CN102151258A - α-倒捻子素在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了α-倒捻子素在医学上的一种新用途，即α-倒捻子素在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用。α-倒捻子素在全新工作浓度下，表现出抑制Aβ聚集沉积的特性，同时还具有神经保护作用，能有效对抗由Aβ寡聚体引起的神经毒作用，增强哺乳动物神经元细胞的正常生理功能，维持哺乳动物神经元细胞的正常细胞形态，实现了对阿尔兹海默氏病病理进程的干预和病理症状的改善。为阿尔兹海默氏病的治疗提供了一种新途径。
Description
技术领域
本发明涉及药理学和化学生物学领域，具体涉及α-倒捻子素作为Aβ聚集抑制剂在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用。
背景技术
阿尔兹海默氏病(Alzheimer′s disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。
Aβ聚集沉积是阿尔兹海默氏病发展的重要病理进程。随着Aβ聚集沉积的进行，可形成具有极强神经毒作用的Aβ寡聚体，以及阿尔兹海默氏病的重要病理标志嗜银性老年斑。已有研究表明，注射聚集状态的Aβ可诱发小鼠等发生阿尔兹海默氏病样症状，而通过抑制Aβ的聚集沉积在临床前(细胞模型、动物模型)及临床治疗研究中表现出积极的抑制阿尔兹海默氏病患者的病情发展、改善病理症状、学习记忆能力等作用。因此，Aβ聚集沉积抑制剂一直被认为是治疗阿尔兹海默氏病的希望，开发此类抑制剂已成为阿尔兹海默氏病研究的重要方向。
α-倒捻子素(α-mangostin)是东南亚本土药山竹子(又称为倒捻子、凤果或莽吉柿)中的一种提取物，主要存在于山竹子果壳中，目前已可人工合成。α-倒捻子素的结构式如下：
已有报道α-倒捻子素在一定工作浓度下可与酸性鞘磷脂酶有抑制作用，与拓扑异构酶I和II也均有抑制作用，同时还是组胺H1受体的竞争性拮抗剂，临床上用以治疗组胺释放所致过敏性疾病。
目前尚未有将α-倒捻子素用于抑制Aβ聚集沉积并应用于制备阿尔兹海默氏病药物的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷与不足，提供了α-倒捻子素在医学上的一种新用途，即α-倒捻子素在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用。
本发明中所述的α-倒捻子素可以是天然提取物，也可以是人工合成化学品。通过将α-倒捻子素与Aβ进行共同孵育，发现它可明显抑制Aβ的聚集沉积。在Aβ寡聚体形成之前或形成之后给予α-倒捻子素，都可使Aβ寡聚体的含量减少。通过在哺乳动物神经元细胞给予α-倒捻子素，发现α-倒捻子素具有神经保护作用，能有效对抗由Aβ寡聚体引起的神经毒作用，增强哺乳动物神经元细胞的正常生理功能，维持哺乳动物神经元细胞的正常细胞形态。实验结果表明，反映细胞功能的细胞膜通透性、线立体膜电位以及细胞核形态等指标都得到了相应的改善。通过将α-倒捻子素包含于一种递送给哺乳动物的适宜药物制剂中、给予患有阿尔兹海默氏病的哺乳动物，可明显改善哺乳动物的学习记忆能力，产生治疗阿尔兹海默氏病症作用。
