CN102145043A - 一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制剂，以及制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：（1）取丹参742~977g、三七85~139g和红花184~221g，制备丹参和/或红花水提取液，制备三七醇提取液；（2）将经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理；（3）将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，丹参和/或红花水提取液进行醇沉处理；（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合。本发明还公开了其制剂，及其冻干粉针剂的制备方法。本发明配方严谨，君臣佐使分明；颜色浅，杂质含量少，有效成分含量高，利于人体吸收，生物利用率高，安全性好，能满足心绞痛病人急救的需要。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制剂，特别是涉及一种以中药材为原料治疗心血管疾病的药物组合物及其制剂，以及制剂的制备方法。
背景技术
随着人们生活水平的提高，世界人口老龄化及发病群体的年轻化，心脑血管疾病的病人逐年增加，已经成为危害人类健康的第二大杀手。心绞痛是一种有心肌暂时缺血，缺氧引---起的，以发作性胸闷或胸部不适为主要表现的临床综合症。冠心病心绞痛是指由于冠状动脉硬化或痉挛导致心肌缺血，缺氧引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90%。虽然也有不少治疗心绞痛的中成药，但传统工艺的丸，散，膏，丹，汤剂，以及近目前市场上有的治疗心绞痛的普通片剂都存在着有效成分含量低，需口服经胃肠道吸收，在肝脏发生首过效应后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能适合心绞痛病人的急救的需要。
现代医学研究认为，对心脏予以机械性刺激并不引起疼痛，但心肌缺血缺氧则引起疼痛，当冠状动脉的供血与心肌的需要之间发生矛盾，冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要，引起心肌急剧的，暂时缺血与缺氧时，即产生心绞痛。现代医学对本病的治疗原则是改善冠状动脉供血和减轻心肌的耗氧量，同时治疗动脉粥样硬化，心绞痛发作时可使用作用较快的硝酸制剂，常用的有硝酸甘油舌下含化，二硝酸异山梨醇酯舌下含化。不良反应有头晕，头胀痛，头部跳动感，面红，心悸等，偶见血压下降，长期反复应用可由于产生耐药性而效果降低。缓解期尽量避免各种确知足以诱致发作的因素，使用作用持久的抗心绞痛药物，以防心绞痛发作，常用的有：（1）硝酸脂制剂（二硝酸异山梨醇酯，长效硝酸甘油制剂等）；（2）肾上腺素能β受体阻滞剂（心得安，氧烯洛尔，吲哚洛尔，美托洛尔等），但本类药物有可能引起体位性低血压等不良反应，突然停药有引起心肌梗塞的可能；（3）钙通道阻滞剂（维拉帕米，硝苯定），但有过度抑制心脏的危险，停用本类药品不当可能引起冠状动脉痉挛；（4）冠状动脉扩张剂（潘生丁，吗多明，胺碘酮等），本类药物尤其是潘生丁能减少侧支循环血流量，引起所谓的“冠状动脉窃血”的现象，反而使心肌缺血加重，在临床虽然常用但颇多争议。此外，近年来还逐渐兴起了施行主动脉-冠状动脉旁路移植手术和经皮腔内冠状动脉成形术两种手术治疗方式。但手术能否改善心室功能，能否使以后不再发生严重心律失常，心力衰竭等心脏疾病，能否延长病人寿命，尚还不明确。加以手术本身可引发心肌梗塞，手术后移植的血管可栓塞，因此，手术适应性较严格，适应人群局限性较大，并非适合大多数冠心病患者。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物。
本发明的第二个目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂。
本发明的第三个目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂的制备方法。
本发明的第一个目的是这样实现的：一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参742~977g、三七85~139g和红花184~221g，制备丹参和/或红花水提取液，制备三七醇提取液；
（2）将经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理；
（3）将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，丹参和/或红花水提取液进行醇沉处理；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
本发明治疗心血管疾病的药物组合物中，丹参为君药，活血通络，祛瘀止痛；配以三七，红花为臣药，活血化瘀，消肿止痛。三药合用，活血祛瘀，理气止痛。主要用于心绞痛(冠心病)、高血压、颈椎病以及胸中憋闷等病症，疗效显著。
为了使上述治疗心血管疾病的药物组合物用于治疗心血管疾病的效果更加显著，上述治疗心血管疾病的药物组合物优选由丹参785~955g、三七95~124g和红花198~215g制备而成；进一步优选由丹参882g、三七112.8g和红花205.2g制备而成。
为了进一步获得杂质含量少、有效成分高的上述治疗心血管疾病的药物组合物，上述步骤（1）中制备三七醇提取液，优选采用低级醇，如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇等或其混合物，进一步优选乙醇；上述步骤（1）中制备丹参和/或红花水提取液，但是不限于向·丹参和/或红花中加水煎煮三次，合并三次煎液得其提取液；所述丹参和/或红花水提取液或三七醇提取液不浓缩或经适当浓缩后进行下一步的初步澄清处理。
