51.45，50.14，49.69，41.06，23.05.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-炔丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7u)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，淡黄色油状物I-7u，收率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝15.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40(d，J＝15.9Hz，1H)，4.13(t，J＝7.5Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.80(s，3H)，3.61(d，J＝2.3Hz，2H)，3.01(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90(t，J＝5.3Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47-2.43(m，4H)，2.33(t，J＝2.3Hz，1H)，1.64-1.54(m，4H)，1.47-1.42(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.10，146.84，137.63，134.49，126.02，125.55，120.65，119.10，114.03，109.36，108.70，78.91，73.41，58.45，55.07，51.46，49.33，48.15，46.51，41.24，25.94，24.18，22.98.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7v)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，淡黄色油状物I-7v，收率65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.34(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，6.06-5.90(m，1H)，5.38-5.15(m，2H)，4.07(t，J＝7.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.68(s，2H)，3.27(d，J＝6.5Hz，2H)，2.91-2.80(m，4H)，2.52(t，J＝7.5Hz，2H)，2.43-2.37(m，4H)，1.61-1.51(m，4H)，1.46-1.38(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.06，146.91，137.61，135.50，134.97，126.10，125.45，120.55，119.10，117.98，113.90，109.30，108.94，61.09，58.46，55.04，51.41，50.05，49.48，41.19，25.95，24.19，22.89.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7w)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，淡黄色油状物I-7w，收率58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝15.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.27(dt，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.19-7.16(m，3H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.31(d，J＝12.0Hz，1H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，4.00(d，J＝7.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.69(s，2H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76-2.68(m，4H)，2.45(d，J＝7.4Hz，2H)，2.37-2.29(m，4H)，1.54-1.44(m，4H)，1.39-1.30(m，2H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.12，146.85，137.58，134.95，134.68，130.31，129.38，125.99，125.63，124.29，123.46，120.73，119.04，114.13，112.68，110.81，109.46，108.41，100.96，58.47，57.03，55.11，51.52，50.86，49.88，45.21，41.31，26.00，24.22，22.89.
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(2-(邻苯二甲酰亚胺-2-基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸甲酯(I-7x)的制备
参考化合物I-7l的制备方法，淡黄色油状物I-7x，收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.70(m，3H)，7.60-7.55(m，2H)，7.49(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(d，J＝15.9Hz，1H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.90(t，J＝6.5Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.72(s，2H)，2.98-2.83(m，4H)，2.78-2.71(m，2H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.41-2.31(m，4H)，1.57-1.48(m，4H)，1.45-1.31(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.26，167.99，146.83，137.44，135.18，133.74，132.10，126.00，125.42，123.06，120.47，119.07，113.90，109.27，108.65，58.40，55.00，54.90，51.38，49.88，49.72，41.18，35.72，25.96，24.20，22.78.
步骤8
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)丙烯酸(I-8l)的制备
将91mg(0.2mmol)化合物I-7l溶于2mL甲醇溶液中，加入1mL(2mmol)2M的氢氧化钾的水溶液。回流反应2h后，将反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。粗品不经提纯，真空干燥箱干燥后直接用于下步反应。
化合物I-8a～x的制备参考化合物I-8l的制备方法。
步骤9
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(I-9l)的制备
方法1：冰浴条件下，将44.5mg(0.1mmol)化合物I-8l溶于10mLTHF中，加入0.03mL(0.2mmol)三乙胺和0.014mL(0.15mmol)氯甲酸乙酯。反应0.5h后再加入23.5mg(0.2mmol)四氢吡喃保护的羟胺(NH2OTHP)，将反应液移至室温反应2h。反应完毕后，往反应液中加入适量硅胶，减压旋干后干法上样柱层析得到31mg油状产物I-9l，收率57％。
方法2：将88mg(0.2mmol)化合物I-8l，42mg(0.22mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐，13mg(0.5mmol)N-羟基苯骈三氮唑，48mg(0.4mmol)四氢吡喃保护的羟胺加入到25mL圆底烧瓶中，再加入5mL二甲基甲酰胺作为反应溶剂。室温条件下反应24h后，往反应液加水用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压旋干后干法上样柱层析得到30mg油状产物I-9l，收率28％。
化合物I-9a～x的制备参考化合物I-9l的制备中方法1。
步骤10
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10l)的制备
在10mL单口梨形瓶中，将15.3mg(0.033mmol)化合物I-9l溶解于1mL干燥的1，4-二氧六烷中，搅拌下加入4M二氧六烷盐酸溶液0.5mL，有大量白色沉淀析出，继续在室温下搅拌2h。反应完毕，减压浓缩至干，向残余物中加入无水乙醚3mL，激烈搅拌30min后静置分层，并抽干乙醚层，然后再补加3mL无水乙醚，搅拌30min后再抽干，重复3次后，固体减压浓缩至干，得8.7mg粉红色粗品I-10l，收率64％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)：11.48(s，2H)，7.75-7.70(m，3H)，7.66(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(d，J＝15.8Hz，1H)，4.68(t，J＝7.9Hz，2H)，4.60-4.46(m，4H)，4.36-4.29(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.34-3.20(m，4H)，2.99-2.89(m，2H)，1.89-1.68(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-邻氰基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10a)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9a，得黄白色固体I-10a，收率74％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，11.41(s，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.67(m，3H)，7.53(d，J＝15.