在一个优选的实施方式中，α-倒捻子素治疗药物通过口服给药。α-倒捻子素用于人的剂量范围是50纳克/公斤体重(50ng/kg)至200微克/公斤体重(200μg/kg)。优选剂量范围是500纳克/公斤体重(500ng/kg)至50微克/公斤体重(50μg/kg)。参考本发明的公开，本领域技术人员会理解，适合人的本公开任何制剂剂量范围可参考以下公式：人的剂量≈鼠剂量/12。在低于组胺H1受体拮抗作用工作浓度(一般＞10-6摩尔/升)情况下，α-倒捻子素表现出了抑制Aβ聚集沉积的特性，实现了对阿尔兹海默氏病病理进程的干预和病理症状的改善。
本发明的α-倒捻子素治疗药物还可以通过注射给药，包括皮下注射和静脉注射。
本发明的药物可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉针剂中的一种，还可以是缓、控释给药的适宜剂型。
α-倒捻子素在全新工作浓度下，表现出抑制Aβ聚集沉积的特性，同时还具有神经保护作用，能有效对抗由Aβ寡聚体引起的神经毒作用，增强哺乳动物神经元细胞的正常生理功能，维持哺乳动物神经元细胞的正常细胞形态，实现了对阿尔兹海默氏病病理进程的干预和病理症状的改善。为阿尔兹海默氏病的治疗提供了一种新途径。
本发明中描述阿尔兹海默氏病的术语，如Aβ、Aβ聚集沉积、Aβ寡聚体、神经保护作用、神经毒作用、改善学习记忆能力(逃避潜伏期和游泳距离)以及吸光度值、线性关系、正相关、统计学意义等等，都是科学界普遍应用的术语。因此，这些术语在本发明中作为普遍意义上的科学术语，并不以任何方式局限本发明范围。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是α-倒捻子素与Aβ对接模型图。其中，α-倒捻子素3位上的酚羟基和6、7位上的酚羟基分别与Aβ第23位的天冬氨酸(Asp23)及第16位的赖氨酸(Lys16)形成氢键，此外α-倒捻子素还与第19位的苯丙氨酸(Phe19)和第22位的谷氨酸(Glu22)有直接的相互作用，作用力主要为苯环间π-π共轭和范德华作用力。
图2是与α-倒捻子素结合的Aβ保持α螺旋构象示意图。
图3是各种抑制剂抑制Aβ聚集沉积的实验结果图。其中，Aβ聚集沉积程度通过荧光染料硫磺素T(Thioflavin-T)来表现：荧光强度越强，说明聚集沉积程度越深。白黎芦醇、姜黄素、碘化丙啶是已报道的Aβ聚集沉积抑制剂，在与Aβ摩尔浓度1∶1、孵育条件(37摄氏度)的情况下，α-倒捻子素抑制Aβ聚集沉积的能力相比较上述已知抑制剂更为突出，24小时内，Aβ的聚集沉积被几乎完全抑制。
图4是Aβ寡聚体浓度与吸光度的线性关系图。其中，Aβ寡聚体浓度采用酶联免疫法测定。在一定浓度范围内，Aβ寡聚体浓度与所测定的吸光度值(OD450)成线性关系，可决系数R的平方值等于0.98。
图5是α-倒捻子素消减Aβ寡聚体曲线图。α-倒捻子素在Aβ开始孵育时加入，使Aβ寡聚体的形成得到明显抑制，抑制程度与所加入的α-倒捻子素量成正相关。α-倒捻子素加至已形成的Aβ寡聚体中，可破坏寡聚体状态，使其恢复单体状态，Aβ寡聚体减少程度与所加入的α-倒捻子素量成正相关。
图6是α-倒捻子素的神经保护作用实验结果图。其中，Aβ寡聚体的神经毒作用可明显体现在对神经元细胞细胞核大小、细胞膜通透性、线立体膜电位等指标的影响上。α-倒捻子素可使神经元细胞上述功能、形态指标得以一定程度的恢复，其效果与α-倒捻子素的给药浓度呈现钟形曲线特点。#表明模型组与正常组相比P＜0.05，*表示α-倒捻子素给药组与模型组P＜0.05，**表示α-倒捻子素给药组与模型组P＜0.01。