为了进一步提高三七醇提取液中的有效成分和保证有效成分的生物活性，上述步骤（1）中制备三七醇提取液，具体为：加10~12倍三七重量的体积百分浓度为70%的乙醇回流提取三七两次，每次1小时，合并提取液，即得三七醇提取液。
上述步骤（2）中，初步澄清处理可用一般材料如纱布、丝绢、棉花等，也可用专业的材料如滤纸，也可经过高速离心后分取上清液，也可用絮凝剂如壳聚糖澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去提取液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部分杂质，所述初步澄清处理，可以采用所述处理方法中的一种或多种联合使用。
上述步骤（3），优选将丹参和/或红花水提取液经过适当浓缩后进行醇沉处理；所述大孔树脂优选D101型大孔吸附树脂、D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂、D3520型大孔吸附树脂、D4006型大孔吸附树脂、D4020型大孔吸附树脂、H103型大孔吸附树脂、H107型大孔吸附树脂、X-5型大孔吸附树脂、HP-10型大孔吸附树脂、HP-20型大孔吸附树脂、HP-21型大孔吸附树脂、HP-30型大孔吸附树脂、HP-40型大孔吸附树脂或HP-50型大孔吸附树脂，进一步优选D101型大孔吸附树脂对三七醇提取液进行吸附分离后再采用D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂进行脱色处理。
上述D101型大孔吸附树脂的优选操作条件如下：
1）吸附容量优选0.8~1.1g.g-1,进一步优选0.9~1.0 g.g-1，最佳为0.95~0.99 g.g-1；
2）洗脱溶媒优选体积百分浓度为30~85%的乙醇，进一步优选体积百分浓度为55~80%的乙醇，最佳为体积百分浓度为65~75%的乙醇；采用所述乙醇上柱对三七醇提取液预吸附45~75分钟，然后用水洗除去糖等杂质至Molish反应呈阴性，再用所述乙醇洗脱树脂，洗脱时乙醇的体积优选100ml~200ml，进一步优选120ml~180ml，最佳为140ml~160ml；
3）上柱液的浓度优选为0.2~1.0g生药/ml，进一步优选为0.2~0.6 g生药/ml，最佳为0.2~0.3g生药/ml。
为了降低三七的固量损失，并使脱色效果更佳，上述D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂优选的操作工艺如下：
1）上柱液溶剂优选水或乙醇，进一步优选体积百分浓度为70%的乙醇；为了给工艺带来方便，以采用洗脱上述D101型大孔吸附树脂后的乙醇洗脱液，不经减压浓缩，作为上柱液溶剂直接上D941树脂柱为最佳；
2）洗脱溶媒优选水或乙醇，进一步优选体积百分浓度为70%的乙醇；
3）洗脱剂优选体积百分浓度为30~80%的乙醇，进一步优选50~75%的乙醇，最佳为70~75%的乙醇；为了方便工业生产，优选体积百分浓度为70%的乙醇作为洗脱剂，洗脱时所述乙醇的体积优选100~200ml，进一步优选120~180ml，最佳为140~160ml。
上述步骤（3）中醇沉处理优选：向丹参和/或红花的提取液中加入乙醇，使所述提取液的含醇量为70%，冷藏，静置40~60小时，过滤，回收滤液中的乙醇，浓缩滤液至60℃下相对密度为1.13~1.17，再加入乙醇，使含醇量达到85%，冷藏，静置40~60小时，过滤，即得丹参和/或红花纯化提取液；所述含醇量皆为乙醇的重量占提取液和乙醇总重量的百分比。
上述步骤（4）中，优选对三七提取液的液相进行减压浓缩，回收乙醇，即得三七提取物的浸膏；回收丹参和/或红花提取液乙醇至无醇味，即得丹参和/或红花提取物的浸膏。
本发明的第二个目的是这样实现的：一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，其特征在于：所述制剂由上述治疗心血管疾病的药物组合物和药剂学上可接受的辅料所制成。
上述辅料是但不局限于：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠、甘氨酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、微晶纤维素和碳酸氢钠中的任一种或多种。
上述制剂优选片剂、胶囊、颗粒剂、合剂、缓控释剂、喷雾剂、注射剂、冻干粉针剂、滴丸、软胶囊、混悬剂或乳剂等，进一步优选冻干粉针剂。
为了克服现有技术中治疗心血管疾病的药物组合物的汤剂、丸剂、普通片剂和胶囊剂存在服用量大，携带不便，起效较慢等缺点，提供一种提高上述治疗心血管疾病的药物组合物的制剂的稳定性和有效物质的纯度及生物活性，产生较快速的药效以满足临床需要的制剂的制备方法，本发明的第三个目的是这样实现的：一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂为冻干粉针剂，它是这样制得的：向上述治疗心血管疾病的药物组合物中加入注射用水，溶解，冷藏，过滤，取滤液调PH为7.0，加热煮沸10~20分钟，冷藏40~60小时，滤过上清液，将滤液浓缩至60℃下相对密度为1.30~1.40，分装，冷冻干燥，压盖密封，包装即可。
上述治疗心血管疾病的药物组合物的冻干粉针剂的使用方法为，在临用前加专用溶解溶剂，专用溶剂可为5～10%葡萄糖注射液250～500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，一次200~400mg，糖尿病患者可用0.9%生理盐水代理葡萄糖注射液稀释后使用。
本发明具有的有益效果：