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝15.6Hz，1H)，4.78-4.61(m，4H)，4.58-4.37(m，2H)，3.88-3.21(m，8H)，3.04-2.88(m，2H)，1.90-1.69(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对硝基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10b)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9b，得灰褐色固体I-10b，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.68(s，1H)，11.26(s，1H)，10.68(s，1H)，8.36(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，2H)，7.78-7.63(m，2H)，7.51(d，J＝15.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，6.40(d，J＝15.6Hz，1H)，4.70(d，J＝33.1Hz，4H)，4.36(s，2H)，3.59-3.19(m，8H)，3.02-2.84(m，2H)，1.92-1.64(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对溴苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10c)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9c，得黄色固体I-10c，收率68％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，11.54(s，1H)，7.76-7.67(m，5H)，7.52(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝15.7Hz，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.62-4.44(m，4H)，4.41-4.19(m，2H)，3.56-3.40(m，2H)，3.34-3.18(m，4H)，3.00-2.87(m，2H)，1.93-1.66(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-α甲基萘-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10d)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9d，得黄白色固体I-10d，收率64％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.45(s，1H)，10.94(s，1H)，8.48-8.33(m，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.98(d，J＝6.7Hz，1H)，7.81-7.61(m，5H)，7.51(d，J＝15.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝15.7Hz，1H)，5.15-4.97(m，2H)，4.75-4.61(m，2H)，4.54-4.42(m，2H)，3.94-3.70(m，2H)，3.62-3.23(m，6H)，3.00-2.87(m，2H)，1.95-1.67(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-β甲基萘-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10e)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9e，得褐色固体I-10e，收率65％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.54(s，1H)，11.42(s，1H)，8.23(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03-7.95(m，2H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77-7.58(m，4H)，7.50(d，J＝15.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(d，J＝15.8Hz，1H)，4.83-4.61(m，4H)，4.45-4.34(m，2H)，3.94-3.86(m，2H)，3.77-.21(m，6H)，3.02-2.87(m，2H)，1.95-1.66(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对甲氧基苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10f)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9f，得淡黄色固体I-10f，收率79％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.56(s，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.52(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)，6.44(d，J＝15.8Hz，1H)，4.73-4.61(m，2H)，4.58-4.21(m，6H)，3.80(s，3H)，3.56-3.45(m，2H)，3.34-3.19(m，4H)，3.00-2.87(m，2H)，1.92-1.65(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-对甲苯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10g)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9g，得黄色固体I-10g，收率63％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝15.7Hz，1H)，4.61-4.55(m，2H)，4.27(s，3H)，3.58-3.42(m，4H)，3.23-3.12(m，2H)，3.04-2.83(m，4H)，1.88-1.67(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-正丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10h)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9h，得黄色固体I-10h，收率63％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.47(s，2H)，7.96(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(d，J＝15.5Hz，1H)，4.9-4.75(m，2H)，4.55-4.39(m，2H)，4.12-4.02(m，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.33-3.18(m，6H)，3.07-2.94(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.58-1.36(m，4H)，1.22-1.14(m，2H)，0.87-0.79(m，3H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10i)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9i，淡黄色固体I-10i，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.34(s，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(d，J＝15.8Hz，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.44(s，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.51(d，J＝11.2Hz，2H)，3.32-3.20(m，2H)，3.07-3.01(m，2H)，2.99(s，2H)，2.96-2.87(m，2H)，1.97-1.69(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-2-苯甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(I-10j)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9j，得黄色固体I-10j，收率45％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.39(s，1H)，10.63(s，1H)，7.85-7.20(m，9H)，6.52-6.31(m，1H)，4.89-4.61(m，2H)，4.59-4.49(m，2H)，4.10-3.65(m，2H)，3.55-3.38(m，4H)，3.08-2.88(m，4H)，2.06-1.94(m，2H)，1.89-1.81(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-2-苯乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(I-10k)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9k，得褐色固体I-10k，收率56％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.19(s，1H)，10.72(s，1H)，7.99-7.17(m，9H)，6.58-6.36(m，1H)，4.89-4.78(m，1H)，4.77-4.62(m，1H)，4.61-4.47(m，2H)，3.98-3.84(m，2H)，3.59-3.44(m，6H)，3.15-2.80(m，4H)，2.09-1.97(m，2H)，1.96-1.82(m，2H).