图7是α-倒捻子素改善阿尔兹海默氏病模型鼠(SAM-P8)的学习记忆功能实验结果图。其中，SAM-P8品系小鼠是目前公认的阿尔兹海默氏病治疗药物药效学评价动物模型。在培育一定时间(6个月龄以上)可出现明显的阿尔兹海默氏病症状，体现在行为学水迷宫实验中，上平台的逃避潜伏期时间和游泳距离都较正常小鼠有明显的增加。α-倒捻子素可明显改善这种症状。#表明模型组与正常组相比P＜0.05，##表明模型组与正常组相比P＜0.01，*表示α-倒捻子素给药组与模型组P＜0.05，**表示α-倒捻子素给药组与模型组P＜0.01。
具体实施方式
提供以下实施例，向本领域普通技术人员完全公开如何制备、使用和评价发明的治疗药物及方法，但不局限本发明范围，也不对本发明作任何限定。本发明所提供的实施例，努力使数据尽可能的保持准备(例如数量、浓度等等)，但允许某些实验误差及变异。
实验材料和方法
本发明采用8个月龄的SAM-P8雌性小鼠为动物模型。所有实验小鼠相关实验程序严格按照美国国立卫生院实验动物守则中规定进行，包括饲养于特殊无菌环境，温度控制在23-25摄氏度，湿度制在55±5％，间隔12小时光照等。
本实验采用哺乳动物神经元细胞由出生取孕15天的SD大鼠脑海马区域神经元培养所得，神经元培养所用培养基为专用的神经元培养液，包括Neurobasal、2％B27和1％谷氨酰胺，均为商购来源，按照生产厂家所提供的使用说明使用。
本发明采用α-倒捻子素由植物提取或化学合成而得，其来源车间均具有GMP生产资质。Aβ是从西格玛奥德里奇公司(中国公司)订购的纯品，高效液相检测纯度＞98％，涉及的其他材料也均为商购来源，按照生产厂家所提供的使用说明使用。
各实验组的给药浓度、剂量根据所使用的模型不同而进行相应调整。在分子实验中，α-倒捻子素浓度标定Aβ浓度，以摩尔浓度单位进行配置，并与已知Aβ聚集抑制剂进行比较。在细胞实验中，α-倒捻子素浓度依然采用摩尔浓度单位进行配置，所提供的筛选浓度范围从50皮摩尔/升(50pmol/L)到500纳摩尔尔/升(500nmol/L)。动物实验中，依照惯例，α-倒捻子素浓度采用重量/动物体重来进行配置，所提供的剂量范围跨3个数量级，分低、中、高三档，分别为1微克/公斤体重、10微克/公斤体重和100微克/公斤体重，以口服o.p.(固体颗粒剂)形式给药。
实施例1计算机模拟α-倒捻子素与Aβ的结合模型
从蛋白质结构数据库PDB中调入Aβ1-40的核磁共振NMR结构(PDB∶1BA4)至分子模拟软件MOE中。去除水分子和其他用以获取核磁共振实验时加入的杂分子，填入核磁共振实验时缺失的氢原子后，利用MOE软件中的电荷平衡程序和能量优化程序，建立Aβ1-40的三维模拟结构。
在分子模拟软件MOE中建立α-倒捻子素的二维模拟结构，利用MOE软件中的电荷平衡程序和能量优化程序，建立分子的三维模拟结构。
去除Aβ1-40的三维模拟结构中不具有特定构象区域(第1至13位)，使用MOE软件中的自动对接程序，将α-倒捻子素的分子三维模拟结构对接至Aβ1-40的三维模拟结构中，选择20个优先可能的结合模型。进行电荷平衡和能量优化后，获取最优化的结合模型。