本发明治疗心血管疾病的药物组合物，配方严谨，君臣佐使分明，方中丹参为君药，活血通络，祛瘀止痛，配以三七，红花为臣药，活血化瘀，消肿止痛，三药合用，活血祛瘀，理气止痛，用于心绞痛(冠心病)、高血压、颈椎病以及胸中憋闷等病症，疗效显著。
本发明治疗心血管疾病的药物组合物，颜色浅，杂质含量少，有效成分含量高，利于人体吸收，生物利用率高，安全性好，能满足心绞痛病人急救的需要。在本发明治疗心血管疾病的药物组合物的冻干粉针剂中，三七以人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和三七皂苷R1的总量计为32.18~53.3mg/g冻干粉针固体物，丹参以丹参素计含量为2.13~19.33mg/g冻干粉针固体物，丹参以丹酚酸B计含量为19.6~73.6mg/g冻干粉针固体物，红花以羟基红花黄色素A计含量为6.1~8.3mg/g冻干粉针固体物；各含量的测定依照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版一部附录ⅥD）测定得到，下面是具体的测定过程和结果：
1 人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和三七皂苷R1含量的测定
1.1色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水梯度洗脱为流动相，检测波长为203nm，理论塔板数以人参皂苷Rg1峰计算应不低于4000；
线性梯度洗脱流动相配比变化表
1.2对照品溶液的制备 称取人参皂苷Rg1对照品，人参皂苷Rb1对照品及三七皂苷R1对照品适量，加甲醇制成每1ml含人参皂苷Rg1 0.4mg，人参皂苷Rb1 0.4mg，三七皂苷R1 0.1mg的混合溶液，即得；
1.3供试品溶液的制备 取装量差异项下本发明产品内容物，混匀，取0.5g，精密称定，置10ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得；
1.4测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算即得。
2 丹参素含量的测定
2.1 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1%磷酸（8:92）为流动相；检测波长280nm；理论塔板数按丹参素钠计应不低于3000；
2.2对照品溶液的制备 称取丹参素钠对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg丹参素钠的溶液，摇匀，即得；
2.3 供试品溶液的制备 取装量差异项下本发明产品内容物，混匀，取0.4g，精密称定，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得；
2.4 测定法 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得（每1mg丹参素钠相当于0.880mg丹参素）。
3 丹酚酸B含量的测定
3.1 色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈-甲酸-水（30:10:1:59）为流动相，检测波长为286nm；理论塔板数按丹酚酸B峰计算应不低于2000；
3.2对照品溶液的制备 称取丹酚酸B对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.15mg丹酚酸B的溶液，摇匀，即得；
3.3供试品溶液的制备 取装量差异项下本发明产品内容物，混匀，取0.15g，精密称定，置50ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得；
3.4测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，计算，即得。
4 羟基红花黄花素A含量的测定
4.1色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈-0.7%磷酸溶液（26:2:72）为流动相，检测波长为403 nm；理论塔板数按羟基红花黄色素A峰计应不低于3000；
4.2对照品溶液的制备 取羟基红花黄花素A对照品适量，精密称定，用体积百分浓度为25%的甲醇配制成每1ml含羟基红花黄花素A 0.13mg的溶液，即得；
4.3供试品溶液的制备 取装量差异项下本品内容物，混匀，取0.5g，精密称定，置25ml容量瓶中，用体积百分浓度为25%的甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得；
4.4测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，计算，即得。
本发明冻干粉针剂能快速产生药效，其作用多样，使用范围广，同时克服了中药注射剂稳定性较差的问题,有效避免了组方中药物发生配伍变化，在延长制剂有效期的同时保证了疗效，况且工艺先进，药物有效物质纯度高，进而能最大限度保证药物有效成分的生物活性，从而满足临床需要，具有广阔的临床应用前景。
为了更好地理解本发明，以下通过本发明药物组合物的冻干粉针剂药效学和药代动力学试验进一步阐述发明具有的有益效果，下面试验旨在进一步说明药物的作用，而非对本发明的限制。
1、本发明药组合物的冻干粉针制剂与复方丹参片药理作用对比分析
1.1实验材料
实验动物：Wistar品系大鼠150~200g；小鼠18~22g，雌雄兼用；兔子体重2~3kg,雌雄兼用；随机分组。
实验药品：本发明药物组合物的冻干粉针剂，复方丹参片由广州白云山制药总厂生产。
1.2方法与结果
1.2.1对心肌缺血的保护作用