(E)-3-(5-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10m)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9m，得黄色固体I-10m，收率74％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，10.71(s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.63(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(d，J＝15.8Hz，1H)，4.63-4.47(m，2H)，4.40-4.31(m，2H)，4.29-4.14(m，2H)，3.83-3.45(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，3.09-2.93(m，4H)，2.89-2.70(m，2H)，2.23-2.09(m，2H)，1.85-1.58(m，6H).
(E)-3-(5-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10o)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9o，得土黄色固体I-10o，收率58％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，11.56(s，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.66(s，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.68-4.45(m，4H)，4.42-4.25(m，2H)，3.83-3.20(m，8H)，3.07-2.86(m，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.90-1.78(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(吗啡啉基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10p)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9p，得淡黄色固体I-10p，收率45％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.34-12.19(m，2H)，11.54(s，1H)，7.75-7.70(m，3H)，7.67(s，1H)，7.55-7.48(m，4H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝15.8Hz，2H)，4.68(t，J＝7.8Hz，2H)，4.60-4.46(m，2H)，4.39-4.26(m，2H)，4.04-3.94(m，2H)，3.91-3.80(m，2H)，3.54-3.26(m，6H)，3.21-3.10(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(二乙胺基)乙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10q)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9q，得棕色固体I-10q，收率60％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，11.61(s，1H)，7.79-7.69(m，4H)，7.65(s，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，5H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(d，J＝15.7Hz，1H)，4.69(t，J＝7.7Hz，2H)，4.61-4.46(m，2H)，4.40-4.26(m，2H)，3.51-3.10(m，10H)，1.25(t，J＝7.1Hz，6H).
(E)-3-(5-(3-(二乙胺基)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10r)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9r，得粉黄色固体I-10r，收率86％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，10.71(s，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.55-7.47(m，4H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.43(d，J＝15.8Hz，1H)，4.64-4.21(m，6H)，3.49-3.15(m，4H)，3.04(s，6H)，2.15-2.02(m，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).
(E)-3-(5-(3-(四氢吡咯-1-基)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10s)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9s，得棕黄色固体I-10s，收率52％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，11.14(s，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.63(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.63-4.45(m，2H)，4.40-4.16(m，4H)，3.52-3.41(m，2H)，3.35-3.07(m，4H)，3.04-2.84(m，2H)，2.16-2.04(m，2H)，1.96-1.81(m，4H).