实验结果如图1所示，α-倒捻子素结合于Aβ表面的第16至23位区域。该区域是极性氨基酸集中区域，也是Aβ构象由α螺旋转变成β发卡的关键β转角区域。α-倒捻子素通过其分子表面3位上的酚羟基和6、7位上的酚羟基分别与Aβ第23位的天冬氨酸(Asp23)及第16位的赖氨酸(Lys16)形成氢键。α-倒捻子素的母核氧杂蒽上的一个苯环与Aβ第19位的苯丙氨酸(Phe19)形成π-π共轭。通过这些结合，α-倒捻子素镶嵌在Aβ构象改变的关键区域，稳定住α螺旋构象或使β发卡构象向α螺旋构象改变(如图2所示)，与未结合时Aβ的α螺旋构象基本一致(RSMD值为0.91A°)，两者的结合自由能是-68.76千卡尔/摩尔。
实施例2荧光动力学法测定α-倒捻子素抑制Aβ聚集沉积
将1毫克Aβ溶于500微升的六氟异丙醇中，室温放置120分钟，间歇性震荡，用高纯氮轻柔的将六氟异丙醇吹干后，加入100微升的二甲基亚砜，配制成2.3毫摩尔/升的Aβ储备液，-20摄氏度保存。将Aβ储备液用二甲基亚砜进行稀释后，取2微升加至16微升的0.215摩尔/升、pH值8.0的磷酸钠缓冲液中，使最终100微升体系中Aβ浓度为25微摩尔/升，加入2微升25微摩尔/升的α-倒捻子素或其他抑制剂或相应空白溶剂，孵育30分钟后加入80微升含10微摩尔/升硫磺素T的50毫摩尔/升、pH8.5的甘氨酸-氢氧化钠溶液，转移至荧光检测微孔板中，放置于多功能酶标仪上进行荧光动力学检测。检测程序设置为：仪器温度维持在37摄氏度，震荡频率240转/分钟、2纳米半径，激发光波长446纳米、发射光波长485纳米，检测带宽5纳米，检测频率次/30分钟。记录荧光强度、统计作图。
实验结果如图3所示，荧光动力学曲线呈现出潜伏期、聚集期和平台期特征。其中，单独孵育的Aβ，在孵育至4小时(曲线的起飞点)后进入聚集期，相应荧光强度获得明显提升，并在孵育24时内并未出现平台期。加入如白藜芦醇、姜黄素这些已进入国内外阿尔兹海默氏病临床治疗研究的Aβ聚集抑制剂后，Aβ聚集的潜伏期延长了1-2小时，在孵育至5-6小时后进入聚集期，孵育15小时左右进入至聚集的平台期，最大荧光强度都较单独孵育的Aβ有了明显的下降，分别下降至60％-50％。碘化丙啶作用下，Aβ在孵育24小时内出现了轻微的聚集，孵育6小时后进入聚集期，但10小时后即达到平台期，且最大荧光强度下降至10％作用。α-倒捻子素抑制Aβ聚集的能力较碘化丙啶更为突出。在α-倒捻子素作用下，Aβ在孵育的24小时内没有出现明显的聚集期。
实施例3酶联免疫法测定α-倒捻子素消减Aβ寡聚体
将1毫克Aβ溶于500微升的六氟异丙醇，室温静置。取100微升溶液转移至干净的1.5毫升离心管，加入900微升灭菌去离子水，室温静置。离心后，取上清转移至另一干净的1.5毫升离心管中，用高纯氮轻柔吹干六氟异丙醇。随后在溶液加入微搅拌子，在22摄氏度、500转/分钟下进行搅拌、孵育48小时，所得产物取一定体积稀释至1微摩尔/升的Aβ寡聚体，其中加入终浓度分别为5微摩尔/升、2微摩尔/升、1微摩尔/升、0.5微摩尔/升和0.2微摩尔/升的α-倒捻子素，在22摄氏度、500转/分钟继续震荡孵育12小时。或在孵育前加入终浓度分别为5微摩尔/升、2微摩尔/升、1微摩尔/升、0.5微摩尔/升和0.2微摩尔/升的α-倒捻子素。在溶液加入微搅拌子，在22摄氏度、500转/分钟下进行搅拌、孵育48小时。
将所得溶液转移至预先包被100微升的Aβ单克隆抗体(6E10)的96孔微孔板，37摄氏度孵育1小时后用洗涤缓冲液洗涤3次后，加入100微升寡聚体特异性抗体(A11)。洗涤缓冲液洗涤5次后，加入100微升辣根过氧化物酶耦联的羊抗兔二抗。洗涤缓冲液洗涤5次后，显色15分钟。终止显色后，在酶标仪上进行读数、统计、作图和计算。