选用健康, 心电图正常的大鼠48只,体重250~300g，雌雄各半，分成6组，每组8只。试验方法参照脑垂体后叶素致心肌缺血法。将大鼠仰卧位，用针头电极插入动物四肢肌肉，描记正常I导ECG。切开股静脉，恒速推注pit0.45单位/kg，20s注毕,记录10,20,30,40,50,60,120s,以后每隔1min记录以此心电，直至15min。动物iv给药，药效判断标准：动物给药后，iv pit，ECG如出现以下二者情况之一，说明药物有效。（1）防止pit引起的I导ECG第1期（0~40s）ECG异常者。（2）防止pit引起的I导ECG第2期（40s~15min）异常者。采用精确概率法统计分析结果。
结果表明本发明药物组合物的冻干粉针制剂0.4g/kg对pit致大鼠的第1期ECG异常8例中5例得到控制；给药量为 0 .8 g／kg，对第2期 l 导E CG的改善更明显，其中7例被拮抗抑制率85.7%。
通过应用对照组灌服25min，iv pit引起的第l、第2期ECG异常动物数都为87.5%,抑制率也为12.5%。计算各组给药后,抑制异常ECG的百分率，本发明药物组合物的冻干粉针剂0.4g／kg组(1期)为62.5%,P<0.05,0.8g／kg组抑制率75.0%，P<0.05。其疗效随剂量增加而加强，呈一定量效关系。新剂型与复方丹参片同剂量0 .4g／kg( 2期)相比较, 本发明药物组合物的冻干粉针剂62.5% ( P<O.05 );而复方丹参片的抑制率仅为50%。表明在同样0.4 g／kg剂量时,1期与2期的效应,冻干粉针剂优于片剂。
1.2.2对兔血管平滑肌的舒张作用
本发明药物组合物的冻干粉针剂对K+所致血管收辅的舒张作用。血管条在浴榴平稳后，一次加入终浓度40 mmol／L的钾离子溶液，待收缩平稳后，依次加入本发明药物组合物的冻干粉针剂与复方丹参片浓度为2，4，6，8，10X10-5g·ml-1的药液，每次间隔5min， 观察药物舒张活性。结果本发明药物组合物的冻干粉针剂( 6 X 1 0 g·ml-1 )的舒张作用在5min时即已出现，随之很快逐渐增强至30min时达到最大峰值，而相同剂量的片剂在同样的实验条件下，30min时才表现出微弱的舒张活性。
1.2.3时大鼠冠脉流量和心率的影响
取Wistar大鼠，经乌拉坦麻醉后取出心脏，置于4℃灌流液中，心脏跳动停止后，立即制成Langendorff标本。待心跳恢复平稳后，从主动脉侧支给药， 每次均给0.2 ml。记录给药前及给药后1，3，l 0min的冠脉流量和心率。本发明药物组合物的冻干粉针剂l3.75×l0-5～55×10-5g·m1-1浓度下，能显著增加冠脉流量，但不增加心率， 这有助于改善心脏氧和营养物质的供应。在剂量较低时(0.55×10g·ml-1 ),二者均不明显增加冠脉流量。但在高剂量时55×10-5 g·ml-1。本发明药物组合物的冻干粉针剂增加冠脉流量的幅度明显高于片剂，P<0.05．在13.75～55X10-5g·ml-1 范围内。冻干粉针制剂的量效关系优于片剂。
1.2.4对血小板聚集性的影响
本发明药物组合物的冻干粉针剂的终浓度在1.375～5.5×10-5 g·ml-1时，疗效明显有显著的抑制血小板聚集作用，疗效与剂量呈依赖关系。但与片剂相比，二者无明显差异，见表。
表 2 对血小板的聚集作用
1.2.5 急性毒性实验
小鼠po本药相当于700倍人用剂量，sc350倍人用剂量。观察7d 内，无一动物死亡。小鼠po本发明药物组合物的冻干粉针剂L D50。大于16．8g／kg，scLD50大于8.4g／kg。 因此本品毒性甚徽。
2、本发明药物组合物的冻干粉针剂与复方丹参片的药代动力学效果比较1 实验方法
2.1丹参酮实验方法 将血浆样品进行液一液萃取后，用HPLC法进行分析。 用空白血浆配制含丹参酮分别为0.05,1.60和6.40mg·L-1 的标准血样取血浆0.2 mL,加入内标溶液( 0.05g·L-1 4-氯联苯甲醇溶液) 30mL，混匀，加入乙酸乙脂3 mL，涡流震荡10min，离心10min(3000r·rain)，分取上层有机相，于40℃氮气流下吹干，残留物溶于200μL流动相中，涡流lmin，离心后取上清液20μL进样。每一浓度进行5样本分析。
2.2丹参素实验方法 分别在给药后0.5,1.5,2.0,2.5,3.0,3．5，4．0，5．0，6.0,7．0，8.0 h定时收集小便，测量其体积。依次用乙酸乙脂8ml水8ml通过固相萃取( SPE)小柱,进行洗涤和活化。精密吸取尿样2ml置于具塞离心管中，加1%醋酸水溶液0.1 mL，加2mol·L-1盐酸溶液2滴，准确加入内标溶液200μL,混匀。将此溶液通过已活化的SPE小柱，用1%醋酸水溶液lml淋洗,再以乙酸乙脂1.2ml洗脱，收集洗脱液,于45℃水浴挥干,临用前用流动相0．1mL溶解残渣，旋涡混合2min， 离心10min(15000r·min-1 )取上清液15μL进样分析。
2.3分析及结果
复方丹参片是采用生药直接磨粉、压片而成，只能口服，药效发挥缓慢，故不能用于缓解心绞痛，只能做冠心病的常规用药。而本发明药物组合物的冻干粉针剂可以静脉注射，药效发挥快速不仅可以作为冠心病的常规药，而且可做缓解心绞痛的急救药，所以其并不需要较长的消除半衰期。水溶性的丹参素的药理作用比脂溶性的丹参酮强。复方丹参片中冰片用量偏大，对许多患有胃虚寒症的人不甚相宜。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参742g、三七85g和红花184g，制备丹参和/或红花水提取液，制备三七醇提取液；
（2）将经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理；
（3）将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，丹参和/或红花水提取液进行醇沉处理；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
实施例２ 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参977g、三七139g和红花221g，制备丹参和/或红花水提取液，用正丁醇制备三七醇提取液；