(E)-3-(5-(3-(吗啡啉)丙基)-2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10t)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9t，得棕红色固体I-10t，收率76％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.65(s，1H)，11.39(s，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.64(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝15.8Hz，1H)，4.60-4.48(m，2H)，4.40-4.17(m，4H)，3.97-3.85(m，4H)，3.84-3.72(m，4H)，3.37-3.28(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，3.05-2.91(m，2H)，2.24-2.09(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-炔丙基-2，3，4，5-四氢-1H)吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10u)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9u，得棕黄色固体I-10u，收率76％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.67(d，J＝15.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.49-7.34(m，2H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，4.40-4.27(m，2H)，3.92-3.74(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.88-2.67(m，7H)，1.78-1.68(m，4H)，1.62-1.51(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10v)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9v，得棕黄色固体I-10v，收率65％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.49(m，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(d，J＝15.5Hz，1H)，6.01-5.85(m，1H)，5.27(d，J＝17.1Hz，1H)，5.18(d，J＝10.1Hz，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.64-3.53(m，2H)，3.23(t，J＝12.8Hz，2H)，2.85-2.74(m，4H)，2.56-2.44(m，2H)，2.36-2.28(m，4H)，1.50-1.39(m，4H)，1.38-1.30(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10w)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9w，得棕黄色固体I-10w，收率70％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.65(s，1H)，11.39(s，1H)，7.74(d，J＝15.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.27(dt，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.19-7.16(m，3H)，7.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.31(d，J＝12.0Hz，1H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，4.00(d，J＝7.4Hz，2H)，3.69(s，2H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76-2.68(m，4H)，2.45(d，J＝7.4Hz，2H)，2.37-2.29(m，4H)，1.54-1.44(m，4H)，1.39-1.30(m，2H).
(E)-3-(5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(2-(邻苯二甲酰亚胺-2-基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶[4，3-b]吲哚-8-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(I-10x)的制备