实验结果如图4-图5所示，Aβ寡聚体浓度10-9至10-6摩尔/升范围内，其浓度值与酶联免疫法呈现的吸光度值成线性关系，可决系数R的平方值等于0.98。在此浓度范围内使用酶联免疫法测定α-倒捻子素消减Aβ寡聚体的作用科学可行。α-倒捻子素可浓度依赖性的抑制、逆转Aβ寡聚体的形成。其中，当α-倒捻子素与Aβ寡聚体摩尔比达到5∶1时，即加入5微摩尔/升的α-倒捻子素，Aβ寡聚体的生成减少至14.15±2.86％，同时使已形成的Aβ寡聚体减少至原来的39.58±3.25％。α-倒捻子素抑制Aβ寡聚体生成的半数有效浓度IC50为1.09±0.54微摩尔/升，而逆转Aβ寡聚体的半数有效浓度IC50为1.59±0.82微摩尔/升。
实施例4高内涵分析α-倒捻子素的神经保护作用
出生取孕15天的SD大鼠，将鼠用乙醚麻醉打开腹腔，将胚胎移入盛有解剖液的无菌平皿中。取出胚胎头，放入盛有预冷解剖液的平皿中，用眼科弯镊直镊各一把，直镊从两眼眶处进入，固定头部，弯镊沿头部矢状缝插入，从前往后，撕裂脑膜及头骨，取出大脑。取大脑海马放入盛有预冰解剖液的平皿中，用经75％乙醇消毒的剪刀剪碎。将剪碎的组织从平皿中移入已标记的15毫升塑料离心管中，使其自然沉淀至管底，吸取管内液体。再加入2毫升的0.05％胰蛋白酶，反转试管几次后，放入37摄氏度孵育箱消化5分钟后(每隔两分钟取出均匀摇动一次)终止消化，再用细口玻璃吸管吹打使细胞分散。静置5分钟，吸取离心管底部少量结缔组织沉淀。将上清离心，倾去上清，留沉淀，将沉淀拍打松散，加入含10％胎牛血清的DMEM缓冲液2毫升，将沉淀与培养液吹打混匀，吸取0.1微升显微镜下计数。稀释、种板后置于5％二氧化碳的细胞培养箱，37摄氏度培养。种植第2天替换新鲜神经元培养液1毫升。
将高内涵多毒性检测试剂盒II中的活细胞染料储存液稀释至工作浓度。以50微升/孔的比例将制备后的活细胞染料工作液加入至96孔板培养的原代神经元细胞中，放置于37摄氏度、5％二氧化碳的培养箱中孵育30分钟。轻柔弃取培养上清后加入37摄氏度预热的固定液。轻柔弃取上清后加入100微升/孔的洗涤液洗涤。弃取上清后加入100微升/孔的细胞核染料，室温避光孵育10分钟。用100微升/孔的涤液洗涤后，加入200微升/孔的洗涤液。封板后，在高内涵机器下进行检测。检测后结果采用高内涵细胞健康性状程序(Cell Health ProfilingBioApplication)进行分析。
实验结果如图6所示，1微摩尔/升的Aβ寡聚体可对原代神经元细胞产生巨大的毒性作用，除明显改变神经元细胞的形态外，还直接影响了神经元细胞的功能。具体体现在对神经元细胞细胞核大小、细胞膜通透性、线立体膜电位等指标的影响上。α-倒捻子素可浓度依赖性(钟形曲线特征)的对抗Aβ寡聚体产生的神经毒，起到神经保护作用。例如，50纳摩尔/升的α-倒捻子素即可使神经元细胞膜通透性由损伤时的173.75±6.82％下降到107.75±9.39％，线立体膜电位由损伤时的70.25±6.97％上升到105.25±5.84％，相比较损伤模型组有显著性的统计学差异(P＜0.01)，相比较正常对照组没有统计学差异(P＞0.05)。
实施例5水迷宫实验评价α-倒捻子素改善SAM-P8鼠的学习记忆功能作用
将SAM-P8鼠称重并随机分为5组，模型组、α-倒捻子素低、中、高(1微克/公斤体重、10微克/公斤体重和100微克/公斤体重)三个剂量组、阳性对照组白藜芦醇10毫克/公斤体重g组。正常组采用SAM-R1鼠。药物混入食物中，于分组后第三天(进入6月龄)开始给药直至实验结束，正常组、模型组给同等量食物。