（2）将经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理；
（3）将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，丹参和/或红花水提取液进行醇沉处理；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
实施例３ 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参785g、三七100g和红花201g，制备丹参和/或红花水提取液，用异丙醇制备三七醇提取液；
（2）采用滤纸对经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理；
（3）将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，丹参和/或红花水提取液进行醇沉处理；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
当然本例步骤（2）中所述初步澄清处理也可以采用纱布、丝绢、棉花过滤处理，和/或采用高速离心分离处理，和/或用絮凝剂吸附澄清处理以除去提取液中较大的悬浮颗粒，和/或采用醇沉法除去大部分杂质。
实施例4 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参800g、三七112g和红花213g，制备丹参和/或红花水提取液，用12倍三七重量的体积百分浓度为70%的乙醇回流提取三七两次，每次1小时，合并提取液，制得三七醇提取液；
（2）采用壳聚糖澄清剂将经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理，除去提取液中较大的悬浮颗粒；
（3）将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，向经步骤（2）处理后的丹参和/或红花提取液中加入乙醇，使所述提取液的含醇量为70%，冷藏，静置40小时，过滤，回收滤液中的乙醇，浓缩提取液至60℃下相对密度为1.13，再加入乙醇，使含醇量达到85%，冷藏，静置40小时，过滤，即得丹参和/或红花纯化提取液；所述含醇量皆为乙醇的重量占提取液和乙醇总重量的百分比；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
实施例5 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参882g、三七112.8g和红花205.2g；向丹参和/或红花中加水，煎煮三次，合并三次煎液，制得丹参和/或红花水提取液；用10倍三七重量的体积百分浓度为70%的乙醇回流提取三七两次，每次1小时，合并提取液，制得三七醇提取液；
（2）采用醇沉法对经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理，以除去大部分杂质；
（3）向经步骤（2）处理后的丹参和/或红花提取液中加入乙醇，使所述提取液的含醇量为70%，冷藏，静置40小时，过滤，回收滤液中的乙醇，浓缩提取液至60℃下相对密度为1.17，再加入乙醇，使含醇量达到85%，冷藏，静置40小时，过滤，即得丹参和/或红花纯化提取液；所述含醇量皆为乙醇的重量占提取液和乙醇总重量的百分比；
将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，所述大孔树脂吸附处理采用D101型大孔吸附树脂对三七醇提取液进行吸附分离处理后再采用D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂进行脱色处理；
所述D101型大孔吸附树脂的操作条件如下：1）吸附容量0.8g.g-1；2）洗脱溶媒采用体积百分浓度为30%的乙醇，采用所述乙醇上柱对三七醇提取液预吸附45分钟，然后用水洗除去糖等杂质至Molish反应呈阴性，再用所述乙醇洗脱树脂，洗脱时乙醇的体积为200ml；3）上柱液的浓度为0.2g生药/ml；
所述D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂操作工艺如下： 1）上柱液溶剂为体积百分浓度为的70%乙醇；2）洗脱溶媒为体积百分浓度为70%的乙醇；3）洗脱剂采用体积百分浓度为30%的乙醇，洗脱时所述乙醇的体积为200ml；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
当然，为了纯化三七提取液，除了本例使用的大孔吸附树脂，也可以使用D3520型大孔吸附树脂、D4006型大孔吸附树脂、D4020型大孔吸附树脂、H103型大孔吸附树脂、H107型大孔吸附树脂、X-5型大孔吸附树脂、HP-10型大孔吸附树脂、HP-20型大孔吸附树脂、HP-21型大孔吸附树脂、HP-30型大孔吸附树脂、HP-40型大孔吸附树脂或HP-50型大孔吸附树脂替。
实施例6 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参955g、三七124g和红花215g；向丹参和/或红花中加水，煎煮三次，合并三次煎液，制得丹参和/或红花水提取液；用11倍三七重量的体积百分浓度为70%的乙醇回流提取三七两次，每次1小时，合并提取液，制得三七醇提取液；
（2）采用醇沉法对经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理，以除去大部分杂质；