参考化合物I-10l的制备方法，将原料I-9l替换为I-9x，得棕黄色固体I-10x，收率75％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.65(s，1H)，11.39(s，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.60-7.55(m，2H)，7.49(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(d，J＝15.9Hz，1H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.90(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.98-2.83(m，4H)，2.78-2.71(m，2H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.41-2.31(m，4H)，1.57-1.48(m，4H)，1.45-1.31(m，2H).
实施例2本发明的化合物对多种肿瘤细胞株的增殖抑制作用：
1.实验材料：
细胞株及培养条件：人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人结肠癌细胞株(HCT116)、人肺癌细胞株(A549)、人宫颈癌细胞株(HeLa)以及人白血病细胞株(K562)，以上细胞株均购买自中国科学院上海生科院细胞资源中心。MCF-7培养于含10％胎牛血清(FBS，fetal bovine serum)的改良型完全培养基(DMEM，Dulbecco′sModified Eagle Medium)培养基中，A549培养于含10％FBS的DMEM∶F12(1∶1)培养基中，HCT116、HeLa和K562培养于含10％FBS的RPMI1640培养基中，各培养基均购自GIBCO，并含有终浓度为100U/mL的青霉素和100U/mL的链霉素。
2.实验方法：
采用噻唑蓝3-(4，5-Dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)法，检测各化合物对多种肿瘤细胞株的增殖抑制作用。收集对数生长期细胞，以2×104个/mL接种于96孔培养板中，每孔加入100μL，并于5％二氧化碳(CO2)、37℃恒温培养箱中孵育24h后，加入不同浓度的化合物，每孔设3个复孔，并设空白对照组(培养基组)、阴性对照组(无药组)和阳性对照组(SAHA组)，共同孵育48小时后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入100μL二甲亚砜(DMSO)，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD492/630nm处测量各孔的吸光值。以阴性对照组为参照，计算不同浓度化合物对肿瘤细胞株的增殖抑制IC50值。细胞抑制率的计算公式为：
用Bliss法求出IC50。
3.实验结果
本发明中化合物作用48小时后，分别测定IC50值。多数化合物对5种肿瘤细胞的抑制作用明显优于阳性对照药物兆林札SAHA(通用名：vorinostat)或与之相当。其中化合物I-10b，I-10e，I-10g，I-10h，I-10l对于各种肿瘤细胞的IC50值明显优于SAHA，以化合物I-10h为例，其对HCT116细胞的活性为SAHA的30倍达到0.152μM，对于其它肿瘤细胞的活性达到SAHA的2～10倍左右。它们对肿瘤细胞的体外抑制作用结果参见表2。
表2化合物作用48小时对于肿瘤细胞的抑制活性
实施例3本发明的化合物对体外HDACs和HDAC1的酶抑制活性
采用组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性检测试剂盒-组蛋白去乙酰化酶荧光检测试剂盒(HDAC Fluorimetric Assay/Drug Discovery Kit，AK-500，Biomol)和组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)抑制活性检测试剂盒组蛋白去乙酰化酶1荧光检测试剂盒(HDAC1 Fluorimetric Assay/Drug Kit，AK-511，Biomol)，以荧光底物(Fluror de lysTM)为底物，分别检测本发明中化合物对HDACs和HDAC1半数抑制浓度(IC50)。所有操作均按照试剂盒提供操作指南进行，具体操作步骤如下：配置待试化合物母液，并进行梯度浓度稀释。HDACs和HDAC1测定反应如下：分别将Hela细胞核提取物和HDAC1酶加入试剂盒提供的96孔荧光板中，并加入不同浓度的待试化合物和Fluror de lysTM进行混合反应，每孔设3个复孔，室温下孵育45min，加入延展反应液终止反应，并采用高性能多功能酶标仪(BioTek，USA)检测荧光强度(Ex＝380nm，Em＝480nm)。
采用Prism Graph pad 5.0进行非线形曲线拟合，并计算IC50值，各化合物对HDACs和HDAC1的半数抑制浓度IC50值见表3。
表3化合物对HDACs和HDAC 1的抑制活性
其中nd表示对化合物没有进行相应项目的测试。
测试结果显示，其中化合物I-10b，I-10h对HDACs抑制IC50值优于SAHA，化合物I-10b，I-10c，I-10g，I-10h，I-10l，I-10o对HDAC1抑制IC50值优于或接近于SAHA，显示出良好的HDACs及HDAC1的抑制作用，具有开发成抗肿瘤候选药物的潜力。
实施例4本发明中化合物诱导神经母细胞瘤细胞SHSY5Y形态的改变(参照Taghibiglou，C.等报道的方法，Nat.Med.2009，15，1399)