SAM-P8鼠进入8月龄后进行Morris水迷宫定位航行实验。实验水温控制在22±0.5摄氏度，将实验动物从入水点头壁背水放入，计算机自动记录动物自入水点在100秒内寻找平台的轨迹，记录动物找到平台所用时间(即逃避潜伏期)。若100秒内未找到平台，将引导其按直线方向游向平台并在平台上站立30秒。每天测试2次，每次间隔6小时，连续测试3天。定位航行实验结束后，间隔1天，撤去平台，将小鼠从一个入水点放入水中，测其第一次到达原平台时间、穿越原平台的次数。
实验结果如图7所示，尽管随着训练的进行，包括模型组在内的小鼠逃避潜伏期及游泳路程都逐渐缩短，与正常组相比模型组的小鼠逃避潜伏期及游泳路程还是明显增加(P＜0.05和P＜0.01)。α-倒捻子素明显缩短了逃避潜伏期及游泳路程，特别是在第2天的实验中，α-倒捻子素相比较作为阳性药物的白藜芦醇，在缩短逃避潜伏期作用中具有明显优势。10微克/公斤体重的α-倒捻子素给药组逃避潜伏期缩短至46.16±5.51秒，相比较模型组的72.17±10.09秒具有统计学差异(P＜0.05)，而与正常组相比较没有统计学差异。
进入第3天的实验后，白藜芦醇也表现出了很好的改善学习记忆的能力，相比较模型组在逃避潜伏期和游泳路程上都有了显著性的缩短，具有统计学意义。α-倒捻子素的效果更为突出，10微克/公斤体重的α-倒捻子素给药组逃避潜伏期分别缩短至40.02±4.16秒和19.05±3.27秒，相比较模型组的55.66±5.51秒和39.93±4.12秒具有统计学差异(P＜0.05和P＜0.01)，而与正常组相比较没有统计学差异。游泳距离也分别缩短至438.78±46.02厘米和223.15±31.29厘米，相比较模型组的773.06±65.54秒和543.13±56.72秒具有统计学差异(P＜0.01)，而与正常组相比较没有统计学差异。
白藜芦醇目前已在美国进入治疗阿尔兹海默氏病的临床III、IV期研究，其主要药理作用机制被定义为针对Aβ聚集抑制作用。同时，实验中所采用的SAM-P8品系小鼠是目前公认的阿尔兹海默氏病治疗药物药效学评价动物模型。因此，α-倒捻子素在具体实施例中体现的抑制Aβ聚集、神经保护作用以及改善学习记忆能力等可视为调控阿尔兹海默氏病病理过程的治疗作用。
Claims (6)
1.α-倒捻子素在制备阿尔兹海默氏病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服给药。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述α-倒捻子素的单次服用剂量为50ng/kg-200μg/kg。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述α-倒捻子素的单次服用剂量为500ng/kg-50μg/kg。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过注射给药。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉针剂中的一种。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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