（3）向经步骤（2）处理后的丹参和/或红花提取液中加入乙醇，使所述提取液的含醇量为70%，冷藏，静置60小时，过滤，回收滤液中的乙醇，浓缩提取液至60℃下相对密度为1.15，再加入乙醇，使含醇量达到85%，冷藏，静置60小时，过滤，即得丹参和/或红花纯化提取液；所述含醇量皆为乙醇的重量占提取液和乙醇总重量的百分比；
将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，所述大孔树脂吸附处理采用D101型大孔吸附树脂对三七醇提取液进行吸附分离处理后再采用D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂进行脱色处理；
所述D101型大孔吸附树脂的操作条件如下：1）吸附容量0.95g.g-1；2）洗脱溶媒采用体积百分浓度为75%的乙醇，采用所述乙醇上柱对三七醇提取液预吸附75分钟，然后用水洗除去糖等杂质至Molish反应呈阴性，再用所述乙醇洗脱树脂，洗脱时乙醇的体积为100ml；3）上柱液的浓度为1.0g生药/ml；
所述D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂操作工艺如下： 1）上柱液溶剂采用洗脱上述D101型大孔吸附树脂后的乙醇洗脱液；2）洗脱溶媒为体积百分浓度为70%的乙醇；3）洗脱剂采用体积百分浓度为80%的乙醇，洗脱时所述乙醇的体积为100ml；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
实施例7 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参900g、三七105g和红花202g；向丹参和/或红花中加水，煎煮三次，合并三次煎液，制得丹参和/或红花水提取液；用10倍三七重量的体积百分浓度为70%的乙醇回流提取三七两次，每次1小时，合并提取液，制得三七醇提取液；
（2）采用醇沉法对经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理，以除去大部分杂质；
（3）向经步骤（2）处理后的丹参和/或红花提取液中加入乙醇，使所述提取液的含醇量为70%，冷藏，静置60小时，过滤，回收滤液中的乙醇，浓缩提取液至60℃下相对密度为1.15，再加入乙醇，使含醇量达到85%，冷藏，静置60小时，过滤，即得丹参和/或红花纯化提取液；所述含醇量皆为乙醇的重量占提取液和乙醇总重量的百分比；
将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，所述大孔树脂吸附处理采用D101型大孔吸附树脂对三七醇提取液进行吸附分离处理后再采用D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂进行脱色处理；
所述D101型大孔吸附树脂的操作条件如下：1）吸附容量1.1g.g-1；2）洗脱溶媒采用体积百分浓度为85%的乙醇，采用所述乙醇上柱对三七醇提取液预吸附60分钟，然后用水洗除去糖等杂质至Molish反应呈阴性，再用所述乙醇洗脱树脂，洗脱时乙醇的体积为140ml；3）上柱液的浓度为0.2g生药/ml；
所述D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂操作工艺如下： 1）上柱液溶剂采用洗脱上述D101型大孔吸附树脂后的乙醇洗脱液；2）洗脱溶媒为体积百分浓度为70%的乙醇；3）洗脱剂采用体积百分浓度为70%的乙醇，洗脱时所述乙醇的体积为140ml；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
实施例8 一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参880g、三七112g和红花205g；向丹参和/或红花中加水，煎煮三次，合并三次煎液，制得丹参和/或红花水提取液；用10倍三七重量的体积百分浓度为70%的乙醇回流提取三七两次，每次1小时，合并提取液，制得三七醇提取液；
（2）采用醇沉法对经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理，以除去大部分杂质；
（3）向经步骤（2）处理后的丹参和/或红花提取液中加入乙醇，使所述提取液的含醇量为70%，冷藏，静置60小时，过滤，回收滤液中的乙醇，浓缩提取液至60℃下相对密度为1.15，再加入乙醇，使含醇量达到85%，冷藏，静置60小时，过滤，即得丹参和/或红花纯化提取液；所述含醇量皆为乙醇的重量占提取液和乙醇总重量的百分比；
将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，所述大孔树脂吸附处理采用D101型大孔吸附树脂对三七醇提取液进行吸附分离处理后再采用D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂进行脱色处理；
所述D101型大孔吸附树脂的操作条件如下：1）吸附容量0.99g.g-1；2）洗脱溶媒采用体积百分浓度为65%的乙醇，采用所述乙醇上柱对三七醇提取液预吸附60分钟，然后用水洗除去糖等杂质至Molish反应呈阴性，再用所述乙醇洗脱树脂，洗脱时乙醇的体积为160ml；3）上柱液的浓度为0.3g生药/ml；
所述D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂操作工艺如下： 1）上柱液溶剂采用洗脱上述D101型大孔吸附树脂后的乙醇洗脱液；2）洗脱溶媒为体积百分浓度为70%的乙醇；3）洗脱剂采用体积百分浓度为70%的乙醇，洗脱时所述乙醇的体积为160ml；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
实施例9一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例1获得的药物组合物，干燥，粉碎成细粉，加入药物组合物重量70%的糊精混匀，制成颗粒，加入药物组合物重量1%硬脂酸镁混合均匀后压片，包装，即得片剂。