将处于对数生长期细胞(2×105)接种于24孔板，加入不同浓度I-10l，对照组加等体积的RPMI 1640培养液。处理48小时后离心，倒去上层RPMI 1640培养基，用缓冲液(PBS)洗2次，离心去上清(1500rpm，5min)。加固定液(甲醇∶乙酸＝3∶1)，4℃固定10min。采用细胞核染色Hoechst 33258(5μL/ml)染色5min，356nm紫外激发，荧光显微镜下观察并拍照。
不同浓度I-10l对神经母细胞瘤SHSY5Y细胞形态的影响见附图1，附图中I-10l采用的浓度分别为0.1μM、0.5μM和1μM。
结果显示，SHSY5Y细胞经作用48小时后，与对照组相比，细胞呈现核染色质浓缩、核碎裂以及出现凋亡小体等典型的细胞凋亡特征(图1)，且随浓度的提高，凋亡特征越发明显，呈现出剂量依赖性；而对照组无形态学变化，所发荧光较均匀(图1)，提示I-10l能诱导细胞发生凋亡，这可能是其作用机制之一。
实施例5本发明中化合物对神经母细胞瘤细胞株SHSY5Y的细胞周期的影响(参考Atadja，P.等报道的方法，Cancer Research 2004，64，689)
将神经母细胞瘤SHSY5Y细胞(2×105)接种于六孔板中，与I-10l作用后，收集细胞并用PBS清洗后采用70％乙醇于4℃中固定过夜。固定后弃去乙醇，并用PBS清洗，悬浮于500μL碘化丙吡(PI)及核糖核酸酶A(RNAseA)中，于黑暗中4℃孵育30min，用流式细胞仪(FACS)检测样品，Cell Quest软件(Becton)及Modifit软件获取并分析数据。
不同浓度I-10l对SHSY5Y的细胞周期的影响及浓度为1μM的数据见图2及图3。
结果显示，I-10l能将细胞阻滞于G1期，而S期及G2期细胞均有不同程度的减少；且随I-10l的浓度加大，G1期阻滞作用越发明显。
实施例6本发明中化合物对神经母细胞瘤细胞SHSY5Y的凋亡诱导作用(参考Atadja，P.等报道的方法，Cancer Research 2004，64，689)
细胞(2×105)接种于六孔板中，与I-10l作用后，收集细胞并用PBS清洗后，采用细胞凋亡检测试剂盒(Annexin V-FITC/PI，Promega)进行检测。按照试剂商提供指南进行操作，如下：与I-10l作用后的细胞，重悬于Annexin V-FITC结合液(1×)中，加入5μl荧光标记磷脂结合蛋白(AnnexinV-FITC)，轻轻混匀；室温(20-25℃)避光孵育10min，1000g离心5min，弃上清，加入195μl AnnexinV-FITC结合液(1×)轻轻重悬细胞，加入10μl碘化丙啶染色液(PI)，轻轻混匀，冰浴避光放置10min；用FACS流式细胞仪检测样品，Cell Quest软件(Becton)及Modifit软件获取并分析数据。
不同浓度I-10l对神经母细胞瘤SHSY5Y的细胞周期的影响及浓度为1μM的数据见图4及图5。
结果显示，I-10l能明显诱导细胞产生凋亡，1μM I-10l即能诱导产生凋亡率接近50％，显示出I-10l能显著诱导凋亡产生，且总凋亡率随剂量的增加而增加，亦显示出一定的时间依赖性。
实施例7本发明中化合物对移植瘤动物模型的肿瘤抑制作用
将生长良好的Lewis肺癌荷瘤小鼠的肿瘤组织，剪碎研磨后经80目滤网过滤，制备成5×106细胞/mL的单细胞悬液，接种到小鼠(C57BL/6小鼠，雄性，SPF级，4～6周龄)的右侧腋部皮下，每只0.2mL制作移植瘤动物模型造模，单独设立手术组给予生理盐水；接种24h后随机分为5组，分别是是阳性SAHA组(50mg/kg)、阴性对照组、给药高剂量组(50mg/kg)、中剂量组(25mg/kg)和低剂量组(12.5mg/kg)，待一周后，模型组肿瘤长至体积为100mm3腹腔注射给药，手术组及阴性对照组均给予等体积的生理盐水。
给药后每天称体重，并观察动物模型生理状态及体征。8天后停药，24h内称体重，并处死动物称瘤重，计算各组平均瘤重，按下面公式计算肿瘤生长抑制率并进行T检验。
1.实验结果：
A.动物观察
给药后各组动物均外观正常，毛皮有光泽，动物外观健康、活动情况良好，摄食摄水正常，无毒副反应表现。
B.体重变化
各组动物体重均有不同程度增加，统计结果见表4如下：
表4体内动物模型体重变化结果
结果显示，手术组为正常对照组，仅注射生理盐水，体重有一定的增加，其他肿瘤模型组体重亦有增加，但无统计学意义，但随给药剂量的增加，体重增加量降低，说明此类表观遗传学药物高效低毒的特性，与阳性药物SAHA的文献报道是一致的，也说明I-10l具有良好的开发前景。
C.肿瘤抑制率计算
表5体内动物模型肿瘤抑制率结果
结果分析：从肿瘤抑制率结果可见，低剂量肿瘤抑制率已高于阳性药SAHA，各给药组与阴性组比较均具有显著性意义，且随给药剂量加大，肿瘤抑制率明显增高。
Claims (9)
1.一种具有以下结构式的γ咔啉化合物及药学上可以接受的盐及包含该化合物的药物组合物：
其中：
R1为C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C6～10芳基取代的C1～4烷基、C6～10杂芳基取代的C1～4烷基、-C(O)-C6～10芳基、-C(O)-C1～2亚烷基-C6～10芳基、-S(O)2-C1～6烷基、-S(O)2-C6～10芳基；其中所述的C6～10芳基和C6～10杂芳基可被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括：氢、羧基、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、羟基、硝基或氰基；C6～10杂芳基是指含有1～2个N、S或O杂原子的C6～10的芳基；
L1表示C1～C4的亚烷基；
R2，R3为C1-C6的烷基、C1-C6的含有N、S或O原子的杂烷基，彼此可以相同或不相同，或彼此成环成键。