实施例10一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例2获得的药物组合物，干燥，粉碎成细粉，加入药物组合物粉重量80%的淀粉，混匀，制成颗粒，加入药物组合物颗粒重量2%的硬脂酸镁混合均匀后装入胶囊，包装，即得胶囊剂。
实施例11一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例3获得的药物组合物，干燥，粉碎成细粉，加入药物组合物粉重量70%的蔗糖混匀制成颗粒 ，包装，即得颗粒剂。
实施例12一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例4获得的药物组合物，加入15%吐温—20和5倍药物组合物重量的无水乙醇使溶解，混溶后定量分装于气雾剂耐压容器内，压盖后在800~1000kpa压力下向瓶内压入微孔滤膜滤过的炮射击F12，即得气雾剂。
实施例13一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例5获得的药物组合物，加入注射用水，溶解，冷藏，过滤，取滤液调PH为7.0，加热煮沸10分钟，冷藏40小时，滤过上清液，将滤液浓缩至60℃下相对密度为1.30，分装，冷冻干燥，压盖密封，包装即得冻干粉针剂。
经检测，本例治疗心血管疾病的药物组合物的冻干粉针剂中，人参皂苷Rg1 13.8mg/瓶冻干粉针固体物，人参皂苷Rb1 18.6mg/瓶冻干粉针固体物，三七皂苷R1 4.8mg/瓶冻干粉针固体物；丹参以丹参素计，含量为12.6mg/g冻干粉针固体物，丹参以丹酚酸B计，含量为40.4mg/g冻干粉针固体物；红花以羟基红花黄色素A计含量为6.2mg/g冻干粉针固体物。
实施例14一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例6获得的药物组合物，加入注射用水，溶解，冷藏，过滤，取滤液调PH为7.0，加热煮沸15分钟，冷藏48小时，滤过上清液，将滤液浓缩至60℃下相对密度为1.35，分装，冷冻干燥，压盖密封，包装即得冻干粉针剂。
经检测，本例治疗心血管疾病的药物组合物的冻干粉针剂中，人参皂苷Rg1 24.6mg/瓶冻干粉针固体物，人参皂苷Rb1 19.3mg/瓶冻干粉针固体物，三七皂苷R1 3.72mg/瓶冻干粉针固体物；丹参以丹参素计，含量为12.6mg/g冻干粉针固体物，丹参以丹酚酸B计，含量为60.8mg/g冻干粉针固体物；红花以羟基红花黄色素A计含量为7.2mg/g冻干粉针固体物。
实施例15一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例7获得的药物组合物，加入注射用水，溶解，冷藏，过滤，取滤液调PH为7.0，加热煮沸20分钟，冷藏60小时，滤过上清液，将滤液浓缩至60℃下相对密度为1.40，分装，冷冻干燥，压盖密封，包装即得冻干粉针剂。
经检测，本例治疗心血管疾病的药物组合物的冻干粉针剂中，人参皂苷Rg1 22.3mg/瓶冻干粉针固体物，人参皂苷Rb1 24.5mg/瓶冻干粉针固体物，三七皂苷R1 4.8mg/瓶冻干粉针固体物；丹参以丹参素计，含量为15.3mg/g冻干粉针固体物，丹参以丹酚酸B计，含量为55.2mg/g冻干粉针固体物；红花以羟基红花黄色素A计，含量为7.9mg/g冻干粉针固体物。
实施例16一种治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，取实施例8获得的药物组合物，加入注射用水，溶解，冷藏，过滤，取滤液调PH为7.0，加热煮沸17分钟，冷藏50小时，滤过上清液，将滤液浓缩至60℃下相对密度为1.38，分装，冷冻干燥，压盖密封，包装即得冻干粉针剂。
经检测，本例治疗心血管疾病的药物组合物的冻干粉针剂中，人参皂苷Rg1 19.2mg/瓶冻干粉针固体物，人参皂苷Rb1 20.8mg/瓶冻干粉针固体物，三七皂苷R1 5.4mg/瓶冻干粉针固体物；丹参以丹参素计，含量为12.1mg/g冻干粉针固体物，丹参以丹酚酸B计，含量为70.9mg/g冻干粉针固体物；红花以羟基红花黄色素A计，含量为6.0mg/g冻干粉针固体物。
Claims (14)
1.一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它包括以下步骤制备而成：
（1）取丹参742~977g、三七85~139g和红花184~221g，制备丹参和/或红花水提取液，制备三七醇提取液；
（2）将经步骤（1）所得的提取液进行初步澄清处理；
（3）将经步骤（2）处理后的三七醇提取液进行大孔树脂吸附处理，丹参和/或红花水提取液进行醇沉处理；
（4）将经步骤（3）处理后的提取液分别进行浓缩处理后充分混合，即得所述治疗心血管疾病的药物组合物。
2.如权利要求1所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述步骤（１）取丹参785~955g，三七95~124g和红花198~215g，制备丹参和/或红花水提取液，采用低级醇制备三七醇提取液。
3.如权利要求２所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述步骤（１）取丹参882g、三七112.8g和红花205.2g，制备丹参和/或红花水提取液，采用甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇等或其混合物制备三七醇提取液。
4.如权利要求1~3任一所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述步骤（1）中制备三七醇提取液是加10~12倍三七重量的体积百分浓度为70%的乙醇回流提取三七两次，每次1小时，合并提取液，即得三七醇提取液。