2.一种合成如权利要求1中γ咔啉化合物的化合物中间体，其结构式如下述：
其中R1，R2，R3，L1的定义如同权利要求1所述，R4表示C1～C5的烷基。
3.一种药物组合物，其中含有如权利要求1中的化合物和药学上可以接受的载体。
4.一种如权利要求1中所述的化合物用于制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂或者抗肿瘤、白血病的药物。
5.如权利要求1或2中所述的化合物的制备方法，其特征是通过如下步骤实现：
1)对溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐在乙醇的饱和氯化氢溶液中在80～100℃条件下发生Fischer反应3～5小时得到8位溴取代的四氢γ咔啉I-1；所述的对溴苯肼盐酸盐和4-哌啶酮盐酸盐的摩尔比为1∶0.8～1.2；
2)在水或有机溶剂中，碱存在下，在20～90℃下对化合物I-1的N原子进行保护反应0.5～4小时得到化合物I-2；保护基试剂为Boc酸酐；化合物I-1、碱和Boc酸酐的摩尔比为1∶1～2.2∶0.9～1.2；所述的Boc表示叔丁氧羰基；
3)在有机溶剂、缚酸剂和钯催化剂存在下，化合物I-2与CH2CHCOOR4在90～120℃发生Heck偶联反应8～10小时，获得化合物I-3；钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯和三苯基膦的混合物、或氯化钯和三苯基膦的混合物，所述的化合物I-2、CH2CHCOOR4、缚酸剂和醋酸钯、三苯基膦的摩尔比为1∶2～10∶1～3∶0.05～0.15∶0.15～0.45；I-2、CH2CHCOOR4、缚酸剂和四(三苯基膦)钯的摩尔比为1∶2～10∶1～3∶0.05～0.15；
4)在碱和相转移催化剂存在下，化合物I-3和过量的XL1X在40～60℃反应12～36h得化合物I-4，碱为氢氧化钠，氢氧化钾的水溶液，浓度为2～12M；所述的化合物I-3、XL1X、碱和相转移催化剂的摩尔比为1∶2～10∶2～10∶0.1～1；所述的相转移催化剂为季铵盐或季磷盐；
5)在20～60℃，化合物I-4溶解在有机溶剂中，在酸性试剂存在下脱除Boc保护基反应0.5～4小时得到化合物I-5，酸性试剂包括三氟乙酸，盐酸，氯化亚砜或对甲苯磺酸；化合物I-4和酸性试剂的摩尔比为1∶2～10；
6)在0～40℃，有机溶剂和碱存在下，化合物I-5与R1X反应2～24h得化合物I-6；X为卤素，R1，L1的定义如同权利要求1所述；I-5、R1X的摩尔比1∶1～2；
或者化合物I-5与R1CHO在有机溶剂中和还原剂发生还原胺化反应6～36小时得化合物I-6；化合物I-5、R1CHO和还原剂的摩尔比为1∶1～1.5∶1～3；所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠；
7)在40～100℃，在碱和有机溶剂存在下，化合物I-6与R2R3NH反应4～24h得到酯类中间体I-7；R2，R3的定义如同权利要求1所述；所述的化合物I-6、R2R3NH和碱的摩尔比为1∶1～5∶1～4；
8)在20℃～100℃，酯类中间体I-7在碱性条件下发生水解反应2～8h得到相应的酸I-8；所述的酯类中间体I-7和碱的摩尔比为1∶1～5；
9)在0℃惰性气体保护下，在有机溶剂和缚酸剂存在下，I-8与氯甲酸乙酯反应0.2～0.5h得到混酐；再加入四氢吡喃保护的羟胺室温反应2～6h得到化合物I-9；I-8、缚酸剂、氯甲酸乙酯、四氢吡喃保护的羟胺摩尔比为1∶1～3∶1～3∶1～5；
或者在温度20～40℃的有机溶剂中，化合物I-8与四氢吡喃保护的羟胺在缩合剂的存在下反应12～36h缩合得到化合物I-9，所述的缩合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三氮唑；I-8、四氢吡喃保护的羟胺、缩合剂的摩尔比为1∶1～4∶1～4；
10)在0～60℃，有机溶剂和酸存在下，化合物I-9反应0.5～2小时脱除四氢吡喃保护基得到目标化合物I-10；所述的酸为盐酸、醋酸、硼酸或三氟化硼乙醚；I-9、酸的摩尔比1∶1～10；
化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-8和I-9的结构式分别如下：
其中X为卤素；R1，R2，R3，L1如权利要求1所述；R4如权利要求2所述；化合物I-7结构式同权利要求2中的中间体所示，化合物I-10结构式如权利要求1所示。
6.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤2)、3)、6)、7)、9)和10)步骤中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、甲苯或N-甲基吡咯烷酮。
7.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤2)、3)、6)、7)和8)中所述的碱或缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。
8.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤3)、9)是在惰性气体保护下进行。
9.如权利要求5所述的方法，其特征是步骤4)中所述的季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵或苄基三乙基氯化铵。
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