5.如权利要求1~3任一所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述步骤（2）中初步澄清处理采用纱布、丝绢、棉花或滤纸过滤处理，和/或采用高速离心分离处理，和/或用絮凝剂吸附澄清处理以除去提取液中较大的悬浮颗粒，和/或采用醇沉法除去大部分杂质，所述絮凝剂为壳聚糖澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂或蛋清絮凝剂。
6.如权利要求4所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述步骤（2）中初步澄清处理采用纱布、丝绢、棉花或滤纸过滤处理，和/或采用高速离心分离处理，和/或用絮凝剂吸附澄清处理以除去提取液中较大的悬浮颗粒，和/或采用醇沉法除去大部分杂质，所述絮凝剂为壳聚糖澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂或蛋清絮凝剂。
7.如权利要求6所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述大孔树脂吸附处理采用D101型大孔吸附树脂、D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂、D3520型大孔吸附树脂、D4006型大孔吸附树脂、D4020型大孔吸附树脂、H103型大孔吸附树脂、H107型大孔吸附树脂、X-5型大孔吸附树脂、HP-10型大孔吸附树脂、HP-20型大孔吸附树脂、HP-21型大孔吸附树脂、HP-30型大孔吸附树脂、HP-40型大孔吸附树脂或HP-50型大孔吸附树脂。
8.如权利要求7所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述大孔树脂吸附处理采用D101型大孔吸附树脂对三七醇提取液进行吸附分离处理后再采用D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂进行脱色处理。
9.如权利要求8所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：
所述D101型大孔吸附树脂的操作条件如下：1）吸附容量0.8~1.1g.g-1；2）洗脱溶媒采用体积百分浓度为30~85%的乙醇，采用所述乙醇上柱对三七醇提取液预吸附45~75分钟，然后用水洗除去糖等杂质至Molish反应呈阴性，再用所述乙醇洗脱树脂，洗脱时乙醇的体积为100ml~200ml；3）上柱液的浓度为0.2~1.0g生药/ml；
所述D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂操作工艺如下： 1）上柱液溶剂为水或乙醇；2）洗脱溶媒为水或乙醇；3）洗脱剂采用体积百分浓度为30~80%的乙醇，洗脱时所述乙醇的体积为100~200ml。
10.如权利要求9所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：
所述D101型大孔吸附树脂的操作条件如下：1）吸附容量0.95~0.99 g.g-1；2）洗脱溶媒采用体积百分浓度为65~75%的乙醇，采用所述乙醇上柱对三七醇提取液预吸附６０分钟，然后用水洗除去糖等杂质至Molish反应呈阴性，再用所述乙醇洗脱树脂，洗脱时乙醇的体积为140ml~160ml；3）上柱液的浓度为0.2~0.3g生药/ml；
所述D941型大孔弱碱性阴离子交换树脂操作工艺如下： 1）上柱液溶剂采用洗脱上述D101型大孔吸附树脂后的乙醇洗脱液；2）洗脱溶媒采用乙醇；3）洗脱剂采用体积百分浓度为70%的乙醇，洗脱时所述乙醇的体积为140~160ml。
11.如权利要求10所述的治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述步骤（3）中醇沉处理为：向经步骤（2）处理后的丹参和/或红花提取液中加入乙醇，使所述提取液的含醇量为70%，冷藏，静置40~60小时，过滤，回收滤液中的乙醇，浓缩提取液至60℃下相对密度为1.13~1.17，再加入乙醇，使含醇量达到85%，冷藏，静置40~60小时，过滤，即得丹参和/或红花纯化提取液；所述含醇量皆为乙醇的重量占提取液和乙醇总重量的百分比。
12.如权利要求1~11所述的治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，其特征在于：所述制剂由所述治疗心血管疾病的药物组合物和药剂学上可接受的辅料所制成。
13.如权利要求12所述的治疗心血管疾病的药物组合物的制剂，其特征在于：所述辅料为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠、甘氨酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、微晶纤维素和碳酸氢钠中的任一种或多种，所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、合剂、缓控释剂、喷雾剂、注射剂、冻干粉针剂、滴丸、软胶囊、混悬剂或乳剂。
14.如权利要求13所述的治疗心血管疾病的药物组合物的制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂为冻干粉针剂，它是这样制得的：向所述治疗心血管疾病的药物组合物中加人注射用水，溶解，冷藏，过滤，取滤液调PH为7.0，加热煮沸10~20分钟，冷藏40~60小时，滤过上清液，将滤液浓缩至60℃下相对密度为1.30~1.40，分装，冷冻干燥，压盖密封，包装即可。
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